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カルシウムチャネル遮断薬としての置換アリールスルホン誘導体
説明

カルシウムチャネル遮断薬としての置換アリールスルホン誘導体

式Iで表される一連の置換アリールスルホン誘導体、または薬学的に許容されるこれらの塩。医薬組成物は、有効量の当該化合物(単独で、または1種または複数の治療的に活性な化合物と一緒に)、および薬学的に許容される担体を含む。(例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、尿失禁、そう痒、アレルギー性皮膚炎、てんかん、糖尿病性ニューロパチー、過敏性腸症候群、うつ病、不安、多発性硬化症、睡眠障害、双極性障害および脳卒中を含めた)カルシウムチャネルの活動と関連する、またはこれにより引き起こされる状態の治療方法は、有効量の本化合物を単独で、または1種または複数の他の治療的に活性な化合物と一緒のいずれかで投与することを含む。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一連の置換アリールスルホン誘導体に関する。特に、本発明は、慢性および神経障害性疼痛を含めた種々の疼痛状態の治療に有用なN型電位依存性カルシウムチャネル遮断薬である置換アリールスルホン誘導体に関する。本発明の化合物は、T型電位依存性カルシウムチャネルの遮断に関する活性も示す。本発明に記載する化合物は、神経障害性、炎症性、および内臓痛を含めた慢性および急性疼痛の治療に有用である。本発明に記載する化合物は、膀胱機能の障害、そう痒(pruritis)、そう痒(itchiness)、アレルギー性皮膚炎および(脳卒中、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、睡眠障害などの)中枢神経系(CNS)の障害、糖尿病性ニューロパチー、高血圧症、癌、糖尿病、不妊および性的不全を含めた状態の治療にも有用である。
【背景技術】
【0002】
イオンチャネルは、興奮細胞および非興奮細胞の両方において広範囲の細胞活動を制御する(Hille、Bertil−「Ion Channels of Excitable Membranes」、第3版、(2001年)、814頁、Sinauer Associates、Sunderlan、Massachusetts、USA)。イオンチャネルは、多くの生理的過程へのこれらの関与のために魅力的な治療標的である。興奮細胞において、イオンチャネルの常駐セットの組織的機能は、細胞の電気的挙動を制御する。原形質膜カルシウムチャネルは、電位依存性チャネルタンパク質の多様なスーパーファミリーのメンバーである。カルシウムチャネルは、細胞外液からの細胞へのCa2+イオンの制御された流入を可能にする膜貫通マルチサブユニットタンパク質である。動物界、および少なくともいくらかの細菌、真菌および植物細胞にわたる興奮細胞は、1つまたは複数のタイプのカルシウムチャネルを有する。中枢神経系(CNS)のニューロン、末梢神経細胞および(骨格筋、心筋、および静脈および動脈平滑筋のものを含めた)筋細胞などの動物の殆ど全ての「興奮」細胞は、電位依存性カルシウムチャネルを有する。電位依存性カルシウムチャネルは、原形質膜における電気的活動および(筋収縮、神経伝達物質放出、ホルモン分泌および遺伝子発現を含めた)細胞内カルシウムに依存する細胞活動の間の重要な連結を提供する。電位依存性カルシウムチャネルは、原形質膜の電気的活動を、細胞内カルシウム濃度変化に統合し変換する働きをし、これを短時間に行うことができる。
【0003】
カルシウムチャネルの多数のタイプが、哺乳類細胞において骨格筋、心筋、肺、平滑筋および脳を含めた種々の組織から確認されている。このタイプの主要なファミリーは、L型カルシウムチャネルであり、これには、Cal.l、Ca1.2、Cav1.3、およびCal.4が含まれ、この機能は、カルシウムチャネル遮断薬のよく知られたクラス(ニフェジピンなどのジヒドロピリジン、ベラパミルなどのフェニルアルキルアミン、およびジルチアゼムなどのベンゾチアゼピン)によって阻害される。原形質膜カルシウムチャネルの別のクラスは、T(Ca3.1、Ca3.2、およびCa3.3)、N(C2.2)、P/Q(Ca2.1)およびR(Ca2.3)と呼ばれる。「T型」(または「低電位活性化」)カルシウムチャネルは、これらが、L型カルシウムチャネルのより長い(L=長持ちする(long−lasting))開きと比べて、より短時間(T=一時的な(transient))開くのでこう名付けられている。L、N、PおよびQ型チャネルは、より陽電位で活性化(高電位活性化)し、多様な反応速度および電位依存特性を示す。
【0004】
細胞生理機能における非常に重要な役割のために、カルシウムチャネル活性の調節は、大きな影響を有し得る。カルシウムチャネルサブユニットにおける突然変異は、(家族性片麻痺性片頭痛、脊髄小脳失調、ティモシー症候群、不完全型先天停止性夜盲および家族性低カリウム血性周期性四肢麻痺を含めた)多くの遺伝的疾患に関係があるとされている。c−AMP−依存性タンパク質キナーゼおよびGタンパク質を含めたシグナル伝達経路による電位依存性カルシウムチャネルの調節は、ホルモンおよび神経伝達物質によるシグナル伝達の1つの重要な成分である(Catteall,W.A.、Ann.Rev.Cell and Dev.16巻、521−555頁(2000年))。高血圧症の治療におけるL型カルシウムチャネル(Ca1.2)遮断薬の使用(Hockerman,G.Hら、Proc.Natl Acad Sci.(USA)94巻、14906−1491頁(1997年))および最近になっての、難治性疼痛の治療用のN型カルシウムチャネル(Ca2.2)のペプチド遮断薬であるジコニチド(Ziconitide)の使用(Staals,P.S.ら、Journal of the American Medical Association 291巻、63−70頁(2004年))を含めて、カルシウムチャネルの薬理学的調節は、重要な治療効果を有し得る。ジコンチド(Zicontide)は、イモガイの毒液から単離されたペプチド毒素であるコノトキシンから誘導され、脊髄における作用部位へのこの接近を可能にし、心臓血管機能の調節に関与する自律神経系中のチャネルへの曝露を最小化するために髄腔内注射によって適用される必要がある。ジコノチド(Ziconotide)は、広範囲および局所的虚血のラットモデルにおいて神経保護薬としても非常に有効であることが示されており(Colburneら、Stroke 30巻、662−668頁(1999年))、N型カルシウムチャネル(Ca2.2)の調節は、脳卒中の治療に関わりを有することを示唆している。
【0005】
ジコニチド(Ziconitide)および関連するペプチドを用いた臨床および前臨床実験によって、侵害シグナルの脊髄への伝達におけるN型カルシウムチャネルの重要な役割が確認されている。全身的に投与することができ、末梢におけるN型カルシウムチャネルの機能を損なうことなく、侵害シグナル伝達経路におけるN型カルシウムチャネルを有効に遮断するN型カルシウムチャネル遮断薬を特定することによって、いくつかの形態の疼痛を治療するための重要な新しい手段が提供される。本発明は、正常な心臓血管機能の維持に関与するN型カルシウムチャネルの遮断においてより少ない効力しか示さずに、病気の侵害シグナル伝達を維持するのに必要なN型カルシウムチャネル活性を遮断することによって機能的選択性を示すN型カルシウムチャネル(Ca2.2)の遮断薬を記載する。
【0006】
ラットを含めた種々の温血動物から特定されているT型カルシウムチャネルの3つのサブタイプがある[J Biol.Chem.276巻(6号)3999−4011頁(2001年);Eur J Neurosci 11巻(12号):4171−8頁(1999年);Cell Mol Life Sci 56巻(7−8号):660−9頁(1999年)に概説されたもの]。これらのサブタイプは、α1G、α1H、およびα1Iと称され、これらのチャネルの分子特性は、アミノ酸配列において60−70%の相同性を示す。これらの個々のサブタイプの電気生理学的特徴づけによって、これらの電位依存性活性化、不活性化、非活性化および定常状態不活性化レベルならびにバリウムなどの様々なイオンへのこれらの選択性における差異が明らかにされた(J Biol.Chem.276巻(6号)3999−4011頁(2001年))。薬理学的に、これらのサブタイプは、イオン性ニッケルによる遮断に異なる感受性を示している。これらのチャネルサブタイプは、これらのアッセンブリの間の様々なスプライシング事象を受けるこれらの能力によって様々な形態でも発現される(J Biol.Chem.276巻(6号)3999−4011頁(2001年))。
【0007】
米国特許第6,011,035号明細書、米国特許第6,294,533号明細書、および米国特許第6,617,322号明細書、および国際公開第2007/075525号、米国特許出願第2004/044004号明細書、特開2002−088073号公報、国際公開第2007085357号、国際公開第2007/028638号、国際公開第94/22835号、US20030408、および国際公開第2004/096217号は、疼痛の治療におけるカルシウムチャネル阻害薬を記載している。国際公開第2004/031138号、国際公開第2003084948号、国際公開第2003/075853号、国際公開第2001/025200号、国際公開第2007056075号、国際公開第2005000798号および国際公開第2002/055516号も参照されたい。
【0008】
T型カルシウムチャネルは、てんかん、本態性振戦、神経障害性疼痛、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害(sleep disorder)、睡眠障害(sleep disturbance)、精神病、統合失調症、心不整脈、高血圧症、疼痛、癌、糖尿病、不妊および性的不全を含めた種々の疾患および障害に関連する病理に関係があるとされている(J Neuroscience、14巻、5485頁(1994年);Drugs Future 30巻(6号)、573−580頁(2005年);EMBO J、24巻、315−324頁(2005年);Drug Discovery Today、11巻、5/6号、245−253頁(2006年))。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】米国特許第6,011,035号明細書
【特許文献2】米国特許第6,294,533号明細書
【特許文献3】米国特許第6,617,322号明細書
【特許文献4】国際公開第2007/075525号
【特許文献5】米国特許出願第2004/044004号明細書
【特許文献6】特開2002−088073号公報
【特許文献7】国際公開第2007085357号
【特許文献8】国際公開第2007/028638号
【特許文献9】国際公開第94/22835号
【特許文献10】US20030408
【特許文献11】国際公開第2004/096217号
【特許文献12】国際公開第2004/031138号
【特許文献13】国際公開第2003084948号
【特許文献14】国際公開第2003/075853号
【特許文献15】国際公開第2001/025200号
【特許文献16】国際公開第2007056075号
【特許文献17】国際公開第2005000798号
【特許文献18】国際公開第2002/055516号
【非特許文献】
【0010】
【非特許文献1】Hille、Bertil−「Ion Channels of Excitable Membranes」、第3版、(2001年)、814頁、Sinauer Associates、Sunderlan、Massachusetts、USA
【非特許文献2】Catteall,W.A.、Ann.Rev.Cell and Dev.16巻、521−555頁(2000年)
【非特許文献3】Hockerman,G.Hら、Proc.Natl Acad Sci.(USA)94巻、14906−1491頁(1997年)
【非特許文献4】Staals,P.S.ら、Journal of the American Medical Association 291巻、63−70頁(2004年)
【非特許文献5】Colburneら、Stroke 30巻、662−668頁(1999年)
【非特許文献6】J Biol.Chem.276巻(6号)3999−4011頁(2001年)
【非特許文献7】Eur J Neurosci 11巻(12号):4171−8頁(1999年)
【非特許文献8】Cell Mol Life Sci 56巻(7−8号):660−9頁(1999年)
【非特許文献9】J Neuroscience、14巻、5485頁(1994年)
【非特許文献10】Drugs Future 30巻(6号)、573−580頁(2005年)
【非特許文献11】EMBO J、24巻、315−324頁(2005年)
【非特許文献12】Drug Discovery Today、11巻、5/6号、245−253頁(2006年)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
(発明の要旨)
本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、癌疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、三叉神経痛、片頭痛、線維筋痛および脳卒中の治療に有用なN型カルシウムチャネル(Cav2.2)遮断薬である一連の置換アリールスルホン誘導体を対象とする。本発明の化合物は、T型電位活性化カルシウムチャネル(Cav3.1およびCav3.2)への活性も示す。本発明に記載された化合物は、膀胱機能の障害、そう痒(pruritis)、そう痒(itchiness)、アレルギー性皮膚炎および(脳卒中、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、睡眠障害などの)中枢神経系(CNS)の障害、高血圧症、癌、糖尿病、不妊および性的不全を含めた他の状態の治療にも有用である。本発明は、本発明の化合物を単独で、または1種または複数の治療的に活性な化合物、および薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物も提供する。本発明の化合物は、先に知られたスルホンアミドに比べてより大きな安定性を提供しCav2.2効力および効能を維持する。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することを含む、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛および(それだけには限らないが、てんかん、躁うつ病、うつ病、不安および双極性障害を含めた)CNSの障害の治療のための方法をさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【0013】
本発明の化合物は、式I:
【0014】
【化1】

および薬学的に許容されるこれらの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマーによって表される
[Xは、結合、CR1011、C=O、C=ONR10、CO、SO、C6−10アリール、またはC5−10ヘテロアリールであり、
Yは、CR1011、C=Oまたは存在せず、
Zは、CR1011、C=Oまたは存在せず、
は、H、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、OR10、C(O)R10、(CH5−10複素環、(CH6−10アリール、(CH5−10ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、
は、H、C1−4アルキルおよびC1−4−ペルフルオロアルキル、C3−5−シクロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、F、Cl、CN、NR1011であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、
およびRは、それぞれ独立に、H、もしくはC1−6アルキル、C1−4−ペルフルオロアルキル、C3−7−シクロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、F、Cl、CN、OR10、NR1011、SO10、SONR1011、CO10、CONHR10、CONR1011から選択され、またはRおよびRは、一緒になって3−7員炭素環または複素環を形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、
は、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、C5−10複素環であり、ここで、前記シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、
、R、R、およびRは、独立に、H、C1−4アルキルおよびC1−4ペルフルオロアルキル、C3−6−シクロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、F、Cl、CN、OR10、NR1011を表し、またはRおよびRは、これらが結合している炭素原子と一緒になってC(O)を形成することができ、
10およびR11は、それぞれ独立に、H、もしくはC1−6アルキル、(CH1−4−フルオロアルキル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリールから選択され、またはR10およびR11は、一緒になって、これらが結合している原子と共に3−7員炭素環もしくは複素環を形成し、前記アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、
nは、0から6を表し、
は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4−フルオロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、ハロゲン、CN、−OCF、−OCHF、−C(O)CF、−C(OR10)(CF、SR10、−OR10、NR1011、SOR10、SO10、NR10COR11、NR10COOR11、NR10CONR1011、NR10SONR1011、SONR1011、NR10SO11、CO10、CONR1011を表し、前記アリールおよびヘテロアリールは、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン、CF、CNもしくはOR10の1つから3つの基で場合によって置換されており、但し、X=SOの場合、式Iの化合物は、4−[(4−クロロベンゼンスルホニル)(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−1−(トリフルオロメタンスルホニル)ピペリジン;もしくは4−[(4−クロロベンゼンスルホニル)(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−1−(メタンスルホニル)ピペリジンであってはならず;またはX=C=Oの場合、式Iの化合物は、4−[[[4−[[5−[2−(2−アミノベンゾチアゾール−6−イル)ビニル]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]スルホニル]−メチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[[[4−[(5−ビニルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル]スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;ピペリジンカルボン酸,4−[[[4−[[5−[(1E)−2−(3−メトキシフェニル)エテニル]−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]スルホニル]メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル;4−[[(4−ブロモフェニル)スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;ピペリジンカルボン酸,4−[[(4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル;ピペリジンカルボン酸,4−[[(2−フルオロフェニル)スルホニル]メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル;ピペリジンカルボン酸,3−ヒドロキシ−4−[[[4−(メチルチオ)フェニル]スルホニル]メチル−,1,1−ジメチルエチルエステル,(3R,4S);tert−ブチル4−[(4−クロロベンゼンスルホニル)(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;4−[[(4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル]−1−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩;tert−ブチル4−[[(4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル]−1−ピペリジンカルボキシレート;もしくはピペリジン,1−(ブロモアセチル)−4−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]メチル]であってはならず;またはYおよびZが、CHである場合、Xは、CR1011ではなく;または式Iの化合物は、ピペリジニル−1−(ブロモアセチル−4−[[4−メチルフェニル)スルホニル]メチル]、もしくはベンゾニトリリル−4−[4−[[(4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル]−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−2−(トリフルオロメチル)ではない。]。
【0015】
本発明の一実施形態は、Xが、C=Oであり、Rが、(CH5−10複素環、(CH6−10アリール、(CH5−10ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり、ここで、前記複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである場合に実現される。本発明の一下位実施形態は、Rが、Rの1つから3つの基で場合によって置換されているフェニル、またはピリジルであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Rが、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4−フルオロアルキル、ハロゲン、CN、−OCF、−OCHF、OR10、またはSO10である場合に実現される。
【0016】
本発明の別の実施形態は、Xが、C=Oであり、Rが、C1−6アルキルであり、ここで、前記アルキルは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである場合に実現される。
【0017】
本発明の別の実施形態は、Xが、C=Oであり、Rが、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、またはC5−10複素環であり、ここで、前記複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである場合に実現される。本発明の一下位実施形態は、Rが、Rの1つから3つの基で場合によって置換されているフェニル、またはピリジルであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Rが、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4−フルオロアルキル、ハロゲン、CN、−OCF、−OCHF、OR10、またはSO10である場合に実現される。
【0018】
本発明の別の実施形態において、Xは、C6−10アリール、またはC5−10ヘテロアリールであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0019】
本発明の別の実施形態において、Xは、C=Oであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0020】
本発明の別の実施形態において、Yは、存在せず、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0021】
本発明の別の実施形態において、Yは、CR1011であり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0022】
本発明の別の実施形態において、Yは、C=Oであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0023】
本発明の別の実施形態において、Zは、C=Oであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0024】
本発明のさらに別の実施形態において、Zは、存在せず、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0025】
本発明の別の実施形態において、Zは、CR1011であり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0026】
本発明の別の実施形態において、Rは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されているフェニルであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0027】
本発明の別の実施形態において、Rは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されているピリジルであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0028】
本発明の別の実施形態において、Rは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されているフェニルであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0029】
本発明の別の実施形態において、Rは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されているピリジルであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0030】
本発明のさらに別の実施形態において、式Iaに示した通り、YおよびZの両方ともCHであり、R、R、R、およびRは、それぞれHであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0031】
【化2】

【0032】
構造式Iaの一下位実施形態は、Xが、C=Oであり、Rが、Hである場合に実現される。さらなる一下位実施形態は、RおよびRの両方が、HもしくはCHであり、またはRおよびRの一方が、Hであり、他方が、CHであり、生ずる立体中心が、RもしくはS立体化学配置のいずれかを有する場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Rが、全てRの1つから3つの基で場合によって置換されているC1−6アルキル、フェニル、またはピリジルである場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Rが、Rの1つから3つの基で場合によって置換されているフェニルまたはピリジルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、RおよびRの両方が、Rの1つから3つの基で場合によって置換されているフェニルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、RおよびRの一方が、フェニルであり、他方が、ピリジルであり、前記フェニルおよびピリジルは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されている場合に実現される。
【0033】
本発明のさらに別の実施形態において、式Ibに示したように、Yは、CHであり、Zは、存在せず、R、R、R、およびRは、それぞれHであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0034】
【化3】

【0035】
構造Ibの一下位実施形態は、Xが、C=Oであり、Rが、Hである場合に実現される。本発明のさらなる一下位実施形態は、RおよびRの両方が、CHである場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Rが、全てRの1つから3つで場合によって置換されているC1−6アルキル、フェニル、またはピリジルである場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Rが、Rの1つから3つで場合によって置換されているフェニルまたはピリジルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、RおよびRの両方が、Rの1つから3つで場合によって置換されているフェニルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、RおよびRの一方が、フェニルであり、他方が、ピリジルであり、前記フェニルおよびピリジルは、Rの1つから3つで場合によって置換されている場合に実現される。
【0036】
本発明のさらに別の実施形態において、Icに示したように、YおよびZの両方とも存在せず、R、R、R、およびRは、それぞれHであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0037】
【化4】

【0038】
構造Icの一下位実施形態は、Xが、C=Oであり、Rが、Hである場合に実現される。本発明のさらなる一下位実施形態は、RおよびRの両方が、HまたはCHである場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Rが、全てRの1つから3つで場合によって置換されているC1−6アルキル、フェニル、またはピリジルである場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Rが、Rの1つから3つで場合によって置換されているフェニルまたはピリジルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、RおよびRの両方が、Rの1つから3つの基で場合によって置換されているフェニルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、RおよびRの一方が、フェニルであり、他方が、ピリジルであり、前記フェニルおよびピリジルは、Rの1つから3つで場合によって置換されている場合に実現される。
【0039】
本発明の化合物の別の実施形態において、Idに示したように、Arは、アリールであり、YおよびZの両方ともCHであり、Rは、Hであり、RおよびRの両方ともCHであり、R、R、R、およびRは、それぞれHであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0040】
【化5】

【0041】
本発明の一下位実施形態は、Arが、Rの1つから3つの基で場合によって置換されているフェニルである場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Rが、Rの1つから3つの基で場合によって置換されているフェニルまたはピリジルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、ArおよびRの両方とも、Rの1つから3つの基で場合によって置換されているフェニルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、Arが、フェニルであり、Rが、ピリジルであり、前記フェニルおよびピリジルは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されている場合に実現される。
【0042】
本発明の別の実施形態において、Ieに示したように、Hetは、ヘテロアリールであり、YおよびZは両方ともCHであり、Rは、Hであり、RおよびRは両方ともCHであり、R、R、R、およびRは、それぞれHであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【0043】
【化6】

【0044】
式Ieの発明の一下位実施形態は、Hetが、Rの1つから3つの基で場合によって置換されているピリジルである場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Rが、Rの1つから3つの基で場合によって置換されているフェニルまたはピリジルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、Rが、Rの1つから3つの基で場合によって置換されているフェニルである場合に実現される。
【0045】
任意の変数(例えば、アリール、複素環、R、Rなど)は、任意の構成物において1回を上回って出現する場合、出現毎のこの定義は、他の全ての出現において独立している。同様に、置換基/または変数の組合せは、このような組合せが、安定な化合物をもたらす場合に限り差しつかえない。
【0046】
が、−O−であり、炭素に結合している場合、これは、カルボニル基と呼ばれ、これが、窒素(例えば、ピリジル基上の窒素原子)または硫黄原子に結合している場合、これは、それぞれN−オキシドおよびスルホキシド基と呼ばれる。
【0047】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、およびアルキニルなどの接頭辞「アルキ(alk)」を有する基を包含し、直鎖または分枝またはこれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルが含まれる。「アルケニル」は、2から10個の炭素原子および少なくとも1個の炭素と炭素の二重結合を含む直鎖、分枝または環状の炭化水素基を指す。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。好ましくは、アルケニルは、C−Cアルケニルである。好ましいアルキニルは、C−Cアルキニルである。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語には、少なくとも1個の不飽和C−C結合を含む炭素鎖が含まれる。
【0048】
本明細書で使用される場合、「フルオロアルキル」は、少なくとも1個のフッ素置換基を含む本明細書に記載されたアルキル置換基を指す。
【0049】
「シクロアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する1つの環を含む飽和炭化水素を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【0050】
「C1−6」という用語は、6,5、4、3、2、または1個の炭素原子を含むアルキルを含む。
【0051】
単独でまたは組み合わせて本明細書で使用される「アルコキシ」という用語には、酸素結合原子に結合しているアルキル基が含まれる。「アルコキシ」という用語には、アルキルエーテル基も含まれ、ここで、(アルキル)という用語は、上記に定義されており、(エーテル)は、酸素原子がそれらの間にある2つのアルキル基を意味する。好適なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、メトキシメタン((ジメチルエーテル)とも呼ばれる)、およびメトキシエタン((エチルメチルエーテル)とも呼ばれる)が含まれる。
【0052】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、それぞれの環において7員までの任意の安定な単環式または二環式炭素環(ここで、少なくとも1個の環は、芳香族である。)を意味することを意図されている。このようなアリール成分の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、またはビフェニルが含まれる。
【0053】
本明細書で使用される複素環、ヘテロシクリル、または複素環式という用語は、飽和または不飽和のいずれかであり、炭素原子およびN、O、およびSからなる群から選択される1から4個のヘテロ原子からなる安定な5から7員の単環式または安定な8から11員の二環式複素環を表し、上記に定義された複素環のいずれかが、ベンゼン環と縮合した任意の二環式基を含む。上記複素環は、安定な構造の創造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得る。複素環または複素環式という用語には、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル部分が含まれる。このような複素環式成分の例には、それだけには限らないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、1,3−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、およびチエニルが含まれる。このような複素環式成分の例の一実施形態には、それだけには限らないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、2−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが含まれる。
【0054】
特定の実施形態において、複素環基は、ヘテロアリール基である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、5から14個の環原子、好ましくは5、6、9、または10個の環原子を有し、環状配置中に共有された6、10、または14個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、N、O、およびSからなる群から選択される1から約3個の間のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基には、無制限に、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびイソオキサゾリルが含まれる。
【0055】
特定の別の実施形態において、複素環基は、アリールまたはヘテロアリール基と縮合する。このような縮合複素環の例には、無制限に、テトラヒドロキノリニルおよびジヒドロベンゾフラニルが含まれる。
【0056】
断りのない限り本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環を含む安定な5から7員の単環式または安定な9から10員縮合二環式複素環系を表し、この任意の環は、(ピペリジニルのように)飽和、部分飽和、または(ピリジニルのように)不飽和であってよく、炭素原子およびN、OおよびSからなる群から選択される1から4個のヘテロ原子からなり、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子は、場合によって四級化されていることがあり、上記に定義した複素環のいずれかが、ベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。上記複素環は、安定な構造の創造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得る。このようなヘテロアリール基の例には、それだけには限らないが、ベンズイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、およびこれらのN−オキシドが含まれる。
【0057】
ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−2−オン、ピペリジン−2−オン、およびチオモルホリニルが含まれる。
【0058】
「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択されるO、SまたはNを意味する。
【0059】
置換されている部分は、1個または複数の水素が、別の化学置換基で独立に置換されているものである。限定されない例として、置換されたフェニルには、2−フルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,4フルオロ−3−プロピルフェニルが含まれる。別の限定されない例として、置換されたn−オクチルには、2,4ジメチル−5−エチル−オクチルおよび3−シクロペンチルオクチルが含まれる。この定義内に含まれるのは、酸素で置換されてカルボニル(−CO−)を形成するメチレン(−CH−)である。
【0060】
特に指定のない限り、本明細書で用いられる場合、1つの部分(例えば、シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環式、尿素、など)が、「場合によって置換されている」と記載される場合、この基は、1から4個の、好ましくは1から3個の、より好ましくは1または2個の非水素置換基を場合によって有することを意味する。好適な置換基には、無制限に、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(例えば、オキソで置換された環状の−CH−は−C(O)−である。)、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、およびウレイド基が含まれる。(明示的に別に記述した場合を除き)それ自体さらに置換されない好ましい置換基は、
(a)ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、および
(b)C−Cアルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C−Cアルキル、SOCF、CF、SOMe、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C−Cアシル、C−Cアシルアミノ、C−Cアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C−Cアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C−Cアルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C−CN−アルキルカルバモイル、C−C15N,Nジアルキルカルバモイル、C−Cシクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたは複素環または別のアリール環と縮合したアリール、C−C複素環、またはシクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはアリールと縮合もしくはスピロ縮合したこれらの環のいずれか(ここで、前述のもののそれぞれはさらに、上記の(a)に挙げられたもう1つの部分で場合によって置換されている。)
である。
【0061】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【0062】
「哺乳類(mammal)」「哺乳類の(mammalian)」または「哺乳類(mammals)」という用語には、ヒト、ならびにイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシなどの動物が含まれる。
【0063】
本明細書に記載された化合物は、1個または複数の二重結合を含むことができ、したがってシス/トランス異性体および他の配座異性体を生じることができる。本発明には、特に明確に指定のない限り、全てのこのような可能な異性体およびこのような異性体の混合物が含まれる。
【0064】
本発明の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがってラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じることができる。
【0065】
本明細書で使用される場合、構造式Iの化合物への参照は、薬学的に許容される塩、および(これらが、遊離化合物への前駆体または他の合成操作における前駆体として使用される場合には)薬学的に許容されない塩も含むことを意図されていることは理解されよう。
【0066】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、この対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含めた薬学的に許容される無毒性の塩基から好都合に調製することができる。このような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二銅および第一銅)、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(第二マンガンおよび第一マンガン)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、1級、2級、および3級アミン、ならびに環状アミンおよび天然および合成置換アミンなどの置換アミンの塩が含まれる。それらから塩が形成され得る他の薬学的に許容される有機無毒性塩基には、(例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどの)イオン交換樹脂が含まれる。
【0067】
本発明の化合物が塩基性である場合、この対応する塩は、無機酸および有機酸を含めた薬学的に許容される無毒性の酸から好都合に調製することができる。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などが含まれる。
【0068】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物(または薬学的に許容されるこれらの塩)、薬学的に許容される担体、および場合によって1種または複数のさらなる治療薬またはアジュバントを含む。このようなさらなる治療薬は、例えば、i)アヘン作動薬または拮抗薬、ii)カルシウムチャネル拮抗薬、iii)5HT受容体作動薬または拮抗薬、iv)ナトリウムチャネル拮抗薬、v)NMDA受容体作動薬または拮抗薬、vi)COX−2選択的阻害薬、vii)NK1拮抗薬、viii)非ステロイド性抗炎症薬(「NSAID」)、ix)選択的セロトニン再取り込み阻害薬(「SSRI)」および/または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬(「SSNRI」)、x)三環系抗うつ薬、xi)ノルエピネフリン調節薬、xii)リチウム、xiii)バルプロ酸塩、xiv)ニューロンチン(ガバペンチン)、xv)プレガバリン、およびxvi)ナトリウムチャネル遮断薬を含むことができる。当該組成物には、経口、直腸、局所、および非経口(皮下、筋内、および静脈内を含めて)投与に好適な組成物が含まれるが、任意の所与の場合で最も好適な経路は、特定の宿主、およびそれに対して活性成分が投与される状態の性質および重篤性によって決まる。医薬組成物は、単位剤形で好都合に与えることができ、薬剤学の技術分野でよく知られた方法のいずれかによって調製することができる。
【0069】
本化合物および組成物は、慢性、内臓、炎症性および神経障害性疼痛症候群の治療に有用である。これらは、外傷性神経損傷、神経圧迫または絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、小径線維ニューロパチー、および糖尿病性ニューロパチーに由来する疼痛の治療に有用である。本化合物および組成物は、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連する神経痛、および癌、化学療法、HIVおよびHIV治療により誘発される神経障害に関連する疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物は、局所麻酔薬としても利用することができる。本発明の化合物は、過敏性腸症候群および関連する障害、およびクローン病の治療に有用である。
【0070】
当該化合物は、てんかんならびに部分および全身性強直発作の治療のための臨床用途を有する。これらは、脳卒中または神経外傷により引き起こされた虚血性状態下の神経保護にも有用であり、多発性硬化症を治療するためにも有用である。本化合物は、頻脈性不整脈の治療に有用である。さらに、当該化合物は、うつ病またはより詳しくは抑うつ障害、例えば、突発性または再発性大うつ病性障害および気分変調性障害または双極性障害、例えば、双極I型障害、双極II型障害および気分循環性障害などの気分障害;広場恐怖を伴うまたはこれを伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖、対人恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含めたストレス障害、および全般性不安障害などの不安障害を含む精神神経障害の治療に有用である。
【0071】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳類を本発明の方法により治療することができる。例えば、それだけに限らないが、ウシ(cow)、ヒツジ(sheep)、ヤギ、ウマ(horse)、イヌ(dog)、ネコ(cat)、テンジクネズミ、または他のウシ(bovine)、ヒツジ(ovine)、ウマ(equine)、イヌ(canine)、ネコ(feline)、マウスなどの齧歯類の種を含めた哺乳類を治療することができる。しかし、本方法は、鳥類(例えば、ニワトリ)などの他の種においても実行することができる。
【0072】
うつ病または不安の治療のために、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、モノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI)、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬(RIMA)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)、α−アドレナリン受容体拮抗薬、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、5−HT1A作動薬または拮抗薬、特に5−HT1A部分的作動薬、ニューロキニン−1受容体拮抗薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)拮抗薬、および薬学的に許容されるこれらの塩などの他の抗うつ薬または抗不安薬と併せて使用することができることは理解されよう。
【0073】
さらに、本発明の化合物は、上記に引用された状態および障害を予防、ならびにカルシウムチャネル活性に関連する他の状態および障害を予防するために、予防的に有効な用量レベルで投与することができることは理解されたい。
【0074】
当該化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液は、局所使用に用いることができる。洗口剤および含嗽剤は、本発明の目的のための局所使用の範囲内に含まれる。
【0075】
体重1kg当たり1日当たり約0.01mgから約140mg、または代わりに1患者当たり1日当たり約0.5mgから約7gの用量レベルは、炎症性および神経障害性疼痛の治療において有用である。例えば、炎症性疼痛は、体重1kg当たり1日当たり約0.01mgから約75mg、または代わりに1患者当たり1日当たり約0.5mgから約3.5gの化合物の投与によって有効に治療することができる。神経障害性疼痛は、体重1kg当たり1日当たり約0.01mgから約125mg、または代わりに1患者当たり1日当たり約0.5mgから約5.5gの化合物の投与によって有効に治療することができる。
【0076】
単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療する宿主および投与の特定の方法に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は、全組成物の約5から約95パーセントまで変わり得る好適な好都合な量の担体材料と一緒に混合された約0.5mgから約5gの活性成分を好都合に含むことができる。単位剤形は、一般的に、約1mgから約1000mg(典型的には25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mgまたは1000mg)の活性成分を含む。
【0077】
しかし、任意の特定の患者用の特定の用量レベルは、様々な要因によって決まることは理解されたい。このような患者に関連する要因には、患者の年齢、体重、総体的な健康、性別、および食事が含まれる。他の要因には、投与の時間および経路、排出の速度、薬物の併用、および治療を受けている特定の疾患の重篤性が含まれる。
【0078】
実際には、本発明の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩は、製剤担体との完全な混合物中の活性成分として通例の製剤配合技術によって混合することができる。担体は、投与(例えば、経口または(静脈内を含めた)非経口投与)のために望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態を取り得る。したがって、本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な個別の単位として与えることができる。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油乳濁液としてまたは油中水液体乳濁液として与えることができる。上記に示された通常の剤形に加えて、本発明の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩は、放出制御手段および/または送達デバイスによっても投与することができる。組成物は、薬剤学の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、このような方法には、活性成分と1種または複数の必要成分を構成する担体とを一緒にするステップが含まれる。一般に、組成物は、活性成分と液体担体または微粉化固体担体またはこれらの両方とを均質に完全に混合することによって調製される。次いで、生成物を所望の組成に好都合に形づくることができる。
【0079】
したがって、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体および化合物または薬学的に許容される塩を含み得る。本発明の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩は、1種または複数の治療的に活性な化合物と一緒に医薬組成物中に含むこともできる。
【0080】
使用される薬剤担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体単体の例には、乳糖、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、砂糖シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。先に記載したように、経口剤形用の組成物の調製において、通常の薬剤媒体のいずれかを使用することができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液などの経口液体製剤の場合、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色剤などを使用することができ、または粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合、でんぷん、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を含むことができる。投与が容易であるために、錠剤およびカプセルは、固体製剤担体が用いられる最も有利な経口単位剤形を表す。必要に応じて、標準の水性または非水性技術によって、錠剤を被覆することができる。上記に示された通常の剤形に加えて、放出制御手段および/または送達デバイスを、当該化合物および組成物の投与において使用することもできる。
【0081】
経口剤形用の組成物の調製において、任意の好都合な薬剤媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色剤などを使用して、懸濁液、エリキシル剤および溶液などの経口液体製剤を形成することができ、一方、でんぷん、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの担体を使用して、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であるために、錠剤およびカプセルは、それによって固体製剤担体が使用される有利な経口用量単位である。場合によって、標準の水性または非水性技術によって、錠剤を被覆することができる。
【0082】
本発明の組成物を含む錠剤は、場合によって1種または複数の副成分またはアジュバントと一緒に圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械で、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性または表面分散剤と場合によって混合された、粉末または顆粒などの易流動性の形態の活性成分を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤でぬらした粉末化合物の混合物を成形することによって製造することができる。各錠剤は、約0.1mgから約500mgの活性成分を有利に含み、各カシェ剤またはカプセルは、約0.1mgから約500mgの活性成分を有利に含む。したがって、1個の錠剤、カシェ剤、またはカプセルは、0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、または500mgの活性成分を含み、1日当たり1または2個の錠剤、カシェ剤、またはカプセルが、1回、2回、または3回飲まれる。
【0083】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含むことができる。油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物中に、分散液を調製することもできる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために、保存料を含むことができる。
【0084】
注射使用に好適な本発明の医薬組成物には、無菌水性溶液または分散液が含まれる。さらに、これらの組成物は、このような無菌注射溶液または分散液の即席調製用の無菌粉末の形態であり得る。全ての場合において、最終の注射用形態は、無菌でなければならず、容易な注入可能性(syringability)のために有効に流動性がなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、したがって細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、植物油、およびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。
【0085】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、および粉剤などの局所使用に好適な形態であり得る。さらに、これらの組成物は、経皮デバイスにおける使用に好適な形態であり得る。これらの製剤は、本発明を代表する化合物、または薬学的に許容されるこの塩を用いて通常の加工方法によって調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性物質および水を、約5重量%から約10重量%の化合物と一緒に混合して所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって調製する。
【0086】
本発明の医薬組成物は、担体が、例えば、混合物が単位用量坐剤を形成するような固体である、直腸投与に好適な形態であり得る。好適な担体には、カカオ脂および当技術分野で一般に使用される他の材料が含まれる。坐剤は、最初に組成物と軟化または溶融した担体(複数可)とを混合し、次いで型の中で冷却および成形することによって好都合に形成することができる。
【0087】
上述の担体成分に加えて、上記に記載された医薬製剤は、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、着香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、および保存料(抗酸化剤を含む)などの1種または複数のさらなる担体成分を含むことができる。さらに、製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にするために、他のアジュバントを含むことができる。本発明の化合物、または薬学的に許容されるこの塩を含む組成物を、粉末または液体濃縮物形態に調製することもできる。
【0088】
本発明の化合物および医薬組成物は、N型、T型、およびL型カルシウムチャネルを遮断することが見出されている。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物の有効量を投与することによる、前記カルシウムチャネルの遮断による改善の影響を受けやすい状態の哺乳類における治療および予防である。このような状態には、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛が含まれる。これらの状態には、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害(sleep disorder)、睡眠障害(sleep disturbance)、精神病、不妊症、および性的不全も含まれ得る。これらの状態には、心不整脈および高血圧がさらに含まれ得る。当該化合物および組成物は、ヒトおよびイヌおよびネコなどのヒト以外の動物において上記に引用した状態を治療および予防するために有用である。ヒト以外の哺乳類の治療は、上記に引用した状態に対応するヒト以外の哺乳類における臨床状態の治療を指すことは理解されたい。
【0089】
さらに、上記に記載されたように、当該化合物は、1種または複数の治療的に活性な化合物と一緒に使用することができる。特に、本発明の化合物は、i)アヘン作動薬または拮抗薬、ii)他のカルシウムチャネル拮抗薬、iii)5−HT1A作動薬または拮抗薬、および5−HT1A部分的作動薬を含めた5HT受容体作動薬または拮抗薬、iv)ナトリウムチャネル拮抗薬、v)N−メチル−D−アスパルテート(NMDA)受容体作動薬または拮抗薬、vi)COX−2選択的阻害薬、vii)ニューロキニン受容体1(NK1)拮抗薬、viii)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ix)選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)および/または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SSNRI)、x)三環系抗うつ薬、xi)ノルエピネフリン調節薬、xii)リチウム、xiii)バルプロ酸塩、xiv)ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、xv)モノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI)、xvi)モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬(RIMA)、xvii)α−アドレナリン受容体拮抗薬、xviii)非定型抗うつ薬、xix)ベンゾジアゼピン、xx)副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)拮抗薬、xxi)ニューロンチン(ガバペンチン)およびxxii)プレガバリンと一緒に有利に使用することができる。
【0090】
本明細書で使用される略語は、以下の意味を有する(ここに示されていない略語は、特に明確に指定のない限り、一般的に使用されるこれらの意味を有する。)。Ac(アセチル)、Bn(ベンジル)、Boc(3級ブトキシカルボニル)、Bop試薬(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、CAMP(環状アデノシン−3’,5’−モノホスフェート)、DAST((ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド)、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン)、DIBAL(水素化ジイソブチルアルミニウム)、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、DMAP(4−(ジメチルアミノ)ピリジン)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、DPPF(1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン)、EDC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)、EtN(トリエチルアミン)、GST(グルタチオン転移酵素)、HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、LAH(水素化リチウムアルミニウム)、Ms(メタンスルホニル;メシル;またはSOMe)、MsO(メタンスルホネートまたはメシレート)、MCPBA(メタ−クロロ過安息香酸)、NaHMDS(ナトリウムヘキサメチルジシラザン)、NBS(N−ブロモスクシンイミド)、NCS(N−クロロスクシンイミド)、NSAID(非ステロイド性抗炎症薬)、PDE(ホスホジエステラーゼ)、Ph(フェニル)、r.t.またはRT(室温)、Rac(ラセミの)、SAM(アミノスルホニル;スルホンアミドまたはSONH)、SPA(シンチレーション近接アッセイ)、Th(2−または3−チエニル)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、Thi(チオフェンジイル)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、TMEDA(N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン)、TMSI(トリメチルシリルヨージド)、Trまたはトリチル(N−トリフェニルメチル)、C(アリル)、Me(メチル)、Et(エチル)、n−Pr(ノルマルプロピル)、i−Pr(イソプロピル)、n−Bu(ノルマルブチル)、i−Butyl(イソブチル)、s−Bu(2級ブチル)、t−Bu(3級ブチル)、c−Pr(シクロプロピル)、c−Bu(シクロブチル)、c−Pen(シクロペンチル)、c−Hex(シクロヘキシル)。
【0091】
本化合物は、下記に提供される一般スキームおよび実施例に提供される手順に従って調製することができる。以下のスキームおよび実施例は、本発明の範囲をさらに記載するが、これを制限するものではない。
【0092】
特に明確に指定のない限り、実験手順は、以下の条件下で行った。全ての操作は、室温または周囲温度、すなわち、18−25℃の範囲の温度で実施した。試薬または中間体が、空気および水分に敏感である場合、不活性ガス保護を使用した。溶媒の蒸発は、減圧下(600−4000パスカル:4.5−30mmHg)でロータリーエバポレータを用いて60℃までの浴温で実施した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)によってまたは高圧液体クロマトグラフィー質量分析法(HPLC−MS)によって追跡し、反応時間は、引例のためにのみ与えられる。全ての最終生成物の構造および純度は、以下の技術:TLC、質量分析法、核磁気共鳴(NMR)分析法または微量分析データの少なくとも1つによって確かめた。与えられる場合、収量は引例のためのみである。与えられる場合、NMRデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)と比較して100万分の1(ppm)で与えられる、指示された溶媒を用いて300MHz、400MHzまたは500MHzで測定された主要な特徴的プロトンについてのデルタ(δ)値の形態である。シグナル形状に使用される通常の略語は、s.一重項;d.二重項;t.三重項;m.多重項;br.ブロードなどである。さらに、「Ar」は、芳香族シグナルを表す。元素記号は、これらの通常の意味を有し、以下の略語:v(体積)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(融点)、L(リットル(複数可))、mL(ミリリットル)、g(グラム(複数可))、mg(ミリグラム(複数可))、mol(モル)、mmol(ミリモル)、eq(等量(複数可))が使用される。
【0093】
アッセイ実施例1
チャネル開口を開始するためにカリウム脱分極を用いるCav2.2チャネルの蛍光アッセイ
ヒトCav2.2チャネルを、電位依存性カルシウムチャネルのα2−δおよびβサブユニットと一緒にHEK293細胞に安定的に発現した。内向き整流性カリウムチャネル(Kir2.3)も、細胞外カリウム濃度による細胞膜電位のより正確な制御を可能にするためにこれらの細胞に発現した。低い浴カリウム濃度において、膜電位は、相対的にマイナスであり、浴カリウム濃度を上げた場合に脱分極される。このように、浴カリウム濃度は、チャネルの電位依存性構造を調節するのに使用することができる。化合物を、低い(4mM)カリウムまたは高い(12、25または30mM)カリウムの存在下で細胞とインキュベートし、4mMカリウムにおける静止(閉鎖)チャネルの遮断への化合物の親和性または12、25または30mMカリウムにおける開口および不活性化チャネルの遮断への親和性を求める。インキュベーション期間の後、より高濃度のカリウムの添加(70mMの最終濃度)によって、Cav2.2チャネル開口を引き起こし、細胞をさらに脱分極する。状態依存性遮断の程度は、様々なカリウム濃度におけるインキュベーション後の化合物の阻害能力から予想することができる。
【0094】
Cav2.2チャネルを通したカルシウム流入は、カルシウム感受性蛍光色素を蛍光プレートリーダーと一緒に使用して測定する。VIPR(Aurora Instruments)またはFLIPR(Molecular Devices)プレートリーダーのいずれかを用いて、蛍光変化を測定した。
【0095】
プロトコール
1.ポリ−D−リジンコート96または384ウェルプレートに細胞を接種し、37℃−10%COのインキュベーター中に終夜維持する
2.培地を取り除き、0.2ml(96ウェルプレート)または0.05ml(384ウェルプレート)のカルシウムおよびマグネシウムを含むダルベッコのリン酸緩衝食塩水(D−PBS)(Invitrogen;14040)を用いて細胞を洗浄する
3.10mMブドウ糖および10mM Hepes/NaOHを追加したカルシウムおよびマグネシウムを含むD−PBS(Invitrogen;14040)(pH7.4)中に調製された4μM fluo−4(Molecular Probes;F−14202)および0.02%プルロン酸(Molecular Probes;P−3000)の0.1ml(96ウェルプレート)または0.05ml(384ウェルプレート)を添加する
4.暗所で25℃において60−70分間インキュベートする
5.色素を取り除き、4、12、25、または30mM カリウム前分極緩衝剤(PPB)の0.1ml(96ウェルプレート)または0.06ml(384ウェルプレート)を用いて細胞を洗浄する
6.4、12、25、または30mMの被験化合物を含むまたはこれを含まないPPBの0.1ml(96ウェルプレート)または0.03ml(384ウェルプレート)を添加する
7.暗所で25℃において30分間インキュベートする
8.VIPR装置(励起=480nm、発光=535nm)でセルプレートを読む
9.VIPRで継続的に読みながら、0.1ml(96ウェルプレート)または0.03ml(384ウェルプレート)の脱分極緩衝剤(これは、2×最終アッセイ濃度である。)をセルプレートに添加する。
【0096】
アッセイ試薬
【0097】
【表1】

【0098】
アッセイ実施例2
自動電気生理学的測定装置を用いたCav2.2チャネルの遮断の電気生理学的測定
N型カルシウムチャネルの遮断を、Ion Works HT 384ウェル自動パッチクランプ電気生理学的測定装置を用いて評価する。この装置によって384ウェルからの同期記録が可能になる(一度に48)。各ウェルで単一全細胞記録が行われる。全細胞記録は、アンホテリシンBによる内部コンパートメントの灌流によって確立される。
【0099】
電位プロトコールを、使用依存性遮断を検知するために設計する。脱分極の2Hzの連続(+20mVへの20の25msステップ)。実験順序は、対照の連続(前化合物)、化合物を含む細胞の5分間のインキュベーション、次いでの第2連続(後化合物)からなる。化合物による使用依存性遮断を、連続における第1パルスの部分遮断を第20パルスの遮断と比べることにより予想する。
【0100】
プロトコール
並列パッチクランプ電気生理学的測定を、IonWorks HT(Molecular Devices Corp.)を使用して、本質的にKissおよび同僚[Kissら、2003年;Assay and Drug Development Technologies、1巻:127−135頁]によって記載されたように行う。簡潔に述べると、N型カルシウムチャネルサブユニット(α1B、α−δ、β3a)および内向き整流性カリウムチャネル(Kir2.3)を発現している安定なHEK293細胞株(CBKと呼ばれる)を使用してN型カルシウムチャネルを通したバリウム電流を記録する。細胞をT75培養プレートで使用前に60−90%の集密に増殖させる。10mlのPBS(Ca/Mgを含まない)で細胞を3回すすぎ、次いで1.0mlの1×トリプシンをフラスコに添加する。丸くなりプレートから離れるまで(通常1−3分)、細胞を37℃でインキュベートする。次いで、細胞を血清および抗生物質を含むCBK培地の13mlを含む15ml円錐管に移し、設定値2で卓上用の遠心分離機で2分間回転させる。上澄みを流して捨て、細胞のペレットを外液(mMで):120NaCl、20BaCl、4.5KCl、0.5MgCl、10HEPES、10ブドウ糖、pH=7.4に再懸濁する。懸濁液中の細胞の濃度を、1ウェル当たり1000−3000細胞を達成するよう調節する。細胞は、これらを再懸濁した直後に使用する。内液は、(mMで):100K−グルコネート、40KCl、3.2MgCl、3EGTA、5HEPES、KOHでpH7.3である。穿孔パッチ全細胞記録は、穿孔剤であるアンホテリシンBを内液に添加することによって達成される。アンホテリシンBの36mg/ml原液をジメチルスルホキシド中に各測定について新しく作る。この原液の166μlを50mlの内液に添加して120ug/mlの最終操作溶液を得る。
【0101】
電位プロトコールおよび膜電流の記録を、IonWorks HTソフトウェア/ハードウェアシステムを用いて行う。電流を1.25kHzでサンプリングし、漏れ減算を、保持電位からの10mVステップを用いて線形漏れ伝導度を仮定して行う。液間電位の修正は用いない。細胞を−70mVで10秒間電位クランプし、次いで2Hzでの+20mVへの25msステップの20パルスの連続を印加する。対照の連続の後、細胞を化合物と一緒に5分間インキュベートし、第2の連続を印加する。化合物による使用依存性遮断を、第1パルスの部分遮断を第20パルスの遮断と比べることにより予想する。試験電位(+20mV)における70Mオーム未満のシール抵抗または0.1nA未満のBa電流を有するウェルは、分析から除外する。電流振幅はIonWorksソフトウェアを用いて算出する。相対電流、パーセント阻害およびIC50は、カスタムExcel/Sigmaplotマクロを用いて算出する。
【0102】
化合物は、フルイディクスヘッド(fluidics head)を用いて96ウェル化合物プレートから細胞に添加する。添加の間の化合物の希釈を補償するために、化合物プレート濃度は、パッチプレート上の最終濃度に比べて3倍高い。
【0103】
2種類の実験:スクリーニングおよび滴定を一般的に行う。スクリーニング方式において、10−20種の化合物を単一濃度(通常3uM)で評価する。パーセント阻害を、ビヒクル対照ウェルにおける比に対して正常化した化合物の存在下および非存在下の電流振幅の比から算出する。IC50の生成のため、パッチプレート当たり2−4種の化合物に10点滴定を行う。被験濃度の範囲は一般的に0.001から20uMである。IC50はデータへのHillの式のフィットから算出する。使用されるHillの式の形式は:相対電流=最大−最小)/(1+(濃度/IC50)^スロープ))+最小である。ビヒクル対照(ジメチルスルホキシド)および0.3mM CdCl(これはチャネルを完全に阻害する。)を正常化の目的のためと最大および最小を定義するためにプレート毎に試験する。
【0104】
アッセイ実施例3:全細胞電位クランプを使用しPatchXpress自動電気生理学的測定装置を使用するCav2.2チャネルの遮断の電気生理学的測定
N型カルシウムチャネルの遮断は、手動および自動化(PatchXpress)パッチクランプ電気生理学的測定を用いて評価する。電位プロトコールを、状態依存性遮断を検知するために設計する。パルス(50ms)を、緩慢な周波数(0.067Hz)で分極(−90mV)または脱分極(−40mV)保持電位から印加する。不活性化/開口チャネルを静止チャネルに対して優先的に遮断する化合物は、−90mVに比べて−40mVでより高い能力を有する。
【0105】
プロトコール
N型カルシウムチャネルサブユニット(α1B、α−δ、β3a)および内向き整流性カリウムチャネル(Kir2.3)を発現している安定なHEK293細胞株(CBKと呼ばれる)を使用してN型カルシウムチャネルを通したバリウム電流を記録する。細胞をポリ−D−リジンコートカバーガラス(手動EP)上またはT75培養プレート(PatchXpress)中のいずれかで培養する。PatchXpressについて、細胞はトリプシンを用いてフラスコから離す。両方の場合において、外液は、(mMで):120NaCl、20BaCl、4.5KCl、0.5MgCl、10HEPES、10ブドウ糖、NaOHでpH7.4である。内液は、(mMで):130CsCl、10EGTA、10HEPES、2MgCl、3MgATP、CsOHでpH7.3である。
【0106】
バリウム電流は、標準の技術を用いて手動全細胞パッチクランプによって測定する(Hamillら、Pfluegers Archiv 391巻:85−100頁(1981年))。微小電極は、ボロンケイ酸ガラスから作られ先端熱加工されている。電極抵抗は、標準の内部生理食塩水で満たされた場合、一般的に2から4Mオームである。参照電極は、銀−塩化銀ペレットである。電位は、内液および外液の間の液間電位のために修正せず、漏れはP/n法を用いて減算する。重力による浴灌流によって、溶液を細胞に適用する。実験チャンバー容積は約0.2mlであり、潅流量は0.5−2ml/分である。チャンバーを通した溶液の流れを常に保つ。電流振幅の測定は、PULSEFITソフトウェア(HEKA Elektronik)を用いて行う。
【0107】
PatchXpress(Molecular Devices)は、完全に統合された流体力学を用いて非同期的に作動する16ウェル全細胞自動化パッチクランプ装置である。高抵抗(ギガオーム)シールが50−80%の成功で達成される。静電容量および直列抵抗補正は自動化されている。液間電位の修正は用いない。漏れは、P/n法を用いて減算する。化合物は、96ウェル化合物プレートからピペッターを用いて細胞に添加する。電位プロトコールおよび膜電流の記録を、PatchXpressソフトウェア/ハードウェアシステムを用いて行う。電流振幅はDataXpressソフトウェアを用いて算出する。
【0108】
手動および自動化パッチクランプの両方において、細胞を−40mVまたは−90mVで電位クランプし、+20mVへの50msパルスを15秒毎に(0.067Hz)印加する。化合物を漸増用量で添加して%阻害を測定する。パーセント阻害は、化合物の存在または非存在下における電流振幅の比から算出する。細胞当たり多回用量が達成される場合、IC50を算出する。被験濃度の範囲は、一般的に0.1から30uMである。IC50は、Hillの式のデータへのフィットから算出する。Hillの式の形式は:相対電流=1/(1+(濃度/IC50)^スロープ))である。
【0109】
本発明に使用し得る化合物の固有のN型カルシウムチャネル拮抗薬活性はこれらの試験によって求めることができる。
【0110】
特に、以下の実施例の化合物は、前述の試験においてN型カルシウムチャネルに拮抗する活性(一般に約10uM未満のIC50)を有した。本発明内の好ましい化合物は、前述の試験においてN型カルシウムチャネルに拮抗する活性(約1uM未満のIC50)を有した。このような結果は、N型カルシウムチャネル活性の拮抗薬としての使用における本化合物の固有の活性を示している。
【0111】
アッセイ実施例4
Cav3.1およびCav3.2チャネルのアッセイ
本発明の化合物のT型カルシウムチャネル阻害活性は、Xiaら、Assay and Drug Development Tech.、1巻(5号)、637−645頁(2003年)によって記載された当技術分野で周知の方法を用いて容易に求めることができる。
【0112】
典型的な一実験において、T型チャネルα−1G、H、またはI(CaV3.1、3.2、3.3)を発現しているHEK293細胞からのイオンチャネル機能を記録して、T型チャネルα−1G、H、またはI(CaV3.1、3.2、3.3)により媒介されるカルシウム電流の遮断における化合物の活性を求める。このT型カルシウム(Ca2+)拮抗薬電位クランプ試験において、カルシウム電流は、以下のようにヒトα−1G、H、またはI(CaV3.1、3.2、3.3)カルシウムチャネルの静止状態から導き出す。T型(低電位活性化)カルシウムチャネルのための配列情報は、例えば、米国特許第5,618,720号明細書、米国特許第5,686,241号明細書、米国特許第5,710,250号明細書、米国特許第5,726,035号明細書、米国特許第5,792,846号明細書、米国特許第5,846,757号明細書、米国特許第5,851,824号明細書、米国特許第5,874,236号明細書、米国特許第5,876,958号明細書、米国特許第6,013,474号明細書、米国特許第6,057,114号明細書、米国特許第6,096,514号明細書、国際公開第99/28342号、およびJ.Neuroscience、19巻(6号):1912−1921頁(1999年)に完全に開示されている。T型チャネルを発現している細胞を、DMEM、6%仔ウシ血清(HYCLONE)、30ミクロモルのベラパミル、200ミクログラム/mlハイグロマイシンB、1Xペニシリン/ストレプトマイシンからなるH3D5増殖培地中で培養した。ガラスピペットを、1−2ミクロメートルの先端径にピペットプラーで引く。ピペットに細胞内液を満たし、塩化銀線を長さに沿って挿入し、次いで電位クランプ増幅器のヘッドステージに接続する。トリプシン処理緩衝液は、0.05%トリプシン、0.53mM EDTAであった。細胞外記録溶液は、(mM):130mM NaCl、4mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM HEPES、30ブドウ糖、pH7.4からなる。内液は、(mM):135mM CsMeSO4、1 MgCl2、10 CsCl、5 EGTA、10 HEPES、pH7.4または135mM CsCl、2 MgCl2、3 MgATP、2 Na2ATP、1 Na2GTP、5 EGTA、10 HEPES、pH7.4からなる。浴にピペット先端を挿入して、直列抵抗を記録する(許容範囲は1−4メガオームの間である。)。ピペットおよび浴液の間の接合部電位を増幅器でゼロにする。次いで、細胞をパッチし、パッチを解消し、直列抵抗の補正後(>=80%)、電位プロトコールを、全細胞Ca2+電流レスポンスを記録しながら印加する。電位プロトコール: (1)−80mV保持電位から20秒毎に−20mVへの40msec間のパルス;チャネルにより媒介される電流の阻害における薬物の効力を、−80mVから−20mVへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の減少の測定から直接測定し;(2)−100mV保持電位から15秒毎に−20mVへの40msec間のパルス;チャネルにより媒介される電流の阻害における薬物の効力を、−100mVから−30mVへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の減少の測定から直接測定する。2つの保持電位における遮断の差異を使用して、細胞の静止状態電位のレベルにより誘導される不活性化の異なるレベルにおける薬物の効果を測定した。対照ベースラインカルシウム電流を得た後、被験化合物の漸増濃度を含む細胞外溶液を洗浄する。所与の化合物濃度における定常状態阻害が達成され次第、より高濃度の化合物を適用する。−20mVへの脱分極化ステップの間のピーク内向き対照Ca2+電流の%阻害を化合物濃度の関数としてプロットする。
【0113】
本発明において使用し得る化合物の固有のT型カルシウムチャネル拮抗薬活性は、これらのアッセイにより求めることができる。
【0114】
特に、以下の実施例の化合物は、前述したアッセイにおいてT型カルシウムチャネルに拮抗する活性(一般的に約10uM未満のIC50)を有した。本発明内の好ましい化合物は、前述したアッセイにおいてT型カルシウムチャネルに拮抗する活性(約1uM未満のIC50)を有した。このような結果は、T型カルシウムチャネル活性の拮抗薬としての使用における本化合物の固有の活性を示している。
【0115】
インビボアッセイ:(齧歯類CFAモデル)
雄のSprague Dawleyラット(300−400グラム)に、200ミクロリットルのCFA(完全フロインドアジュバント)を試験の3日前に投与した。CFAは、1ml当たり0.5mgの結核菌を含む乳濁液を形成するよう食塩水に懸濁されたヒト型結核菌(1:1;Sigma)である。CFAを左後足の足底部位に注射した。
【0116】
化合物の経口投与用だけの試験の前夜に、ラットを絶食させる。試験日の朝、Ugo Basile装置を用いて、2つのベースラインサンプルを1時間隔てて採取する。ラットをタオルに包む。この足を玉軸受上で加圧装置下に置く。足ペダルを押し下げて一定の線形圧力を働かせる。ラットがこの足を引っ込め、発声し、またはもがく時に、圧力を止める。次いで、右足を試験する。次いで、ラットに化合物を投与し、所定の時点で試験する。化合物をジメチルスルホキシド(15%)/PEG300(60%)/水(25%)中に調製し、2ml/kgの量で投与した。
【0117】
パーセント最大可能効果(%MPE)を、(処置後−処置前)/(被害前閾値−処置前)×100で算出した。%応答動物は、化合物投与後の任意の時点でMPE30%を有するラットの数である。処置の効果を、Dunn事後試験を伴う一元配置分散分析反復測定フリードマン試験によって求めた。
【0118】
合成の方法:
本発明の化合物は、以下に提供するスキームおよび実施例に提供する手順に従って調製することができる。置換基は、別に定義される、または当業者に別に明らかである場合を除いて上述の式におけるものと同一である。
【0119】
本発明の新規な化合物は、例えば、Advanced Organic Chemistry、March、第5版、John Wiley and Sons、New York、NY、2001年;Advanced Organic Chemistry、CareyおよびSundberg、A巻およびB巻、第3版、Plenum Press,Inc.、New York、NY、1990年;Protective groups in Organic Synthesis、GreenおよびWuts、第2版、John Wiley and Sons、New York、NY、1991年;Comprehensive Organic Transformations、Larock、VCH Publishers,Inc.、New York、NY、1988年;Handbook of Heterocyclic Chemistry、KatritzkyおよびPozharskii、第2版、Pergamon、New York、NY、2000年およびこれらに引用された参考文献に記載されたものなどの当業者に知られた技術を用いて容易に合成することができる。本発明における新規な化合物の合成に使用される他の参考文献には、Liら、Tetrahedron Lett.、2004年、45巻、4257−4260頁;O’Sheaら、J.Org.Chem.、2005年、70巻、3021−3030頁;Ishiiら、J. Am.Chem.Soc.、2002年、124巻、1590−1591頁;Vedsoら、Org.Lett.、2001年、3巻、1435−1437頁;Hwuら、Tetrahedron Lett.、1996年、37巻、2035−2038頁;Buckwaldら、Tetrahedron、2004年、60巻、7397−7403頁;Dessardら、Org.Proc.Res.Dev.、2001年、5巻、572−574頁;Beaulieuら、Tetrahedron lett.、2004年、45巻、3233−3236頁;Schlosserら、Tetrahedron、2004年、60巻、11869−11874頁;Meyersら、Tetrahedron、1984年、41巻、837−860頁;Camposら、J. Org.Chem.、2005年、70巻、268−274頁が含まれる。本化合物のための出発原料は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee、WI);Sigma Chemical Co.(St.Louis、MO);Lancaster Synthesis(Windham、N.H.);Ryan Scientific(Columbia、S.C.);Maybridge(Cornwall、UK);Matrix Scientific(Columbia、S.C.);Arcos、(Pittsburgh、PA)およびTrans World Chemicals(Rockville、MD)を含めた商業的供給源から容易に調達できる化学前駆物質の標準の合成変換を用いて調製することができる。
【0120】
化合物を合成するための本明細書に記載される手順には、保護基操作および(再結晶化、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー(TLC)、円形クロマトグラフィーおよび高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)などの)精製の1つまたは複数のステップが含まれ得る。生成物は、プロトンおよび炭素13核磁気共鳴(Hおよび13C NMR)、赤外および紫外分光法(IRおよびUV)、X線結晶構造解析、元素分析ならびにHPLCおよび質量分析法(HPLC−MS)を含めた化学分野で周知の種々の技術を用いて特徴付けることができる。保護基操作、精製、構造同定および定量化の方法は、化学合成の当業者に周知である。
【0121】
好適な溶媒は、反応物の1つまたは全てを少なくとも部分的に溶解し、反応物または生成物のいずれかと不利に反応しないものである。好適な溶媒は、芳香族炭化水素(例えば、トルエン、キシレン)、ハロゲン化溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン)、エーテル(例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール)、ニトリル(例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル)、ケトン(例えば、2−ブタノン、ジエチルケトン、tert−ブチルメチルケトン)、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、n−ブタノール、t−ブタノール)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)および水である。2種以上の溶媒の混合物も使用することができる。好適な塩基は、一般的に、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、および水酸化カルシウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミドなどのアルカリ金属アミド;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドおよびマグネシウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド;メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどのアルカリ金属アルキル、アルキルマグネシウムハロゲン化物、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、N−メチルピペリジン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン、および4−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基;およびDBUおよびDABCOなどの二環式アミンである。
【0122】
以下のスキームに記載された化合物に存在する官能基は、適切な場合、当業者にとって利用可能な標準の官能基変換技術を用いてさらに操作して、本発明に記載された所望の化合物を得ることができることは理解されたい。
【0123】
1個または複数の立体中心を含む以下のスキームおよび表に列挙される化合物は、単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして、または2種以上の鏡像異性体またはジアステレオマーを任意の割合で含有する混合物として調製することができることも理解されたい。
【0124】
他の変形または改変は、当業者には明らかであるが、本発明の範囲および教示に含まれる。本発明は、以下の特許請求の範囲に記載されたもの以外に限定されるものではない。
【0125】
【化7】

【0126】
アミン中間体5をスキーム1に示した通り合成した。tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(m、n=1)、tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(m=1、n=2)およびtert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(m、n=2)などの市販のBoc保護アミノアルコール1を、塩化メタンスルホニルまたは無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンなどの好適な塩基の処理によってメシレート2に変換した。得られたメシレート2は、KCOなどの好適な塩基の存在下で、選択したチオールで置換して、所望のチオエーテル生成物3を得、これをOxone(商標)またはメタクロロ過安息香酸(MCPBA)を用いて酸化して、スルホン生成物4を得ることができる。トリフルオロ酢酸によるBoc基の脱保護によって、所望のアミノスルホン生成物5を得た。
【0127】
【化8】

【0128】
スルホン基に対するα位にメチルまたはgem ジメチル基などの置換を導入するため、1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸(m、n=1)、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(m=1、n=2)および1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(m、n=2)などのBoc保護されたアミノ酸6を、当業者に知られた手順を用いて、これらの対応するWeinrebアミド7に変換した。次いで、Weinrebアミド7を、メチルグリニャール試薬で処理してメチルケトン中間体を得、これを、NaBHを用いてアルコール8に連続的に還元した。アルコール化合物8は、塩化メタンスルホニルまた無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンなどの好適な塩基の処理によってメシレート9に変換した。得られたメシレート9は、KCOなどの好適な塩基の存在下で、選択したチオールで置換して、所望のチオエーテル生成物10を得、これをOxone(商標)またはMCPBAで酸化してスルホン生成物11を得ることができる。トリフルオロ酢酸によるBoc基の脱保護によって、所望のアミン生成物12を得た。gem ジメチル化合物13を合成するために、スルホン化合物11を、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)で処理してスルホンアニオンを生成し、これをヨードメタン(MeI)の添加によってアルキル化した。次いで、Boc保護基をトリフルオロ酢酸での処理によって除去して、所望のアミンスルホン化合物14を得た。
【0129】
【化9】

【0130】
別法として、化合物10のようなチオエーテルを、スキーム3に従って合成することができる。メシレート9を、カリウムエタンチオレートで処理してチオエステルを得、これを加水分解してチオ化合物15を得た。15と選択したアリールハロゲン化物の間のパラジウム媒介カップリング反応によって、所望のチオエステル10を得た。チオエステル10を、スキーム2に概略を示した反応に従って、アミン12および14に変換することができる。
【実施例1】
【0131】
1−ベンゾイル−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン
【0132】
【化10】

ステップ1:tert−ブチル−4−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシレート
【0133】
【化11】

【0134】
500ml丸底フラスコに、150mlのテトラヒドロフランおよび24.8gの1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(108mmol)を添加した。カルボニルジイミダゾール(CDI)(18.4g、114mmol)を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。メチルメトキシアミン塩酸塩(14.8g、151mmol)を添加し、次いで22.6mlのトリエチルアミンを添加した。この反応混合物を55℃で1時間加熱した。これを氷浴で冷却し、200mlのエーテルで希釈した。得られた混合物を、150mlの飽和塩化アンモニウム溶液、150mlの5%KOH溶液および100mlのブラインで連続的に2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を50mlトルエンに溶解し、次いで真空下で再濃縮して29gの無色の油を得、これをさらに精製することなく次ステップで使用した。
H−NMR(CDCl):δ 4.17(b,2H)、3.74(s,3H)、3.21(s,3H)、2.8(b,3H)、1.7(b,4H)、1.49(s,9H)質量スペクトル(m/e):273(M+1)。
【0135】
ステップ2:tert−ブチル4−アセチルピペリジン−1−カルボキシレート
【0136】
【化12】

【0137】
500ml丸底フラスコに、tert−ブチル−4−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシレート(29g、106mmol)および150mlテトラヒドロフランを添加した。得られた溶液を氷浴で冷却し、塩化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液(42.6ml、3M、128mmol)をシリンジによって添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌した。これを200mlのエーテルで希釈し、得られた混合物を150ml飽和塩化アンモニウム溶液で2回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
H−NMR(CDCl):δ 4.12(b,2H)、2.8(b,2H)、2.48(m,1H)、2.19(s,3H)、1.85(b,2H)、1.5(m,2H)、1.48(s,9H)。
【0138】
ステップ3:tert−ブチル4−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【0139】
【化13】

【0140】
前ステップからのtert−ブチル4−アセチルピペリジン−1−カルボキシレートを50mlメタノールに溶解した。NaBH(2.01g、53mmol)を、いくつかのバッチに分けて0℃で添加した。得られた反応混合物を0℃で30分間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。残渣を150mlの10%KOHと200mlエーテルの間で分割した。有機層を100mlブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し濃縮して22.5gの無色の油を得、これを50mlのトルエンの添加により共沸して乾燥し、真空下で再濃縮した。この物質を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
H−NMR(CDCl):δ 4.17(b,2H)、3.62(m,1H)、2.69(b,2H)、1.85(m,1H)、1.6(m,1H)、1.48(s,9H)、1.46(m,1H)、1.24(m,11H)、1.22(d,J=6.2Hz,3H)。
【0141】
ステップ4:tert−ブチル4−{1−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
【0142】
【化14】

【0143】
250ml丸底フラスコに、前ステップからのtert−ブチル4−{1−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボキシレート、トリエチルアミン(27.4ml、196mmol)および100ml塩化メチレンを添加した。塩化メタンスルホニルを、シリンジによって0℃で添加した。得られた反応混合物を0℃で30分間撹拌した。これを300mlのエーテルで希釈し、150mlの1N HCl、100ml飽和水性NaCOおよび100mlのブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して29gの淡黄色の粘着性の物質を得た。
【0144】
ステップ5:tert−ブチル4−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【0145】
【化15】

【0146】
250ml丸底フラスコに、tert−ブチル4−{1−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(11g、35.8mmol)、3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(7.6g、43mmol)、KCO(9.9g、72mmol)および80mlジメチルホルムアミドを添加した。この反応混合物を50℃で36時間N下で加熱し、次いで室温に冷却し、150mlのエーテルを添加した。得られた混合物を、250mlの水、100mlの5%KOH溶液および75mlのブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して13.7gの粗生成物を得た。これをさらに精製することなく次ステップで使用した。
H−NMR(CDCl):δ 7.63(s,1H)、7.56(d,J=7.8Hz,1H)、7.48(d,J=8Hz,1H)、7.43(t,J=7.8,1H)、4.2(b,2H)、3.23(m,1H)、2.66(b,2H)、1.83(m,2H)、1.66(m,1H)、1.49(s,9H)、1.34(m,1H)、1.31(d,J=6.9Hz,3H)。
【0147】
ステップ6:tert−ブチル4−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【0148】
【化16】

【0149】
500ml丸底フラスコに、前ステップからのtert−ブチル4−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(13.7g、35.2mmol)および150mlメタノールを装入した。150mlの水(炭酸カリウム溶液の添加でpHを3に調節した。)中のOxone(商標)(43.2g、70.4mmol)。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで30mlの水中の別の5gのOxone(商標)を添加した。この反応混合物を室温でさらに20分間撹拌した。この反応混合物を250mlのエーテルおよび100mlの水で希釈し濾過した。有機層を濾液から分離し150mlのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、1:4から1:2の酢酸エチル/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して10.8gの無色の粘着性の物質を得た。
H−NMR(CDCl):δ 8.18(s,1H)、8.12(d,J=7.8Hz,1H)、7.96(d,J=7.8Hz,1H)、7.77(t,J=7.8,1H)、4.2(b,2H)、3.0(m,1H)、2.75(b,2H)、2.45(m,1H)、1.95(m,1H)、1.48(s,9H)、1.4(m,2H)、l.23(d,J=7.1Hz,3H)。
【0150】
ステップ7:tert−ブチル4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【0151】
【化17】

【0152】
100ml丸底フラスコに、tert−ブチル4−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(5.4g、12.8mmol)および30mlテトラヒドロフランを添加した。得られた溶液を−78℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)テトラヒドロフラン溶液(1M、15.4ml)を、シリンジによって添加した。反応混合物は深い橙赤色に変わった。これを−78℃で5分間撹拌した。次いで、MeI(0.96ml、15.4mmol)を、反応混合物が淡黄色に変わるまでシリンジを用いて滴下添加した。さらなるNaHMDS(1M、3mlテトラヒドロフラン溶液)を添加した。反応混合物を−78℃でさらに5分間撹拌し、0.3mlのMeIを添加した。NHCl(60ml)を−78℃で添加して反応をクエンチした。得られた混合物を120mlのエーテルおよび60mlの水で希釈した。層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、1:4から1:2の酢酸エチル/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得、これを次に直接使用した。
H−NMR(CDCl):δ 8.16(s,1H)、8.09(d,J=8Hz,1H)、7.96(d,J=7.6Hz,1H)、7.76(t,J=7.8,1H)、4.2(b,2H)、2.72(b,2H)、2.1(m,1H)、2.05(m,2H)、1.49(s,9H)、1.4(m,2H)、1.26(s,6H)。
【0153】
ステップ8:4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン
【0154】
【化18】

【0155】
250ml丸底フラスコに、前ステップからのtert−ブチル4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート、60ml酢酸エチルおよび60mlの3N HClを添加した。反応混合物を3時間加熱還流した。NMRにより完全な変換が示された。揮発物を除去し、残渣を50mlの水に溶解し、50mlのエーテルで洗浄した。水性部分をKOHの添加により塩基性化し、60mlの酢酸エチルで2回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して3.5gの無色固体を得た。
H−NMR(CDCl)(HCl塩):δ 8.15(s,1H)、8.09(d,J=8Hz,1H)、7.98(d,J=8Hz,1H)、7.78(t,J=7.8,1H)、3.6(m,2H)、2.95(m,2H)、2.4(m,1H)、2.3(m,2H)、2.0(m,2H)、1.49(s,9H)、1.28(s,6H)。
【0156】
ステップ9:1−ベンゾイル−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン
【0157】
【化19】

【0158】
10mlバイアルに、4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(33mg、0.098mmol)、安息香酸(10mg、0.082mmol)、Bop試薬(43.5mg、0.098mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.029ml、0.164mmol)および2mlのジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。LC−質量分析により純粋な所望の生成物が示された。反応混合物を、1mlのジメチルスルホキシド、1mlの水および0.03mlのトリフルオロ酢酸で希釈した。この混合物を逆相カラムに装入し、水/アセトニトリルの勾配溶媒で溶離するHPLCで精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して綿毛状の白色固体として表題化合物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 8.14(s,1H)、8.08(d,J=7.6Hz,1H)、7.95(d,J=7.5Hz,1H)、7.75(t,J=7.8,1H)、7.42(m,5H)、4.86(b,1H)、3.89(b,1H)、3.06(b,1H)、2.79(b,1H)、2.3(m,1H)、2.1(b,2H)、1.5(b,2H)、1.26(s,6H)。
質量スペクトル(m/e):440(M+1)。
【実施例2】
【0159】
1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン
【0160】
【化20】

【0161】
ステップ1:N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
【0162】
【化21】

【0163】
100ml丸底フラスコに、4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(4.85g、23.5mmol)を装入した。塩化チオニル(5.15ml、70.6mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温に温め、次いで80℃で1時間加熱した。室温に冷却後、揮発物を除去した。残渣を、50ml塩化メチレンで希釈し、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(7.34g、82mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に温めた。これを150mlのエーテルで希釈し、100mlの1N HCl、100mlの5%KOHおよび50mlのブラインで連続的に洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して4.2gの所望の生成物を得た。これをさらに精製することなく次ステップに直接使用した。
H−NMR(CDCl):δ 7.8(d,J=8.7Hz,2H)、7.29(d,J=8.1Hz,2H)、3.72(s,2H)、1.44(s,6H)。
【0164】
ステップ2:4,4−ジメチル−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール
【0165】
【化22】

【0166】
25ml丸底フラスコに、N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(4.2g、15.2mmol)を添加した。塩化チオニル(3.32ml、45.5mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、100gの砕氷に注いだ。固体KOHを、混合物が強塩基性になるまで添加した。この混合物を50mlの酢酸エチルで2回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。粗生成物を、1:10の酢酸エチル/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して2.6gの無色液体を得た。
H−NMR(CDCl):δ 8.01(d,J=9Hz,2H)、7.26(d,J=8.3Hz,2H)、4.15(s,2H)、4.41(s,6H)。
質量スペクトル(m/e):260(M+1)。
【0167】
ステップ3:2−[2−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール
【0168】
【化23】

【0169】
50ml丸底フラスコに、4,4−ジメチル−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール(0.5g、1.93mmol)および7mlのテトラヒドロフランを装入した。得られた溶液をドライアイスアセトン浴で冷却し、n−ブチルリチウム(nBuLi)(2.5Mヘキサン溶液、0.85ml、2.12mmol)を、シリンジによって添加した。得られた反応混合物を−20℃に温め、この温度で30分間撹拌した。この反応混合物を、−78℃に再び冷却した。これを臭素(0.109ml、2.12mmol)、次いで10mlの飽和炭酸ナトリウムおよび10mlのチオ硫酸ナトリウム溶液の添加でクエンチした。得られた混合物を30mlのエーテルで希釈した。層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して0.60gの淡黄色の液体を得た。これをさらに精製することなく次ステップで使用した。
H−NMR(CDCl):δ 7.78(d,J=8.5Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.24(d,J=8.7Hz,1H)、4.20(s,2H)、1.46(s,6H)。
質量スペクトル(m/e):340(M+1)。
【0170】
ステップ4:2−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸
【0171】
【化24】

【0172】
磁気撹拌子および還流冷却器を取り付けた50ml丸底フラスコに、2−[2−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール(0.56g、1.66mmol)および10mlの5N HClを装入した。この反応混合物を、90℃で終夜加熱した。室温に冷却後、この反応混合物を20mlの水で希釈し、40mlの酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して0.42gの淡褐色固体を得た。
H−NMR(CDCl):δ 8.10(d,J=8.6Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.30(d,1H)。
【0173】
ステップ5:2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸
【0174】
【化25】

【0175】
16mlバイアルに、2−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(225mg、0.79mmol)、ナトリウムメチルスルフィネート(161mg、1.58mmol)、CuI(301mg、1.58mmol)、KOH(0.1mlの水中の44mg、0.79mmol)および4mlのジメチルスルホキシドを装入した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、密封し120℃で5時間加熱した。室温に冷却後、これを40mlのエーテル/酢酸エチル(1:1)、30mlのブラインおよび10mlの3N HClで希釈した。この混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。層を分離し、有機部分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、水およびアセトニトリルの勾配溶媒で溶離する逆相カラム上のHPLCで精製して白色固体として所望の生成物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 8.07(s,1H)、8.01(d,J=8.5Hz,1H)、7.59(m,1H)、3.47(s,3H)。
【0176】
ステップ6:1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン
【0177】
【化26】

【0178】
10mlバイアルに、4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(70.8mg、0.211mmol)、2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(50mg、0.176mmol)、Bop試薬(93mg、0.211mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.062ml、0.352mmol)および2mlのジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。この反応混合物を、1mlのジメチルスルホキシド、1mlの水および0.03mlのトリフルオロ酢酸で希釈した。この混合物を逆相カラムに装入し、水/アセトニトリルの勾配溶媒で溶離するHPLCで精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して綿毛状の白色固体として表題化合物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 8.15(s,1H)、8.1(m,1H)、7.95(m,2H)、7.75(m,1H)、7.4(m,1H)、4.8(m,1H)、3.5(m,1H)、3.34、3.28(s,3H)、3.1(m,1H)、2.8(m,1H)、2.1−2.4(m,3H)1.5−1.8(m,2H)、1.3、1.27、1.22(s,6H)。
複雑なH NMRスペクトルにより化合物は室温で1対の回転異性体として存在することが示されている。
質量スペクトル(m/e):602(M+1)。
【実施例3】
【0179】
2−(シクロプロピルスルホニル)−3−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
【0180】
【化27】

【0181】
ステップ1:マグネシウムブロミドシクロプロパンスルフィネート
【0182】
【化28】

【0183】
250ml丸底フラスコに、シクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液(0.5M、25ml、12.5mmol)および20mlのテトラヒドロフランを添加した。得られた溶液を−78℃に冷却した。二酸化硫黄(SO)を5分間通気した。得られた反応混合物を30分かけて室温に温めた。揮発物を真空下で除去して、白色固体(テトラヒドロフラン溶媒を含む)として3.5gの所望の生成物を得た。
H−NMR(CDOD):δ 1.95(m,1H)、0.8(m,2H)、0.65(m,2H)。
【0184】
ステップ2:2−(シクロプロピルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸
【0185】
【化29】

【0186】
100ml丸底フラスコに、マグネシウムブロミドシクロプロパンスルフィネート(928mg、4.43mmol)、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(250mg、1.11mmol)、CuI(844mg、4.43mmol)、NaOH(44.3mg、1.11mmol)、20mlのジメチルスルホキシドおよび4mlの水を装入した。得られた反応混合物を窒素ガスでフラッシュし120℃で18時間加熱した。室温に冷却後、この反応混合物を60mlの酢酸エチルおよび60mlの水で希釈した。これを、セライトのパッドを通して濾過し、次いで、20mlの酢酸エチルですすいだ。濾液から層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、水/アセトニトリルの勾配溶媒で溶離する逆相カラムで精製して、白色固体として所望の生成物(152mg、0.52mmol)を得た。
H−NMR(CDOD):δ 8.43(d,J=8.0Hz,1H)、8.18(d,J=8.0Hz,1H)、3.14(m,1H)、1.31(m,2H)、1.17(m,1H)。
【0187】
ステップ3:2−(シクロプロピルスルホニル)−3−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
【0188】
【化30】

【0189】
50ml丸底フラスコに、4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(1.64g、4.88mmol)、2−(シクロプロピルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(1.2g、4.06mmol)、Bop試薬(2.16g、4.88mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.42ml、8.13mmol)および10mlのジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。これを60mlのNHCl溶液で希釈し、60mlの酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、2:1の酢酸エチル/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製した。所望の画分を集め濃縮した。残渣を分取TLCでさらに精製して、白色固体として表題化合物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 8.14(s,1H)、8.1(m,1H)、7.95(m,3H)、7.75(m,1H)、4.8(m,1H)、3.4(m,1H)、3.2(m,1H)、3.0(m,1H)、2.8(m,1H)、1.4−2.4(m,5H)、1.29、1.28、1.27、1.23(s,6H)1.1(m,2H)。
複雑なH NMRスペクトルによって化合物は、室温で1対の回転異性体として存在することが示されている。
質量スペクトル(m/e):613(M+I)。
【実施例4】
【0190】
1−[4−(シクロプロピルオキシ)−2,6−ビス(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン
【0191】
【化31】

【0192】
ステップ1:3,5−ジフルオロフェニルビニルエーテル
【0193】
【化32】

【0194】
100ml丸底フラスコに、3,5−ジフルオロフェニル(3.85g、29.6mmol)、酢酸ビニル(5.1g、59.2mmol)、NaCO(1.88g、17.8mmol)、クロロ−1,5−シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(199mg、0.296mmol)および10mlのトルエンを添加した。得られた反応混合物を窒素でフラッシュし、100℃で終夜加熱した。室温に冷却後、この反応混合物を60mlのヘキサンで希釈し、60mlの水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、60mlのヘキサンですすいだ。濾液を濃縮して、無色の液体として3.25gの所望の生成物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 7.6(m,4H)、4.9(dd,J=13.5,1.8Hz,1H)、4.6(m,1H)。
【0195】
ステップ2:シクロプロピル3,5−ジフルオロフェニルエーテル
【0196】
【化33】

【0197】
磁気撹拌子および隔壁を取り付けた、窒素でフラッシュした250ml丸底フラスコに、80mlのジクロロメタンおよびEtZn(7.18g、58.1mmol)を添加した。得られた溶液を氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(4.23ml、55mmol)をシリンジによってゆっくりと添加した(隔壁をかすかに開いて圧力を放出した。)。この反応混合物を0℃で添加後10分間撹拌した。ジヨードメタン(4.88ml、60.4mmol)をシリンジによって添加し、得られた反応混合物を0℃で10分間撹拌した。3,5−ジフルオロフェニルビニルエーテル(10mlのCHCl中の3.3g、21.1mmol)のジクロロメタン溶液を添加した。この反応混合物を30分かけて室温に温め、次いで50mlの水および50mlの3N HClの添加によってクエンチした。層を分離した。水性部分を50mlのエーテルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣をヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、淡黄色の液体として3.6gの所望の生成物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 6.6(dd,J=9,2.1Hz,2H)、6.45(m,1H)、3.73(m,1H)、0.82(m,4H)。
【0198】
ステップ3:エチル4−(シクロプロピルオキシ)−2,6−ジフルオロベンゾエート
【0199】
【化34】

【0200】
250ml丸底フラスコに、シクロプロピル3,5−ジフルオロフェニルエーテル(3.6g、21.2mmol)および60mlのテトラヒドロフランを添加した。n−ブチルリチウム(nBuLi)(2.5M、8.9ml、22.2mmol)を、シリンジによって−78℃で添加した。得られた溶液を−78℃で20分間撹拌した。エチルクロロホルメート(3.05ml、31.7mmol)をシリンジによって添加した。得られた溶液をさらに5分間撹拌した。この反応混合物を100mlのエーテルおよび60mlのブラインで希釈した。層を分離し、有機部分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。粗生成物を、ヘキサンから1:9の酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶媒で溶離するシリカゲルカラムで精製して、黄色の液体として4.5gの所望の生成物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 6.64(dd,J=14.5,3.6Hz,2H)、4.41(q,J=7.1Hz,2H)、3.77(m,1H)、1.41(t,J=7.1Hz,3H)、0.85(m,4H)。
【0201】
ステップ4:4−(シクロプロピルオキシ)−2,6−ビス(メチルチオ)安息香酸
【0202】
【化35】

【0203】
マイクロ波加熱バイアルに、エチル4−(シクロプロピルオキシ)−2,6−ジフルオロベンゾエート(1g、4.13mmol)およびDBU(2.18ml、14.5mmol)を添加した。この反応混合物をドライアイスアセトン浴で冷却した。メタンチオール(約1ml)をバイアルに凝縮した。バイアルを密封し、得られた反応混合物を、100℃でマイクロ波を用いて1時間加熱した。揮発物を窒素の流れによって除去した。残渣を60mlのエーテルで希釈し、30mlの5%KOHで2回抽出した。水性部分を濃HClで酸性化して沈殿させた。混合物を濾過し、沈殿を15mlの水で洗浄した。得られた固体を空気乾燥して、白色固体として0.37gの所望の生成物を得た。有機部分を60mlの1N HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して0.78gの油を得、これは大部分エチル4−(シクロプロピルオキシ)−2,6−ビス(メチルチオ)ベンゾエートを含む。これを20mlのメタノールおよび3mlの水に溶解した。LiOH(2g)を添加した。得られた反応混合物を24時間還流した。揮発物を除去し、残渣を40mlの水に溶解し、30mlのエーテルで洗浄し、濃HClで酸性化して沈殿させた。これを濾過し、20mlの水で洗浄し、空気乾燥して淡黄色固体として0.52gの所望の生成物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 6.84(s,2H)、3.8(m,1H)、2.48(s,6H)、0.83(m,4H)。
【0204】
ステップ5:1−[4−(シクロプロピルオキシ)−2,6−ビス(メチルチオ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン
【0205】
【化36】

【0206】
16mlバイアルに、4−(シクロプロピルオキシ)−2,6−ビス(メチルチオ)安息香酸(375mg、1.39mmol)、4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(465mg、1.39mmol)、Bop試薬(675mg、1.53mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.21ml、6.93mmol)および4mlのジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。これを30mlの酢酸エチルで希釈し、20mlの1N HCl、20mlの5%KOHおよび20mlのブラインで連続的に洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、1:2から1:1の酢酸エチル/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、粘着性の物質として所望の生成物を得た。
質量スペクトル(m/e):588(M+1)。
【0207】
ステップ6:1−[4−(シクロプロピルオキシ)−2,6−ビス(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン
【0208】
【化37】

【0209】
100ml丸底フラスコに、1−[4−(シクロプロピルオキシ)−2,6−ビス(メチルチオ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(460mg、0.783mmol)、メタ−クロロ過安息香酸(1.93g、7.83mmol)および30mlの塩化メチレンを添加した。得られた反応混合物を45℃で18時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、40mlの飽和炭酸ナトリウムおよび20mlのチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、水およびアセトニトリルの勾配溶媒で溶離する逆相カラムで精製した。所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥して綿毛状の白色固体として表題化合物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 8.17(d,J=7.5Hz,1H)、8.1(m,2H)、8.04(m,2H)、7.90(t,J=7.8Hz,1H)、4.7(m,1H)、4.07(m,1H)、3.24、3.19(s,6H)、3.05(m,1H)、3.15(m,1H)、2.75(m,1H)、2.15(m,1H)、1.8(m,1H)、1.65(m,1H)、1.28、1.24(s,6H)、0.95(m,2H)、0.84(m,1H)。
複雑なH NMRスペクトルによって化合物は、室温で1対の回転異性体として存在することが示されている。
質量スペクトル(m/e):651(M+1)。
【実施例5】
【0210】
2−[(1−メチル−1−{1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}エチル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
【0211】
【化38】

【0212】
ステップ1:tert−ブチル4−(1−メルカプトエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【0213】
【化39】

【0214】
500ml丸底フラスコに、tert−ブチル4−{1−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(19g、61.8mmol)、チオ酢酸カリウム(8.47g、74.2mmol)および90mlのジメチルスルホキシドを添加した。得られた反応混合物を、60℃で窒素下で2時間、次いで45℃で18時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を300mlのエーテルで希釈し、400mlの水で洗浄し、次いで150mlのブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、1:20から1:10の酢酸エチル/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、暗黄色の粘着性の物質として15gのtert−ブチル4−[1−(アセチルチオ)エチル]ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。この物質を100mlのMeOHに溶解した。150mlの水中のKOH(17.3g、309mmol)の溶液を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、50℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、反応物の体積を150mlに減少させた。ヘキサン(300ml)を添加した。層を分離し、水性部分を、250mlの飽和NHClと一緒にエルレンマイヤーフラスコに注ぎ、3N HClの添加によって、この混合物のpHを7に調節した。この溶液を250mlのエーテルで抽出した。抽出物を100mlのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、1:20から1:9の酢酸エチル/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、淡黄色の粘着性の物質として8.3gの所望の生成物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 4.2(b,2H)、2.9(m,1H)、2.7(b,2H)、1.8(m,2H)1.49(s,9H)、1.37(d,J=6.9Hz,3H)、1.3(m,2H)。
【0215】
ステップ2:tert−ブチル4−(1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]チオ}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【0216】
【化40】

【0217】
16mlバイアルに、tert−ブチル4−(1−メルカプトエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、2.04mmol)、2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(460mg、2.04mmol)、Pd(dppf)C1(42mg、0.051mmol)およびCsCO(996mg、3.06mmol)および4mlのトルエンを添加した。このバイアルを窒素でフラッシュし、密封し75℃で36時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を30mlのエーテルで希釈し、30mlの水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、1:9から1:4の酢酸エチル/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、淡黄色の油として750mgの所望の生成物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 7.62(t,J=7.8Hz,1H)、7.34(d,J=7.3Hz,1H)、7.32(d,J=7.3Hz,1H)、4.2(b,3H)、2.7(b,2H)、1.8(b,3H)、1.48(s,9H)、1.40(d,J=7.3Hz,3H)1.35(m,1H)。
質量スペクトル(m/e):391(M+1)。
【0218】
ステップ3:tert−ブチル4−(1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【0219】
【化41】

【0220】
100ml丸底フラスコに、tert−ブチル4−(1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]チオ}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.90g、2.31mmol)、メタ−クロロ過安息香酸(MCPBA)(1.71g、6.91mmol)および20mlのジクロロメタンを添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。これを50mlのエーテルで希釈し、20mlの炭酸ナトリウムおよび20mlのチオ硫酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、1:4から1:2の酢酸エチル/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、無色の粘着性の物質として0.78gの所望の生成物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 8.33(d,J=7.8Hz,1H)、8.23(t,J=7.8Hz,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、4.2(b,2H)、3.83(m,1H)、2.74(b,2H)、2.43(m,1H)、2.0(b,1H)、1.85(m,1H)、1.3−1.6(m,2H)、1.48(s,9H)、1.26(d,J=7.3Hz,3H)。
【0221】
ステップ4:tert−ブチル4−(1−メチル−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【0222】
【化42】

【0223】
50ml丸底フラスコに、tert−ブチル4−(1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.78g、1.85mmol)およびテトラヒドロフラン(10ml)を添加した。得られた溶液を、ドライアイスアセトン浴で冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)テトラヒドロフラン溶液(1M、2.58ml、2.58mmol)を、シリンジによって添加した。得られた反応溶液を−78℃で10分間撹拌した。MeI(0.173ml、2.77mmol)を添加した。この反応混合物を室温に温め、50mlの飽和NHCl溶液の添加によりクエンチした。これを30mlのエーテルで希釈した。層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、1:4から1:2の酢酸エチル/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、0.806gの所望の生成物(溶媒を含む)を得た。
H−NMR(CDCl):δ 8.32(d,J=7.8Hz,1H)、8.20(t,J=7.9Hz,1H)、7.95(d,J=7.7Hz,1H)、4.2(b,2H)、2.7(b,2H)、2.16(m,1H)、2.0(b,2H)、1.3−1.6(m,2H)、1.48(s,9H)、1.39(s,6H)。
質量スペクトル(m/e):437(M+1)。
【0224】
ステップ5:2−[(1−メチル−1−ピペリジン−4−イルエチル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
【0225】
【化43】

【0226】
25mlの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(1−メチル−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.806g、1.85mmol)、トリフルオロ酢酸(1.5ml)およびジクロロメタン(5ml)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。これを50mlの酢酸エチルで希釈し、50mlの10%KOHで洗浄し、次いで30mlのブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して、結晶性固体として0.33gの所望の生成物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 8.33(d,J=8.0Hz,1H)、8.20(t,J=7.8Hz,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、3.17(m,2H)、2.64(m,2H)、2.15(m,1H)、2.0(m,2H)、1.45(m,2H)、1.42(s,6H)。
質量スペクトル(m/e):337(M+1)。
【0227】
ステップ6:2−[(1−メチル−1−{1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}エチル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
【0228】
【化44】

【0229】
10mlバイアルに、2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(16.9mg、0.059mmol)、2−[(1−メチル−1−ピペリジン−4−イルエチル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(20mg、0.059mmol)、Bop試薬(31.6mg、0.071mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.052ml、0.297mmol)および1mlのジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。これを1mlのジメチルスルホキシド、0.5mlの水および0.1mlのトリフルオロ酢酸で希釈した。この混合物を逆相カラムに直接装入し、水アセトニトリル勾配溶媒で溶離して、凍結乾燥後に綿毛状の白色固体として表題化合物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 8.4(m,2H)、8.16(d,J=7.5Hz,1H)、7.94(m,1H)、7.7(m,1H)、7.6(m,1H)、4.8(m,1H)、3.7−1.5(m,8H)、3.31 3.25(s,3H)、1.41、1.38、1.37、1.32(s,6H)。
複雑なH NMRスペクトルによって、化合物は室温で1対の回転異性体として存在することが示されている。
質量スペクトル(m/e):603(M+1)。
【実施例6】
【0230】
1−[5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)アゼチジン
【0231】
【化45】

【0232】

ステップ1:tert−ブチル3−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−カルボキシレート
【0233】
【化46】

【0234】
100ml丸底フラスコに、1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸(3.75g、18.6mmol)および20mlのテトラヒドロフランを添加し、次いでCDI(3.63g、22.4mmol)を添加した。激しい気体発生を観測した。気体発生が止まった後、この反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した。メトキシ(メチル)アンモニウムクロリド(2.55g、26.1mmol)を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン(6.5ml、37.3mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。これを120mlのエーテルで希釈し、60mlの飽和NHClで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、1:2から3:2の酢酸エチル/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、無色の油として3.6gの所望の生成物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 4.17(m,2H)、4.08(t,J=8.7Hz,2H)、3.69(s,3H)、3.5(b,1H)、3.24(s,3H)、1.47(s,9H)。
【0235】
ステップ2:tert−ブチル3−アセチルアゼチジン−1−カルボキシレート
【0236】
【化47】

【0237】
100ml丸底フラスコに、tert−ブチル3−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−カルボキシレート(2.6g、10.6mmol)および20mlのテトラヒドロフランを添加した。得られた溶液を0℃に冷却し、メチルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液(4.3ml、3M、12.8mmol)をシリンジによって添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌した。これを100mlのエーテルで希釈し、得られた混合物を100mlの飽和塩化アンモニウム溶液で2回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次ステップで使用した。
H−NMR(CDCl):δ 4.05(m,4H)、3.43(m,1H)、2.20(s,3H)、1.45(s,9H)。
【0238】
ステップ3:tert−ブチル3−(1−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−カルボキシレート
【0239】
【化48】

【0240】
100ml丸底フラスコに、tert−ブチル3−アセチルアゼチジン−1−カルボキシレート(2.06、10.3mmol)および30mlのMeOHを添加した。NaBH(0.403g、10.6mmol)を少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で15分間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。残渣を50mlの10%KOHで処理し、50mlの酢酸エチルで2回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を1:4から1:2のE/Hで溶離するシリカゲルカラムで精製して、無色の油として2.06gの所望の生成物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 3.95(m,2H)、3.83(m,1H)、3.65(m,1H)、2.5(m,1H)、1.45(s,9H)1.17(d,J=6.5Hz,3H)。
【0241】
ステップ4:tert−ブチル3−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}エチル)アゼチジン−1−カルボキシレート
【0242】
【化49】

【0243】
100ml丸底フラスコに、tert−ブチル3−(1−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(2.06g、10.2mmol)、トリエチルアミン(4.2ml、30.7mmol)および40mlのジクロロメタンを添加した。メタンスルホニルクロリド(0.955ml、12.3mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。次いで、これを100mlのエーテルで希釈し、50mlの飽和炭酸ナトリウム溶液で2回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を30mlのジメチルホルムアミドに溶解した。炭酸カリウム(3.75g、26.8mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(1.91g、10.7mmol)を添加した。得られた反応混合物を75℃で終夜加熱した。これを120mlのエーテルで希釈し、150mlの水、および75mlの飽和炭酸ナトリウムで連続的に洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、ヘキサンから1:9の酢酸エチル/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、無色の油として2.65gの所望の生成物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 7.68(s,1H)、7.61(d,J=8.0Hz,1H)、7.55(d,J=7.8Hz,1H)、7.47(t,J=7.8Hz,1H)、4.0(m,2H)、3.80(m,1H)、3.7(m,1H)、3.15(m,1H)、2.6(m,1H)、1.47(s,9H)1.30(d,J=6.7Hz,3H)。
【0244】
ステップ5:tert−ブチル3−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)アゼチジン−1−カルボキシレート
【0245】
【化50】

【0246】
500ml丸底フラスコに、tert−ブチル3−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}エチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(2.65g、7.33mmol)および150mlのMeOHを添加した。75mlの水中のOxone(商標)(炭酸カリウム溶液の添加で、溶液のpHを3に調節した。)を添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。これを100mlの酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。揮発物を濾液から除去した。残渣を100mlの酢酸エチルと100mlの水の間で分割した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を1:4から1:2の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、無色の粘着性の油として2.5gの所望の生成物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 8.17(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=7.8Hz,1H)、7.79(t,J=8.0Hz,1H)、4.05(m,2H)、3.90(b,1H)、3.75(m,1H)、3.4(m,1H)、2.95(m,1H)、1.46(s,9H)1.29(d,J=7.1Hz,3H)。
【0247】
ステップ6:tert−ブチル3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)アゼチジン−1−カルボキシレート
【0248】
【化51】

【0249】
100ml丸底フラスコに、tert−ブチル3−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}エチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(1.82g、4.63mmol)および20mlテトラヒドロフランを添加した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドテトラヒドロフラン溶液(5.55ml、1M、5.55mmol)を、この溶液に−78℃で添加した。得られた反応溶液を−78℃で5分間撹拌した。この反応混合物は深い橙赤色に直ちに変わった。ヨードメタンを、反応混合物が淡黄色に変わるまでシリンジによって滴下添加した。さらなるナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドテトラヒドロフラン溶液(2ml、1M、2mmol)を添加し、得られた反応混合物を−78℃で5分間撹拌した。さらなるヨードメタン(0.2ml、3.2mmol)を添加した。−78℃で10分間撹拌後、30mlの飽和NHClの添加によって、これをクエンチした。この反応混合物を60mlのエーテルおよび30mlの水で希釈した。層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を1:3から1:2の酢酸エチル/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、無色の粘着性の油として1.72gの所望の生成物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 8.14(s,1H)、8.07(d,J=8.3Hz,1H)、7.99(d,J=7.5Hz,1H)、7.78(t,J=7.8Hz,1H)、3.98(m,2H)、3.90(b,1H)、3.11(m,1H)、1.46(s,9H)1.37(s,6H)。
【0250】
ステップ7:3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)アゼチジン
【0251】
【化52】

【0252】
還流冷却器を備えた100ml丸底フラスコに、tert−ブチル3−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(0.85g、2.09mmol)、硝酸セリウムアンモニウム(1.37g、2.5mmol)および15mlのアセトニトリルを添加した。得られた反応混合物を3時間還流した。揮発物を除去した。残渣を60mlの酢酸エチルおよび50mlの飽和炭酸ナトリウムで希釈した。これを、セライトのパッドを通して濾過した。濾液からの有機部分を50mlのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣をヘキサン/CHCl(9:1)に再溶解し、濾過し濃縮して、0.62gの黄色の粘着性固体を得た。これは、H NMRスペクトルに基づき約90%純粋である。これをさらに精製することなく次ステップで使用した。
H−NMR(CDOD):δ 8.15(d,J=8.4Hz,1H)、8.1(m,2H)、7.90(m,1H)、3.61(t,J=8.8Hz,2H)、3.45(t,J=8.9Hz,2H)、3.3(m,1H)、1.33(s,6H)。
【0253】
ステップ8:1−[5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)アゼチジン
【0254】
【化53】

【0255】
10mlバイアルに、5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)安息香酸(35.5mg、0.163mmol)、3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)アゼチジン(50mg、0.163mmol)、Bop試薬(79mg、0.179mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.142ml、0.813mmol)および1mlのジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。これを1mのジメチルスルホキシド、0.5mlの水および0.1mlのトリフルオロ酢酸で希釈した。この混合物を水アセトニトリル勾配溶媒で溶離する逆相カラムに直接装入し、凍結乾燥後に綿毛状の白色固体として表題化合物を得た。
H−NMR(CDOD):δ 8.15(m,4H)、7.90(t,J=7.5Hz,1H)、7.45(m,1H)、7.37(m,1H)、4.15(m,1H)、4.05(m,1H)、3.97(m,1H)、3.91(m,1H)、3.35、3.28(s,3H)、1.37、1.31(s,6H)。
複雑なH NMRスペクトルによって、化合物は室温で1対の回転異性体として存在することが示されている。
質量スペクトル(m/e):507(M+1)。
【実施例7】
【0256】
3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]キノリン
【0257】
【化54】

【0258】
10mlバイアルに、4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(30mg、0.089mmol)、キノリン−3−イルボロン酸(62mg、0.358mmol)、酢酸銅(32.5mg、0.179mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.049ml、0.358mmol)および1mlのテトラヒドロフランを添加した。得られた反応混合物を室温で1時間、次いで60℃で3時間撹拌した。水性の後処理後、粗生成物を水/アセトニトリル勾配溶媒で溶離する逆相カラムで精製して、凍結乾燥後に綿毛状の白色固体として24mgの所望の生成物を得た。
H−NMR(CDOD):δ 8.77(s,1H)、8.20(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.10(d,J=7.7Hz,1H)、7.9(m,2H)、7.80(d,J=7.5Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.52(m,2H)、3.97(m,2H)、2.81(m,2H)、2.22(m,2H)、2.1(m,1H)、1.75(m,2H)、1.33(s,6H)。
質量スペクトル(m/e):463(M+1)。
【実施例8】
【0259】
【化55】

1−{[2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン
10mlバイアルに、4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(60mg、0.179mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.093ml、0.54mmol)、2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(87mg、0.27mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン(4.4mg、0.036mmol)および1mlの塩化メチレンを装入した。得られた反応溶液を室温で1時間撹拌した。これを20ml酢酸エチルで希釈し、20mlの1N HCl、20mlの10%KOHおよび20mlのブラインで連続的に洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して91mgの白色固体を得た。この粗生成物(20mg)の画分を、水/アセトニトリル勾配溶媒で溶離する逆相カラムでさらに精製して、凍結乾燥後に綿毛状の白色固体として16mgの所望の生成物を得た。
H−NMR(CDCl):δ 8.25(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(s,lH)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(s,2H)、7.96(d,J=8.2Hz,1H)、7.76(m,2H)、3.99(d,J=10.8Hz,2H)、2.85(t,J=12Hz,2H)、2.16(m,3H)、1.6(m,2H)、1.25(s,6H)。
質量スペクトル(m/e):622(M+1)。
【0260】
実施例1−8に記載の手順を、好適な変形形態、試薬および基質と共に使用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【0261】
【表2】





【0262】
【表3】








【0263】
【表4】
















































【0264】
【表5】






【0265】
【表6】





【0266】
【表7】









































【0267】
本発明の化合物は、上記に記載の種々のアッセイを用いて評価した。アッセイ実施例1を用いて得られた本発明の化合物の代表的な一組のデータを表7に示す。
【0268】
【表8】



【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式Iの化合物
【化1】

および薬学的に許容されるこの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマー
[Xは、結合、CR1011、C=O、C=ONR10、CO、SO、C6−10アリール、またはC5−10ヘテロアリールであり、
Yは、CR1011、C=Oまたは存在せず、
Zは、CR1011、C=Oまたは存在せず、
は、H、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、OR10、C(O)R10、(CH5−10複素環、(CH6−10アリール、(CH5−10ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、
は、H、C1−4アルキルおよびC1−4−ペルフルオロアルキル、C3−5−シクロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、F、Cl、CN、NR1011であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、
およびRは、それぞれ独立に、H、もしくはC1−6アルキル、C1−4−ペルフルオロアルキル、C3−7−シクロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、F、Cl、CN、OR10、NR1011、SO10、SONR1011、CO10、CONHR10、CONR1011から選択され、またはRおよびRは、一緒になって3−7員炭素環または複素環を形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、
は、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、C5−10複素環であり、ここで、前記シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、
、R、R、およびRは、独立に、H、C1−4アルキルおよびC1−4ペルフルオロアルキル、C3−6−シクロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、F、Cl、CN、OR10、NR1011を表し、またはRおよびRは、これらが結合している炭素原子と一緒になってC(O)を形成することができ、
10およびR11は、それぞれ独立に、H、もしくはC1−6アルキル、(CH1−4−フルオロアルキル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリールから選択され、またはR10およびR11は、一緒になって、これらが結合している原子と共に3−7員炭素環もしくは複素環を形成し、前記アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、
nは、0から6を表し、
は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4−フルオロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、ハロゲン、CN、−OCF、−OCHF、−C(O)CF、−C(OR10)(CF、SR10、−OR10、NR1011、SOR10、SO10、NR10COR11、NR10COOR11、NR10CONR1011、NR10SONR1011、SONR1011、NR10SO11、CO10、CONR1011を表し、前記アリールおよびヘテロアリールは、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン、CF、CNもしくはOR10の1つから3つの基で場合によって置換されており、但し、X=SOの場合、式Iの化合物は、4−[(4−クロロベンゼンスルホニル)(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−1−(トリフルオロメタンスルホニル)ピペリジン;もしくは4−[(4−クロロベンゼンスルホニル)(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−1−(メタンスルホニル)ピペリジンであってはならず;
またはX=C=Oの場合、式Iの化合物は、4−[[[4−[[5−[2−(2−アミノベンゾチアゾール−6−イル)ビニル]ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]スルホニル]−メチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[[[4−[(5−ビニルピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル]スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;ピペリジンカルボン酸,4−[[[4−[[5−[(1E)−2−(3−メトキシフェニル)エテニル]−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]スルホニル]メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル;4−[[(4−ブロモフェニル)スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;ピペリジンカルボン酸,4−[[(4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル;ピペリジンカルボン酸,4−[[(2−フルオロフェニル)スルホニル]メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル;ピペリジンカルボン酸,3−ヒドロキシ−4−[[[4−(メチルチオ)フェニル]スルホニル]メチル−,1,1−ジメチルエチルエステル,(3R,4S);tert−ブチル4−[(4−クロロベンゼンスルホニル)(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;4−[[(4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル]−1−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩;tert−ブチル4−[[(4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル]−1−ピペリジンカルボキシレート;もしくはピペリジン,1−(ブロモアセチル)−4−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]メチル]であってはならなず;またはYおよびZが、CHである場合、Xは、CR1011ではなく;または式Iの化合物は、ピペリジニル−1−(ブロモアセチル−4−[[4−メチルフェニル)スルホニル]メチル]、もしくはベンゾニトリリル−4−[4−[[(4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル]−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−2−(トリフルオロメチル)ではない。]。
【請求項2】
Xが、C=Oであり、Rが、(CH5−10複素環、(CH6−10アリール、(CH5−10ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり、およびRが、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、またはC5−10複素環であり、ここで、前記複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が、(CH6−10アリールである、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
が、(CH5−10(CH5−10ヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
【請求項5】
構造式Iaで表される、請求項1に記載の化合物
【化2】

(式中、Xは、C=Oであり、Rは、Hである。)および薬学的に許容されるこの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項6】
およびRの両方が、HまたはCHであり、またはRおよびRの一方が、Hであり、他方が、CHであり、RおよびRが、独立に、Rの1つから3つの基で場合によって置換されているフェニル、またはピリジルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
構造式Ibで表される、請求項1に記載の化合物
【化3】

(式中、Xは、C=Oであり、およびRは、Hである。)および薬学的に許容されるこの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項8】
構造式Icで表される、請求項1に記載の化合物
【化4】

(式中、Xは、C=Oであり、およびRは、Hである。)および薬学的に許容されるこの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項9】
1−ベンゾイル−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
tert−ブチル4−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−ベンゾイル−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
2−(シクロプロピルスルホニル)−3−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
1−[4−(シクロプロピルオキシ)−2,6−ビス(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(シクロプロピルオキシ)−2,6−ビス(メチルチオ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
2−[(1−メチル−1−{1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}エチル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
tert−ブチル4−(1−メチル−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−[5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)アゼチジン;
tert−ブチル3−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)アゼチジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)アゼチジン−1−カルボキシレート;
3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]キノリン;
1−{[2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−({[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル}メチル)−ピペリジン;
1−[5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−({[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル}メチル)−ピペリジン;
1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−({[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル}メチル)ピペリジン;
1−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−({[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル}メチル)ピペリジン;
1−[5−フルオロ−2−(メチル−スルホニル)ベンゾイル]−4−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−メチル}ピペリジンヒル}ピペリジン;
4−{[(4−フルオロフェニル)−スルホニル]メチル}−1−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン;
4−{[(4−クロロフェニル)−スルホニル]メチル}−1−[5−フルオロ−2−(メチル−スルホニル)ベンゾイル]ピペリジン;
4−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]メチル}−1−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−ピペリジン;
4−{[(3−クロロフェニル)スルホニル]メチル}−1−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン;
1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシベンゾイル)−4−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}ピペリジン;
4−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]メチル}−1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシベンゾイル)ピペリジン;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−({[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル}メチル)ピペリジン;
4−{[(4−フルオロフェニル)−スルホニル]メチル}−1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}ピペリジン;
4−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]メチル}−1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン;
4−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]メチル}−1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン;
1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}メチル)ピペリジン;
4−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]メチル}−1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン;
4−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}−1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン;
1−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−((1S)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−((1R)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
4−{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]エチル}−1−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−ピペリジン;
4−{1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]エチル}−1−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−ピペリジン;
4−{1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]エチル}−1−[5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン;
1−[5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−ピペリジン;
1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン;
tert−ブチル4−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−((1S)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−((1S)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−((1R)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−((1R)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(シクロプロピルオキシ)−2,6−ビス(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−((1S)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(シクロプロピルオキシ)−2,6−ビス(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−((1R)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
2−(シクロプロピルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−3−{[4−((1S)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン;
2−(シクロプロピルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−3−{[4−((1R)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン;
3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−{[4−((1S)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン;
3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−{[4−((1S)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン;
3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−2−{[4−((1S)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン;
3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−2−{[4−((1S)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン;
3−(シクロプロピルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−2−{[4−((1S)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン;
3−(シクロプロピルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−2−{[4−((1S)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン;
4−(シクロプロピル{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}メチル)−1−[5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)−ベンゾイル]ピペリジン;
4−(シクロプロピル{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}メチル)−1−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン;
1−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−(3−フルオロベンゾイル)−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−(3−メチルベンゾイル)−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−(3−メトキシベンゾイル)−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−(4−イソプロピルベンゾイル)−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−(4−tert−ブチルベンゾイル)−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−(1,3−オキサゾール−2−イルカルボニル)ピペリジン;
2−クロロ−3−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}キノキサリン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−[2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−ピペリジン;
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン;
6−フルオロ−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
4−(メチルチオ)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
6−クロロ−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシベンゾイル)−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−[3−(1H−テトラゾール−1−イル)ベンゾイル]ピペリジン;
1−(3−シクロプロピルベンゾイル)−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)ピペリジン;
1−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン;
3−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン;
2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル)ピラゾロ−[1,5−a]ピリジン;
1−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−クロロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン;
1−ベンゾイル−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−(3−フルオロベンゾイル)−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−(3−メチルベンゾイル)−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}エチル)−1−[2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−ピペリジン;
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}エチル)−ピペリジン;
1−[3−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}エチル)−ピペリジン;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}エチル)−ピペリジン;
1−[3−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−ピペリジン;
1−[4−メトキシ−3−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−メトキシ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−メトキシ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン;
1−[4−メトキシ−3−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[3−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4,5−ジフルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[2−(エチルスルホニル)−4,5−ジフルオロベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
メチル4−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ベンゾエート;
2,2,2−トリフルオロ−1−(4−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)エタノン;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)プロパン−2−オール;
N−メチル−4−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ベンズアミド;
N−tert−ブチル)−4−{[4−(1−メチル−1−([3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ベンズアミド;
1−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−ピペリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ベンゾイル]ピペリジン;
3−(メチルスルホニル)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}キノリン;
1−[4−(tert−ブチルチオ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−ピペリジン;
1−[4−(tert−ブチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−ピペリジン;
4−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェノール;
4−{1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−1−メチルエチル}−1−[4,5−ジフルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−ピペリジン;
4−{1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−1−メチルエチル}−1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)−ベンゾイル]ピペリジン;
4−{1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−1−メチルエチル}−1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)−ベンゾイル]ピペリジン;
4−{1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−1−メチルエチル}−1−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)−ベンゾイル]ピペリジン;
4−{1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−1−メチルエチル}−1−[5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)−ベンゾイル]ピペリジン;
1−[4−(tert−ブチルチオ)−2−クロロベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル−}エチル)ピペリジン;
1−[4−(tert−ブチルスルホニル)−2−クロロベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[2−ブロモ−4−(tert−ブチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン;
1−[4−(tert−ブチルスルホニル)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
2−クロロ−4−メチル−6−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル)エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリミジン;
3−クロロ−6−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン;
2−メトキシ−5−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル)エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピラジン;
5−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾチアゾール;
1−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−ピペリジン;
4−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン;
5−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−キノキサリン;
1−[4−ヒドロキシ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−[1−メチル−1−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル]エチル]ピペリジン;
1−[4−クロロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−{[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル]アセチル}−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−{[2−(メチルスルホニル)フェニル]アセチル}−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル)エチル)ピペリジン;
1−{[5−クロロ−2−(メチルスルホニル)フェニル]アセチル}−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
4−(1−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)−1−[4−(tert−ブチルスルホニル)ベンゾイル]−ピペリジン;
4−(1−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)−1−[4−(tert−ブチルスルホニル)−2−クロロベンゾイル]ピペリジン;
4−(1−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)−1−[4−(tert−ブチルスルホニル)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン;
2−メチル−6−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
1−[2−クロロ−4−(イソプロピルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン;
1−[4−(イソプロピルスルホニル)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
2−メチル−6−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾチアゾール;
1−[4−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンゾイル)−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン;
1−[4−メトキシ−2,6−ビス(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
4−{1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1−メチルエチル}−1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)−ベンゾイル]ピペリジン;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−{1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−1−メチルエチル}ピペリジン;
1−[4−(エチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{([3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−[2,4,6−トリス(メチルスルホニル)−ベンゾイル]ピペリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−[4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホニル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン;
5−[4−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン;
1−[4−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリド1−[4−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−2(1H)−オン;
5−(3−(メチルスルホニル)−4−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)ピリミジン;
1−[2,6−ビス(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−(3−(メチルスルホニル)−4−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)ピリジン−2(1H)−オン;
2−[2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン;
1−[2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2(1H)−オン;
1−[2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
1−[4−(シクロプロピルスルホニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
3−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}キノキサリン−2−オール;
1−[2,4−ビス(シクロプロピルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(シクロプロピルオキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(シクロプロピルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン;
1−(5−(シクロプロピルオキシ)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
3−[(1−メチル−1−{1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}エチル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−[(1−{1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−1−メチルエチル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−[(1−{1−[4−(シクロプロピルオキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−1−メチルエチル)−スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
1−[4−(シクロプロピルスルホニル)−3−フルオロベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−ブロモ−2−(シクロプロピルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(シクロプロピルスルホニル)−2−フルオロベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(シクロプロピルスルホニル)−2−メトキシベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
2−クロロ−3−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−[(1−メチル−1−{1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}エチル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−[(1−{1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−1−メチルエチル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−[(1−{1−[4−(シクロプロピルオキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−1−メチルエチル)スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−[(1−メチル−1−{1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}エチル)スルホニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−[(1−{1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−1−メチルエチル)スルホニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−[(1−{1−[4−(シクロプロピルオキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−1−メチルエチル)スルホニル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−[(1−メチル−1−{1−[4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホニル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}エチル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
1−[4−(シクロプロピルオキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン;
1−[4−(シクロプロピルスルホニル)−2−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
2−(シクロブチルオキシ)−5−{[4−{1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン;
3−(メチルスルホニル)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−(シクロブチルオキシ)−4−(メチルスルホニル)−5−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン;
2−(シクロプロピルスルホニル)−3−{[4−(1−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−{[4−(1−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−クロロ−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−(シクロプロピルスルホニル)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−{[4−(1−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−(シクロプロピルスルホニル)−2−{[4−(1−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
1−[4−[(1−メチルシクロプロピル)オキシ]−2,6−ビス(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
3−クロロ−2−{[4−(1−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
1−[2−(シクロプロピルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
3−クロロ−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−(メチルスルホニル)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−(シクロプロピルスルホニル)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
5−[2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン;
2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2’−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5’−(トリフルオロメチル)−3,3’−ビピリジン−6−オール;
6’−メトキシ−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)−3,3’−ビピリジン;
2’−メトキシ−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)−3,3’−ビピリジン;
2’−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン;
2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)−3,4’−ビピリジン;
6−メチル−2’−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン;
2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル;
3−(エチルスルホニル)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−{[4−(1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−(エチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−{[4−(1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−(シクロプロピルスルホニル)−2−{[4−(1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)−ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−3−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−メチル)アゼチジン;
1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−3−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−メチル)アゼチジン;
1−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−3−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−メチル)アゼチジン;
1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)アゼチジン;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)アゼチジン;
1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−アゼチジン;
1−[5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)アゼチジン;
1−[3−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−アゼチジン;
1−[4−メトキシ−3−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)アゼチジン;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)アゼチジン;
1−[4−(tert−ブチルスルホニル)−2−クロロベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)アゼチジン;
1−[2−ブロモ−4−(tert−ブチルスルホニル)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)アゼチジン;
1−[4−(tert−ブチルスルホニル)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)アゼチジン;
1−[2−クロロ−4−(イソプロピルスルホニル)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)アゼチジン;
1−[4−(イソプロピルスルホニル)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)アゼチジン;
1−[4−メトキシ−2,6−ビス(メチルスルホニル)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)アゼチジン;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2,6−ビス(メチルスルホニル)−ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル}エチル)アゼチジン;
1−[4−(シクロプロピルオキシ)−2,6−ビス(メチルスルホニル)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル}エチル)アゼチジン;
1−[2,6−ビス(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル}エチル)アゼチジン;
(3R)−1−[4−(シクロプロピルオキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル}エチル)ピロリジン;
(3R)−1−[4−(シクロプロピルオキシ)−2,6−ビス(メチルスルホニル)ベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピロリジン;
(3R)−1−[4−(シクロプロピルスルホニル)−2−メトキシベンゾイル]−3−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピロリジン;
8−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]キノリニウムトリフルオロアセテート;
5−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]キノリニウムトリフルオロアセテート;
5−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]イソキノリニウムトリフルオロアセテート;
3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]キノリン;
4,6−ジメチル−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−1−イウムトリフルオロアセテート;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]ピペリジン;
3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1,2−ベンゾイソオキサゾール;
2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]キノキサリン;
2−クロロ−3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]キノキサリン;
3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]キノキサリン−2−オール;
3−(メチルスルホニル)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]キノリン;
3−(メチルスルホニル)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]キノリン;
1−{[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}ピペリジン;
2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
5−[2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン;
2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2’−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5’−(トリフルオロメチル)−3,3’−ビピリジン−6−オール;
2’−メトキシ−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)−3,3’−ビピリジン;
6’−メトキシ−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)−3,3’−ビピリジン;
3−(メチルスルホニル)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}キノリン;
2−クロロ−4−メチル−6−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリミジン;
3−クロロ−6−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン;
2−メトキシ−5−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピラジン;
2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)−3,4’−ビピリジン;
2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル;
3−(エチルスルホニル)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−{[4−{1−([3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−(エチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−(シクロプロピルスルホニル)−2−{[4−(1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−{[4−(1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2’−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン;
6−メチル−2’−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5’−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン;
2−{[4−(1−{[3−フルオロ−2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−{[4−(1−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
tert−ブチル{(1S)−1−ベンジル−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}カルバメート;
tert−ブチル{(1S))−2−メチル−1−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}プロピル)カルバメート;
tert−ブチル{1,1−ジメチル−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}カルバメート;
(2S)−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−アミニウムクロリド;
(2S)−3−メチル−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1−オキソブタン−2−アミニウムクロリド;
2−メチル−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−アミニウムクロリド;
1−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}シクロブタンアミン;
(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエタンアミニウムトリフルオロアセテート;
1−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}シクロプロパンアミニウムトリフルオロアセテート;
(R)−1−(4−クロロフェニル)−3−[44−1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロパン−1−アミニウムトリフルオロアセテート;
(2S)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジニウムトリフルオロアセテート;
(2R)−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−アミニウムトリフルオロアセテート;
(1R)−3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソ−1−フェニルプロパン−1−アミニウムトリフルオロアセテート;
(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロパン−1−アミニウムトリフルオロアセテート;
(1R)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−1−フェニルエタンアミニウムトリフルオロアセテート;
(1S)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−1−フェニルエタンアミニウムトリフルオロアセテート;
N−{3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}メタンスルホンアミド;
N−((1S)−3−メチル−1−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ブチル)メタンスルホンアミド;
N−{(1S−1−ベンジル−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}メタンスルホンアミド;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]アセチル}ピペリジン;
1−(2−メチル−2−フェニルプロパノイル)−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−[(1−フェニルシクロプロピル)カルボニル]ピペリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−カルボニル}ピペリジン;
N−{(1)−3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソ−1−フェニルプロピル}メタンスルホンアミド;
N−{1,1−ジメチル−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}メタンスルホンアミド;
N−((1S)−2−メチル−1−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}プロピル)メタンスルホンアミド;
N−{(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}メタンスルホンアミド;
N−{(1R)−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}メタンスルホンアミド;
N−{(1S)−1−ベンジル−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}シクロプロパンスルホンアミド;
3−(1−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピリジン;
N−[(1S)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)エチル]メタンスルホンアミド;
N−{(1S)−1−(4−シアノベンジル)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}メタンスルホンアミド;
N−{(1S)−1−(4−クロロベンジル)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}メタンスルホンアミド;
N−{(1S)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−1−フェニルエチル}メタンスルホンアミド;
(1S)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−1−フェニルエタノール;
(2R)−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−オール;
(2S)−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−オール;
2−{2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−イウムトリフルオロアセテート;
N’−{(1S)−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}−N,N−ジメチル尿素;
N’−{(1S)−1−(4−クロロベンジル)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−N,N−ジメチル尿素;
N−{(1S)−1−(4−シアノベンジル)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}シクロプロパンスルホンアミド;
N−{(1S)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−1−フェニルエチル}シクロプロパンスルホンアミド;
N−{(1R)−1−(4−クロロフェニル)−3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}シクロプロパンスルホンアミド;
1−[(2S)−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパノイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−{[1−(3−ブロモフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエタノン;
1−[(1,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
N−{(1S)−1−(4−クロロベンジル)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}シクロプロパンスルホンアミド;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン;
3−(5−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピラジン−2(1H)−オン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−[(フェニルスルホニル)アセチル]ピペリジン;
2−メチル−3−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
7−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1H−インドール;
2−メチル−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−オール;
(2R)−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1−オキソ−2−フェニルプロパン−2−オール;
(2S)−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1−オキソ−2−フェニルプロパン−2−オール;
(2R)−2−(4−tert−ブチルフェニル)−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−オール;
2−メチル−3−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−イウムクロリド;
(2S)−3−(4−クロロフェニル)−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−オール;
2,2−ジメチル−3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソ−1−フェニルプロパン−1−オール;
2R)−2−(3−クロロフェニル)−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−オール;
(1R)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−1−フェニルエタノール;
(1S,2R)−3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソ−1−フェニルプロパン−1,2−ジオール;
(1R,2S)−3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソ−1−フェニルプロパン−1,2−ジオール;
(1R)−1−(4−クロロフェニル)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエタノール;
(2S)−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1−オキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−2−アミニウムトリフルオロアセテート;
(2S)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−ピペリジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−アミニウムトリフルオロアセテート;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−[(2R)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロパノイル]ピペリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}アセチル)ピペリジンウオロメチル)フェニル]スルホニル}アセチル)ピペリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルフィニル}アセチル)ピペリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−[2−(フェニルスルホニル)プロパノイル]ピペリジン;
5−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
2−メチル−5−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール;
1−{2−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチルプロパノイル}−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
3−(1H−インドール−3−イル)−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−オール;
1−シクロブチル−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−1−フェニルエタノール;
1−[2−メチル−2−(フェニルスルホニル)プロパノイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
5−{(2S)−2−ヒドロキシ−3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;
5−クロロ−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}キノリン−4−オール;
7−クロロ−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}キノリン−4−オール;
6−クロロ−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}キノリン−4−オール;
(2R)−1,1,1−トリフルオロ−3−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソ−2−フェニルプロパン−2−オール;
2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−オール;
(2R)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−アミン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−(2−メチル−2−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}プロパノイル)ピペリジン;
1−(3−クロロベンゾイル)−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
2−{1,1−ジメチル−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエトキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
6−クロロ−3−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}キノリン−4−オール;
7−クロロ−3−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}キノリン−4−オール;
3−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−(トリフルオロメチル)キノリン;
2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}キノリン−4−オール;
3−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}キノリン−4−オール;
1−[2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパノイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−4−オール;
3−{5−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}ピリジン;
2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}キノリン−4,8−ジオール;
4−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}キノリン−8−オール;
5−クロロ−6−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリミジン−2,4−ジオール;
5−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリミジン−4−アミン;
2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−オール;
2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−4−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−(トリフルオロメチル)ピリジン;
5−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−(トリフルオロメチル)ピリジン;
4−(1−メチル−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン;
5−フルオロ−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン;
1−[(4−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)カルボニル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン;
1−[(4−イソプロピル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)カルボニル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−(5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
6−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]ニコチノニトリル;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ピペリジン;
2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
1−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}ピペリジン;
4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−1−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}ピペリジン;
1−[5−(2−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン;
5−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピリジン−3−オール;
2−{6−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−7H−プリン−7−イル}エタノール;
2−{6−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−9H−プリン−9−イル}エタノール;
6−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−9H−プリン;
2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;
4−クロロ−6−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;
5−メチル−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−4−フェノキシピリミジン;
N−(1−メチル−1−フェニルエチル)−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]アセトアミド;
1−[2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)−ピペリジニウムトリフルオロアセテート;
エチル2−メチル−2−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]プロパノエート;
1−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジニウムトリフルオロアセテート;
1−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}シクロブタンアミン;
(2R)−4−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミニウムトリフルオロアセテート;
1−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−シクロペンタンアミニウムトリフルオロアセテート;
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−1−[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−1−イル]−1−オキソブタン−2−アミニウムトリフルオロアセテート;
である化合物または薬学的に許容されるこの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項10】
2−{[4−(1−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−(メチルスルホニル)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−(エチルスルホニル)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル)−エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−{[4−(1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−(エチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−{[4−(1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
4−{1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−1−メチルエチル}−1−[5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−ピペリジン;
1−[4−クロロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−{[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル]アセチル}−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
3−(シクロプロピルスルホニル)−2−{[4−(1−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−クロロ−2−{[4−(1−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
1−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[2−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−クロロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−メトキシ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン;
3−(メチルスルホニル)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−エチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−(シクロプロピルスルホニル)−2−{[4−(1−メチル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}エチル)−ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
3−(シクロプロピルスルホニル)−2−{[4−(1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)−ピペリジン−1−イル]カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
2−{[4−(1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1−メチルエチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−3−(エチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン;
である請求項9に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項11】
不活性担体および有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項12】
構造式Iの化合物
【化5】

および薬学的に許容されるこの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマーの治療有効量、または予防有効量を、これを必要とする哺乳類の患者に投与することを含む、前記患者における慢性または急性疼痛の治療または予防方法
[Xは、結合、CR1011、C=O、C=ONR10、CO、SO、C6−10アリール、またはC5−10ヘテロアリールであり、
Yは、CR1011、C=Oまたは存在せず、
Zは、CR1011、C=Oまたは存在せず、
は、H、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、OR10、(CH5−10複素環、(CH6−10アリール、(CH5−10ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、
は、H、C1−4アルキルおよびC1−4−ペルフルオロアルキル、C3−5−シクロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、F、Cl、CN、NR1011であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、
およびRは、それぞれ独立に、H、もしくはC1−6アルキル、C1−4−ペルフルオロアルキル、C3−7−シクロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、F、Cl、CN、OR10、NR1011、SO10、SONR1011、CO10、CONHR10、CONR1011から選択され、またはRおよびRは、一緒になって3−7員炭素環または複素環を形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、
は、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、C5−10複素環であり、ここで、前記シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、
、R、R、およびRは、独立に、H、C1−4アルキルおよびC1−4ペルフルオロアルキル、C3−6−シクロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、F、Cl、CN、OR10、NR1011を表し、
10およびR11は、それぞれ独立に、H、もしくはC1−6アルキル、(CH1−4−フルオロアルキル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリールから選択され、またはR10およびR11は、一緒になって、これらが結合している原子と共に3−7員炭素環もしくは複素環を形成し、前記アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、Rの1つから3つの基で場合によって置換されており、
nは、0から6を表し、
は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4−フルオロアルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、ハロゲン、CN、−OCF、−OCHF、−C(O)CF、−C(OR10)(CF、SR10、−OR10、NR1011、SO10、SONR1011、NR10SO11、CO10、CONR1011を表し、前記アリールおよびヘテロアリールは、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲンまたはOR10の1つから3つの基で場合によって置換されている。]。
【請求項13】
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量、または予防有効量を、これを必要とする哺乳類の患者に投与することを含む、前記患者における慢性または急性疼痛の治療または予防方法。
【請求項14】
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、これを必要とする哺乳類の患者に投与することを含む、前記患者におけるてんかんの治療または制御方法。
【請求項15】
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、これを必要とする哺乳類の患者に投与することを含む、前記患者における睡眠の質を高める方法。

【公表番号】特表2010−540629(P2010−540629A)
【公表日】平成22年12月24日(2010.12.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−527959(P2010−527959)
【出願日】平成20年9月30日(2008.9.30)
【国際出願番号】PCT/US2008/011286
【国際公開番号】WO2009/045382
【国際公開日】平成21年4月9日(2009.4.9)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】(510092786)ニユーロメド・フアーマシユーテイカルズ・リミテツド (1)
【Fターム(参考)】