カルシウムチャネル遮断薬としての置換アリールスルホン誘導体
式Ｉによって表される一連の置換アリールスルホン誘導体またはそれらの医薬的
に許容し得る塩。医薬組成物は有効量の本発明の化合物を単独で、または１種類以上の他
の治療上活性の化合物および医薬的に許容し得る担体との組み合わせで含む。例えば、急
性痛、慢性痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、尿失禁、掻痒、アレルギー性皮膚
炎、てんかん、糖尿病性神経障害、過敏性腸症候群、うつ病、不安、多発性硬化症、睡眠
障害、双極性障害および発作を含む、カルシウムチャネル活性に関与するか、またはそれ
によって生じる状態の治療方法は、有効量の本発明の化合物を単独で、または１種類以上
の他の治療上活性の化合物との組み合わせで投与することを含む。
に許容し得る塩。医薬組成物は有効量の本発明の化合物を単独で、または１種類以上の他
の治療上活性の化合物および医薬的に許容し得る担体との組み合わせで含む。例えば、急
性痛、慢性痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、尿失禁、掻痒、アレルギー性皮膚
炎、てんかん、糖尿病性神経障害、過敏性腸症候群、うつ病、不安、多発性硬化症、睡眠
障害、双極性障害および発作を含む、カルシウムチャネル活性に関与するか、またはそれ
によって生じる状態の治療方法は、有効量の本発明の化合物を単独で、または１種類以上
の他の治療上活性の化合物との組み合わせで投与することを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一連の置換アリールスルホン誘導体に関する。特に、本発明は、慢性および神
経障害性疼痛を含む様々な疼痛状態の治療に有用なＮ型電位依存性カルシウムチャネル遮
断薬である置換アリールスルホン誘導体に関する。本発明の化合物はＴ型電位依存性カル
シウムチャネルの遮断に関連する活性も示す。本発明において説明される化合物は、神経
障害性疼痛、炎症性疼痛および内臓痛を含む、慢性および急性疼痛の治療に有用である。
本発明において説明される化合物は、膀胱機能の障害、心因掻痒、掻痒、アレルギー性皮
膚炎および中枢神経系（ＣＮＳ）の障害、例えば、発作、てんかん、本態性振戦、統合失
調症、パーキンソン病、躁鬱病、双極性障害、うつ病、不安、睡眠障害、糖尿病性神経障
害、高血圧、癌、糖尿病、不妊および性機能障害を含む状態の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは興奮細胞および非興奮細胞の両者において広範囲の細胞活性を制御す
る（Ｈｉｌｌｅ，Ｂｅｒｔｉｌ−「Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌ
ｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００１），８１４ｐｐ；Ｓｉ
ｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ
，ＵＳＡ）。イオンチャネルは、多くの生理学的過程へのそれらの関与のため、魅力的な
治療標的である。興奮細胞においては、細胞固有の一群のイオンチャネルによる協調され
た機能が細胞の電気的挙動を制御する。細胞膜カルシウムチャネルは多様な電位依存性チ
ャネルタンパク質のスーパーファミリーのメンバーである。カルシウムチャネルは細胞外
液から細胞内へのＣａ２＋イオンの制御された流入を可能にする膜貫通マルチサブユニッ
トタンパク質である。興奮細胞は、動物界並びに少なくとも幾つかの細菌、真菌および植
物細胞を通して、１以上のタイプのカルシウムチャネルを有する。動物におけるほぼすべ
ての「興奮」細胞、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン、末梢神経細胞及び筋肉
細胞、例えば骨格筋、心筋並びに静脈および動脈平滑筋の筋肉細胞は、電位依存性カルシ
ウムチャネルを有する。電位依存性カルシウムチャネルは細胞膜での電気的活性と、筋収
縮、神経伝達物質放出、ホルモン分泌および遺伝子発現を含む、細胞内カルシウムに依存
する細胞活動との重要な関連付けをもたらす。電位依存性カルシウムチャネルは細胞膜の
電気的活性を細胞内カルシウム濃度の変化に統合および変換する役割を果たし、これを急
速な時間規模で行うことができる。
【０００３】
複数のタイプのカルシウムチャネルが、骨格筋、心筋、肺、平滑筋および脳を含む、様
々な組織由来の哺乳動物細胞において同定されている。このタイプの主要ファミリーはＬ
型カルシウムチャネルであり、これにはＣａｖ１．１、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ１．３およ
びＣａｖ１．４が含まれ、その機能はカルシウムチャネル遮断薬のよく知られたクラス（
ニフェジピンのようなジヒドロピリジン、ベラパミルのようなフェニルアルキルアミンお
よびジルチアゼムのようなベンゾチアゼピン）によって阻害される。細胞膜カルシウムチ
ャネルのさらなるクラスはＴ（Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２およびＣａｖ３．３）、Ｎ（
Ｃａｖ２．２）、Ｐ／Ｑ（Ｃａｖ２．１）およびＲ（Ｃａｖ２．３）と呼ばれる。「Ｔ型
」（または「低電位活性化」）カルシウムチャネルは、それらがＬ型カルシウムチャネル
の長い（Ｌ＝長時間持続性）開放よりも短い時間（Ｔ＝一時的）だけ開くためそのように
命名される。Ｌ、Ｎ、ＰおよびＱ型チャネルはより正の電位で活性化し（高電位活性化）
、様々な動力学および電位依存特性を示す。
【０００４】
細胞生理における極めて重要な役割を有するため、カルシウムチャネル活性の調節には
重大な効果があり得る。カルシウムチャネルサブユニットにおける突然変異が、家族性片
麻痺性片頭痛、脊髄小脳失調、チモシー症候群、不全型先天停止性夜盲および家族性低カ
リウム血性周期性四肢麻痺を含む、幾つかの遺伝病に関連付けられている。ｃ−ＡＭＰ依
存性プロテインキナーゼおよびＧプロテインを含むシグナル伝達経路による電位依存性カ
ルシウムチャネルの調節はホルモンおよび神経伝達物質によるシグナル伝達の重要な構成
要素である（Ｃａｔｔｅａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｄｅｖ
．Ｂｉｏｌ．１６，５２１−５５５（２０００））。高血圧の治療におけるＬ型カルシウ
ムチャネル（Ｃａｖ１．２）遮断薬の使用（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ，Ｇ．Ｈ ｅｔ．ａｌ，
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９４，１４９０６−１４９１（１９
９７））および、より最近では、Ｎ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）のペプチド遮
断薬であるジコニチド（Ｚｉｃｏｎｉｔｉｄｅ）の難治性疼痛の治療への使用（Ｓｔａａ
ｌｓ，Ｐ．Ｓ．ｅｔ．ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄ
ｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ２９１，６３−７０（２００４））を含めて、カル
シウムチャネルの薬理学的調節には重要な治療効果があり得る。イモガイ（ｃｏｎｅ ｓ
ｎａｉｌ）の毒から単離されるペプチド毒素であるコノトキシン（Ｃｏｎｏｔｏｘｉｎ）
から誘導されるジコンチド（Ｚｉｃｏｎｔｉｄｅ）は、くも膜下注射によって適用しなけ
ればならないが、これは脊髄内の作用部位への接近を可能とし、また心血管機能の調節に
関与する自律神経系内のチャネルへの露出を最小限にするためである。ジコノチド（Ｚｉ
ｃｏｎｏｔｉｄｅ）は広範囲および局所虚血のラットモデルにおいて神経保護剤として非
常に有効であることも示されており（Ｃｏｌｂｕｒｎｅ ｅｔ．Ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ
３０，６６２−６６８（１９９９））、これはＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）
の調節が発作の治療において意味を有することを示唆する。
【０００５】
ジコニチドおよび関連ペプチドを用いる臨床および前臨床実験は脊髄への侵害性シグナ
ルの伝達におけるＮ型カルシウムチャネルの重要な役割を裏付ける。末梢におけるＮ型カ
ルシウムチャネル機能を容認しながら、全身投与することができ、侵害性シグナル伝達経
路においてＮ型カルシウムチャネルを有効に遮断するＮ型カルシウムチャネル遮断薬の同
定は、幾つかの形態の疼痛を治療するための重要な新規ツールを提供する。病理学的侵害
シグナル伝達を維持するために必要なＮ型カルシウムチャネル活性を遮断する一方で、正
常な心血管機能の維持に必要なＮ型カルシウムチャネルに対してはより小さな効果しか及
ぼさないことによって機能的選択性を示す、Ｎ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）の遮断薬を、本発明において説明する。
【０００６】
ラットを含む様々な温血動物から同定されているＴ型カルシウムチャネルには３種類の
サブタイプが存在する［Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２
００１）；Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １１（１２）：４１７１−８（１９９９）；
Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ５６（７−８）：６６０−９（１９９９）におけ
る再検討］。これらのサブタイプはα１Ｇ、α１Ｈおよびα１Ｉと呼ばれ、これらのチャ
ネルの分子特性はアミノ酸配列において６０から７０％相同を示す。これらの個々のサブ
タイプの電気生理学的特徴付けでは、それらの電位依存性の活性化、不活性化、失活およ
び定常状態不活性化レベル並びにバリウムのような様々なイオンに対するそれらの選択性
における相違が明らかになっている（Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−
４０１１（２００１））。薬理学的には、これらのサブタイプはイオン性ニッケルによる
遮断に対して異なる選択性を示している。これらのチャネルサブタイプは、その構築過程
において様々なスプライシング現象を受けることができるため、様々な形態で発現もする
（Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１））。
【０００７】
ＵＳ特許第６，０１１，０３５号；第６，２９４，５３３号；および第６，６１７，３
２２号；並びに広報ＷＯ２００７／０７５５２５、ＵＳ２００４／０４４００４、ＪＰ２
００２／０８８０７３、ＷＯ２００７０８５３５７、Ｗ２００７０２８６３８、ＷＯ９４
／２２８３５、ＵＳ２００３０４０８およびＷＯ２００４／０９６２１７は疼痛の治療に
おけるカルシウムチャネル遮断薬を記載する。ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００
３０８４９４８、ＷＯ２００３／０７５８５３、ＷＯ２００１／０２５２００、ＷＯ２０
０７０５６０７５、ＷＯ２００５０００７９８およびＷＯ２００２／０５５５１６も参照
のこと。
【０００８】
Ｔ型カルシウムチャネルは、てんかん、本態性振戦、疼痛、神経障害性疼痛、統合失調
症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、ｓｌ
ｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）、精神病、統合失調症、心不整脈、高血圧、疼痛、
癌、糖尿病、不妊および性機能障害を含む様々な疾患および障害に関連する病理に関連付
けられている（Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１４，５４８５（１９９４）；Ｄｒｕｇ
ｓ Ｆｕｔｕｒｅ ３０（６），５７３−５８０（２００５）；ＥＭＢＯ Ｊ，２４，３
１５−３２４（２００５）；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，１１，５／６
，２４５−２５３（２００６））。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＵＳ特許第６，０１１，０３５号
【特許文献２】ＵＳ特許第６，２９４，５３３号
【特許文献３】ＵＳ特許第６，６１７，３２２号
【特許文献４】ＷＯ２００７／０７５５２５
【特許文献５】ＵＳ２００４／０４４００４
【特許文献６】ＪＰ２００２／０８８０７３
【特許文献７】ＷＯ２００７０８５３５７
【特許文献８】Ｗ２００７０２８６３８
【特許文献９】ＷＯ９４／２２８３５
【特許文献１０】ＵＳ２００３０４０８
【特許文献１１】ＷＯ２００４／０９６２１７
【特許文献１２】ＷＯ２００４／０３１１３８
【特許文献１３】ＷＯ２００３０８４９４８
【特許文献１４】ＷＯ２００３／０７５８５３
【特許文献１５】ＷＯ２００１／０２５２００
【特許文献１６】ＷＯ２００７０５６０７５
【特許文献１７】ＷＯ２００５０００７９８
【特許文献１８】ＷＯ２００２／０５５５１６
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈｉｌｌｅ，Ｂｅｒｔｉｌ−「Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００１），８１４ｐｐ；Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ
【非特許文献２】Ｃａｔｔｅａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６，５２１−５５５（２０００）
【非特許文献３】Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ，Ｇ．Ｈ ｅｔ．ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９４，１４９０６−１４９１（１９９７）
【非特許文献４】Ｓｔａａｌｓ，Ｐ．Ｓ．ｅｔ．ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ２９１，６３−７０（２００４）
【非特許文献５】Ｃｏｌｂｕｒｎｅ ｅｔ．Ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ ３０，６６２−６６８（１９９９）
【非特許文献６】Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１）
【非特許文献７】Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １１（１２）：４１７１−８（１９９９）
【非特許文献８】Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ５６（７−８）：６６０−９（１９９９）
【非特許文献９】Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１４，５４８５（１９９４）
【非特許文献１０】Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ ３０（６），５７３−５８０（２００５）
【非特許文献１１】ＥＭＢＯ Ｊ，２４，３１５−３２４（２００５）
【非特許文献１２】Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，１１，５／６，２４５−２５３（２００６）
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、急性痛、慢性痛、癌痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後
神経痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、片頭痛、繊維筋痛および発作の治療に有用なＮ
型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）遮断薬である一連の置換アリールスルホン誘導体
に向けられる。本発明の化合物はＴ型電位活性化カルシウムチャネル（Ｃａｖ３．１、Ｃ
ａｖ３．２およびＣａｖ３．３）に対する活性も示す。本発明において説明される化合物
は、膀胱機能の障害、心因掻痒、掻痒、アレルギー性皮膚炎および中枢神経系（ＣＮＳ）
の障害、例えば、発作、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁鬱病、
双極性障害、うつ病、不安、睡眠障害、高血圧、癌、糖尿病、不妊および性機能障害を含
む他の状態の治療にも有用である。本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種類以
上の治療上活性の化合物と組み合わせて含み、さらに医薬的に許容し得る担体を含む医薬
組成物も提供する。本発明の化合物は、従来公知のスルホンアミドよりも、高い安定性を
提供し、並びにＣａｖ２．２効力および効果を維持する。
【００１２】
本発明は、急性痛、慢性痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛並びに、てんかん、
躁鬱病、うつ病、不安および双極性障害を含むがこれらに限定されるものではない、ＣＮ
Ｓの障害を治療するための方法であって、本発明の化合物および医薬組成物を投与するこ
とを含む方法をさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の化合物は式Ｉ：
【化１】
およびそれらの医薬的に許容し得る塩並びにそれらの個々の鏡像異性体およびジアステ
レオマーによって表され：
Ｘは結合、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＮＲ１０、ＣＯ２、ＳＯ２、Ｃ６−１０ア
リールまたはＣ５−１０ヘテロアリールであり；
ＹはＣＲ１０Ｒ１１であるか、または存在せず；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１
０、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ
５−１０ヘテロアリール、融合アリールまたは融合ヘテロアリールであり、上記アルキル
、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３の基
で任意に置換され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ３−５−シク
ロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＲ１
０Ｒ１１であり、上記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはＲａ
のうちの１から３の基で任意に置換され；
Ｒ３およびＲ４はＨもしくはＣ１−６アルキル、Ｃ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ
３−７−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、
ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０
、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され、またはＲ３およびＲ４
は結合して３−７員炭素環もしくは複素環を形成し、上記アルキル、シクロアルキル、複
素環、アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３の基で任意に置換され；
Ｒ５はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ
５−１０複素環であり、上記シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは
Ｒａの１から３の基で任意に置換され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立にＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ペルフルオ
ロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール Ｃ５−１０ヘテロアリー
ル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１を表し、またはＲ８およびＲ９はそれら
が結合する炭素原子と組み合わされてＣ（Ｏ）を形成することができ；
Ｒ１０およびＲ１１はＨもしくはＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ１−４−フルオロ
アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールか
ら各々独立に選択され、またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する原子と結合して３
から７員炭素環もしくは複素環を形成し；上記アルキル、アリールまたはヘテロアリール
はＲａのうちの１から３個の基で任意に置換され、
ｎは０から６を表し、並びに
ＲａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル Ｃ１−４−フルオロアルキル、Ｃ
６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ
Ｆ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（ＯＲ１０）（ＣＦ３）２、ＳＲ１０、−ＯＲ１０、ＮＲ
１０Ｒ１１、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、
ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１を表し、上記アリールおよび
ヘテロアリールはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ
またはＯＲ１０のうちの１から３の基で任意に置換される。
【００１４】
本発明の一実施形態は、Ｘが結合であり、およびＲ１が（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環
、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、融合アリ
ールまたは融合ヘテロアリールであり、上記複素環、アリールおよびヘテロアリールはＲ
ａのうちの１から３の基で任意に置換され、すべての他の可変要素はここに記載される通
りであるときに実現される。本発明の下位実施形態は、Ｒ１がＲａのうちの１から３の基
で任意に置換されるフェニルまたはピリジルであり、すべての他の可変要素がここに記載
される通りであるときに実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、ＲａがＣ１−
６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４−フルオロアルキルハロゲン、ＣＮ、−
ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であるときに実現される。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、Ｘが結合であり、およびＲ１がＣ１−６アルキルであり、上
記アルキルはＲａのうちの１から３の基で任意に置換され、すべての他の可変要素はここ
に記載される通りであるときに実現される。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、Ｘが結合であり、およびＲ５がＣ６−１０アリール、Ｃ５−
１０ヘテロアリールまたはＣ５−１０複素環であり、上記複素環、アリールおよびヘテロ
アリールはＲａのうちの１から３の基で任意に置換され、すべての他の可変要素はここに
記載される通りであるときに実現される。本発明の下位実施形態は、Ｒ５がＲａのうちの
１から３の基で任意に置換されるフェニルまたはピリジルであり、すべての他の可変要素
がここに記載される通りであるときに実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、
ＲａがＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４−フルオロアルキルハロゲ
ン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であるときに実現さ
れる。
【００１７】
本発明の別の実施形態において、ＸはＣ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリ
ールであり、すべての他の可変要素はここに記載される通りである。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、Ｘは結合であり、すべての他の可変要素はここに記載
される通りである。
【００１９】
本発明の別の実施形態において、Ｙは存在せず、すべての他の可変要素はここに記載さ
れる通りである。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、すべての他の可変要素は
ここに記載される通りである。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１はＲａのうちの１から３の基で任意に置換される
フェニルであり、すべての他の可変要素はここに記載される通りである。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１はＲａのうちの１から３の基で任意に置換される
ピリジルであり、すべての他の可変要素はここに記載される通りである。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５はＲａのうちの１から３の基で任意に置換される
フェニルであり、すべての他の可変要素はここに記載される通りである。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５はＲａのうちの１から３の基で任意に置換される
ピリジルであり、すべての他の可変要素はここに記載される通りである。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態においては、式Ｉａに示されるように、ＹはＣＨ２であり
、Ｒ２はＨであり、Ｘは結合であり、すべての他の可変要素はここに記載される通りであ
る。
【化２】
構造式Ｉａの下位実施形態は、Ｒ３およびＲ４の両者がＨもしくはＣＨ３であるか、ま
たはＲ３およびＲ４の一方がＨであり、他方がＣＨ３であって、生じる立体中心がＲもし
くはＳ立体化学配置を有するときに実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒ
１がＣ１−６アルキル、フェニルまたはピリジルであり、それらすべてがＲａのうちの１
から３の基で任意に置換されるときに実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、
Ｒ５が、Ｒａのうちの１から３の基で任意に置換される、フェニルまたはピリジルである
ときに実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ｒ１およびＲ５の両者がＲａのうちの
１から３の基で任意に置換されるフェニルであるときに実現される。本発明の別の下位実
施形態は、Ｒ１およびＲ５の一方がフェニルであり、他方がピリジルであって、上記フェ
ニルおよびピリジルがＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるときに実現される。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態においては、式Ｉｂに示されるように、Ｙは存在せず、Ｒ
２はＨであり、Ｘは結合であり、およびすべての他の可変要素はここに記載される通りで
ある：
【化３】
構造式Ｉｂの下位実施形態は、Ｒ３およびＲ４の両者がＨもしくはＣＨ３であるか、ま
たはＲ３およびＲ４の一方がＨであり、他方がＣＨ３であって、生じる立体中心がＲもし
くはＳ立体化学配置のいずれかを有するときに実現される。本発明のさらに別の下位実施
形態は、Ｒ１がＣ１−６アルキル、フェニルまたはピリジルであって、それらのすべてが
Ｒａのうちの１から３の基で任意に置換されるときに実現される。本発明のさらに別の下
位実施形態は、Ｒ５がＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるフェニルまたはピリ
ジルであるときに実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ｒ１およびＲ５の両者がＲ
ａのうちの１から３の基で任意に置換されるフェニルであるときに実現される。本発明の
別の下位実施形態は、Ｒ１およびＲ５の一方がフェニルであり、他方がピリジルであって
、上記フェニルおよびピリジルがＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるときに実
現される。
【００２７】
本発明の化合物の別の実施形態においては、Ｉｃに示されるように、Ａｒはアリールま
たはヘテロアリールであり、ＹはＣＨ２であり、Ｒ２はＨであり、並びにＲ３およびＲ４
の両者はＣＨ３であり、並びにすべての他の可変要素はここに記載される通りである：
【化４】
式Ｉｃ発明の下位実施形態は、ＡｒがＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるフ
ェニルまたはピリジルであるときに実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒ
５がＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるフェニルまたはピリジルであるときに
実現される。本発明の別の下位実施形態は、ＡｒおよびＲ５の両者がＲａのうちの１から
３の基で任意に置換されるフェニルであるときに実現される。本発明の別の下位実施形態
は、ＡｒおよびＲ５の一方がフェニルであり、他方がピリジルであって、上記フェニルお
よびピリジルがＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるときに実現される。
【００２８】
本発明の別の実施形態においては、Ｉｄに示されるように、Ａｒはアリールまたはヘテ
ロアリールであり、ＹはＣＨ２であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４の両者はＣＨ３
であり、並びにすべての他の可変要素はここに記載される通りである：
【化５】
式Ｉｄ発明の下位実施形態は、ＡｒがＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるフ
ェニルまたはピリジルであるときに実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒ
５がＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるフェニルまたはピリジルであるときに
実現される。本発明の別の下位実施形態は、ＡｒおよびＲ５の両者がＲａのうちの１から
３の基で任意に置換されるフェニルであるときに実現される。本発明の別の下位実施形態
は、ＡｒおよびＲ５の一方がフェニルであり、他方がピリジルであって、上記フェニルお
よびピリジルがＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるときに実現される。
【００２９】
いずれかの可変要素（例えば、アリール、複素環、Ｒ１、Ｒ５など）がいずれかの構成
要素において１回を上回って現れるとき、各々の出現でのその定義は他のどの出現とも無
関係である。その上、置換基／または可変要素の組み合わせはそのような組み合わせが安
定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００３０】
Ｒａが−Ｏ−であって炭素に結合するとき、それはカルボニル基と呼ばれ、窒素（例え
ば、ピリジル基の窒素原子）またはイオウ原子に結合するとき、それは、それぞれ、Ｎ−
オキシドおよびスルホキシド基と呼ばれる。
【００３１】
ここで用いられる場合、「アルキル」は接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する基、例え
ば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニルおよびアルキニルを包含し、直鎖もしくは分
岐鎖またはそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル並びにヘプチルが含まれる。「アルケニル」は２から１０個の炭素原子お
よび少なくとも１つの炭素から炭素への二重結合を含有する、直鎖、分岐鎖または環状の
炭化水素ラジカルを指す。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル
およびシクロヘキセニルが含まれる。好ましくは、アルケニルはＣ２−Ｃ６アルケニルで
ある。好ましいアルキニルはＣ２−Ｃ６アルキニルである。「アルケニル」、「アルキニ
ル」および他の同様の用語には、少なくとも１つの非置換Ｃ−Ｃ結合を含有する炭素鎖が
含まれる。
【００３２】
ここで用いられる場合、「フルオロアルキル」は、少なくとも１つのフッ素置換基を含
有する、ここに記載されるアルキル置換基を指す。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する１つの環を含有す
る、飽和炭化水素を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００３４】
「Ｃ１−６」という用語には６、５、４、３、２または１個の炭素原子を含有するアル
キルが含まれる。
【００３５】
ここで用いられる「アルコキシ」という用語は、単独で、または組み合わせで、オキシ
連結原子に結合するアルキル基を含む。「アルコキシ」という用語はアルキルエーテル基
をも含み、ここで「アルキル」という用語は上で定義され、「エーテル」は間に酸素原子
を有する２つのアルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メ
トキシメタン（「ジメチルエーテル」とも称される）およびメトキシエタン（「エチルメ
チルエーテル」とも称される）が含まれる。
【００３６】
ここで用いられる場合、「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、各環内
７員までのあらゆる安定な単環式または二環式炭素環を意味しようとするものである。そ
のようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニ
ルまたはビフェニルが含まれる。
【００３７】
ここで用いられる複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｙｌ）または複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）という用語は、飽和である
かまたは不飽和であるかのいずれかであり、炭素原子並びにＮ、ＯおよびＳからなる群よ
り選択される１から４個のヘテロ原子からなり、上で定義される複素環式環のいずれかが
ベンゼン環に融合するあらゆる二環式基を含む、安定な５から７員単環式複素環式環また
は安定な８から１１員二環式複素環式環を表す。複素環式環は安定な構造の創出を生じる
あらゆるヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。複素環または複素環式とい
う用語はヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル部分を含む。そのような複素環式要
素の例には、これらに限定されるものではないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベン
ゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シン
ノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニ
ル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾ
リジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル
、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチア
ゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル
、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル、２−オキソピロリ
ジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル
、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキ
ノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル、スルホキシド、チアゾリル、チアゾリ
ニル、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニルが含まれる。そのような複素環式要
素の例の実施形態には、これらに限定されるものではないが、アゼピニル、ベンゾイミダ
ゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラ
ニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマ
ニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾ
チオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリ
ニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モ
ルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル
、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリ
ジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラ
ゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリ
ニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒド
ロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾ
リニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００３８】
特定の実施形態において、複素環基はヘテロアリール基である。ここで用いられる場合
、「ヘテロアリール」という用語は、５から１４個の環原子、好ましくは、５、６、９ま
たは１０環原子を有し；環状配置内で共有される６、１０または１４のπ電子を有し；並
びに、炭素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１から約３個のヘテ
ロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基には、限定されることなしに、チエニル、ベ
ンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、
キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびイソオキサゾリルが含
まれる。
【００３９】
特定の他の実施形態においては、複素環基がアリールまたはヘテロアリール基と融合す
る。そのような融合複素環の例には、制限されることなしに、テトラヒドロキノリニルお
よびジヒドロベンゾフラニルが含まれる。
【００４０】
注記される場合を除いてここで用いられる「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環
を含有する安定な５から７員単環式複素環系または安定な９から１０員融合二環式複素環
系を表し、それらの複素環系のあらゆる環はピペリジニルのように飽和であっても、部分
的に飽和であっても、またはピリジニルのような不飽和であってもよく、それらの複素環
系は炭素原子並びにＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子か
らなり、窒素およびイオウへテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は
任意に四級化していてもよく、並びにそれらの複素環系は上で定義される複素環のいずれ
かがベンゼン環に融合するあらゆる二環式基を含む。複素環は安定な構造の創出を生じる
あらゆるヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。そのようなヘテロアリール
基の例には、これらに限定されるものではないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチア
ゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン
、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザ
ン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチア
ゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジ
ン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリ
ミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾー
ル、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびそれらのＮ−オキシドが
含まれる。
【００４１】
ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン
、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルが含まれる。
【００４２】
「ヘテロ原子」という用語は独立に選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００４３】
置換される部分は１個以上の水素原子が別の化学置換基で独立に置換されているもので
ある。非限定的な例として、置換フェニルには２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロ
フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，４フルオロ−３−プロピルフェニ
ルが含まれる。別の非限定的な例として、置換ｎ−オクチルには２，４ジメチル−５−エ
チル−オクチルおよび３−シクロペンチルオクチルが含まれる。酸素で置換されてカルボ
ニル（−ＣＯ−）を形成するメチレン（−ＣＨ２−）がこの定義に含まれる。
【００４４】
他に述べられない限り、ここで用いられるように、部分（例えば、シクロアルキル、ヒ
ドロカルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環、尿素など）が「任意に置
換される」と記述されるとき、その基が１から４、好ましくは、１から３、より好ましく
は、１または２の非水素置換基を任意に有することを意味する。適切な置換基には、限定
なしに、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換される環状−ＣＨ−は−Ｃ（
Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル
、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリー
ルカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカン
スルホニル、アレンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレンスルホンアミド、アラ
ルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノおよびウレイド基が
含まれる。（他に明示的に述べられない限り）それら自体がさらに置換されることのない
、好ましい置換基は以下のものである：
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グ
アニジノおよび
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアルケニルもしくはアリールアルキルイミノ、カル
バモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ア
ルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ
２Ｍｅ、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ
８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニ
ル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホ
ニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ６Ｎ−アルキルカル
バモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ア
ロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしく
は複素環もしくは他のアリール環に融合するアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、またはシクロ
アルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールに融合もしくはスピロ融合するこれらの環の
いずれか（ここで、前述の各々は上記（ａ）に列挙される１以上の部分でさらに任意に置
換される）。
【００４５】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００４６】
「哺乳動物」、「哺乳動物の」または「哺乳動物」という用語は、イヌ、ネコ、ウマ、
ブタおよびウシのような動物に加えて、ヒトを含む。
【００４７】
ここで説明される化合物は１つ以上の二重結合を含有することができ、したがって、他
の配座異性体に加えて、シス／トランス異性体を生じ得る。本発明は、特に具体的に述べ
られない限り、そのような可能性のある異性体のすべてに加えて、そのような異性体の混
合物を含む。
【００４８】
本発明の化合物は１以上の非対称中心を含有することができ、したがって、ラセミ化合
物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレ
オマーとして現れ得る。
【００４９】
ここで用いられる場合、構造式Ｉの化合物への参照は医薬的に許容し得る塩および、そ
の上、それらが遊離化合物の前駆体として、または他の合成操作において用いられるとき
には、医薬的に許容し得ない塩を含むことが意図されていることは理解される。
【００５０】
本発明の化合物は医薬的に許容し得る塩の形態で投与することができる。「医薬的に許
容し得る塩」という用語は医薬的に許容し得る非毒性塩基または酸から調製される塩を指
す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含
む、医薬的に許容し得る非毒性塩基から都合よく調製することができる。そのような無機
塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第２および第
１）、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第２および第１）、カリウ
ム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。医薬的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導
される塩には一級、二級および三級アミンに加えて、環状アミンおよび置換アミン、例え
ば、天然および合成置換アミンの塩が含まれる。塩を形成することができる他の医薬的に
許容し得る有機非毒性塩基にはイオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェ
イン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンゾイルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチ
ルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジア
ミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒス
チジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、
ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエ
チルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンが含まれる。
【００５１】
本発明の化合物が塩基性であるとき、その対応する塩は、無機および有機酸を含む、医
薬的に許容し得る非毒性酸から都合よく調製することができる。そのような酸には、例え
ば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンス
ルホン酸、ギ酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、
マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パン
トテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物（またはそれらの医薬的に許
容し得る塩）、医薬的に許容し得る担体および、任意に、１種類以上のさらなる治療薬ま
たは補助剤を含む。そのようなさらなる治療薬には、例えば、ｉ）オピエートアゴニスト
またはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容
体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ
ＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ
）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）
選択的セロトニン再取込阻害剤（「ＳＳＲＩ」）並びに／または選択的セロトニンおよび
ノルエピネフリン再取込阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエ
ピネフリン調節剤、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエート、ｘｉｖ）ニューロン
チン（ギャバペンチン）、ｘｖ）プレギャバリン、並びにｘｖｉ）ナトリウムチャネル遮
断剤が含まれ得る。あらゆる所定の場合における最も適切な経路はその宿主並びに活性成
分を投与する状態の性質および重特性に依存するものの、組成物には経口、直腸、局所お
よび非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適する組成物が含まれる。医薬組
成物は単位投薬形態で都合よく提示することができ、医薬の分野において周知の方法のい
ずれかによって調製することができる。
【００５３】
本発明の化合物および組成物は慢性、内臓性、炎症性および神経障害性疼痛症候群の治
療に有用である。それらは外傷性神経損傷、神経圧迫または絞扼、ヘルペス後神経痛、三
叉神経痛、小径線維神経障害および糖尿病性神経障害から生じる疼痛の治療に有用である
。本発明の化合物および組成物は、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合性局
所疼痛症候群、慢性関節炎痛および関連神経痛並びに癌、化学療法、ＨＩＶおよびＨＩＶ
治療誘発神経障害に関連する疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物は局所麻酔剤と
して用いることもできる。本発明の化合物は過敏性腸症候群および関連障害に加えてクロ
ーン病の治療に有用である。
【００５４】
本化合物にはてんかん並びに部分的および全身性強直発作に対する臨床用途がある。そ
れらは発作または神経外傷によって生じる虚血状態の下での神経保護および多発性硬化症
の治療にも有用である。本発明の化合物は頻脈性不整脈の治療に有用である。加えて、本
化合物は神経精神病学的障害の治療に有用であり、この障害には気分障害、例えば、うつ
病、より厳密には、抑うつ障害、例えば、突発性もしくは再発性大うつ障害および気分変
調性障害、または双極性障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および気分循環性
障害；不安障害、例えば、広場恐怖を伴うか、もしくは伴わないパニック障害、パニック
障害の病歴のない広場恐怖、特定の恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、社会恐怖症、強
迫障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害並びに全身性不
安障害が含まれる。
【００５５】
ヒトのような霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置するこ
とができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモットまたは他のウ
シ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、マウスのような齧歯類の種を含むがこれらに限定される
ものではない哺乳動物を処置することができる。しかしながら、この方法は他の種、例え
ば、鳥類種（例えば、ニワトリ）において実施することもできる。
【００５６】
うつまたは不安の治療に、本発明の化合物を他の抗うつ剤または抗不安剤、例えば、ノ
ルエピネフリン再取込阻害剤、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミン
オキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）
、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容
体アンタゴニスト、非定形抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたは
アンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニスト、ニューロキニン−１受容体アン
タゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストおよびそれらの医薬的
に許容し得る塩と共に用いることができることは理解される。
【００５７】
さらに、本発明の化合物を予防上有効な投薬量レベルで投与して上に列挙される状態お
よび障害を予防することに加えて、カルシウムチャネル活性に関連する他の状態および障
害を予防することができることは理解される。
【００５８】
本化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液を局所用途に用いるこ
とができる。マウスウォッシュおよびうがい薬が本発明の目的のための局所使用の範囲内
に含まれる。
【００５９】
１日あたり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１４０ｍｇ／体重ｋｇまたは、その代わり
に、１日あたり患者1人に約０．５ｍｇから約７ｇの投薬量レベルが炎症性および神経障
害性疼痛の治療において有用である。例えば、１日に体重キログラムあたり約０．０１ｍ
ｇから約７５ｍｇの化合物または、その代わりに、１日に患者あたり約０．５ｍｇから約
３．５ｇの投与によって炎症性疼痛を有効に治療することができる。神経障害性疼痛は毎
日体重キログラム当たり約０．０１ｍｇから約１２５ｍｇの化合物または、その代わりに
、１日に患者あたり約０．５ｍｇから約５．５ｇの投与によって有効に治療することがで
きる。
【００６０】
担体物質と組み合わせて１回投薬形態を製造することができる活性成分の量は治療を受
ける宿主およびその特定の投与方法に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与が意
図される配合物は、全組成物の約５から約９５パーセントを変化し得る適切および好都合
な量の担体と配合される、約０．５ｍｇから約５ｇの活性剤を都合よく含有することがで
きる。単位投薬形態は、一般には、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、典型的には、２５ｍｇ
、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍ
ｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含有する。
【００６１】
しかしながら、特定の患者に対する具体的な投与用は様々な因子に依存することは理解
される。そのような患者関連の因子には患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食
事が含まれる。他の因子には投与の時間および経路、排泄速度、薬物の組み合わせ並びに
治療中の疾患の重特性が含まれる。
【００６２】
実務においては、本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を、活性成分と
して、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と完全に混合して組み合わせることができる
。担体は投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）に望ましい調製の形態に依存
して広範囲の形態を取ることができる。したがって、本発明の医薬組成物は、経口投与に
適する個別の単位、例えば、各々予め決定された量の活性成分を含有するカプセル、カシ
ューまたは錠剤として提示することができる。さらに、組成物は粉末として、顆粒として
、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油エマルジョンとし
て、または油中水液体エマルジョンとして提示することができる。上に示される一般的な
投薬形態に加えて、本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩は制御放出手段
および／または送達装置によって投与することもできる。組成物は薬剤学の方法のいずれ
かによって調製することができる。一般には、そのような方法は、活性成分を１種類以上
の必要な成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般には、組成物は、活性成分を
液体担体または微粉化固体担体またはその両者と均一および緊密に混合することによって
調製される。次に、その生成物を望ましい外見に都合よく成形することができる。
【００６３】
したがって、本発明の医薬組成物は医薬的に許容し得る担体および化合物または医薬的
に許容し得る塩を含むことができる。本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る
塩は、１種類以上の治療上活性の化合物との組み合わせで医薬組成物に含めることもでき
る。
【００６４】
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体または気体であり得る。固体担体の例には
、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステ
アリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体担体の例には、シュガーシロ
ップ、落花生油、オリーブ油および水が含まれる。気体状担体の例には二酸化炭素および
窒素が含まれる。前述のように、経口投薬形態用の組成物の調製において、通常の医薬媒
体のいずれをも用いることができる。例えば、経口液体調製品、例えば、懸濁液、エリキ
シルおよび溶液の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤、着色料など
を用いることができ；または、経口固体調製品、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤の場
合、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの
ような担体を含めることができる。投与の容易さのため、錠剤およびカプセルが、固体医
薬担体が用いられる、最も有利な経口投薬単位形態を代表する。所望であれば、錠剤を標
準水性または非水性技術によってコートすることができる。上に示される一般的な投薬形
態に加えて、制御放出手段および／または送達装置を本発明の化合物および組成物の投与
において用いることもできる。
【００６５】
経口投薬形態用の組成物の調製においては、あらゆる都合のよい医薬媒体を用いること
ができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤、着色料などを経
口液体調製品、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液の形成に用いることができる；一
方で、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤
などのような担体を経口固体調製品、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤の形成に用いる
ことができる。それらの投与のし易さのため、錠剤およびカプセルが、それによって固体
医薬担体が用いられる、有利な経口投薬単位である。任意に、錠剤は標準水性または非水
性技術によってコートすることができる。
【００６６】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意に１種類以上の補助成分または助剤と共に、圧
縮または成型によって調製することができる。圧縮錠は、適切な機械内で、任意に結合剤
、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合された、自由流動形態、例えば
、粉末または顆粒の状態にある活性成分を圧縮することによって調製することができる。
成型錠は、適切な機械内で、不活性液体希釈剤で加湿した粉末化化合物の混合物を成型す
ることによって製造することができる。各々の錠剤は、有利には、約０．１ｍｇから約５
００ｍｇの活性成分を含有し、各々のカシューまたはカプセルは、有利には、約０．１ｍ
ｇから約５００ｍｇの活性成分を含有する。したがって、錠剤、カシューまたはカプセル
は、１日に１、２または３回、１または２粒の錠剤、カシューまたはカプセルで摂取され
る活性成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ
、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇを都合よく含有する。
【００６７】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は水中の活性化合物の溶液または懸濁液として
調製することができる。適切な表面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースを含
めることができる、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混
合液中に分散液を調製することもできる。さらに、保存剤を含めて微生物の有害な成長を
防止することができる。
【００６８】
注射用途の本発明の医薬組成物には無菌水性溶液または分散液が含まれる。さらに、こ
れらの組成物は、そのような無菌注射用溶液または分散液をその場で調製するための無菌
粉末の形態にあってもよい。すべての場合において、最終注射用形態は無菌でなければな
らず、安易な注射可能性（ｅａｓｙ ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）に対して有効に流動
性でなければならない。これらの医薬組成物は製造および保存の条件下で安定でなければ
ならず、したがって、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されている
べきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プ
ロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油および適切なそれらの
混合液を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
【００６９】
本発明の医薬組成物は局所用途に適する形態、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、
ローションおよび散布剤の状態にあり得る。さらに、これらの組成物は経皮装置における
使用に適する形態にあり得る。これらの配合物は、本発明を代表する化合物またはそれら
の医薬的に許容し得る塩を用いて、従来の処理方法によって調製することができる。例と
して、クリームまたは軟膏は、親水性物質および水を約５重量％から約１０重量％の化合
物と共に混合して望ましい稠度を有するクリームまたは軟膏を製造することによって調製
される。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、例えば、混合物が単位用量座剤を形成する
、直腸投与に適する形態にあり得る。適切な担体にはカカオ脂および当分野において通常
用いられる他の物質が含まれる。座剤は、まず組成物を軟化または溶融した担体と混合し
た後、型内で冷却および成型することによって都合よく形成することができる。
【００７１】
前述の担体成分に加えて、上述の医薬配合物は、必要に応じて、１種類以上のさらなる
担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香味料、結合剤、表面活性剤、濃厚剤、潤滑剤およ
び保存剤（酸化防止剤を含む）を含むことができる。さらに、他の助剤を含めてその配合
物を対象とする受容者の血液と等張にすることができる。本発明の化合物またはそれらの
医薬的に許容し得る塩を含有する組成物は粉末または液体濃縮物形態で調製することもで
きる。
【００７２】
本発明の化合物および医薬組成物はＮ型、Ｔ型およびＬ型カルシウムチャネルを遮断す
ることが見出されている。したがって、本発明の一態様は、有効量の本発明の化合物を投
与することによる、哺乳動物における上記カルシウムチャネルの遮断による改善の影響を
受け易い状態の治療および予防である。そのような状態には、例えば、急性痛、慢性痛、
内臓痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛が含まれる。これらの状態には、てんかん、本
態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓ
ｏｒｄｅｒｓ、ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）、精神病、不妊および性機能障
害も含まれ得る。これらの状態には、さらに、心不整脈および高血圧が含まれ得る。本発
明の化合物および組成物は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物、例えば、イヌおよびネコにおけ
る、上に列挙される状態の治療および予防に有用である。ヒト以外の哺乳動物の治療が上
に列挙される条件に相関する非ヒト哺乳動物における臨床状態の治療を指すことは理解さ
れる。
【００７３】
さらに、上述のように、本発明の化合物は１種類以上の治療上活性の化合物と組み合わ
せて用いることができる。特に、本発明の化合物は、ｉ）オピエートアゴニストまたはア
ンタゴニスト、ｉｉ）他のカルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５−ＨＴ１Ａア
ゴニストまたはアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニストを含む５ＨＴ受容体
アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−
メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ
）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）アンタゴニスト
、ｖｉｉｉ）非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込阻害
剤（ＳＳＲＩ）並びに／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害剤（
ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗うつ剤、ｘｉ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｉｉ）リチウム
、ｘｉｉｉ）バルプロエート、ｘｉｖ）ノルエピネフリン再取込阻害剤、ｘｖ）モノアミ
ンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、ｘｖｉ）モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（
ＲＩＭＡ）、ｘｖｉｉ）α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ｘｖｉｉｉ）非定形抗
うつ剤、ｘｉｘ）ベンゾジアゼピン、ｘｘ）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタ
ゴニスト、ｘｘｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）、並びにｘｘｉｉ）プレガバリンと
の組み合わせで有利に用いることができる。
【００７４】
ここで用いられる略語は以下の意味を有する（ここに示されない略語は、他に具体的に
述べられない限り、通常用いられるそれらの意味を有する）：Ａｃ（アセチル）、Ｂｎ（
ベンジル）、Ｂｏｃ（三級ブトキシカルボニル）、Ｂｏｐ試薬（ベンゾトリアゾル−１−
イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、Ｃ
ＡＭＰ（環状アデノシン−３’，５’−一リン酸）、ＤＡＳＴ（三フッ化（ジエチルアミ
ノ）イオウ）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）、
ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミ
ン）、ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド）、ＤＰＰＦ（１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）、ＥＤＣ（１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、Ｅｔ３Ｎ（トリ
エチルアミン）、ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラーゼ）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール）、ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）、Ｍｓ（メタンスルホ
ニル；メシル；またはＳＯ２Ｍｅ）、ＭｓＯ（メタンスルホネートまたはメシレート）、
ＭＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラ
ザン）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、
ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症剤）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）、Ｐｈ（フェニ
ル）、ｒ．ｔ．またはＲＴ（室温）、Ｒａｃ（ラセミ）、ＳＡＭ（アミノスルホニル；ス
ルホンアミドまたはＳＯ２ＮＨ２）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、Ｔｈ（
２−または３−チエニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン
）、Ｔｈｉ（チオフェンジイル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＴＭＥＤＡ（Ｎ
，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）、ＴＭＳＩ（ヨウ化トリメチルシリ
ル）、Ｔｒまたはトリチル（Ｎ−トリフェニルメチル）、Ｃ３Ｈ５（アリル）、Ｍｅ（メ
チル）、Ｅｔ（エチル）、ｎ−Ｐｒ（直鎖プロピル）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）、ｎ−
Ｂｕ（直鎖ブチル）、ｉ−ブチル（イソブチル）、ｓ−Ｂｕ（二級ブチル）、ｔ−Ｂｕ（
三級ブチル）、ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル）、ｃ−Ｂｕ（シクロブチル）、ｃ−Ｐｅｎ（
シクロペンチル）、ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。
【００７５】
本発明の化合物は、以下に示される一般スキームに加えて、実施例に示される手順に従
って調製することができる。以下のスキームおよび実施例は本発明をさらに説明するもの
であるが、その範囲を限定するものではない。
【００７６】
他に具体的に述べられない限り、実験手順は以下の条件で行った：すべての操作は室温
または周囲温度；すなわち、１８から２５℃の範囲の温度で行った。試薬または中間体が
空気および湿気に感受性であるときには、不活性気体保護を用いた。溶媒の蒸発はロータ
リーエバポレーターを用いて減圧下（６００から４０００パスカル：４．５から３０ｍｍ
Ｈｇ）、６０℃までの浴温度で行った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
または高速液体クロマトグラフィー・質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によって追跡し、反応
時間は説明のためのみに示す。すべての最終生成物の構造および純度は以下の技術の少な
くとも１つによって確実なものにした：ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法
または微量分析データ。示されるとき、収率は説明のためのみである。示されるとき、Ｎ
ＭＲデータは、指示される溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ
で決定され、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ
）で示される、主診断プロトンのデルタ（δ）値の形態にある。シグナル形状に用いられ
る従来の略語は以下のものである：ｓ．一重項；ｄ．二重項；ｔ．三重項；ｍ．多重項；
ｂｒ．ブロード；など。加えて、「Ａｒ」は芳香族シグナルを示す。化学記号はそれらの
通常の意味を有する；以下の略語が用いられる：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸
点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ
（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００７７】
アッセイ例１：チャネル開口の開始にカリウム脱分極を用いるＣａｖ２．２チャネルの
蛍光アッセイ。
【００７８】
ヒトＣａｖ２．２チャネルを、ＫＥＫ２９３細胞内で、電位依存性カルシウムチャネル
のα２−デルタおよびベータサブユニットと共に安定に発現させた。内部整流カリウムチ
ャネル（Ｋｉｒ２．３）もこれらの細胞内で発現させ、細胞外カリウム濃度による細胞膜
電位のより正確な制御を可能にした。低い浴カリウム濃度で、膜電位は比較的負であり、
浴カリウム濃度が上昇するに従って脱分極する。このようにして、浴カリウム濃度を用い
てチャネルの電位依存性の形態を調節することができる。低（４ｍＭ）カリウムまたは高
（１２、２５または３０ｍＭ）カリウムの存在下で化合物をこれらの細胞と共にインキュ
ベートし、４ｍＭカリウムでの休止（閉鎖）チャネルの化合物遮断に対する親和性または
１２、２５もしくは３０ｍＭカリウムでの開放および不活性化チャネルの遮断に対する親
和性を決定する。インキュベーション期間の後、より高濃度のカリウム（７０ｍＭ最終濃
度）を添加することによってＣａｖ２．２チャネル開口を引き起こし、細胞をさらに脱分
極させる。状態依存性の遮断の程度は異なるカリウム濃度でのインキュベーションの後の
化合物の阻害効力から見積もることができる。
【００７９】
Ｃａｖ２．２チャネルを介してのカルシウム流入は、カルシウム感受性蛍光染料を蛍光
プレートリーダーとの組み合わせで用いて決定する。蛍光の変化をＶＩＰＲ（Ａｕｒｏｒ
ａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）またはＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ
）プレートリーダーのいずれかで測定した。
【００８０】
プロトコル
１．細胞をポリ−Ｄ−リジンコート９６−または３８４−ウェルプレートに播種し、３
７℃−１０％ＣＯ２インキュベーター内に一晩保持する。
【００８１】
２．培地１を除去し、細胞を０．２ｍｌ（９６−ウェルプレート）または０．０５ｍｌ
（３８４−ウェルプレート）のカルシウム＆マグネシウム含有ダルベッコリン酸緩衝生理
食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０４０）で洗浄する。
【００８２】
３．０．１ｍｌ（９６−ウェルプレート）または０．０５ｍｌ（３８４−ウェルプレー
ト）の４μＭ ｆｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ；Ｆ−１４２０２）お
よび、１０ｍＭグルコース＆１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ；ｐＨ７．４を補足したカ
ルシウム＆マグネシウム含有Ｄ−ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０４０）中に調製
した、０．０２％プルロン酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ；Ｐ−３０００）を添
加する。
【００８３】
４．暗所、２５℃で６０から７０分間インキュベートする。
【００８４】
５．染料２を除去し、細胞を０．１ｍｌ（９６−ウェルプレート）または０．０６ｍｌ
（３８４−ウェルプレート）の４、１２、２５または３０ｍＭカリウム予備分極バッファ
（ＰＰＢ）で洗浄する。
【００８５】
６．０．１ｍｌ（９６−ウェルプレート）または０．０３ｍｌ（３８４−ウェルプレー
ト）の、試験化合物を含むか、または含まない、４、１２、２５、３０ｍＭ ＰＰＢを添
加する。
【００８６】
７．暗所、２５℃で３０分間インキュベートする。
【００８７】
８．ＶＩＰＲ装置、励起＝４８０ｎｍ、発光＝５３５ｎｍで細胞プレートを読み取る。
【００８８】
９．ＶＩＰＲで連続的に読み取りながら、０．１ｍｌ（９６−ウェルプレート）または
０．０３ｍｌ（３８４−ウェルプレート）の、最終アッセイ濃度の２×である、脱分極バ
ッファを細胞プレートに添加する。
【００８９】
アッセイ試薬：
４ｍＭ Ｋ 予備分極バッファ：１４６ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、０．８ｍＭ
ＣａＣｌ２、１．７ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．２
１２ｍＭ Ｋ 予備分極バッファ：１３８ｍＭ ＮａＣｌ、１２ｍＭ ＫＣｌ、０．８
ｍＭ ＣａＣｌ２、１．７ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．２
２５ｍＭ Ｋ 予備分極バッファ：１２５ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＫＣｌ、０．８
ｍＭ ＣａＣｌ２、１．７ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．２
３０ｍＭ Ｋ 予備分極バッファ：１２０ｍＭ ＮａＣｌ、３０ｍＭ ＫＣｌ、０．８
ｍＭ ＣａＣｌ２、１．７ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．２
１４０ｍＭ Ｋ 脱分極バッファ：１０ｍＭ ＮａＣｌ、１４０ｍＭ ＫＣｌ、０．８
ｍＭ ＣａＣｌ２、１．７ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．２
アッセイ例２：自動化電気生理学装置を用いる、Ｃａｖ２．２チャネルの遮断の電気生
理学的測定。
【００９０】
Ｎ型カルシウムチャネルの遮断を、Ｉｏｎ Ｗｏｒｋｓ ＨＴ ３８４ウェル自動化パ
ッチクランプ電気生理学的装置を用いて評価する。この装置は３８４ウェルからの同時記
録（一度に４８）を可能にする。各々のウェルにおいて単一全細胞記録を行う。全細胞記
録は、アンホテリシンＢで内部組成物を灌流することによって確立する。
【００９１】
電圧プロトコルは使用依存性の遮断が検出されるように設計する。脱分極の２Ｈｚトレ
イン（ｔｒａｉｎ）（＋２０ｍＶまでの２０回の２５ｍｓステップ）。実験系列は、制御
トレイン（化合物前）、化合物と共に５分間の細胞のインキュベーション、およびそれに
続く第２トレイン（化合物後）からなる。このトレインにおける第１パルスの部分遮断（
ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｂｌｏｃｋ）を第２０パルスの遮断と比較することによって化合
物による使用依存性遮断を見積もる。
【００９２】
プロトコル
本質的にＫｉｓｓおよびその同僚［Ｋｉｓｓ ｅｔ ａｌ．２００３；Ａｓｓａｙ ａ
ｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１：１２７−１
３５］によって記述されるように、Ｉｏｎ Ｗｏｒｋｓ ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄ
ｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．）を用いて平衡パッチクランプ電気生理学を行う。簡潔に述べ
ると、Ｎ型カルシウムチャネルサブユニット（α１Ｂ、α２−デルタ、ベータ３ａ）およ
び内部整流カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）を発現する安定なＨＥＫ２９３細胞株（Ｃ
ＢＫと呼ぶ）を用いてＮ型カルシウムチャネルを通過するバリウム流を記録する。細胞を
使用前にＴ７５培養プレートにおいて６０−９０％集密まで成長させる。細胞を１０ｍｌ
ＰＢＳ（Ｃａ／Ｍｇ非含有）で３回すすいだ後、１．０ｍｌ １×トリプシンをフラス
コに添加する。丸まってプレートから自由になるまで（通常、１から３分）細胞を３７℃
でインキュベートする。その後、血清および抗生物質を含有するＣＢＫ培地１３ｍｌと共
に細胞を１５ｍｌ円錐管に移し、卓上遠心器で２分間、設定２で回転させる。上清を捨て
、細胞のペレットを外部溶液（ｍＭ表示）：１２０ ＮａＣｌ、２０ ＢａＣｌ２、４．
５ ＫＣｌ、０．５ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、１０ グルコース、ｐＨ＝７．４
）に再懸濁させる。懸濁液中の細胞の濃度はウェルあたり１０００から３０００細胞が達
成されるように調整する。細胞はひとたびそれらが再懸濁されたら直ちに用いる。内部溶
液は以下である（ｍＭ表示）：ＫＯＨを含んで１００Ｋ−グルコネート、４０ ＫＣｌ、
３．２ ＭｇＣｌ２、３ ＥＧＴＡ、５ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３。内部溶液に穿孔剤（
ｐｅｒｆｏｒａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）アンホテリシンＢを添加することによって穿孔パ
ッチ全細胞記録を達成する。各実施毎にアンホテリシンＢの３６ｍｇ／ｍｌ原液をジメチ
ルスルホキシド中に新たに作製する。１６６μｌのこの原液を５０ｍｌの内部溶液に添加
し、１２０μｇ／ｍｌの最終作業溶液を得る。
【００９３】
電圧プロトコルおよび膜電流の記録はＩｏｎ Ｗｏｒｋｓ ＨＴソフトウェア／ハード
ウェアシステムを用いて行う。電流は１．２５ｋＨｚでサンプリングし、リーク減算（ｌ
ｅａｋａｇｅ ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）は１０ｍＶステップを用いて保持電位から行い
、直線リークコンダクタンスを仮定する。液体接合部電位の修正は用いない。細胞を−７
０ｍＶで１０秒間電位クランプした後、２Ｈｚで＋２０ｍＶまで２５ｍｓステップの２０
パルストレインを印加する。制御トレインの後、細胞を化合物と共に５分間インキュベー
トし、第２トレインを印加する。化合物による使用依存性遮断は第１パルスの部分遮断を
第２０パルスの遮断と比較することによって見積もる。試験電位（＋２０ｍＶ）で７０Ｍ
Ｏｈｍ未満のシール抵抗または０．１ｎＡ未満のＢａ流を有するウェルは分析から除外す
る。電流振幅はＩｏｎ Ｗｏｒｋｓソフトウェアで算出する。相対流、阻害パーセントお
よびＩＣ５０はカスタムＥｘｃｅｌ／Ｓｉｇｍａｐｌｏｔマクロで算出する。
【００９４】
化合物は９６−ウェル化合物プレートから流体回路（ｆｌｕｉｄｉｃｓ）ヘッドで細胞
に添加する。添加の最中の化合物の希釈を相殺するため、化合物プレート濃度はパッチプ
レート上での最終濃度より３倍高い。
【００９５】
一般には２つのタイプの実験を行う：スクリーニングおよび滴定。スクリーニングモー
ドにおいては、１０−２０の化合物を単一の濃度（通常、３μＭ）で評価する。阻害パー
セントは、ビヒクル対照ウェルにおける比に標準化した、化合物の存在および不在下にお
ける電流振幅の比から算出する。ＩＣ５０を生成するため、パッチプレートあたり２から
４の化合物に対して１０点滴定を行う。試験を行う濃度の範囲は、一般には、０．００１
から２０μＭである。ＩＣ５０はデータへのＨｉｌｌ式のフィッティングから算出する。
用いられるＨｉｌｌ式の形は以下のものである：相対流＝最大−最少）／（１＋（濃度／
ＩＣ５０）＾傾斜））＋最少。標準化のためにビヒクル対照（ジメチルスルホキシド）お
よび０．３ｍＭ ＣｄＣｌ２（これはチャネルを完全に阻害する）を各プレート上で実施
し、最大および最小を定義する。
【００９６】
アッセイ例３：全細胞電位クランプおよびＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電気生理学的装
置を用いるＣａｖ２．２チャネルの遮断の電気生理学的測定。
【００９７】
手動および自動（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）パッチクランプ電気生理学を用いてＮ型カ
ルシウムチャネルの遮断を評価する。電位プロトコルは状態依存性遮断を検出するように
設計する。分極（−９０ｍＶ）または脱分極（−４０ｍＶ）保持電位からパルス（５０ｍ
ｓ）を低周波数（０．０６７Ｈｚ）で印加する。休止チャネルよりも不活性化／開放チャ
ネルを優先的に遮断する化合物は−９０ｍＶと比較して−４０ｍＶでより高い効力を有す
る。
【００９８】
プロトコル：
Ｎ型カルシウムチャネルサブユニット（α１Ｂ、α２−デルタ、ベータ３ａ）および内
部整流カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）を発現する安定なＨＥＫ２９３細胞株（ＣＢＫ
と呼ぶ）を用いてＮ型カルシウムチャネルによるバリウム流を記録する。細胞をポリ−Ｄ
−リジンコートカバーグラス上（手動ＥＰ）またはＴ７５培養プレート内（ＰａｔｃｈＸ
ｐｒｅｓｓ）のいずれかで増殖させる。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓについては、トリプシン
を用いて細胞をフラスコから解放する。両者の場合において、外部溶液は以下のものであ
る（ｍＭ表示）：ＮａＯＨを含む、１２０ ＮａＣｌ、２０ ＢａＣｌ２、４．５ ＫＣ
ｌ、０．５ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、１０ グルコース、ｐＨ７．４。内部溶液
は以下のものである（ｍＭ表示）：ＣｓＯＨを含む、１３０ ＣｓＣｌ、１０ ＥＧＴＡ
、１０ ＨＥＰＥＳ、２ ＭｇＣｌ２、３ ＭｇＡＴＰ、ｐＨ７．３。
【００９９】
標準技術（Ｈａｍｉｌｌ ｅｔ．ａｌ．Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈｉｖ ３９１：
８５−１００（１９８１））を用いる手動全細胞パッチクランプによってバリウム流を測
定する。ホウケイ酸ガラスから微小電極を組み立て、炎熱研磨する（ｆｉｒｅ−ｐｏｌｉ
ｓｈｅｄ）。電極抵抗は、標準内部生理食塩水で充填するとき、一般には２から４ＭＯｈ
ｍである。参照電極は銀−塩化銀ペレットである。内部および外部溶液間での液体接続電
位については電位の修正を行わず、リークはＰ／ｎ手順を用いて減算する。溶液は重力に
よるバッチ灌流によって細胞に適用する。実験チャンバ体積は〜０．２ｍｌであり、灌流
速度は０．５から２ｍｌ／分である。チャンバを通過する溶液の流れは常に維持する。電
流振幅の測定はＰＵＬＳＥＦＩＴソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ）で行
う。
【０１００】
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）は完全集積流体回路
で非同期的に稼動する１６−ウェル全細胞自動パッチクランプ装置である。高抵抗（ギガ
オーム）シールが５０から８０％の成功率で達成される。静電容量および直列抵抗補償は
自動化される。液体接続電位の修正は用いない。リークはＰ／ｎ手順を用いて減算する。
化合物は９６−ウェル化合物プレートからピペッタで細胞に添加する。電位プロトコルお
よび膜電流の記録はＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓソフトウェア／ハードウェアシステムを用い
て行う。電流振幅はＤａｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアを用いて算出する。
【０１０１】
手動および自動パッチクランプの両者において、細胞は−４０ｍＶまたは−９０ｍＶで
電位クランプし、＋２０ｍＶまで１５秒ごとに５０ｍｓパルスを印加する（０．０６７Ｈ
ｚ）。用量を増加させながら化合物を添加し、阻害％を測定する。阻害パーセントは化合
物の存在および不在下での電流振幅の比から算出する。細胞毎の複数投与が達成されると
きはＩＣ５０を算出する。試験する濃度の範囲は、一般には、０．１から３０μＭである
。ＩＣ５０はデータへのＨｉｌｌ式のフィッティングから算出する。用いられるＨｉｌｌ
式の形は以下のものである：相対電流＝１／（１＋（濃度／ＩＣ５０）＾傾斜））。
【０１０２】
本発明において用いることができる化合物の固有Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニス
ト活性をこれらのアッセイによって決定することができる。
【０１０３】
特に、以下の例の化合物が、一般には約１０μＭ未満のＩＣ５０の、上記アッセイにお
けるＮ型カルシウムチャネルとの拮抗における活性を有していた。本発明内の好ましい化
合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０の、上記アッセイにおけるＮ型カルシウムチャネルとの
拮抗における活性を有していた。例えば、化合物（６Ｒ）−６−（１−メチル−１−｛［
３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−４−［５−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２−イル］モルホリン−３−オンは１．５２のＣａＶ２．２ ＩＣ
５０（マイクロモル）を有していた。そのような結果はＮ型カルシウムチャネル活性のア
ンタゴニストとして使用されている化合物の固有活性を示すものである。
【０１０４】
アッセイ例４：Ｃａｖ３．１およびＣａｖ３．２チャネルのアッセイ。
【０１０５】
本発明の化合物のＴ型カルシウムチャネル遮断活性は、Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｓｓ
ａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈ．，１（５），６３７−６
４５（２００３）によって記述される、当分野において周知の方法論を用いて容易に決定
することができる。
【０１０６】
典型的な実験においては、Ｔ型チャネルα−１Ｇ、ＨまたはＩ（ＣａＶ３．１、３．２
、３．３）を発現するＨＥＫ２９３細胞からのイオンチャネル機能を記録し、Ｔ型チャネ
ルα−１Ｇ、ＨまたはＩ（ＣａＶ３．１、３．２、３．３）が介在するカルシウム流の遮
断における化合物の活性を決定する。このＴ型カルシウム（Ｃａ２＋）アンタゴニスト電
位クランプアッセイにおいては、以下のように休止状態のヒトα−１Ｇ、ＨまたはＩ（Ｃ
ａＶ３．１、３．２、３．３）カルシウムチャネルからカルシウム流を誘発する。Ｔ型（
低電位活性化）カルシウムチャネルの配列情報は、例えば、ＵＳ ５，６１８，７２０、
ＵＳ ５，６８６，２４１、ＵＳ ５，７１０，２５０，ＵＳ ５，７２６，０３５、Ｕ
Ｓ ５，７９２，８４６、ＵＳ ５，８４６，７５７、ＵＳ ５，８５１，８２４、ＵＳ
５，８７４，２３６、ＵＳ ５，８７６，９５８、ＵＳ ６，０１３，４７４、ＵＳ
６，０５７，１１４、ＵＳ ６，０９６，５１４、ＷＯ ９９／２８３４２およびＪ．Ｎ
ｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９（６）：１９１２−１９２１（１９９９）に十分に開示さ
れる。ｔ型チャネルを発現する細胞を、ＤＭＥＭ、６％仔ウシ血清（ＨＹＣＬＯＮＥ）、
３０マイクロモルのベラパミル、２００マイクログラム／ｍｌ ハイグロマイシンＢ、１
×ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＨ３Ｄ５成長培地において成長させた。ガラス
ピペットを１−２マイクロメートルの先端径までピペットプラーで引く。それらのピペッ
トに細胞内溶液を充填し、塩素化銀ワイヤをその長さに沿って挿入した後、電位クランプ
増幅器のヘッドステージに接続する。トリプシン処理バッファは０．０５％トリプシン、
０．５３ｍＭ ＥＤＴＡであった。細胞外記録溶液は以下のものからなる（ｍＭ）：１３
０ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍ
Ｍ ＨＥＰＥＳ、３０グルコース、ｐＨ７．４。内部溶液は以下のものからなる（ｍＭ）
：１３５ｍＭ ＣｓＭｅＳＯ４、１ ＭｇＣｌ２、１０ ＣｓＣｌ、５ ＥＧＴＡ、１０
ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、または１３５ｍＭ ＣｓＣｌ、２ ＭｇＣｌ２、３ ＭｇＡ
ＴＰ、２ Ｎａ２ＡＴＰ、１ Ｎａ２ＧＴＰ、５ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７
．４。浴にピペット先端を挿入すると同時に、直列抵抗に注目する（許容可能な範囲は１
から４メガオームである）。増幅器でピペットと浴溶液との接合電位をゼロにする。次に
、細胞にパッチをあて、そのパッチを破壊し、直列抵抗を相殺した後（＞＝８０％）、全
細胞Ｃａ２＋流応答を記録しながら電位プロトコルを適用する。電位プロトコル：（１）
−８０ｍＶ保持電位、４０ｍｓ持続時間の−２０ｍＶまでの２０秒毎のパルス；このチャ
ネルが介在する電流の阻害における薬物の有効性は、−８０ｍＶから−２０ｍＶへの電位
シフトによって開始されるピーク電流振幅の減少の測定から直接測定される；（２）−１
００ｍＶ保持電位、４０ｍｓｅｃ持続時間の−２０ｍＶまでの１５秒毎のパルス；このチ
ャネルが介在する電流の阻害における薬物の有効性は、−１００ｍＶから−３０ｍＶへの
電位のシフトによって開始されるピーク電流振幅の減少の測定から直接測定される。２つ
の保持電位での遮断における差を用いて、細胞の休止状態電位のレベルによって誘発され
る異なる不活性化のレベルでの薬物の効果を決定する。対照基線カルシウム流を得た後、
含有される試験化合物の濃度が増加する細胞外溶液を洗浄する。所定の化合物濃度での定
常状態阻害にひとたび到達したら、より高濃度の化合物を適用する。−２０ｍＶへの脱分
極工程の最中のピーク内部対照Ｃａ２＋電流の阻害％を化合物濃度の関数としてプロット
する。
【０１０７】
本発明において用いることができる化合物の固有Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニス
ト活性をこれらのアッセイによって決定することができる。
【０１０８】
特に、以下の例の化合物が、一般には約１０μＭ未満のＩＣ５０の、上記アッセイにお
けるＴ型カルシウムチャネルとの拮抗における活性を有していた。本発明内の好ましい化
合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０の、上記アッセイにおけるＴ型カルシウムチャネルとの
拮抗における活性を有していた。そのような結果はＴ型カルシウムチャネル活性のアンタ
ゴニストとして用いられている化合物の固有活性を示すものである。
【０１０９】
イン・ビボアッセイ：（齧歯類ＣＦＡモデル）：
オスＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（３００から４００ｇｍ）に２００マイクロ
ｌ ＣＦＡ（完全フロイントアジュバント）を研究の３日前に投与した。ＣＦＡは、０．
５ｍｇミコバクテリウム／ｍｌを含有するエマルジョンが形成されるように生理食塩水（
１：１；Ｓｉｇｍａ）中に懸濁させた、ミコバクテリウム・ツベルキュロシス（ｍｙｃｏ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）である。ＣＦＡを左後肢の足底領域に
注射した。
【０１１０】
化合物を経口投与するために、研究の前夜のみラットを絶食させる。試験日の朝に、Ｕ
ｇｏ Ｂａｓｉｌｅ装置を用いて、２つの基線サンプルを１時間間隔で採取する。ラット
をタオルで包む。その足をボールベアリングの上および圧力装置の下に置く。足踏みペダ
ルを踏み込んで一定の線形圧力を印加する。ラットがその脚を引くか、声を上げるか、ま
たはもがくときに圧力を停止する。次に、右脚を試験する。その後、ラットに化合物を投
与し、予め決定された時点で試験する。化合物はジメチルスルホキシド（１５％）／ＰＥ
Ｇ３００（６０％）／水（２５％）中で調製し、２ｍｌ／ｋｇの体積で投与する。
【０１１１】
最大可能性効果パーセント（Ｐｅｒｃｅｎｔ ｍａｘｉｍａｌ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｅ
ｆｆｅｃｔ）（％ＭＰＥ）を以下のように算出した：（処理後−処理前）／（傷害前閾値
−処理前）×１００。応答体％は、化合物投与の後、常にＭＰＥ．３０％を有するラット
の数である。処置の効果はダン事後検定（Ｄｕｎｎ’ｓ ｐｏｓｔ ｔｅｓｔ）を伴う一
元ＡＮＯＶＡ反復測定フリードマン検定によって決定した。
【０１１２】
合成の方法：
本発明の化合物は、以下に示されるスキームに加えて、実施例に示される手順に従って
調製することができる。置換基は、他に定義される場合または他に通常の技術を有するも
のに明らかな場合を除いて、上記式における物と同じである。
【０１１３】
本発明の新規化合物は、当業者に公知の技術、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎ
ｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００１；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｖｏｌ．Ａ ａｎｄ
Ｂ、３ｒｄ Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，
１９９０；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎ
ｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８８；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｐｏｚｈａ
ｒｓｋｉｉ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００お
よびそれらで引用される参考文献に記載されるようなものを用いて容易に合成することが
できる。本発明における新規化合物の合成に用いられる他の参考文献には以下が含まれる
：Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００４，４５，４２５
７−４２６０；Ｏ’Ｓｈｅａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０
，３０２１−３０３０；Ｉｓｈｉｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２０
０２，１２４，１５９０−１５９１；Ｖｅｄｓｏ，ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２
００１，３，１４３５−１４３７；Ｈｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ，１９９６，３７，２０３５−２０３８；Ｂｕｃｋｗａｌｄ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，６０，７３９７−７４０３；Ｄｅｓｓａｒｄ ｅｔ ａｌ
．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００１，５，５７２−５７４；Ｂｅａｕｌ
ｉｅｕ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．，２００４，４５，３２３３
−３２３６；Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，
６０，１１８６９−１１８７４；Ｍｅｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
，１９８４，４１，８３７−８６０；Ｃａｍｐｏｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．，２００５，７０，２６８−２７４。本発明の化合物用の出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（
Ｗｉｎｄｈａｍ、Ｎ．Ｈ．）；Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｓ
．Ｃ．）；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、ＵＫ）；Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｓ．Ｃ．）；Ａｒｃｏｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ
）およびＴｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を
含む商業源から容易に入手可能である化学前駆体の標準合成変換を用いて調製することが
できる。
【０１１４】
これらの化合物を合成するためのここで説明される手順は，保護基操作および精製、例
えば、再結晶化、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジカルクロマトグラフィーおよび高速クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）の１以上の工程を含み得る。生成物は、プロトンおよび炭素−１３核
磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外および紫外分光法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ
線結晶学、元素分析並びにＨＰＬＣおよび質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を含む、化学分野
において周知の様々な技術を用いて特徴付けることができる。保護基操作、精製、構造同
定および定量の方法は化学合成の分野における熟練者に周知である。
【０１１５】
適切な溶媒は、反応体の１つまたはすべてを少なくとも部分的に溶解し、反応体または
生成物のいずれかと不利に相互作用することのないものである。適切な溶媒は芳香族炭化
水素（例えば、トルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、
ケトン（例えば、２−ブタノン、ジエチルケトン（ｄｉｔｈｙｌ ｋｅｔｏｎｅ）、ｔｅ
ｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水である。２種類以
上の溶媒の混合液を用いることもできる。適切な塩基は、一般には、アルカリ金属水酸化
物、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属水素化物およびアルカリ
土類金属水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび
水素化カルシウム；アルカリ金属アミド、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミドお
よびカリウムアミド；アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸
リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素セシウム
；アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド、例えば、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびマグネシウム
エトキシド；アルカリ金属アルキル、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ
ｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、アルキルマグネシウム
ハライド、有機塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モ
ルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジンおよび４−ジメチルア
ミノピリジン；並びに二環式アミン、例えば、ＤＢＵおよびＤＡＢＣＯである。
【０１１６】
下記スキームに記載される化合物中に存在する官能基を、適切であるならば、当業者が
利用可能な標準官能基変換技術を用いてさらに操作し、本発明において説明される望まし
い化合物を提供できることは理解される。
【０１１７】
１つ以上の立体中心を含有する下記スキームおよび表に列挙される化合物は、単一の鏡
像異性体もしくはジアステレオマーとして、または２種類以上の鏡像異性体もしくはジア
ステレオマーをあらゆる割合で含有する混合物として調製できることも理解される。
【０１１８】
当業者に明らかである他の変形または変更は本発明の範囲および教示のうちにある。本
発明は、以下の請求の範囲に記載されるものを除いて、限定されるものではない。
【化６】
本発明のオキサゾリジノン９およびモルホリノン１２はスキーム１に概述される系列に
従うことによって調製することができる。臭化アリール１とｔ−ブチルリチウムおよび二
酸化イオウとの反応で２がもたらされ、２は臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ
）の存在下での臭化アリルでの処理でスルホン３をもたらす。３のビス−アルキル化、次
いでメタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）での生じる生成物４のエポキシ化で鍵中間体
５がもたらされる。ＫＯＣＮでの５の処理でオキサゾリジノン６がもたらされ、それを都
合よくＮ−アルキル化またはＮ−アリール化してオキサゾリジノン９を得ることができる
。モルホリノン１２も上記スキームに概述される変換の系列を用いて５から調製すること
ができる。
【実施例１】
【０１１９】
５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化７】
工程１：１−（アリルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化８】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２２．
４ｇ、０．１０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ドライアイス浴を用いて−７８℃で、ＢｕＬｉ（
ヘキサン中２．５Ｍ、６０ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を滴加した。添加の後、その反応混合
物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、緑色が黄色に変化するまで、反応混合物中にＳＯ
２をパージした。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。真空下で揮発性物質
を蒸発させ、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）、次いで臭化アリル（１８ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添
加した。得られる混合物を５０℃で２時間加熱した後、周囲温度で一晩撹拌した。その反
応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、エーテル（１００ｍＬ×３）で抽出して無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で脱水させ、蒸発させて粗製生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィー
（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１から３：１）によってさらに精製し、標題化合物
を得た。
【０１２０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ）、５．６
８−５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝
１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２１】
工程２：１，１−ジメチルプロプ−２−エン−１−イル３−（トリフルオロメチル）フ
ェニルスルホン
【化９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（アリルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ベン
ゼン（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃でＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２ｍｏ
ｌＬ、２．６ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られる反応混合物を３０分間撹拌
した。ＭｅＩ（０．８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間、周囲温
度まで暖めた。次に、それを−７８℃まで冷却した。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２ｍｏｌ／
Ｌ、２．６ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られる反応混合物を３０分間撹拌した
。ＭｅＩ（０．８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで暖め、
一晩撹拌した。食塩水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３
）で抽出した。有機物質を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、濃縮した。粗製生成物をカラム
クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−３：１）によって精製し、標題化合物を得
た。
【０１２２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
）、６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝１
１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）
。
【０１２３】
工程３：２−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニ
ル｝エチル）オキシラン
【化１０】
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の１，１−ジメチルプロプ−２−エン−１−イル
３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホン（０．２７８ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にｍ
−ＣＰＢＡ（純度８５％、０．４０４ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物
を、出発物質が完全に消費されたことをＴＬＣが示すまで、３時間還流した。それを０℃
まで冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和溶液、１０ｍＬ、過剰のｍ−ＣＰＢＡを除去するため
）で処理してＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機物質を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し
、乾燥させて濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１
−３：１）によって精製し、標題化合物を得た。
【０１２４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
）、３．３０−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３
６−２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
工程４：５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニ
ル｝エチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］スルホニル｝エチル）オキシラン（５．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＣＮ（
９．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１．４４ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（０
．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１２０から１３０℃で５時間
加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物をクラッシュアイス（１００ｇ）に注い
だ。それを酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水させて濃縮し
た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−１：１）によって
精製し、標題化合物を得た。その鏡像異性体の対をキラル超臨界流体クロマトグラフィー
（ＳＦＣ）で分離した。
【０１２６】
１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｂｒ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３
．７３−３．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３３８。
【実施例２】
【０１２８】
５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ン
【化１２】
Ｎ２雰囲気下でシュレンク管にトルエン（４ｍＬ）中の５−（１−メチル−１−｛［３
−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１，３−オキサゾリジン−
２−オン（異性体Ａ、キラルＳＦＣにおいてより速い鏡像異性体、１８０ｍｇ、０．５４
ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２４３ｍｇ、１．０８
ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１
，２−ジアミン（２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５２８ｍｇ、１．
６２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１２５℃で一晩加熱した。揮発性物質を除去
した。残滓を調製用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得た。
【０１２９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３−５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４
．２２−４．２４（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３０】
ＭＳ（Ｍ＋１）：４８２。
【実施例３】
【０１３１】
６−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）モルホリン−３−オン
【化１３】
工程１：１−アジド−３−メチル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ス
ルホニル｝ブタン−２−オール
【化１４】
１００ｍｌ丸底フラスコに２−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］スルホニル｝エチル）オキシラン（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０
．３８ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（０．５７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および１５ｍ
ｌ ＤＭＳＯを加えた。生じる反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。それを５０ｍｌエー
テルおよび１０ｍｌ ＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍｌ水、５０ｍｌ食塩水で連続的に洗浄
した。有機物質を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過して濃縮した。残滓を１：６から１：
３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムで精製し、標題化合物を粘性油と
して得た。
【０１３２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．３
０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
工程２：２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチル−３−｛［３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］スルホニル｝ブチル）アセトアミド
【化１５】
水素化容器に１−アジド−３−メチル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル
］スルホニル｝ブタン−２−オール（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ
（０．１１４ｇ、２０％、０．１６ｍｍｏｌ）および２５ｍｌ ＥｔＯＨを投入した。そ
の水素化容器を水素でフラッシュし、５０ｐｓｉの水素の下で一晩振盪した。セライトの
パッドを通して反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残滓を１０ｍｌ ＥｔＯＡｃに
溶解した。この溶液にブロモ酢酸（０．４９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７ｍ
ｌ、９．６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる
反応混合物を室温で１時間撹拌した。水性後処理（Ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋ ｕｐ）。
粗製生成物を１：２から３：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムで精
製し、標題の化合物を粘性物質として得た。
【０１３４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７
．０５（ｂｒ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ
）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１３５】
工程３：６−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニ
ル｝エチル）モルホリン−３−オン
【化１６】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチル−３−｛［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ブチル）アセトアミド（２６０ｍｇ、０
．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯｔＢｕ（８７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および５ｍｌ
ＤＭＦを添加した。得られる反応混合物を室温で１５分間撹拌した。それを５０ｍｌ飽和
ＮＨ４Ｃｌおよび５０ｍｌ ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物質を分離し、硫酸ナトリウム
で脱水させ、濾過して濃縮した。残滓を水およびＣＨ３ＣＮ勾配溶媒で溶出する逆相カラ
ムで精製し、標題化合物を得た。
【０１３６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ
）、７．４６（ｂｒ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｓ，２Ｈ）、３．５５（
ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０１３７】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３５２。
【実施例４】
【０１３８】
６−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］モルホリン−３−オン
【化１７】
１０ｍｌマイクロ波管にトルエン（５ｍｌ）中の６−（１−メチル−１−｛［３−（ト
リフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）モルホリン−３−オン（１６０ｍｇ
、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液、Ｃｓ２ＣＯ３（４４５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、２−ブ
ロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ
（１７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（２５ｍｇ、０．
１４ｍｍｏｌ）を投入した。そのマイクロ波管をＮ２でフラッシュして密封した。反応混
合物を１２０℃で一晩加熱した。それを３０ｍｌ ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのバッ
ドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残滓を水／アセトニトリル勾配溶媒で溶出する逆
相カラムで精製し、標題化合物を得た。
【０１３９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，
１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ
，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，２
Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．４６（
ｓ，３Ｈ）。
【０１４０】
ＭＳ（Ｍ＋１）：４９７。
【表１】
本発明において説明される化合物を、上述のアッセイを用いて、それらの生物学的活性
について評価した。アッセイ例１を用いて代表的な化合物の組で得られたデータを表２に
示す。
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一連の置換アリールスルホン誘導体に関する。特に、本発明は、慢性および神
経障害性疼痛を含む様々な疼痛状態の治療に有用なＮ型電位依存性カルシウムチャネル遮
断薬である置換アリールスルホン誘導体に関する。本発明の化合物はＴ型電位依存性カル
シウムチャネルの遮断に関連する活性も示す。本発明において説明される化合物は、神経
障害性疼痛、炎症性疼痛および内臓痛を含む、慢性および急性疼痛の治療に有用である。
本発明において説明される化合物は、膀胱機能の障害、心因掻痒、掻痒、アレルギー性皮
膚炎および中枢神経系（ＣＮＳ）の障害、例えば、発作、てんかん、本態性振戦、統合失
調症、パーキンソン病、躁鬱病、双極性障害、うつ病、不安、睡眠障害、糖尿病性神経障
害、高血圧、癌、糖尿病、不妊および性機能障害を含む状態の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは興奮細胞および非興奮細胞の両者において広範囲の細胞活性を制御す
る（Ｈｉｌｌｅ，Ｂｅｒｔｉｌ−「Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌ
ｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００１），８１４ｐｐ；Ｓｉ
ｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ
，ＵＳＡ）。イオンチャネルは、多くの生理学的過程へのそれらの関与のため、魅力的な
治療標的である。興奮細胞においては、細胞固有の一群のイオンチャネルによる協調され
た機能が細胞の電気的挙動を制御する。細胞膜カルシウムチャネルは多様な電位依存性チ
ャネルタンパク質のスーパーファミリーのメンバーである。カルシウムチャネルは細胞外
液から細胞内へのＣａ２＋イオンの制御された流入を可能にする膜貫通マルチサブユニッ
トタンパク質である。興奮細胞は、動物界並びに少なくとも幾つかの細菌、真菌および植
物細胞を通して、１以上のタイプのカルシウムチャネルを有する。動物におけるほぼすべ
ての「興奮」細胞、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン、末梢神経細胞及び筋肉
細胞、例えば骨格筋、心筋並びに静脈および動脈平滑筋の筋肉細胞は、電位依存性カルシ
ウムチャネルを有する。電位依存性カルシウムチャネルは細胞膜での電気的活性と、筋収
縮、神経伝達物質放出、ホルモン分泌および遺伝子発現を含む、細胞内カルシウムに依存
する細胞活動との重要な関連付けをもたらす。電位依存性カルシウムチャネルは細胞膜の
電気的活性を細胞内カルシウム濃度の変化に統合および変換する役割を果たし、これを急
速な時間規模で行うことができる。
【０００３】
複数のタイプのカルシウムチャネルが、骨格筋、心筋、肺、平滑筋および脳を含む、様
々な組織由来の哺乳動物細胞において同定されている。このタイプの主要ファミリーはＬ
型カルシウムチャネルであり、これにはＣａｖ１．１、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ１．３およ
びＣａｖ１．４が含まれ、その機能はカルシウムチャネル遮断薬のよく知られたクラス（
ニフェジピンのようなジヒドロピリジン、ベラパミルのようなフェニルアルキルアミンお
よびジルチアゼムのようなベンゾチアゼピン）によって阻害される。細胞膜カルシウムチ
ャネルのさらなるクラスはＴ（Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２およびＣａｖ３．３）、Ｎ（
Ｃａｖ２．２）、Ｐ／Ｑ（Ｃａｖ２．１）およびＲ（Ｃａｖ２．３）と呼ばれる。「Ｔ型
」（または「低電位活性化」）カルシウムチャネルは、それらがＬ型カルシウムチャネル
の長い（Ｌ＝長時間持続性）開放よりも短い時間（Ｔ＝一時的）だけ開くためそのように
命名される。Ｌ、Ｎ、ＰおよびＱ型チャネルはより正の電位で活性化し（高電位活性化）
、様々な動力学および電位依存特性を示す。
【０００４】
細胞生理における極めて重要な役割を有するため、カルシウムチャネル活性の調節には
重大な効果があり得る。カルシウムチャネルサブユニットにおける突然変異が、家族性片
麻痺性片頭痛、脊髄小脳失調、チモシー症候群、不全型先天停止性夜盲および家族性低カ
リウム血性周期性四肢麻痺を含む、幾つかの遺伝病に関連付けられている。ｃ−ＡＭＰ依
存性プロテインキナーゼおよびＧプロテインを含むシグナル伝達経路による電位依存性カ
ルシウムチャネルの調節はホルモンおよび神経伝達物質によるシグナル伝達の重要な構成
要素である（Ｃａｔｔｅａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｄｅｖ
．Ｂｉｏｌ．１６，５２１−５５５（２０００））。高血圧の治療におけるＬ型カルシウ
ムチャネル（Ｃａｖ１．２）遮断薬の使用（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ，Ｇ．Ｈ ｅｔ．ａｌ，
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９４，１４９０６−１４９１（１９
９７））および、より最近では、Ｎ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）のペプチド遮
断薬であるジコニチド（Ｚｉｃｏｎｉｔｉｄｅ）の難治性疼痛の治療への使用（Ｓｔａａ
ｌｓ，Ｐ．Ｓ．ｅｔ．ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄ
ｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ２９１，６３−７０（２００４））を含めて、カル
シウムチャネルの薬理学的調節には重要な治療効果があり得る。イモガイ（ｃｏｎｅ ｓ
ｎａｉｌ）の毒から単離されるペプチド毒素であるコノトキシン（Ｃｏｎｏｔｏｘｉｎ）
から誘導されるジコンチド（Ｚｉｃｏｎｔｉｄｅ）は、くも膜下注射によって適用しなけ
ればならないが、これは脊髄内の作用部位への接近を可能とし、また心血管機能の調節に
関与する自律神経系内のチャネルへの露出を最小限にするためである。ジコノチド（Ｚｉ
ｃｏｎｏｔｉｄｅ）は広範囲および局所虚血のラットモデルにおいて神経保護剤として非
常に有効であることも示されており（Ｃｏｌｂｕｒｎｅ ｅｔ．Ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ
３０，６６２−６６８（１９９９））、これはＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）
の調節が発作の治療において意味を有することを示唆する。
【０００５】
ジコニチドおよび関連ペプチドを用いる臨床および前臨床実験は脊髄への侵害性シグナ
ルの伝達におけるＮ型カルシウムチャネルの重要な役割を裏付ける。末梢におけるＮ型カ
ルシウムチャネル機能を容認しながら、全身投与することができ、侵害性シグナル伝達経
路においてＮ型カルシウムチャネルを有効に遮断するＮ型カルシウムチャネル遮断薬の同
定は、幾つかの形態の疼痛を治療するための重要な新規ツールを提供する。病理学的侵害
シグナル伝達を維持するために必要なＮ型カルシウムチャネル活性を遮断する一方で、正
常な心血管機能の維持に必要なＮ型カルシウムチャネルに対してはより小さな効果しか及
ぼさないことによって機能的選択性を示す、Ｎ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）の遮断薬を、本発明において説明する。
【０００６】
ラットを含む様々な温血動物から同定されているＴ型カルシウムチャネルには３種類の
サブタイプが存在する［Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２
００１）；Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １１（１２）：４１７１−８（１９９９）；
Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ５６（７−８）：６６０−９（１９９９）におけ
る再検討］。これらのサブタイプはα１Ｇ、α１Ｈおよびα１Ｉと呼ばれ、これらのチャ
ネルの分子特性はアミノ酸配列において６０から７０％相同を示す。これらの個々のサブ
タイプの電気生理学的特徴付けでは、それらの電位依存性の活性化、不活性化、失活およ
び定常状態不活性化レベル並びにバリウムのような様々なイオンに対するそれらの選択性
における相違が明らかになっている（Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−
４０１１（２００１））。薬理学的には、これらのサブタイプはイオン性ニッケルによる
遮断に対して異なる選択性を示している。これらのチャネルサブタイプは、その構築過程
において様々なスプライシング現象を受けることができるため、様々な形態で発現もする
（Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１））。
【０００７】
ＵＳ特許第６，０１１，０３５号；第６，２９４，５３３号；および第６，６１７，３
２２号；並びに広報ＷＯ２００７／０７５５２５、ＵＳ２００４／０４４００４、ＪＰ２
００２／０８８０７３、ＷＯ２００７０８５３５７、Ｗ２００７０２８６３８、ＷＯ９４
／２２８３５、ＵＳ２００３０４０８およびＷＯ２００４／０９６２１７は疼痛の治療に
おけるカルシウムチャネル遮断薬を記載する。ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００
３０８４９４８、ＷＯ２００３／０７５８５３、ＷＯ２００１／０２５２００、ＷＯ２０
０７０５６０７５、ＷＯ２００５０００７９８およびＷＯ２００２／０５５５１６も参照
のこと。
【０００８】
Ｔ型カルシウムチャネルは、てんかん、本態性振戦、疼痛、神経障害性疼痛、統合失調
症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、ｓｌ
ｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）、精神病、統合失調症、心不整脈、高血圧、疼痛、
癌、糖尿病、不妊および性機能障害を含む様々な疾患および障害に関連する病理に関連付
けられている（Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１４，５４８５（１９９４）；Ｄｒｕｇ
ｓ Ｆｕｔｕｒｅ ３０（６），５７３−５８０（２００５）；ＥＭＢＯ Ｊ，２４，３
１５−３２４（２００５）；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，１１，５／６
，２４５−２５３（２００６））。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＵＳ特許第６，０１１，０３５号
【特許文献２】ＵＳ特許第６，２９４，５３３号
【特許文献３】ＵＳ特許第６，６１７，３２２号
【特許文献４】ＷＯ２００７／０７５５２５
【特許文献５】ＵＳ２００４／０４４００４
【特許文献６】ＪＰ２００２／０８８０７３
【特許文献７】ＷＯ２００７０８５３５７
【特許文献８】Ｗ２００７０２８６３８
【特許文献９】ＷＯ９４／２２８３５
【特許文献１０】ＵＳ２００３０４０８
【特許文献１１】ＷＯ２００４／０９６２１７
【特許文献１２】ＷＯ２００４／０３１１３８
【特許文献１３】ＷＯ２００３０８４９４８
【特許文献１４】ＷＯ２００３／０７５８５３
【特許文献１５】ＷＯ２００１／０２５２００
【特許文献１６】ＷＯ２００７０５６０７５
【特許文献１７】ＷＯ２００５０００７９８
【特許文献１８】ＷＯ２００２／０５５５１６
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈｉｌｌｅ，Ｂｅｒｔｉｌ−「Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００１），８１４ｐｐ；Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ
【非特許文献２】Ｃａｔｔｅａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６，５２１−５５５（２０００）
【非特許文献３】Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ，Ｇ．Ｈ ｅｔ．ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９４，１４９０６−１４９１（１９９７）
【非特許文献４】Ｓｔａａｌｓ，Ｐ．Ｓ．ｅｔ．ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ２９１，６３−７０（２００４）
【非特許文献５】Ｃｏｌｂｕｒｎｅ ｅｔ．Ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ ３０，６６２−６６８（１９９９）
【非特許文献６】Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１）
【非特許文献７】Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １１（１２）：４１７１−８（１９９９）
【非特許文献８】Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ５６（７−８）：６６０−９（１９９９）
【非特許文献９】Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１４，５４８５（１９９４）
【非特許文献１０】Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ ３０（６），５７３−５８０（２００５）
【非特許文献１１】ＥＭＢＯ Ｊ，２４，３１５−３２４（２００５）
【非特許文献１２】Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，１１，５／６，２４５−２５３（２００６）
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、急性痛、慢性痛、癌痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後
神経痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、片頭痛、繊維筋痛および発作の治療に有用なＮ
型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）遮断薬である一連の置換アリールスルホン誘導体
に向けられる。本発明の化合物はＴ型電位活性化カルシウムチャネル（Ｃａｖ３．１、Ｃ
ａｖ３．２およびＣａｖ３．３）に対する活性も示す。本発明において説明される化合物
は、膀胱機能の障害、心因掻痒、掻痒、アレルギー性皮膚炎および中枢神経系（ＣＮＳ）
の障害、例えば、発作、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁鬱病、
双極性障害、うつ病、不安、睡眠障害、高血圧、癌、糖尿病、不妊および性機能障害を含
む他の状態の治療にも有用である。本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種類以
上の治療上活性の化合物と組み合わせて含み、さらに医薬的に許容し得る担体を含む医薬
組成物も提供する。本発明の化合物は、従来公知のスルホンアミドよりも、高い安定性を
提供し、並びにＣａｖ２．２効力および効果を維持する。
【００１２】
本発明は、急性痛、慢性痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛並びに、てんかん、
躁鬱病、うつ病、不安および双極性障害を含むがこれらに限定されるものではない、ＣＮ
Ｓの障害を治療するための方法であって、本発明の化合物および医薬組成物を投与するこ
とを含む方法をさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の化合物は式Ｉ：
【化１】
およびそれらの医薬的に許容し得る塩並びにそれらの個々の鏡像異性体およびジアステ
レオマーによって表され：
Ｘは結合、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＮＲ１０、ＣＯ２、ＳＯ２、Ｃ６−１０ア
リールまたはＣ５−１０ヘテロアリールであり；
ＹはＣＲ１０Ｒ１１であるか、または存在せず；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１
０、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ
５−１０ヘテロアリール、融合アリールまたは融合ヘテロアリールであり、上記アルキル
、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３の基
で任意に置換され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ３−５−シク
ロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＲ１
０Ｒ１１であり、上記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはＲａ
のうちの１から３の基で任意に置換され；
Ｒ３およびＲ４はＨもしくはＣ１−６アルキル、Ｃ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ
３−７−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、
ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０
、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され、またはＲ３およびＲ４
は結合して３−７員炭素環もしくは複素環を形成し、上記アルキル、シクロアルキル、複
素環、アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３の基で任意に置換され；
Ｒ５はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ
５−１０複素環であり、上記シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは
Ｒａの１から３の基で任意に置換され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立にＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ペルフルオ
ロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール Ｃ５−１０ヘテロアリー
ル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１を表し、またはＲ８およびＲ９はそれら
が結合する炭素原子と組み合わされてＣ（Ｏ）を形成することができ；
Ｒ１０およびＲ１１はＨもしくはＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ１−４−フルオロ
アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールか
ら各々独立に選択され、またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する原子と結合して３
から７員炭素環もしくは複素環を形成し；上記アルキル、アリールまたはヘテロアリール
はＲａのうちの１から３個の基で任意に置換され、
ｎは０から６を表し、並びに
ＲａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル Ｃ１−４−フルオロアルキル、Ｃ
６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ
Ｆ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（ＯＲ１０）（ＣＦ３）２、ＳＲ１０、−ＯＲ１０、ＮＲ
１０Ｒ１１、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、
ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１を表し、上記アリールおよび
ヘテロアリールはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ
またはＯＲ１０のうちの１から３の基で任意に置換される。
【００１４】
本発明の一実施形態は、Ｘが結合であり、およびＲ１が（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環
、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、融合アリ
ールまたは融合ヘテロアリールであり、上記複素環、アリールおよびヘテロアリールはＲ
ａのうちの１から３の基で任意に置換され、すべての他の可変要素はここに記載される通
りであるときに実現される。本発明の下位実施形態は、Ｒ１がＲａのうちの１から３の基
で任意に置換されるフェニルまたはピリジルであり、すべての他の可変要素がここに記載
される通りであるときに実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、ＲａがＣ１−
６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４−フルオロアルキルハロゲン、ＣＮ、−
ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であるときに実現される。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、Ｘが結合であり、およびＲ１がＣ１−６アルキルであり、上
記アルキルはＲａのうちの１から３の基で任意に置換され、すべての他の可変要素はここ
に記載される通りであるときに実現される。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、Ｘが結合であり、およびＲ５がＣ６−１０アリール、Ｃ５−
１０ヘテロアリールまたはＣ５−１０複素環であり、上記複素環、アリールおよびヘテロ
アリールはＲａのうちの１から３の基で任意に置換され、すべての他の可変要素はここに
記載される通りであるときに実現される。本発明の下位実施形態は、Ｒ５がＲａのうちの
１から３の基で任意に置換されるフェニルまたはピリジルであり、すべての他の可変要素
がここに記載される通りであるときに実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、
ＲａがＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４−フルオロアルキルハロゲ
ン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＯＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であるときに実現さ
れる。
【００１７】
本発明の別の実施形態において、ＸはＣ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリ
ールであり、すべての他の可変要素はここに記載される通りである。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、Ｘは結合であり、すべての他の可変要素はここに記載
される通りである。
【００１９】
本発明の別の実施形態において、Ｙは存在せず、すべての他の可変要素はここに記載さ
れる通りである。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、すべての他の可変要素は
ここに記載される通りである。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１はＲａのうちの１から３の基で任意に置換される
フェニルであり、すべての他の可変要素はここに記載される通りである。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１はＲａのうちの１から３の基で任意に置換される
ピリジルであり、すべての他の可変要素はここに記載される通りである。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５はＲａのうちの１から３の基で任意に置換される
フェニルであり、すべての他の可変要素はここに記載される通りである。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５はＲａのうちの１から３の基で任意に置換される
ピリジルであり、すべての他の可変要素はここに記載される通りである。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態においては、式Ｉａに示されるように、ＹはＣＨ２であり
、Ｒ２はＨであり、Ｘは結合であり、すべての他の可変要素はここに記載される通りであ
る。
【化２】
構造式Ｉａの下位実施形態は、Ｒ３およびＲ４の両者がＨもしくはＣＨ３であるか、ま
たはＲ３およびＲ４の一方がＨであり、他方がＣＨ３であって、生じる立体中心がＲもし
くはＳ立体化学配置を有するときに実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒ
１がＣ１−６アルキル、フェニルまたはピリジルであり、それらすべてがＲａのうちの１
から３の基で任意に置換されるときに実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、
Ｒ５が、Ｒａのうちの１から３の基で任意に置換される、フェニルまたはピリジルである
ときに実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ｒ１およびＲ５の両者がＲａのうちの
１から３の基で任意に置換されるフェニルであるときに実現される。本発明の別の下位実
施形態は、Ｒ１およびＲ５の一方がフェニルであり、他方がピリジルであって、上記フェ
ニルおよびピリジルがＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるときに実現される。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態においては、式Ｉｂに示されるように、Ｙは存在せず、Ｒ
２はＨであり、Ｘは結合であり、およびすべての他の可変要素はここに記載される通りで
ある：
【化３】
構造式Ｉｂの下位実施形態は、Ｒ３およびＲ４の両者がＨもしくはＣＨ３であるか、ま
たはＲ３およびＲ４の一方がＨであり、他方がＣＨ３であって、生じる立体中心がＲもし
くはＳ立体化学配置のいずれかを有するときに実現される。本発明のさらに別の下位実施
形態は、Ｒ１がＣ１−６アルキル、フェニルまたはピリジルであって、それらのすべてが
Ｒａのうちの１から３の基で任意に置換されるときに実現される。本発明のさらに別の下
位実施形態は、Ｒ５がＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるフェニルまたはピリ
ジルであるときに実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ｒ１およびＲ５の両者がＲ
ａのうちの１から３の基で任意に置換されるフェニルであるときに実現される。本発明の
別の下位実施形態は、Ｒ１およびＲ５の一方がフェニルであり、他方がピリジルであって
、上記フェニルおよびピリジルがＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるときに実
現される。
【００２７】
本発明の化合物の別の実施形態においては、Ｉｃに示されるように、Ａｒはアリールま
たはヘテロアリールであり、ＹはＣＨ２であり、Ｒ２はＨであり、並びにＲ３およびＲ４
の両者はＣＨ３であり、並びにすべての他の可変要素はここに記載される通りである：
【化４】
式Ｉｃ発明の下位実施形態は、ＡｒがＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるフ
ェニルまたはピリジルであるときに実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒ
５がＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるフェニルまたはピリジルであるときに
実現される。本発明の別の下位実施形態は、ＡｒおよびＲ５の両者がＲａのうちの１から
３の基で任意に置換されるフェニルであるときに実現される。本発明の別の下位実施形態
は、ＡｒおよびＲ５の一方がフェニルであり、他方がピリジルであって、上記フェニルお
よびピリジルがＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるときに実現される。
【００２８】
本発明の別の実施形態においては、Ｉｄに示されるように、Ａｒはアリールまたはヘテ
ロアリールであり、ＹはＣＨ２であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４の両者はＣＨ３
であり、並びにすべての他の可変要素はここに記載される通りである：
【化５】
式Ｉｄ発明の下位実施形態は、ＡｒがＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるフ
ェニルまたはピリジルであるときに実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒ
５がＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるフェニルまたはピリジルであるときに
実現される。本発明の別の下位実施形態は、ＡｒおよびＲ５の両者がＲａのうちの１から
３の基で任意に置換されるフェニルであるときに実現される。本発明の別の下位実施形態
は、ＡｒおよびＲ５の一方がフェニルであり、他方がピリジルであって、上記フェニルお
よびピリジルがＲａのうちの１から３の基で任意に置換されるときに実現される。
【００２９】
いずれかの可変要素（例えば、アリール、複素環、Ｒ１、Ｒ５など）がいずれかの構成
要素において１回を上回って現れるとき、各々の出現でのその定義は他のどの出現とも無
関係である。その上、置換基／または可変要素の組み合わせはそのような組み合わせが安
定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００３０】
Ｒａが−Ｏ−であって炭素に結合するとき、それはカルボニル基と呼ばれ、窒素（例え
ば、ピリジル基の窒素原子）またはイオウ原子に結合するとき、それは、それぞれ、Ｎ−
オキシドおよびスルホキシド基と呼ばれる。
【００３１】
ここで用いられる場合、「アルキル」は接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する基、例え
ば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニルおよびアルキニルを包含し、直鎖もしくは分
岐鎖またはそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル並びにヘプチルが含まれる。「アルケニル」は２から１０個の炭素原子お
よび少なくとも１つの炭素から炭素への二重結合を含有する、直鎖、分岐鎖または環状の
炭化水素ラジカルを指す。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル
およびシクロヘキセニルが含まれる。好ましくは、アルケニルはＣ２−Ｃ６アルケニルで
ある。好ましいアルキニルはＣ２−Ｃ６アルキニルである。「アルケニル」、「アルキニ
ル」および他の同様の用語には、少なくとも１つの非置換Ｃ−Ｃ結合を含有する炭素鎖が
含まれる。
【００３２】
ここで用いられる場合、「フルオロアルキル」は、少なくとも１つのフッ素置換基を含
有する、ここに記載されるアルキル置換基を指す。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する１つの環を含有す
る、飽和炭化水素を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００３４】
「Ｃ１−６」という用語には６、５、４、３、２または１個の炭素原子を含有するアル
キルが含まれる。
【００３５】
ここで用いられる「アルコキシ」という用語は、単独で、または組み合わせで、オキシ
連結原子に結合するアルキル基を含む。「アルコキシ」という用語はアルキルエーテル基
をも含み、ここで「アルキル」という用語は上で定義され、「エーテル」は間に酸素原子
を有する２つのアルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メ
トキシメタン（「ジメチルエーテル」とも称される）およびメトキシエタン（「エチルメ
チルエーテル」とも称される）が含まれる。
【００３６】
ここで用いられる場合、「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、各環内
７員までのあらゆる安定な単環式または二環式炭素環を意味しようとするものである。そ
のようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニ
ルまたはビフェニルが含まれる。
【００３７】
ここで用いられる複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｙｌ）または複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）という用語は、飽和である
かまたは不飽和であるかのいずれかであり、炭素原子並びにＮ、ＯおよびＳからなる群よ
り選択される１から４個のヘテロ原子からなり、上で定義される複素環式環のいずれかが
ベンゼン環に融合するあらゆる二環式基を含む、安定な５から７員単環式複素環式環また
は安定な８から１１員二環式複素環式環を表す。複素環式環は安定な構造の創出を生じる
あらゆるヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。複素環または複素環式とい
う用語はヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル部分を含む。そのような複素環式要
素の例には、これらに限定されるものではないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベン
ゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シン
ノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニ
ル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾ
リジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル
、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチア
ゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル
、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル、２−オキソピロリ
ジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル
、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキ
ノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル、スルホキシド、チアゾリル、チアゾリ
ニル、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニルが含まれる。そのような複素環式要
素の例の実施形態には、これらに限定されるものではないが、アゼピニル、ベンゾイミダ
ゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラ
ニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマ
ニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾ
チオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリ
ニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モ
ルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル
、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリ
ジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラ
ゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリ
ニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒド
ロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾ
リニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００３８】
特定の実施形態において、複素環基はヘテロアリール基である。ここで用いられる場合
、「ヘテロアリール」という用語は、５から１４個の環原子、好ましくは、５、６、９ま
たは１０環原子を有し；環状配置内で共有される６、１０または１４のπ電子を有し；並
びに、炭素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１から約３個のヘテ
ロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基には、限定されることなしに、チエニル、ベ
ンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、
キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびイソオキサゾリルが含
まれる。
【００３９】
特定の他の実施形態においては、複素環基がアリールまたはヘテロアリール基と融合す
る。そのような融合複素環の例には、制限されることなしに、テトラヒドロキノリニルお
よびジヒドロベンゾフラニルが含まれる。
【００４０】
注記される場合を除いてここで用いられる「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環
を含有する安定な５から７員単環式複素環系または安定な９から１０員融合二環式複素環
系を表し、それらの複素環系のあらゆる環はピペリジニルのように飽和であっても、部分
的に飽和であっても、またはピリジニルのような不飽和であってもよく、それらの複素環
系は炭素原子並びにＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子か
らなり、窒素およびイオウへテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は
任意に四級化していてもよく、並びにそれらの複素環系は上で定義される複素環のいずれ
かがベンゼン環に融合するあらゆる二環式基を含む。複素環は安定な構造の創出を生じる
あらゆるヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。そのようなヘテロアリール
基の例には、これらに限定されるものではないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチア
ゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン
、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザ
ン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチア
ゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジ
ン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリ
ミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾー
ル、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびそれらのＮ−オキシドが
含まれる。
【００４１】
ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン
、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルが含まれる。
【００４２】
「ヘテロ原子」という用語は独立に選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００４３】
置換される部分は１個以上の水素原子が別の化学置換基で独立に置換されているもので
ある。非限定的な例として、置換フェニルには２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロ
フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，４フルオロ−３−プロピルフェニ
ルが含まれる。別の非限定的な例として、置換ｎ−オクチルには２，４ジメチル−５−エ
チル−オクチルおよび３−シクロペンチルオクチルが含まれる。酸素で置換されてカルボ
ニル（−ＣＯ−）を形成するメチレン（−ＣＨ２−）がこの定義に含まれる。
【００４４】
他に述べられない限り、ここで用いられるように、部分（例えば、シクロアルキル、ヒ
ドロカルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環、尿素など）が「任意に置
換される」と記述されるとき、その基が１から４、好ましくは、１から３、より好ましく
は、１または２の非水素置換基を任意に有することを意味する。適切な置換基には、限定
なしに、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換される環状−ＣＨ−は−Ｃ（
Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル
、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリー
ルカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカン
スルホニル、アレンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレンスルホンアミド、アラ
ルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノおよびウレイド基が
含まれる。（他に明示的に述べられない限り）それら自体がさらに置換されることのない
、好ましい置換基は以下のものである：
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グ
アニジノおよび
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアルケニルもしくはアリールアルキルイミノ、カル
バモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ア
ルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ
２Ｍｅ、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ
８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニ
ル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホ
ニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ６Ｎ−アルキルカル
バモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ア
ロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしく
は複素環もしくは他のアリール環に融合するアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、またはシクロ
アルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールに融合もしくはスピロ融合するこれらの環の
いずれか（ここで、前述の各々は上記（ａ）に列挙される１以上の部分でさらに任意に置
換される）。
【００４５】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００４６】
「哺乳動物」、「哺乳動物の」または「哺乳動物」という用語は、イヌ、ネコ、ウマ、
ブタおよびウシのような動物に加えて、ヒトを含む。
【００４７】
ここで説明される化合物は１つ以上の二重結合を含有することができ、したがって、他
の配座異性体に加えて、シス／トランス異性体を生じ得る。本発明は、特に具体的に述べ
られない限り、そのような可能性のある異性体のすべてに加えて、そのような異性体の混
合物を含む。
【００４８】
本発明の化合物は１以上の非対称中心を含有することができ、したがって、ラセミ化合
物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレ
オマーとして現れ得る。
【００４９】
ここで用いられる場合、構造式Ｉの化合物への参照は医薬的に許容し得る塩および、そ
の上、それらが遊離化合物の前駆体として、または他の合成操作において用いられるとき
には、医薬的に許容し得ない塩を含むことが意図されていることは理解される。
【００５０】
本発明の化合物は医薬的に許容し得る塩の形態で投与することができる。「医薬的に許
容し得る塩」という用語は医薬的に許容し得る非毒性塩基または酸から調製される塩を指
す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含
む、医薬的に許容し得る非毒性塩基から都合よく調製することができる。そのような無機
塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第２および第
１）、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第２および第１）、カリウ
ム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。医薬的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導
される塩には一級、二級および三級アミンに加えて、環状アミンおよび置換アミン、例え
ば、天然および合成置換アミンの塩が含まれる。塩を形成することができる他の医薬的に
許容し得る有機非毒性塩基にはイオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェ
イン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンゾイルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチ
ルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジア
ミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒス
チジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、
ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエ
チルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンが含まれる。
【００５１】
本発明の化合物が塩基性であるとき、その対応する塩は、無機および有機酸を含む、医
薬的に許容し得る非毒性酸から都合よく調製することができる。そのような酸には、例え
ば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンス
ルホン酸、ギ酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、
マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パン
トテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物（またはそれらの医薬的に許
容し得る塩）、医薬的に許容し得る担体および、任意に、１種類以上のさらなる治療薬ま
たは補助剤を含む。そのようなさらなる治療薬には、例えば、ｉ）オピエートアゴニスト
またはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容
体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ
ＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ
）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）
選択的セロトニン再取込阻害剤（「ＳＳＲＩ」）並びに／または選択的セロトニンおよび
ノルエピネフリン再取込阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエ
ピネフリン調節剤、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエート、ｘｉｖ）ニューロン
チン（ギャバペンチン）、ｘｖ）プレギャバリン、並びにｘｖｉ）ナトリウムチャネル遮
断剤が含まれ得る。あらゆる所定の場合における最も適切な経路はその宿主並びに活性成
分を投与する状態の性質および重特性に依存するものの、組成物には経口、直腸、局所お
よび非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適する組成物が含まれる。医薬組
成物は単位投薬形態で都合よく提示することができ、医薬の分野において周知の方法のい
ずれかによって調製することができる。
【００５３】
本発明の化合物および組成物は慢性、内臓性、炎症性および神経障害性疼痛症候群の治
療に有用である。それらは外傷性神経損傷、神経圧迫または絞扼、ヘルペス後神経痛、三
叉神経痛、小径線維神経障害および糖尿病性神経障害から生じる疼痛の治療に有用である
。本発明の化合物および組成物は、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合性局
所疼痛症候群、慢性関節炎痛および関連神経痛並びに癌、化学療法、ＨＩＶおよびＨＩＶ
治療誘発神経障害に関連する疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物は局所麻酔剤と
して用いることもできる。本発明の化合物は過敏性腸症候群および関連障害に加えてクロ
ーン病の治療に有用である。
【００５４】
本化合物にはてんかん並びに部分的および全身性強直発作に対する臨床用途がある。そ
れらは発作または神経外傷によって生じる虚血状態の下での神経保護および多発性硬化症
の治療にも有用である。本発明の化合物は頻脈性不整脈の治療に有用である。加えて、本
化合物は神経精神病学的障害の治療に有用であり、この障害には気分障害、例えば、うつ
病、より厳密には、抑うつ障害、例えば、突発性もしくは再発性大うつ障害および気分変
調性障害、または双極性障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および気分循環性
障害；不安障害、例えば、広場恐怖を伴うか、もしくは伴わないパニック障害、パニック
障害の病歴のない広場恐怖、特定の恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、社会恐怖症、強
迫障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害並びに全身性不
安障害が含まれる。
【００５５】
ヒトのような霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置するこ
とができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモットまたは他のウ
シ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、マウスのような齧歯類の種を含むがこれらに限定される
ものではない哺乳動物を処置することができる。しかしながら、この方法は他の種、例え
ば、鳥類種（例えば、ニワトリ）において実施することもできる。
【００５６】
うつまたは不安の治療に、本発明の化合物を他の抗うつ剤または抗不安剤、例えば、ノ
ルエピネフリン再取込阻害剤、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミン
オキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）
、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容
体アンタゴニスト、非定形抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたは
アンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニスト、ニューロキニン−１受容体アン
タゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストおよびそれらの医薬的
に許容し得る塩と共に用いることができることは理解される。
【００５７】
さらに、本発明の化合物を予防上有効な投薬量レベルで投与して上に列挙される状態お
よび障害を予防することに加えて、カルシウムチャネル活性に関連する他の状態および障
害を予防することができることは理解される。
【００５８】
本化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液を局所用途に用いるこ
とができる。マウスウォッシュおよびうがい薬が本発明の目的のための局所使用の範囲内
に含まれる。
【００５９】
１日あたり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１４０ｍｇ／体重ｋｇまたは、その代わり
に、１日あたり患者1人に約０．５ｍｇから約７ｇの投薬量レベルが炎症性および神経障
害性疼痛の治療において有用である。例えば、１日に体重キログラムあたり約０．０１ｍ
ｇから約７５ｍｇの化合物または、その代わりに、１日に患者あたり約０．５ｍｇから約
３．５ｇの投与によって炎症性疼痛を有効に治療することができる。神経障害性疼痛は毎
日体重キログラム当たり約０．０１ｍｇから約１２５ｍｇの化合物または、その代わりに
、１日に患者あたり約０．５ｍｇから約５．５ｇの投与によって有効に治療することがで
きる。
【００６０】
担体物質と組み合わせて１回投薬形態を製造することができる活性成分の量は治療を受
ける宿主およびその特定の投与方法に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与が意
図される配合物は、全組成物の約５から約９５パーセントを変化し得る適切および好都合
な量の担体と配合される、約０．５ｍｇから約５ｇの活性剤を都合よく含有することがで
きる。単位投薬形態は、一般には、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、典型的には、２５ｍｇ
、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍ
ｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含有する。
【００６１】
しかしながら、特定の患者に対する具体的な投与用は様々な因子に依存することは理解
される。そのような患者関連の因子には患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食
事が含まれる。他の因子には投与の時間および経路、排泄速度、薬物の組み合わせ並びに
治療中の疾患の重特性が含まれる。
【００６２】
実務においては、本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を、活性成分と
して、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と完全に混合して組み合わせることができる
。担体は投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）に望ましい調製の形態に依存
して広範囲の形態を取ることができる。したがって、本発明の医薬組成物は、経口投与に
適する個別の単位、例えば、各々予め決定された量の活性成分を含有するカプセル、カシ
ューまたは錠剤として提示することができる。さらに、組成物は粉末として、顆粒として
、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油エマルジョンとし
て、または油中水液体エマルジョンとして提示することができる。上に示される一般的な
投薬形態に加えて、本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩は制御放出手段
および／または送達装置によって投与することもできる。組成物は薬剤学の方法のいずれ
かによって調製することができる。一般には、そのような方法は、活性成分を１種類以上
の必要な成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般には、組成物は、活性成分を
液体担体または微粉化固体担体またはその両者と均一および緊密に混合することによって
調製される。次に、その生成物を望ましい外見に都合よく成形することができる。
【００６３】
したがって、本発明の医薬組成物は医薬的に許容し得る担体および化合物または医薬的
に許容し得る塩を含むことができる。本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る
塩は、１種類以上の治療上活性の化合物との組み合わせで医薬組成物に含めることもでき
る。
【００６４】
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体または気体であり得る。固体担体の例には
、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステ
アリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体担体の例には、シュガーシロ
ップ、落花生油、オリーブ油および水が含まれる。気体状担体の例には二酸化炭素および
窒素が含まれる。前述のように、経口投薬形態用の組成物の調製において、通常の医薬媒
体のいずれをも用いることができる。例えば、経口液体調製品、例えば、懸濁液、エリキ
シルおよび溶液の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤、着色料など
を用いることができ；または、経口固体調製品、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤の場
合、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの
ような担体を含めることができる。投与の容易さのため、錠剤およびカプセルが、固体医
薬担体が用いられる、最も有利な経口投薬単位形態を代表する。所望であれば、錠剤を標
準水性または非水性技術によってコートすることができる。上に示される一般的な投薬形
態に加えて、制御放出手段および／または送達装置を本発明の化合物および組成物の投与
において用いることもできる。
【００６５】
経口投薬形態用の組成物の調製においては、あらゆる都合のよい医薬媒体を用いること
ができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤、着色料などを経
口液体調製品、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液の形成に用いることができる；一
方で、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤
などのような担体を経口固体調製品、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤の形成に用いる
ことができる。それらの投与のし易さのため、錠剤およびカプセルが、それによって固体
医薬担体が用いられる、有利な経口投薬単位である。任意に、錠剤は標準水性または非水
性技術によってコートすることができる。
【００６６】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意に１種類以上の補助成分または助剤と共に、圧
縮または成型によって調製することができる。圧縮錠は、適切な機械内で、任意に結合剤
、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合された、自由流動形態、例えば
、粉末または顆粒の状態にある活性成分を圧縮することによって調製することができる。
成型錠は、適切な機械内で、不活性液体希釈剤で加湿した粉末化化合物の混合物を成型す
ることによって製造することができる。各々の錠剤は、有利には、約０．１ｍｇから約５
００ｍｇの活性成分を含有し、各々のカシューまたはカプセルは、有利には、約０．１ｍ
ｇから約５００ｍｇの活性成分を含有する。したがって、錠剤、カシューまたはカプセル
は、１日に１、２または３回、１または２粒の錠剤、カシューまたはカプセルで摂取され
る活性成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ
、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇを都合よく含有する。
【００６７】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は水中の活性化合物の溶液または懸濁液として
調製することができる。適切な表面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースを含
めることができる、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混
合液中に分散液を調製することもできる。さらに、保存剤を含めて微生物の有害な成長を
防止することができる。
【００６８】
注射用途の本発明の医薬組成物には無菌水性溶液または分散液が含まれる。さらに、こ
れらの組成物は、そのような無菌注射用溶液または分散液をその場で調製するための無菌
粉末の形態にあってもよい。すべての場合において、最終注射用形態は無菌でなければな
らず、安易な注射可能性（ｅａｓｙ ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）に対して有効に流動
性でなければならない。これらの医薬組成物は製造および保存の条件下で安定でなければ
ならず、したがって、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されている
べきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プ
ロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油および適切なそれらの
混合液を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
【００６９】
本発明の医薬組成物は局所用途に適する形態、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、
ローションおよび散布剤の状態にあり得る。さらに、これらの組成物は経皮装置における
使用に適する形態にあり得る。これらの配合物は、本発明を代表する化合物またはそれら
の医薬的に許容し得る塩を用いて、従来の処理方法によって調製することができる。例と
して、クリームまたは軟膏は、親水性物質および水を約５重量％から約１０重量％の化合
物と共に混合して望ましい稠度を有するクリームまたは軟膏を製造することによって調製
される。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、例えば、混合物が単位用量座剤を形成する
、直腸投与に適する形態にあり得る。適切な担体にはカカオ脂および当分野において通常
用いられる他の物質が含まれる。座剤は、まず組成物を軟化または溶融した担体と混合し
た後、型内で冷却および成型することによって都合よく形成することができる。
【００７１】
前述の担体成分に加えて、上述の医薬配合物は、必要に応じて、１種類以上のさらなる
担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香味料、結合剤、表面活性剤、濃厚剤、潤滑剤およ
び保存剤（酸化防止剤を含む）を含むことができる。さらに、他の助剤を含めてその配合
物を対象とする受容者の血液と等張にすることができる。本発明の化合物またはそれらの
医薬的に許容し得る塩を含有する組成物は粉末または液体濃縮物形態で調製することもで
きる。
【００７２】
本発明の化合物および医薬組成物はＮ型、Ｔ型およびＬ型カルシウムチャネルを遮断す
ることが見出されている。したがって、本発明の一態様は、有効量の本発明の化合物を投
与することによる、哺乳動物における上記カルシウムチャネルの遮断による改善の影響を
受け易い状態の治療および予防である。そのような状態には、例えば、急性痛、慢性痛、
内臓痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛が含まれる。これらの状態には、てんかん、本
態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓ
ｏｒｄｅｒｓ、ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）、精神病、不妊および性機能障
害も含まれ得る。これらの状態には、さらに、心不整脈および高血圧が含まれ得る。本発
明の化合物および組成物は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物、例えば、イヌおよびネコにおけ
る、上に列挙される状態の治療および予防に有用である。ヒト以外の哺乳動物の治療が上
に列挙される条件に相関する非ヒト哺乳動物における臨床状態の治療を指すことは理解さ
れる。
【００７３】
さらに、上述のように、本発明の化合物は１種類以上の治療上活性の化合物と組み合わ
せて用いることができる。特に、本発明の化合物は、ｉ）オピエートアゴニストまたはア
ンタゴニスト、ｉｉ）他のカルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５−ＨＴ１Ａア
ゴニストまたはアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニストを含む５ＨＴ受容体
アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−
メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ
）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）アンタゴニスト
、ｖｉｉｉ）非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込阻害
剤（ＳＳＲＩ）並びに／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害剤（
ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗うつ剤、ｘｉ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｉｉ）リチウム
、ｘｉｉｉ）バルプロエート、ｘｉｖ）ノルエピネフリン再取込阻害剤、ｘｖ）モノアミ
ンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、ｘｖｉ）モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（
ＲＩＭＡ）、ｘｖｉｉ）α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ｘｖｉｉｉ）非定形抗
うつ剤、ｘｉｘ）ベンゾジアゼピン、ｘｘ）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタ
ゴニスト、ｘｘｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）、並びにｘｘｉｉ）プレガバリンと
の組み合わせで有利に用いることができる。
【００７４】
ここで用いられる略語は以下の意味を有する（ここに示されない略語は、他に具体的に
述べられない限り、通常用いられるそれらの意味を有する）：Ａｃ（アセチル）、Ｂｎ（
ベンジル）、Ｂｏｃ（三級ブトキシカルボニル）、Ｂｏｐ試薬（ベンゾトリアゾル−１−
イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、Ｃ
ＡＭＰ（環状アデノシン−３’，５’−一リン酸）、ＤＡＳＴ（三フッ化（ジエチルアミ
ノ）イオウ）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）、
ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミ
ン）、ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド）、ＤＰＰＦ（１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）、ＥＤＣ（１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、Ｅｔ３Ｎ（トリ
エチルアミン）、ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラーゼ）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール）、ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）、Ｍｓ（メタンスルホ
ニル；メシル；またはＳＯ２Ｍｅ）、ＭｓＯ（メタンスルホネートまたはメシレート）、
ＭＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラ
ザン）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、
ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症剤）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）、Ｐｈ（フェニ
ル）、ｒ．ｔ．またはＲＴ（室温）、Ｒａｃ（ラセミ）、ＳＡＭ（アミノスルホニル；ス
ルホンアミドまたはＳＯ２ＮＨ２）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、Ｔｈ（
２−または３−チエニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン
）、Ｔｈｉ（チオフェンジイル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＴＭＥＤＡ（Ｎ
，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）、ＴＭＳＩ（ヨウ化トリメチルシリ
ル）、Ｔｒまたはトリチル（Ｎ−トリフェニルメチル）、Ｃ３Ｈ５（アリル）、Ｍｅ（メ
チル）、Ｅｔ（エチル）、ｎ−Ｐｒ（直鎖プロピル）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）、ｎ−
Ｂｕ（直鎖ブチル）、ｉ−ブチル（イソブチル）、ｓ−Ｂｕ（二級ブチル）、ｔ−Ｂｕ（
三級ブチル）、ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル）、ｃ−Ｂｕ（シクロブチル）、ｃ−Ｐｅｎ（
シクロペンチル）、ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。
【００７５】
本発明の化合物は、以下に示される一般スキームに加えて、実施例に示される手順に従
って調製することができる。以下のスキームおよび実施例は本発明をさらに説明するもの
であるが、その範囲を限定するものではない。
【００７６】
他に具体的に述べられない限り、実験手順は以下の条件で行った：すべての操作は室温
または周囲温度；すなわち、１８から２５℃の範囲の温度で行った。試薬または中間体が
空気および湿気に感受性であるときには、不活性気体保護を用いた。溶媒の蒸発はロータ
リーエバポレーターを用いて減圧下（６００から４０００パスカル：４．５から３０ｍｍ
Ｈｇ）、６０℃までの浴温度で行った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
または高速液体クロマトグラフィー・質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によって追跡し、反応
時間は説明のためのみに示す。すべての最終生成物の構造および純度は以下の技術の少な
くとも１つによって確実なものにした：ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法
または微量分析データ。示されるとき、収率は説明のためのみである。示されるとき、Ｎ
ＭＲデータは、指示される溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ
で決定され、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ
）で示される、主診断プロトンのデルタ（δ）値の形態にある。シグナル形状に用いられ
る従来の略語は以下のものである：ｓ．一重項；ｄ．二重項；ｔ．三重項；ｍ．多重項；
ｂｒ．ブロード；など。加えて、「Ａｒ」は芳香族シグナルを示す。化学記号はそれらの
通常の意味を有する；以下の略語が用いられる：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸
点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ
（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００７７】
アッセイ例１：チャネル開口の開始にカリウム脱分極を用いるＣａｖ２．２チャネルの
蛍光アッセイ。
【００７８】
ヒトＣａｖ２．２チャネルを、ＫＥＫ２９３細胞内で、電位依存性カルシウムチャネル
のα２−デルタおよびベータサブユニットと共に安定に発現させた。内部整流カリウムチ
ャネル（Ｋｉｒ２．３）もこれらの細胞内で発現させ、細胞外カリウム濃度による細胞膜
電位のより正確な制御を可能にした。低い浴カリウム濃度で、膜電位は比較的負であり、
浴カリウム濃度が上昇するに従って脱分極する。このようにして、浴カリウム濃度を用い
てチャネルの電位依存性の形態を調節することができる。低（４ｍＭ）カリウムまたは高
（１２、２５または３０ｍＭ）カリウムの存在下で化合物をこれらの細胞と共にインキュ
ベートし、４ｍＭカリウムでの休止（閉鎖）チャネルの化合物遮断に対する親和性または
１２、２５もしくは３０ｍＭカリウムでの開放および不活性化チャネルの遮断に対する親
和性を決定する。インキュベーション期間の後、より高濃度のカリウム（７０ｍＭ最終濃
度）を添加することによってＣａｖ２．２チャネル開口を引き起こし、細胞をさらに脱分
極させる。状態依存性の遮断の程度は異なるカリウム濃度でのインキュベーションの後の
化合物の阻害効力から見積もることができる。
【００７９】
Ｃａｖ２．２チャネルを介してのカルシウム流入は、カルシウム感受性蛍光染料を蛍光
プレートリーダーとの組み合わせで用いて決定する。蛍光の変化をＶＩＰＲ（Ａｕｒｏｒ
ａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）またはＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ
）プレートリーダーのいずれかで測定した。
【００８０】
プロトコル
１．細胞をポリ−Ｄ−リジンコート９６−または３８４−ウェルプレートに播種し、３
７℃−１０％ＣＯ２インキュベーター内に一晩保持する。
【００８１】
２．培地１を除去し、細胞を０．２ｍｌ（９６−ウェルプレート）または０．０５ｍｌ
（３８４−ウェルプレート）のカルシウム＆マグネシウム含有ダルベッコリン酸緩衝生理
食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０４０）で洗浄する。
【００８２】
３．０．１ｍｌ（９６−ウェルプレート）または０．０５ｍｌ（３８４−ウェルプレー
ト）の４μＭ ｆｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ；Ｆ−１４２０２）お
よび、１０ｍＭグルコース＆１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ；ｐＨ７．４を補足したカ
ルシウム＆マグネシウム含有Ｄ−ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０４０）中に調製
した、０．０２％プルロン酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ；Ｐ−３０００）を添
加する。
【００８３】
４．暗所、２５℃で６０から７０分間インキュベートする。
【００８４】
５．染料２を除去し、細胞を０．１ｍｌ（９６−ウェルプレート）または０．０６ｍｌ
（３８４−ウェルプレート）の４、１２、２５または３０ｍＭカリウム予備分極バッファ
（ＰＰＢ）で洗浄する。
【００８５】
６．０．１ｍｌ（９６−ウェルプレート）または０．０３ｍｌ（３８４−ウェルプレー
ト）の、試験化合物を含むか、または含まない、４、１２、２５、３０ｍＭ ＰＰＢを添
加する。
【００８６】
７．暗所、２５℃で３０分間インキュベートする。
【００８７】
８．ＶＩＰＲ装置、励起＝４８０ｎｍ、発光＝５３５ｎｍで細胞プレートを読み取る。
【００８８】
９．ＶＩＰＲで連続的に読み取りながら、０．１ｍｌ（９６−ウェルプレート）または
０．０３ｍｌ（３８４−ウェルプレート）の、最終アッセイ濃度の２×である、脱分極バ
ッファを細胞プレートに添加する。
【００８９】
アッセイ試薬：
４ｍＭ Ｋ 予備分極バッファ：１４６ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、０．８ｍＭ
ＣａＣｌ２、１．７ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．２
１２ｍＭ Ｋ 予備分極バッファ：１３８ｍＭ ＮａＣｌ、１２ｍＭ ＫＣｌ、０．８
ｍＭ ＣａＣｌ２、１．７ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．２
２５ｍＭ Ｋ 予備分極バッファ：１２５ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＫＣｌ、０．８
ｍＭ ＣａＣｌ２、１．７ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．２
３０ｍＭ Ｋ 予備分極バッファ：１２０ｍＭ ＮａＣｌ、３０ｍＭ ＫＣｌ、０．８
ｍＭ ＣａＣｌ２、１．７ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．２
１４０ｍＭ Ｋ 脱分極バッファ：１０ｍＭ ＮａＣｌ、１４０ｍＭ ＫＣｌ、０．８
ｍＭ ＣａＣｌ２、１．７ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．２
アッセイ例２：自動化電気生理学装置を用いる、Ｃａｖ２．２チャネルの遮断の電気生
理学的測定。
【００９０】
Ｎ型カルシウムチャネルの遮断を、Ｉｏｎ Ｗｏｒｋｓ ＨＴ ３８４ウェル自動化パ
ッチクランプ電気生理学的装置を用いて評価する。この装置は３８４ウェルからの同時記
録（一度に４８）を可能にする。各々のウェルにおいて単一全細胞記録を行う。全細胞記
録は、アンホテリシンＢで内部組成物を灌流することによって確立する。
【００９１】
電圧プロトコルは使用依存性の遮断が検出されるように設計する。脱分極の２Ｈｚトレ
イン（ｔｒａｉｎ）（＋２０ｍＶまでの２０回の２５ｍｓステップ）。実験系列は、制御
トレイン（化合物前）、化合物と共に５分間の細胞のインキュベーション、およびそれに
続く第２トレイン（化合物後）からなる。このトレインにおける第１パルスの部分遮断（
ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｂｌｏｃｋ）を第２０パルスの遮断と比較することによって化合
物による使用依存性遮断を見積もる。
【００９２】
プロトコル
本質的にＫｉｓｓおよびその同僚［Ｋｉｓｓ ｅｔ ａｌ．２００３；Ａｓｓａｙ ａ
ｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１：１２７−１
３５］によって記述されるように、Ｉｏｎ Ｗｏｒｋｓ ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄ
ｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．）を用いて平衡パッチクランプ電気生理学を行う。簡潔に述べ
ると、Ｎ型カルシウムチャネルサブユニット（α１Ｂ、α２−デルタ、ベータ３ａ）およ
び内部整流カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）を発現する安定なＨＥＫ２９３細胞株（Ｃ
ＢＫと呼ぶ）を用いてＮ型カルシウムチャネルを通過するバリウム流を記録する。細胞を
使用前にＴ７５培養プレートにおいて６０−９０％集密まで成長させる。細胞を１０ｍｌ
ＰＢＳ（Ｃａ／Ｍｇ非含有）で３回すすいだ後、１．０ｍｌ １×トリプシンをフラス
コに添加する。丸まってプレートから自由になるまで（通常、１から３分）細胞を３７℃
でインキュベートする。その後、血清および抗生物質を含有するＣＢＫ培地１３ｍｌと共
に細胞を１５ｍｌ円錐管に移し、卓上遠心器で２分間、設定２で回転させる。上清を捨て
、細胞のペレットを外部溶液（ｍＭ表示）：１２０ ＮａＣｌ、２０ ＢａＣｌ２、４．
５ ＫＣｌ、０．５ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、１０ グルコース、ｐＨ＝７．４
）に再懸濁させる。懸濁液中の細胞の濃度はウェルあたり１０００から３０００細胞が達
成されるように調整する。細胞はひとたびそれらが再懸濁されたら直ちに用いる。内部溶
液は以下である（ｍＭ表示）：ＫＯＨを含んで１００Ｋ−グルコネート、４０ ＫＣｌ、
３．２ ＭｇＣｌ２、３ ＥＧＴＡ、５ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３。内部溶液に穿孔剤（
ｐｅｒｆｏｒａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）アンホテリシンＢを添加することによって穿孔パ
ッチ全細胞記録を達成する。各実施毎にアンホテリシンＢの３６ｍｇ／ｍｌ原液をジメチ
ルスルホキシド中に新たに作製する。１６６μｌのこの原液を５０ｍｌの内部溶液に添加
し、１２０μｇ／ｍｌの最終作業溶液を得る。
【００９３】
電圧プロトコルおよび膜電流の記録はＩｏｎ Ｗｏｒｋｓ ＨＴソフトウェア／ハード
ウェアシステムを用いて行う。電流は１．２５ｋＨｚでサンプリングし、リーク減算（ｌ
ｅａｋａｇｅ ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）は１０ｍＶステップを用いて保持電位から行い
、直線リークコンダクタンスを仮定する。液体接合部電位の修正は用いない。細胞を−７
０ｍＶで１０秒間電位クランプした後、２Ｈｚで＋２０ｍＶまで２５ｍｓステップの２０
パルストレインを印加する。制御トレインの後、細胞を化合物と共に５分間インキュベー
トし、第２トレインを印加する。化合物による使用依存性遮断は第１パルスの部分遮断を
第２０パルスの遮断と比較することによって見積もる。試験電位（＋２０ｍＶ）で７０Ｍ
Ｏｈｍ未満のシール抵抗または０．１ｎＡ未満のＢａ流を有するウェルは分析から除外す
る。電流振幅はＩｏｎ Ｗｏｒｋｓソフトウェアで算出する。相対流、阻害パーセントお
よびＩＣ５０はカスタムＥｘｃｅｌ／Ｓｉｇｍａｐｌｏｔマクロで算出する。
【００９４】
化合物は９６−ウェル化合物プレートから流体回路（ｆｌｕｉｄｉｃｓ）ヘッドで細胞
に添加する。添加の最中の化合物の希釈を相殺するため、化合物プレート濃度はパッチプ
レート上での最終濃度より３倍高い。
【００９５】
一般には２つのタイプの実験を行う：スクリーニングおよび滴定。スクリーニングモー
ドにおいては、１０−２０の化合物を単一の濃度（通常、３μＭ）で評価する。阻害パー
セントは、ビヒクル対照ウェルにおける比に標準化した、化合物の存在および不在下にお
ける電流振幅の比から算出する。ＩＣ５０を生成するため、パッチプレートあたり２から
４の化合物に対して１０点滴定を行う。試験を行う濃度の範囲は、一般には、０．００１
から２０μＭである。ＩＣ５０はデータへのＨｉｌｌ式のフィッティングから算出する。
用いられるＨｉｌｌ式の形は以下のものである：相対流＝最大−最少）／（１＋（濃度／
ＩＣ５０）＾傾斜））＋最少。標準化のためにビヒクル対照（ジメチルスルホキシド）お
よび０．３ｍＭ ＣｄＣｌ２（これはチャネルを完全に阻害する）を各プレート上で実施
し、最大および最小を定義する。
【００９６】
アッセイ例３：全細胞電位クランプおよびＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電気生理学的装
置を用いるＣａｖ２．２チャネルの遮断の電気生理学的測定。
【００９７】
手動および自動（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）パッチクランプ電気生理学を用いてＮ型カ
ルシウムチャネルの遮断を評価する。電位プロトコルは状態依存性遮断を検出するように
設計する。分極（−９０ｍＶ）または脱分極（−４０ｍＶ）保持電位からパルス（５０ｍ
ｓ）を低周波数（０．０６７Ｈｚ）で印加する。休止チャネルよりも不活性化／開放チャ
ネルを優先的に遮断する化合物は−９０ｍＶと比較して−４０ｍＶでより高い効力を有す
る。
【００９８】
プロトコル：
Ｎ型カルシウムチャネルサブユニット（α１Ｂ、α２−デルタ、ベータ３ａ）および内
部整流カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）を発現する安定なＨＥＫ２９３細胞株（ＣＢＫ
と呼ぶ）を用いてＮ型カルシウムチャネルによるバリウム流を記録する。細胞をポリ−Ｄ
−リジンコートカバーグラス上（手動ＥＰ）またはＴ７５培養プレート内（ＰａｔｃｈＸ
ｐｒｅｓｓ）のいずれかで増殖させる。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓについては、トリプシン
を用いて細胞をフラスコから解放する。両者の場合において、外部溶液は以下のものであ
る（ｍＭ表示）：ＮａＯＨを含む、１２０ ＮａＣｌ、２０ ＢａＣｌ２、４．５ ＫＣ
ｌ、０．５ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、１０ グルコース、ｐＨ７．４。内部溶液
は以下のものである（ｍＭ表示）：ＣｓＯＨを含む、１３０ ＣｓＣｌ、１０ ＥＧＴＡ
、１０ ＨＥＰＥＳ、２ ＭｇＣｌ２、３ ＭｇＡＴＰ、ｐＨ７．３。
【００９９】
標準技術（Ｈａｍｉｌｌ ｅｔ．ａｌ．Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈｉｖ ３９１：
８５−１００（１９８１））を用いる手動全細胞パッチクランプによってバリウム流を測
定する。ホウケイ酸ガラスから微小電極を組み立て、炎熱研磨する（ｆｉｒｅ−ｐｏｌｉ
ｓｈｅｄ）。電極抵抗は、標準内部生理食塩水で充填するとき、一般には２から４ＭＯｈ
ｍである。参照電極は銀−塩化銀ペレットである。内部および外部溶液間での液体接続電
位については電位の修正を行わず、リークはＰ／ｎ手順を用いて減算する。溶液は重力に
よるバッチ灌流によって細胞に適用する。実験チャンバ体積は〜０．２ｍｌであり、灌流
速度は０．５から２ｍｌ／分である。チャンバを通過する溶液の流れは常に維持する。電
流振幅の測定はＰＵＬＳＥＦＩＴソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ）で行
う。
【０１００】
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）は完全集積流体回路
で非同期的に稼動する１６−ウェル全細胞自動パッチクランプ装置である。高抵抗（ギガ
オーム）シールが５０から８０％の成功率で達成される。静電容量および直列抵抗補償は
自動化される。液体接続電位の修正は用いない。リークはＰ／ｎ手順を用いて減算する。
化合物は９６−ウェル化合物プレートからピペッタで細胞に添加する。電位プロトコルお
よび膜電流の記録はＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓソフトウェア／ハードウェアシステムを用い
て行う。電流振幅はＤａｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアを用いて算出する。
【０１０１】
手動および自動パッチクランプの両者において、細胞は−４０ｍＶまたは−９０ｍＶで
電位クランプし、＋２０ｍＶまで１５秒ごとに５０ｍｓパルスを印加する（０．０６７Ｈ
ｚ）。用量を増加させながら化合物を添加し、阻害％を測定する。阻害パーセントは化合
物の存在および不在下での電流振幅の比から算出する。細胞毎の複数投与が達成されると
きはＩＣ５０を算出する。試験する濃度の範囲は、一般には、０．１から３０μＭである
。ＩＣ５０はデータへのＨｉｌｌ式のフィッティングから算出する。用いられるＨｉｌｌ
式の形は以下のものである：相対電流＝１／（１＋（濃度／ＩＣ５０）＾傾斜））。
【０１０２】
本発明において用いることができる化合物の固有Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニス
ト活性をこれらのアッセイによって決定することができる。
【０１０３】
特に、以下の例の化合物が、一般には約１０μＭ未満のＩＣ５０の、上記アッセイにお
けるＮ型カルシウムチャネルとの拮抗における活性を有していた。本発明内の好ましい化
合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０の、上記アッセイにおけるＮ型カルシウムチャネルとの
拮抗における活性を有していた。例えば、化合物（６Ｒ）−６−（１−メチル−１−｛［
３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−４−［５−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２−イル］モルホリン−３−オンは１．５２のＣａＶ２．２ ＩＣ
５０（マイクロモル）を有していた。そのような結果はＮ型カルシウムチャネル活性のア
ンタゴニストとして使用されている化合物の固有活性を示すものである。
【０１０４】
アッセイ例４：Ｃａｖ３．１およびＣａｖ３．２チャネルのアッセイ。
【０１０５】
本発明の化合物のＴ型カルシウムチャネル遮断活性は、Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｓｓ
ａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈ．，１（５），６３７−６
４５（２００３）によって記述される、当分野において周知の方法論を用いて容易に決定
することができる。
【０１０６】
典型的な実験においては、Ｔ型チャネルα−１Ｇ、ＨまたはＩ（ＣａＶ３．１、３．２
、３．３）を発現するＨＥＫ２９３細胞からのイオンチャネル機能を記録し、Ｔ型チャネ
ルα−１Ｇ、ＨまたはＩ（ＣａＶ３．１、３．２、３．３）が介在するカルシウム流の遮
断における化合物の活性を決定する。このＴ型カルシウム（Ｃａ２＋）アンタゴニスト電
位クランプアッセイにおいては、以下のように休止状態のヒトα−１Ｇ、ＨまたはＩ（Ｃ
ａＶ３．１、３．２、３．３）カルシウムチャネルからカルシウム流を誘発する。Ｔ型（
低電位活性化）カルシウムチャネルの配列情報は、例えば、ＵＳ ５，６１８，７２０、
ＵＳ ５，６８６，２４１、ＵＳ ５，７１０，２５０，ＵＳ ５，７２６，０３５、Ｕ
Ｓ ５，７９２，８４６、ＵＳ ５，８４６，７５７、ＵＳ ５，８５１，８２４、ＵＳ
５，８７４，２３６、ＵＳ ５，８７６，９５８、ＵＳ ６，０１３，４７４、ＵＳ
６，０５７，１１４、ＵＳ ６，０９６，５１４、ＷＯ ９９／２８３４２およびＪ．Ｎ
ｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９（６）：１９１２−１９２１（１９９９）に十分に開示さ
れる。ｔ型チャネルを発現する細胞を、ＤＭＥＭ、６％仔ウシ血清（ＨＹＣＬＯＮＥ）、
３０マイクロモルのベラパミル、２００マイクログラム／ｍｌ ハイグロマイシンＢ、１
×ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＨ３Ｄ５成長培地において成長させた。ガラス
ピペットを１−２マイクロメートルの先端径までピペットプラーで引く。それらのピペッ
トに細胞内溶液を充填し、塩素化銀ワイヤをその長さに沿って挿入した後、電位クランプ
増幅器のヘッドステージに接続する。トリプシン処理バッファは０．０５％トリプシン、
０．５３ｍＭ ＥＤＴＡであった。細胞外記録溶液は以下のものからなる（ｍＭ）：１３
０ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍ
Ｍ ＨＥＰＥＳ、３０グルコース、ｐＨ７．４。内部溶液は以下のものからなる（ｍＭ）
：１３５ｍＭ ＣｓＭｅＳＯ４、１ ＭｇＣｌ２、１０ ＣｓＣｌ、５ ＥＧＴＡ、１０
ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、または１３５ｍＭ ＣｓＣｌ、２ ＭｇＣｌ２、３ ＭｇＡ
ＴＰ、２ Ｎａ２ＡＴＰ、１ Ｎａ２ＧＴＰ、５ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７
．４。浴にピペット先端を挿入すると同時に、直列抵抗に注目する（許容可能な範囲は１
から４メガオームである）。増幅器でピペットと浴溶液との接合電位をゼロにする。次に
、細胞にパッチをあて、そのパッチを破壊し、直列抵抗を相殺した後（＞＝８０％）、全
細胞Ｃａ２＋流応答を記録しながら電位プロトコルを適用する。電位プロトコル：（１）
−８０ｍＶ保持電位、４０ｍｓ持続時間の−２０ｍＶまでの２０秒毎のパルス；このチャ
ネルが介在する電流の阻害における薬物の有効性は、−８０ｍＶから−２０ｍＶへの電位
シフトによって開始されるピーク電流振幅の減少の測定から直接測定される；（２）−１
００ｍＶ保持電位、４０ｍｓｅｃ持続時間の−２０ｍＶまでの１５秒毎のパルス；このチ
ャネルが介在する電流の阻害における薬物の有効性は、−１００ｍＶから−３０ｍＶへの
電位のシフトによって開始されるピーク電流振幅の減少の測定から直接測定される。２つ
の保持電位での遮断における差を用いて、細胞の休止状態電位のレベルによって誘発され
る異なる不活性化のレベルでの薬物の効果を決定する。対照基線カルシウム流を得た後、
含有される試験化合物の濃度が増加する細胞外溶液を洗浄する。所定の化合物濃度での定
常状態阻害にひとたび到達したら、より高濃度の化合物を適用する。−２０ｍＶへの脱分
極工程の最中のピーク内部対照Ｃａ２＋電流の阻害％を化合物濃度の関数としてプロット
する。
【０１０７】
本発明において用いることができる化合物の固有Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニス
ト活性をこれらのアッセイによって決定することができる。
【０１０８】
特に、以下の例の化合物が、一般には約１０μＭ未満のＩＣ５０の、上記アッセイにお
けるＴ型カルシウムチャネルとの拮抗における活性を有していた。本発明内の好ましい化
合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０の、上記アッセイにおけるＴ型カルシウムチャネルとの
拮抗における活性を有していた。そのような結果はＴ型カルシウムチャネル活性のアンタ
ゴニストとして用いられている化合物の固有活性を示すものである。
【０１０９】
イン・ビボアッセイ：（齧歯類ＣＦＡモデル）：
オスＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（３００から４００ｇｍ）に２００マイクロ
ｌ ＣＦＡ（完全フロイントアジュバント）を研究の３日前に投与した。ＣＦＡは、０．
５ｍｇミコバクテリウム／ｍｌを含有するエマルジョンが形成されるように生理食塩水（
１：１；Ｓｉｇｍａ）中に懸濁させた、ミコバクテリウム・ツベルキュロシス（ｍｙｃｏ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）である。ＣＦＡを左後肢の足底領域に
注射した。
【０１１０】
化合物を経口投与するために、研究の前夜のみラットを絶食させる。試験日の朝に、Ｕ
ｇｏ Ｂａｓｉｌｅ装置を用いて、２つの基線サンプルを１時間間隔で採取する。ラット
をタオルで包む。その足をボールベアリングの上および圧力装置の下に置く。足踏みペダ
ルを踏み込んで一定の線形圧力を印加する。ラットがその脚を引くか、声を上げるか、ま
たはもがくときに圧力を停止する。次に、右脚を試験する。その後、ラットに化合物を投
与し、予め決定された時点で試験する。化合物はジメチルスルホキシド（１５％）／ＰＥ
Ｇ３００（６０％）／水（２５％）中で調製し、２ｍｌ／ｋｇの体積で投与する。
【０１１１】
最大可能性効果パーセント（Ｐｅｒｃｅｎｔ ｍａｘｉｍａｌ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｅ
ｆｆｅｃｔ）（％ＭＰＥ）を以下のように算出した：（処理後−処理前）／（傷害前閾値
−処理前）×１００。応答体％は、化合物投与の後、常にＭＰＥ．３０％を有するラット
の数である。処置の効果はダン事後検定（Ｄｕｎｎ’ｓ ｐｏｓｔ ｔｅｓｔ）を伴う一
元ＡＮＯＶＡ反復測定フリードマン検定によって決定した。
【０１１２】
合成の方法：
本発明の化合物は、以下に示されるスキームに加えて、実施例に示される手順に従って
調製することができる。置換基は、他に定義される場合または他に通常の技術を有するも
のに明らかな場合を除いて、上記式における物と同じである。
【０１１３】
本発明の新規化合物は、当業者に公知の技術、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎ
ｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００１；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｖｏｌ．Ａ ａｎｄ
Ｂ、３ｒｄ Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，
１９９０；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎ
ｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８８；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｐｏｚｈａ
ｒｓｋｉｉ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００お
よびそれらで引用される参考文献に記載されるようなものを用いて容易に合成することが
できる。本発明における新規化合物の合成に用いられる他の参考文献には以下が含まれる
：Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００４，４５，４２５
７−４２６０；Ｏ’Ｓｈｅａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０
，３０２１−３０３０；Ｉｓｈｉｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２０
０２，１２４，１５９０−１５９１；Ｖｅｄｓｏ，ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２
００１，３，１４３５−１４３７；Ｈｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ，１９９６，３７，２０３５−２０３８；Ｂｕｃｋｗａｌｄ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，６０，７３９７−７４０３；Ｄｅｓｓａｒｄ ｅｔ ａｌ
．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００１，５，５７２−５７４；Ｂｅａｕｌ
ｉｅｕ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．，２００４，４５，３２３３
−３２３６；Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，
６０，１１８６９−１１８７４；Ｍｅｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
，１９８４，４１，８３７−８６０；Ｃａｍｐｏｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．，２００５，７０，２６８−２７４。本発明の化合物用の出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（
Ｗｉｎｄｈａｍ、Ｎ．Ｈ．）；Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｓ
．Ｃ．）；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、ＵＫ）；Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｓ．Ｃ．）；Ａｒｃｏｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ
）およびＴｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を
含む商業源から容易に入手可能である化学前駆体の標準合成変換を用いて調製することが
できる。
【０１１４】
これらの化合物を合成するためのここで説明される手順は，保護基操作および精製、例
えば、再結晶化、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジカルクロマトグラフィーおよび高速クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）の１以上の工程を含み得る。生成物は、プロトンおよび炭素−１３核
磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外および紫外分光法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ
線結晶学、元素分析並びにＨＰＬＣおよび質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を含む、化学分野
において周知の様々な技術を用いて特徴付けることができる。保護基操作、精製、構造同
定および定量の方法は化学合成の分野における熟練者に周知である。
【０１１５】
適切な溶媒は、反応体の１つまたはすべてを少なくとも部分的に溶解し、反応体または
生成物のいずれかと不利に相互作用することのないものである。適切な溶媒は芳香族炭化
水素（例えば、トルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、
ケトン（例えば、２−ブタノン、ジエチルケトン（ｄｉｔｈｙｌ ｋｅｔｏｎｅ）、ｔｅ
ｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水である。２種類以
上の溶媒の混合液を用いることもできる。適切な塩基は、一般には、アルカリ金属水酸化
物、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属水素化物およびアルカリ
土類金属水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび
水素化カルシウム；アルカリ金属アミド、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミドお
よびカリウムアミド；アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸
リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素セシウム
；アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド、例えば、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびマグネシウム
エトキシド；アルカリ金属アルキル、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ
ｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、アルキルマグネシウム
ハライド、有機塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モ
ルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジンおよび４−ジメチルア
ミノピリジン；並びに二環式アミン、例えば、ＤＢＵおよびＤＡＢＣＯである。
【０１１６】
下記スキームに記載される化合物中に存在する官能基を、適切であるならば、当業者が
利用可能な標準官能基変換技術を用いてさらに操作し、本発明において説明される望まし
い化合物を提供できることは理解される。
【０１１７】
１つ以上の立体中心を含有する下記スキームおよび表に列挙される化合物は、単一の鏡
像異性体もしくはジアステレオマーとして、または２種類以上の鏡像異性体もしくはジア
ステレオマーをあらゆる割合で含有する混合物として調製できることも理解される。
【０１１８】
当業者に明らかである他の変形または変更は本発明の範囲および教示のうちにある。本
発明は、以下の請求の範囲に記載されるものを除いて、限定されるものではない。
【化６】
本発明のオキサゾリジノン９およびモルホリノン１２はスキーム１に概述される系列に
従うことによって調製することができる。臭化アリール１とｔ−ブチルリチウムおよび二
酸化イオウとの反応で２がもたらされ、２は臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ
）の存在下での臭化アリルでの処理でスルホン３をもたらす。３のビス−アルキル化、次
いでメタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）での生じる生成物４のエポキシ化で鍵中間体
５がもたらされる。ＫＯＣＮでの５の処理でオキサゾリジノン６がもたらされ、それを都
合よくＮ−アルキル化またはＮ−アリール化してオキサゾリジノン９を得ることができる
。モルホリノン１２も上記スキームに概述される変換の系列を用いて５から調製すること
ができる。
【実施例１】
【０１１９】
５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化７】
工程１：１−（アリルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化８】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２２．
４ｇ、０．１０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ドライアイス浴を用いて−７８℃で、ＢｕＬｉ（
ヘキサン中２．５Ｍ、６０ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を滴加した。添加の後、その反応混合
物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、緑色が黄色に変化するまで、反応混合物中にＳＯ
２をパージした。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。真空下で揮発性物質
を蒸発させ、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）、次いで臭化アリル（１８ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添
加した。得られる混合物を５０℃で２時間加熱した後、周囲温度で一晩撹拌した。その反
応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、エーテル（１００ｍＬ×３）で抽出して無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で脱水させ、蒸発させて粗製生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィー
（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１から３：１）によってさらに精製し、標題化合物
を得た。
【０１２０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ）、５．６
８−５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝
１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２１】
工程２：１，１−ジメチルプロプ−２−エン−１−イル３−（トリフルオロメチル）フ
ェニルスルホン
【化９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（アリルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）ベン
ゼン（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃でＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２ｍｏ
ｌＬ、２．６ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られる反応混合物を３０分間撹拌
した。ＭｅＩ（０．８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間、周囲温
度まで暖めた。次に、それを−７８℃まで冷却した。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２ｍｏｌ／
Ｌ、２．６ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られる反応混合物を３０分間撹拌した
。ＭｅＩ（０．８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで暖め、
一晩撹拌した。食塩水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３
）で抽出した。有機物質を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、濃縮した。粗製生成物をカラム
クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−３：１）によって精製し、標題化合物を得
た。
【０１２２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
）、６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝１
１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）
。
【０１２３】
工程３：２−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニ
ル｝エチル）オキシラン
【化１０】
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の１，１−ジメチルプロプ−２−エン−１−イル
３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホン（０．２７８ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にｍ
−ＣＰＢＡ（純度８５％、０．４０４ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物
を、出発物質が完全に消費されたことをＴＬＣが示すまで、３時間還流した。それを０℃
まで冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和溶液、１０ｍＬ、過剰のｍ−ＣＰＢＡを除去するため
）で処理してＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機物質を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し
、乾燥させて濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１
−３：１）によって精製し、標題化合物を得た。
【０１２４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
）、３．３０−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３
６−２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
工程４：５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニ
ル｝エチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］スルホニル｝エチル）オキシラン（５．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＣＮ（
９．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１．４４ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（０
．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１２０から１３０℃で５時間
加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物をクラッシュアイス（１００ｇ）に注い
だ。それを酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水させて濃縮し
た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−１：１）によって
精製し、標題化合物を得た。その鏡像異性体の対をキラル超臨界流体クロマトグラフィー
（ＳＦＣ）で分離した。
【０１２６】
１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｂｒ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３
．７３−３．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３３８。
【実施例２】
【０１２８】
５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ン
【化１２】
Ｎ２雰囲気下でシュレンク管にトルエン（４ｍＬ）中の５−（１−メチル−１−｛［３
−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１，３−オキサゾリジン−
２−オン（異性体Ａ、キラルＳＦＣにおいてより速い鏡像異性体、１８０ｍｇ、０．５４
ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２４３ｍｇ、１．０８
ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１
，２−ジアミン（２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５２８ｍｇ、１．
６２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１２５℃で一晩加熱した。揮発性物質を除去
した。残滓を調製用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得た。
【０１２９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３−５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４
．２２−４．２４（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３０】
ＭＳ（Ｍ＋１）：４８２。
【実施例３】
【０１３１】
６−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）モルホリン−３−オン
【化１３】
工程１：１−アジド−３−メチル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ス
ルホニル｝ブタン−２−オール
【化１４】
１００ｍｌ丸底フラスコに２−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］スルホニル｝エチル）オキシラン（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０
．３８ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（０．５７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および１５ｍ
ｌ ＤＭＳＯを加えた。生じる反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。それを５０ｍｌエー
テルおよび１０ｍｌ ＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍｌ水、５０ｍｌ食塩水で連続的に洗浄
した。有機物質を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過して濃縮した。残滓を１：６から１：
３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムで精製し、標題化合物を粘性油と
して得た。
【０１３２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．３
０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
工程２：２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチル−３−｛［３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］スルホニル｝ブチル）アセトアミド
【化１５】
水素化容器に１−アジド−３−メチル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル
］スルホニル｝ブタン−２−オール（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ
（０．１１４ｇ、２０％、０．１６ｍｍｏｌ）および２５ｍｌ ＥｔＯＨを投入した。そ
の水素化容器を水素でフラッシュし、５０ｐｓｉの水素の下で一晩振盪した。セライトの
パッドを通して反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残滓を１０ｍｌ ＥｔＯＡｃに
溶解した。この溶液にブロモ酢酸（０．４９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７ｍ
ｌ、９．６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる
反応混合物を室温で１時間撹拌した。水性後処理（Ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋ ｕｐ）。
粗製生成物を１：２から３：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムで精
製し、標題の化合物を粘性物質として得た。
【０１３４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７
．０５（ｂｒ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ
）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１３５】
工程３：６−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニ
ル｝エチル）モルホリン−３−オン
【化１６】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチル−３−｛［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ブチル）アセトアミド（２６０ｍｇ、０
．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯｔＢｕ（８７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および５ｍｌ
ＤＭＦを添加した。得られる反応混合物を室温で１５分間撹拌した。それを５０ｍｌ飽和
ＮＨ４Ｃｌおよび５０ｍｌ ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物質を分離し、硫酸ナトリウム
で脱水させ、濾過して濃縮した。残滓を水およびＣＨ３ＣＮ勾配溶媒で溶出する逆相カラ
ムで精製し、標題化合物を得た。
【０１３６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ
）、７．４６（ｂｒ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｓ，２Ｈ）、３．５５（
ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０１３７】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３５２。
【実施例４】
【０１３８】
６−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］モルホリン−３−オン
【化１７】
１０ｍｌマイクロ波管にトルエン（５ｍｌ）中の６−（１−メチル−１−｛［３−（ト
リフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）モルホリン−３−オン（１６０ｍｇ
、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液、Ｃｓ２ＣＯ３（４４５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、２−ブ
ロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ
（１７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（２５ｍｇ、０．
１４ｍｍｏｌ）を投入した。そのマイクロ波管をＮ２でフラッシュして密封した。反応混
合物を１２０℃で一晩加熱した。それを３０ｍｌ ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのバッ
ドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残滓を水／アセトニトリル勾配溶媒で溶出する逆
相カラムで精製し、標題化合物を得た。
【０１３９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，
１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ
，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，２
Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．４６（
ｓ，３Ｈ）。
【０１４０】
ＭＳ（Ｍ＋１）：４９７。
【表１】
本発明において説明される化合物を、上述のアッセイを用いて、それらの生物学的活性
について評価した。アッセイ例１を用いて代表的な化合物の組で得られたデータを表２に
示す。
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩並びにそれらの個々の鏡像異性
体およびジアステレオマー：
【化１】
（Ｘは結合、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＮＲ１０、ＣＯ２、ＳＯ２、Ｃ６−１０
アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールであり；
ＹはＣＲ１０Ｒ１１であるか、または存在せず；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１
０、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ
５−１０ヘテロアリール、融合アリールまたは融合ヘテロアリールであり、前記アルキル
、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３の基
で任意に置換され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ３−５−シク
ロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＲ１
０Ｒ１１であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはＲａ
のうちの１から３の基で任意に置換され；
Ｒ３およびＲ４はＨもしくはＣ１−６アルキル、Ｃ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ
３−７−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、
ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０
、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され、またはＲ３およびＲ４
は結合して３−７員炭素環もしくは複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、複
素環、アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３の基で任意に置換され；
Ｒ５はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ
５−１０複素環であり、前記シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは
Ｒａのうちの１から３の基で任意に置換され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立にＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ペルフルオ
ロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリー
ル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１を表し、またはＲ８およびＲ９はそれら
が結合する炭素原子と組み合わされてＣ（Ｏ）を形成することができ；
Ｒ１０およびＲ１１はＨもしくはＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ１−４−フルオロ
アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールか
ら各々独立に選択され、またはＲ１０およびＲ１１は結合してそれらが結合する原子を含
む３−７員炭素環もしくは複素環を形成し；前記アルキル、アリールまたはヘテロアリー
ルはＲａのうちの１から３個の基で任意に置換され、
ｎは０から６を表し、並びに
ＲａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４−フルオロアルキル、Ｃ
６−１０アリール Ｃ５−１０ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ
Ｆ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（ＯＲ１０）（ＣＦ３）２、ＳＲ１０、−ＯＲ１０、ＮＲ
１０Ｒ１１、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、
ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１を表し、前記アリールおよび
ヘテロアリールはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ
またはＯＲ１０のうちの１から３の基で任意に置換され；
ただし、ＹまたはＺの少なくとも一方は−Ｏ−である）
【請求項２】
Ｘが結合であり、Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリ
ール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、融合アリールまたは融合ヘテロアリール
であり、およびＲ５がＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ５−１０
複素環であり、前記複素環、アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３の基
で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣ５−１０（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリールである請求項２
に記載の化合物。
【請求項５】
構造式Ｉａ：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は元々記述される通りである）
によって表される請求項１に記載の化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩並びにそ
れらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４がＨもしくはＣＨ３であり、またはＲ３およびＲ４の一方がＨであり、
他方がＣＨ３であり、並びにＲ１およびＲ５が、独立に、Ｒａのうちの１から３の基で任
意に置換されるフェニルまたはピリジルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
構造式Ｉｂ：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は元々記述される通りである）
によって表される請求項１に記載の化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩並びに
それらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４がＨもしくはＣＨ３であり、またはＲ３およびＲ４の一方がＨであり、
他方がＣＨ３であり、並びにＲ１およびＲ５が、独立に、Ｒａのうちの１から３の基で任
意に置換されるフェニルまたはピリジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下のものである化合物：
５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ン；
６−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）モルホリン−３−オン；
６−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
（６Ｓ）−６−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］モルホリン−
３−オン；
（６Ｒ）−６−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］モルホリン−
３−オン；
（５Ｓ）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−オ
キサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−オ
キサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−オ
キサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−オ
キサゾリジン−２−オン；
またはそれらの医薬的に許容し得る塩並びにそれらの個々の鏡像異性体およびジアステ
レオマー。
【請求項１０】
不活性担体および有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
慢性または急性疼痛を、それらを必要とする哺乳動物患者において、治療または予防す
るための方法であって、前記患者に治療上有効な量または予防上有効な量の請求項１に記
載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
慢性または急性疼痛を、それらを必要とする哺乳動物患者において、治療または予防す
るための方法であって、前記患者に治療上有効な量または予防上有効な量の請求項１に記
載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
てんかんを、それらを必要とする哺乳動物患者において、治療または制御するための方
法であって、患者に治療上有効な量の請求項１の化合物またはそれらの医薬的に許容し得
る塩を投与することを含む方法。
【請求項１４】
睡眠の質を、それらを必要とする哺乳動物患者において、高めるための方法であって、
患者に治療上有効な量の請求項１の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を投与す
ることを含む方法。
【請求項１】
構造式Ｉの化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩並びにそれらの個々の鏡像異性
体およびジアステレオマー：
【化１】
（Ｘは結合、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＮＲ１０、ＣＯ２、ＳＯ２、Ｃ６−１０
アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールであり；
ＹはＣＲ１０Ｒ１１であるか、または存在せず；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１
０、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ
５−１０ヘテロアリール、融合アリールまたは融合ヘテロアリールであり、前記アルキル
、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３の基
で任意に置換され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ３−５−シク
ロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＲ１
０Ｒ１１であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはＲａ
のうちの１から３の基で任意に置換され；
Ｒ３およびＲ４はＨもしくはＣ１−６アルキル、Ｃ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ
３−７−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、
ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０
、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され、またはＲ３およびＲ４
は結合して３−７員炭素環もしくは複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、複
素環、アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３の基で任意に置換され；
Ｒ５はＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ
５−１０複素環であり、前記シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは
Ｒａのうちの１から３の基で任意に置換され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立にＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ペルフルオ
ロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリー
ル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１を表し、またはＲ８およびＲ９はそれら
が結合する炭素原子と組み合わされてＣ（Ｏ）を形成することができ；
Ｒ１０およびＲ１１はＨもしくはＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ１−４−フルオロ
アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールか
ら各々独立に選択され、またはＲ１０およびＲ１１は結合してそれらが結合する原子を含
む３−７員炭素環もしくは複素環を形成し；前記アルキル、アリールまたはヘテロアリー
ルはＲａのうちの１から３個の基で任意に置換され、
ｎは０から６を表し、並びに
ＲａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４−フルオロアルキル、Ｃ
６−１０アリール Ｃ５−１０ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ
Ｆ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（ＯＲ１０）（ＣＦ３）２、ＳＲ１０、−ＯＲ１０、ＮＲ
１０Ｒ１１、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、
ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１を表し、前記アリールおよび
ヘテロアリールはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ
またはＯＲ１０のうちの１から３の基で任意に置換され；
ただし、ＹまたはＺの少なくとも一方は−Ｏ−である）
【請求項２】
Ｘが結合であり、Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリ
ール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、融合アリールまたは融合ヘテロアリール
であり、およびＲ５がＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ５−１０
複素環であり、前記複素環、アリールおよびヘテロアリールはＲａのうちの１から３の基
で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣ５−１０（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリールである請求項２
に記載の化合物。
【請求項５】
構造式Ｉａ：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は元々記述される通りである）
によって表される請求項１に記載の化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩並びにそ
れらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４がＨもしくはＣＨ３であり、またはＲ３およびＲ４の一方がＨであり、
他方がＣＨ３であり、並びにＲ１およびＲ５が、独立に、Ｒａのうちの１から３の基で任
意に置換されるフェニルまたはピリジルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
構造式Ｉｂ：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は元々記述される通りである）
によって表される請求項１に記載の化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩並びに
それらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４がＨもしくはＣＨ３であり、またはＲ３およびＲ４の一方がＨであり、
他方がＣＨ３であり、並びにＲ１およびＲ５が、独立に、Ｒａのうちの１から３の基で任
意に置換されるフェニルまたはピリジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下のものである化合物：
５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ン；
６−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）モルホリン−３−オン；
６−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］モルホリン−３−オン；
（６Ｓ）−６−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］モルホリン−
３−オン；
（６Ｒ）−６−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］モルホリン−
３−オン；
（５Ｓ）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−オ
キサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−オ
キサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−オ
キサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−オ
キサゾリジン−２−オン；
またはそれらの医薬的に許容し得る塩並びにそれらの個々の鏡像異性体およびジアステ
レオマー。
【請求項１０】
不活性担体および有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
慢性または急性疼痛を、それらを必要とする哺乳動物患者において、治療または予防す
るための方法であって、前記患者に治療上有効な量または予防上有効な量の請求項１に記
載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
慢性または急性疼痛を、それらを必要とする哺乳動物患者において、治療または予防す
るための方法であって、前記患者に治療上有効な量または予防上有効な量の請求項１に記
載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
てんかんを、それらを必要とする哺乳動物患者において、治療または制御するための方
法であって、患者に治療上有効な量の請求項１の化合物またはそれらの医薬的に許容し得
る塩を投与することを含む方法。
【請求項１４】
睡眠の質を、それらを必要とする哺乳動物患者において、高めるための方法であって、
患者に治療上有効な量の請求項１の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を投与す
ることを含む方法。
【公表番号】特表２０１２−５０４１２８（Ｐ２０１２−５０４１２８Ａ）
【公表日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２９１４２（Ｐ２０１１−５２９１４２）
【出願日】平成２１年９月２１日（２００９．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５７６３７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３６５９６
【国際公開日】平成２２年４月１日（２０１０．４．１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月２１日（２００９．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５７６３７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３６５９６
【国際公開日】平成２２年４月１日（２０１０．４．１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
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