説明

カルシウムチャネル遮断薬としてのN−置換されたオキシインドリン誘導体

式Iで表される一連のN−置換されたオキシインドール誘導体、または薬学的に許容されるこれらの塩。医薬組成物は、有効量の当該化合物(単独で、または1種または複数の治療的に活性な化合物と一緒に)、および薬学的に許容される担体を含む。(例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、尿失禁、そう痒、アレルギー性皮膚炎、てんかん、糖尿病性ニューロパチー、過敏性腸症候群、うつ病、不安、多発性硬化症、睡眠障害、双極性障害および脳卒中を含めた)カルシウムチャネルの活動と関連する、またはこれにより引き起こされる状態の治療方法は、有効量の本化合物を単独で、または1種または複数の他の治療的に活性な化合物と一緒のいずれかで投与することを含む。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一連のN−置換されたオキシインドリン誘導体に関する。特に、本発明は、慢性および神経障害性疼痛を含めた種々の疼痛状態の治療に有用なN型電位依存性カルシウムチャネル遮断薬であるN−置換されたオキシインドリン誘導体に関する。本発明の化合物は、T型電位依存性カルシウムチャネルの遮断に関する活性も示す。本発明に記載する化合物は、神経障害性、炎症性、および内臓痛を含めた慢性および急性疼痛の治療に有用である。本発明に記載する化合物は、膀胱機能の障害、そう痒(pruritis)、そう痒(itchiness)、アレルギー性皮膚炎および(脳卒中、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、睡眠障害などの)中枢神経系(CNS)の障害、糖尿病性ニューロパチー、高血圧症、癌、糖尿病、不妊および性的不全を含めた状態の治療にも有用である。
【背景技術】
【0002】
イオンチャネルは、興奮細胞および非興奮細胞の両方において広範囲の細胞活動を制御する(Hille、2002年)。イオンチャネルは、多くの生理的過程へのこれらの関与のために魅力的な治療標的である。興奮細胞において、イオンチャネルの常駐セットの組織的機能は、細胞の電気的挙動を制御する。原形質膜カルシウムチャネルは、電位依存性チャネルタンパク質の多様なスーパーファミリーのメンバーである。カルシウムチャネルは、細胞外液からの細胞へのCa2+イオンの制御された流入を可能にする膜貫通マルチサブユニットタンパク質である。動物界、および少なくともいくらかの細菌、真菌および植物細胞にわたる興奮細胞は、1つまたは複数のタイプのカルシウムチャネルを有する。中枢神経系(CNS)のニューロン、末梢神経細胞および(骨格筋、心筋、および静脈および動脈平滑筋のものを含めた)筋細胞などの動物の殆ど全ての「興奮」細胞は、電位依存性カルシウムチャネルを有する。電位依存性カルシウムチャネルは、原形質膜における電気的活動および(筋収縮、神経伝達物質放出、ホルモン分泌および遺伝子発現を含めた)細胞内カルシウムに依存する細胞活動の間の重要な連結を提供する。電位依存性カルシウムチャネルは、原形質膜の電気的活動を、細胞内カルシウム濃度変化に統合し変換する働きをし、これを短時間に行うことができる。
【0003】
カルシウムチャネルの多数のタイプが、哺乳類細胞において骨格筋、心筋、肺、平滑筋および脳を含めた種々の組織からの確認されている。このタイプの主要なファミリーは、L型カルシウムチャネルであり、これには、Cal.l、Ca1.2、Cav1.3、およびCal.4が含まれ、この機能は、カルシウムチャネル遮断薬のよく知られたクラス(ニフェジピンなどのジヒドロピリジン、ベラパミルなどのフェニルアルキルアミン、およびジルチアゼムなどのベンゾチアゼピン)によって阻害される。原形質膜カルシウムチャネルの別のクラスは、T(Ca3.1およびCa3.2)、N(C2.2)、P/Q(Ca2.1)およびR(Ca2.3)と呼ばれる。「T型」(または「低電位活性化」)カルシウムチャネルは、これらが、L型カルシウムチャネルのより長い(L=長持ちする(long−lasting))開きと比べて、より短時間(T=一時的な(transient))開くのでこう名付けられている。L、N、PおよびQ型チャネルは、より陽電位で活性化(高電位活性化)し、多様な反応速度および電位依存特性を示す。
【0004】
細胞生理機能における非常に重要な役割のために、カルシウムチャネル活性の調節は、大きな影響を有し得る。カルシウムチャネルサブユニットにおける突然変異は、(家族性片麻痺性片頭痛、脊髄小脳失調、ティモシー症候群、不完全型先天停止性夜盲および家族性低カリウム血性周期性四肢麻痺を含めた)多くの遺伝的疾患に関係があるとされている。c−AMP−依存性タンパク質キナーゼおよびGタンパク質を含めたシグナル伝達経路による電位依存性カルシウムチャネルの調節は、ホルモンおよび神経伝達物質によるシグナル伝達の1つの重要な成分である(Catteall、2000年)。高血圧症の治療におけるL型カルシウムチャネル(Ca1.2)遮断薬の使用(Hockermanら、(1997年)および最近になっての、難治性疼痛の治療用のN型カルシウムチャネル(Ca2.2)のペプチド遮断薬であるジコノチド(Ziconotide)の使用(Staatsら、2004年)を含めて、カルシウムチャネルの薬理学的調節は、重要な治療効果を有し得る。ジコンチド(Zicontide)は、イモガイの毒液から単離されたペプチド毒素であるコノトキシンから誘導され、脊髄における作用部位へのこの接近を可能にし、心臓血管機能の調節に関与する自律神経系中のチャネルへの曝露を最小化するために髄腔内注射によって適用される必要がある。ジコノチドは、広範囲および局所的虚血のラットモデルにおいて神経保護薬としても非常に有効であることが示されており(Colburneら、Stroke(1999年)30巻、662−668頁)、N型カルシウムチャネル(Ca2.2)の調節は、脳卒中の治療に関わりを有することを示唆している。
【0005】
ジコノチドおよび関連するペプチドを用いた臨床および前臨床実験によって、侵害シグナルの脊髄への伝達におけるN型カルシウムチャネルの重要な役割が確認されている。全身的に投与することができ、末梢におけるN型カルシウムチャネルの機能を損なうことなく、侵害シグナル伝達経路におけるN型カルシウムチャネルを有効に遮断するN型カルシウムチャネル遮断薬を特定することによって、いくつかの形態の疼痛を治療するための重要な新しい手段が提供される。本発明は、正常な心臓血管機能の維持に関与するN型カルシウムチャネルの遮断においてより少ない効力しか示さずに、病気の侵害シグナル伝達を維持するのに必要なN型カルシウムチャネル活性を遮断することによって機能的選択性を示すN型カルシウムチャネル(Ca2.2)の遮断薬を記載する。国際公開第2007085357号および国際公開第2007028638号を参照されたい。
【0006】
ラットを含めた種々の温血動物から特定されているT型カルシウムチャネルの3つのサブタイプがある[J Biol.Chem.276巻(6号)3999−4011頁(2001年);Eur J Neurosci 11巻(12号):4171−8頁(1999年);Cell Mol Life Sci 56巻(7−8号):660−9頁(1999年)に概説されたもの]。これらのサブタイプは、α1G、α1H、およびα1Iと称され、これらのチャネルの分子特性は、アミノ酸配列において60−70%の相同性を示す。これらの個々のサブタイプの電気生理学的特徴づけによって、これらの電位依存性活性化、不活性化、非活性化および定常状態不活性化レベルならびにバリウムなどの様々なイオンへのこれらの選択性における差異が明らかにされた(J Biol.Chem.276巻(6号)3999−4011頁(2001年))。薬理学的に、これらのサブタイプは、イオン性ニッケルによる遮断に異なる感受性を示している。これらのチャネルサブタイプは、これらのアッセンブリの間の様々なスプライシング事象を受けるこれらの能力によって様々な形態でも発現される(J Biol.Chem.276巻(6号)3999−4011頁(2001年))。
【0007】
T型カルシウムチャネルは、てんかん、本態性振戦、神経障害性疼痛、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害(sleep disorder)、睡眠障害(sleep disturbance)、精神病、統合失調症、心不整脈、高血圧症、疼痛、癌、糖尿病、不妊および性的不全を含めた種々の疾患および障害に関連する病理に関係があるとされている(J Neuroscience、14巻、5485頁(1994年);Drugs Future 30巻(6号)、573−580頁(2005年);EMBO J、24巻、315−324頁(2005年);Drug Discovery Today、11巻、5/6号、245−253頁(2006年))。米国特許出願第2007/0105820号明細書、米国特許第6462032号明細書、米国特許第7084168号明細書、米国特許第6608068号明細書、米国特許第7253203号明細書、国際公開第86/03749号、国際公開第91/06545号、国際公開第91/04974号、米国特許出願第2006/0258659号明細書、米国特許出願第2006/0252812号明細書、米国特許出願第2006/0252758号明細書、Fensomeら、Bioorg.Med.Chem.Lett.12巻、3487−3490頁(2002年)およびAndreaniら、Acta Pharm Nord.、2巻(6号)、407−414頁(1990年)の特許および刊行物も参照されたい。代理人整理番号(Attorney Docket number)22498PVとして照会される同時出願された特許出願(参照によりこの全体を本明細書に組み込む)も参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】国際公開第2007/085357号
【特許文献2】国際公開第2007/028638号
【特許文献3】米国特許出願第2007/0105820号明細書
【特許文献4】米国特許第6462032号明細書
【特許文献5】米国特許第7084168号明細書
【特許文献6】米国特許第6608068号明細書
【特許文献7】米国特許第7253203号明細書
【特許文献8】国際公開第86/03749号
【特許文献9】国際公開第91/06545号
【特許文献10】国際公開第91/04974号
【特許文献11】米国特許出願第2006/0258659号明細書
【特許文献12】米国特許出願第2006/0252812号明細書
【特許文献13】米国特許出願第2006/0252758号明細書
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Hille、2002年
【非特許文献2】Catteall、2000年
【非特許文献3】Hockermanら、1997年
【非特許文献4】Staatsら、2004年
【非特許文献5】Colburneら、Stroke(1999年)30巻、662−668頁
【非特許文献6】J Biol.Chem.276巻(6号)3999−4011頁(2001年)
【非特許文献7】Eur J Neurosci 11巻(12号):4171−8頁(1999年)
【非特許文献8】Cell Mol Life Sci 56巻(7−8号):660−9頁(1999年)
【非特許文献9】J Neuroscience、14巻、5485頁(1994年)
【非特許文献10】Drugs Future 30巻(6号)、573−580頁(2005年)
【非特許文献11】EMBO J、24巻、315−324頁(2005年)
【非特許文献12】Drug Discovery Today、11巻、5/6号、245−253頁(2006年)
【非特許文献13】Fensomeら、Bioorg.Med.Chem.Lett.12巻、3487−3490頁(2002年)
【非特許文献14】Andreaniら、Acta Pharm Nord.、2巻(6号)、407−414頁(1990年)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0010】
(発明の要旨)
本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、癌疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、三叉神経痛、片頭痛、線維筋痛および脳卒中の治療に有用なN型カルシウムチャネル(Cav2.2)遮断薬である一連のN−置換されたオキシインドリン誘導体を対象とする。本発明の化合物は、T型電位活性化カルシウムチャネル(Cav3.1およびCav3.2)への活性も示す。本発明に記載された化合物は、膀胱機能の障害、そう痒(pruritis)、そう痒(itchiness)、アレルギー性皮膚炎および(脳卒中、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、睡眠障害などの)中枢神経系(CNS)の障害、高血圧症、癌、糖尿病、不妊および性的不全を含めた他の状態の治療にも有用である。本発明は、本発明の化合物を単独で、または1種または複数の治療的に活性な化合物、および薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物も提供する。
【0011】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することを含む、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛および(それだけには限らないが、てんかん、躁うつ病、うつ病、不安および双極性障害を含めた)CNSの障害の治療のための方法をさらに含む。本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛および(それだけには限らないが、てんかん、躁うつ病、うつ病、不安および双極性障害を含めた)CNSの障害の治療用の薬剤の製造における式Iの化合物の使用をさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【0012】
本発明の化合物は、式I:
【0013】
【化1】

または薬学的に許容されるこれらの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマーによって表される
[式中、
=(C1−6アルキル、C1−4−フルオロアルキル、C6−10−アリール、もしくはC6−10ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、OR、NR、SO、SONR、NRSO、CO、CONRからなる1−3個の置換基で場合によって置換されている)アリールもしくはヘテロアリールであり、
=C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキルであり、
=(CHアリールもしくは(CHヘテロアリールであり、ここで、それぞれのアリールもしくはヘテロアリールは、C1−6アルキル、C1−4−フルオロアルキル、C6−10−アリール、もしくはC6−10−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、OR、NR、SO、SONR、NRSO、CO、CONRからなる1−3個の置換基で場合によって置換されており、
それぞれのRは、独立に、H、C1−6アルキル、C1−4−フルオロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、OR、NR、SO、SONR、NRSO、CO、CONRから選択され、
およびRは、それぞれ独立に、H、C1−6アルキル、C1−4−フルオロアルキル、C3−7−シクロアルキル、C6−10−アリール、およびC6−10ヘテロアリールから選択され、またはRおよびRは、一緒になって3−7員の炭素環もしくは複素環を形成し、
n=0−6である。]。
【0014】
本発明の化合物の好ましい一実施形態において、Rは、式Iaで表されるように、メチルであり、
【0015】
【化2】

全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。式Iaの一下位実施形態は、Rが、メチレンに結合したアリールまたはヘテロアリール置換基である場合に実現される。
【0016】
本発明の別の実施形態は、式Iにおいて「*」で示される立体中心が、SまたはR立体化学配置、好ましくはR配置にあり、全ての他の変数が、最初に記載された通りである場合に実現される。
【0017】
本発明のさらに別の実施形態は、構造式IにおけるRが、場合によって置換されているアリールであり、全ての他の変数が、最初に記載された通りである場合に実現される。
【0018】
本発明のさらに別の実施形態は、構造式IにおけるRが、場合によって置換されているヘテロアリールであり、全ての他の変数が、最初に記載された通りである場合に実現される。
【0019】
本発明の別の実施形態は、構造式Ibによって実現される
【0020】
【化3】

(式中、Arは、場合によって置換されているアリールであり、全ての他の変数は、最初に記載された通りである。)。式Ibの一下位実施形態は、Rが、メチレンに結合したアリールまたはヘテロアリール置換基であり、式Ibにおける「*」で示される立体中心が、R立体化学配置にある場合に実現される。式Ibのさらに別の下位実施形態は、Arが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニル(好ましくはフェニル)からなる群から選択される場合に実現される。式Icのさらに別の下位実施形態は、Rが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、およびキノリニル(好ましくはピリミジニルまたはフェニル)からなる群から選択される場合に実現される。
【0021】
本発明の別の実施形態は、構造式Icによって実現される
【0022】
【化4】

(式中、Hetは、場合によって置換されているヘテロアリールであり、全ての他の変数は、最初に記載された通りである。)。式Icの一下位実施形態は、Rが、メチレンに結合したアリールまたはヘテロアリール置換基であり、式Icにおける「*」で示される立体中心が、R立体化学配置にある場合に実現される。式Icのさらに別の下位実施形態は、Hetが、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびイソオキサゾリル(好ましくはテトラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、またはピリジル)からなる群から選択される場合に実現される。式Icのさらに別の下位実施形態は、Rが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、およびキノリニル(好ましくはピリミジニルまたはフェニル)からなる群から選択される場合に実現される。
【0023】
本発明の別の実施形態は、RおよびRが両方とも(CHヘテロアリールであり、全ての他の変数が、本明細書に記載された通りである場合に実現される。本発明の一下位実施形態は、Rについてのnが、ゼロでありRについてのnが1である場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、Rが、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、およびピリジルからなる群から選択され、Rが、ピリミジニルまたはフェニルからなる群から選択される場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、「*」で示される立体中心が、R立体化学配置にある場合に実現される。
【0024】
任意の変数(例えば、アリール、複素環、R、Rなど)は、任意の構成物において1回を上回って出現する場合、出現毎のこの定義は、他の全ての出現において独立している。同様に、置換基/または変数の組合せは、このような組合せが、安定な化合物をもたらす場合に限り差しつかえない。
【0025】
が、−O−であり、炭素に結合している場合、これは、カルボニル基と呼ばれ、これが、窒素(例えば、ピリジル基上の窒素原子)または硫黄原子に結合している場合、これは、それぞれN−オキシドおよびスルホキシド基と呼ばれる。
【0026】
本明細書で使用される場合、「アルキル」ならびに、例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、およびアルキニルなどの接頭辞「アルク(alk)」を有する他の基は、直鎖または分枝またはこれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語には、少なくとも1個の不飽和C−C結合を含む炭素鎖が含まれる。
【0027】
本明細書で使用される場合、「フルオロアルキル」は、少なくとも1個のフッ素置換基を含む本明細書に記載されたアルキル置換基を指す。
【0028】
「シクロアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する1つの環を含む飽和炭化水素を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【0029】
「C1−6」という用語は、6,5、4、3、2、または1個の炭素原子を含むアルキルを含む。
【0030】
単独でまたは組み合わせて本明細書で使用される「アルコキシ」という用語には、酸素結合原子に結合しているアルキル基が含まれる。「アルコキシ」という用語には、アルキルエーテル基も含まれ、ここで、(アルキル)という用語は、上記に定義されており、(エーテル)は、酸素原子がそれらの間にある2つのアルキル基を意味する。好適なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、メトキシメタン((ジメチルエーテル)とも呼ばれる)、およびメトキシエタン((エチルメチルエーテル)とも呼ばれる)が含まれる。
【0031】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、それぞれの環において7員までの任意の安定な単環式または二環式炭素環(ここで、少なくとも1個の環は、芳香族である。)を意味することを意図されている。このようなアリール成分の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、またはビフェニルが含まれる。
【0032】
本明細書で使用される複素環、ヘテロシクリル、または複素環式という用語は、飽和または不飽和のいずれかであり、炭素原子およびN、O、およびSからなる群から選択される1から4個のヘテロ原子からなる安定な5から7員の単環式または安定な8から11員の二環式複素環を表し、上記に定義された複素環のいずれかが、ベンゼン環と縮合した任意の二環式基を含む。上記複素環は、安定な構造の創造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得る。複素環または複素環式という用語には、ヘテロアリール部分が含まれる。このような複素環式成分の例には、それだけには限らないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、1,3−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、トリアゾリルおよびチエニルが含まれる。このような複素環式成分の例の一実施形態には、それだけには限らないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、2−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、テトラゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【0033】
特定の好ましい実施形態において、複素環基は、ヘテロアリール基である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、5から14個の環原子、好ましくは5、6、9、または10個の環原子を有し、環状配置中に共有された6、10、または14個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、N、O、およびSからなる群から選択される1から約3個の間のヘテロ原子を有する基を指す。好ましいヘテロアリール基には、無制限に、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびイソオキサゾリルが含まれる。
【0034】
特定の別の好ましい実施形態において、複素環基は、アリールまたはヘテロアリール基と縮合する。このような縮合複素環の例には、無制限に、テトラヒドロキノリニルおよびジヒドロベンゾフラニルが含まれる。
【0035】
断りのない限り本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環を含む安定な5から7員の単環式または安定な9から10員縮合二環式複素環系を表し、この任意の環は、(ピペリジニルのように)飽和、部分飽和、または(ピリジニルのように)不飽和であってよく、炭素原子およびN、OおよびSからなる群から選択される1から4個のヘテロ原子からなり、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子は、場合によって四級化されていることがあり、上記に定義した複素環のいずれかが、ベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。上記複素環は、安定な構造の創造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得る。このようなヘテロアリール基の例には、それだけには限らないが、ベンズイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、およびこれらのN−オキシドが含まれる。
【0036】
ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−2−オン、ピペリジン−2−オン、およびチオモルホリニルが含まれる。
【0037】
「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択されるO、SまたはNを意味する。
【0038】
置換されている部分は、1個または複数の水素が、別の化学置換基で独立に置換されているものである。限定されない例として、置換されたフェニルには、2−フルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,4フルオロ−3−プロピルフェニルが含まれる。別の限定されない例として、置換されたn−オクチルには、2,4ジメチル−5−エチル−オクチルおよび3−シクロペンチルオクチルが含まれる。この定義内に含まれるのは、酸素で置換されてカルボニル(−CO−)を形成するメチレン(−CH−)である。
【0039】
特に指定のない限り、本明細書で用いられる場合、1つの部分(例えば、シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環式、尿素、など)が、「場合によって置換されている」と記載される場合、この基は、1から4個の、好ましくは1から3個の、より好ましくは1または2個の非水素置換基を場合によって有することを意味する。好適な置換基には、無制限に、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(例えば、オキソで置換された環状の−CH−は−C(O)−である。)、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、およびウレイド基が含まれる。(明示的に別に記述した場合を除き)それ自体さらに置換されない好ましい置換基は、
(a)ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、および
(b)C−Cアルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C−Cアルキル、SOCF、CF、SOMe、C−Cアルケニル、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C−Cアシル、C−Cアシルアミノ、C−Cアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C−Cアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C−Cアルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C−CN−アルキルカルバモイル、C−C15N,Nジアルキルカルバモイル、C−Cシクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたは複素環または別のアリール環と縮合したアリール、C−C複素環、またはシクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはアリールと縮合もしくはスピロ縮合したこれらの環のいずれか(ここで、前述のもののそれぞれはさらに、上記の(a)に挙げられたもう1つの部分で場合によって置換されている。)
である。
【0040】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【0041】
「哺乳類(mammal)」「哺乳類の(mammalian)」または「哺乳類(mammals)」という用語には、ヒト、ならびにイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシなどの動物が含まれる。
【0042】
本明細書に記載された化合物は、1個または複数の二重結合を含むことができ、したがってシス/トランス異性体および他の配座異性体を生じることができる。本発明には、特に明確に指定のない限り、全てのこのような可能な異性体およびこのような異性体の混合物が含まれる。
【0043】
本発明の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがってラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じることができる。
【0044】
本明細書で使用される場合、構造式Iの化合物への参照は、薬学的に許容される塩、および(これらが、遊離化合物への前駆体または他の合成操作における前駆体として使用される場合には)薬学的に許容されない塩も含むことを意図されていることは理解されよう。
【0045】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、この対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含めた薬学的に許容される無毒性の塩基から好都合に調製することができる。このような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二銅および第一銅)、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(第二マンガンおよび第一マンガン)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、1級、2級、および3級アミン、ならびに環状アミンおよび天然および合成置換アミンなどの置換アミンの塩が含まれる。それらから塩が形成され得る他の薬学的に許容される有機無毒性塩基には、(例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどの)イオン交換樹脂が含まれる。
【0046】
本発明の化合物が塩基性である場合、この対応する塩は、無機酸および有機酸を含めた薬学的に許容される無毒性の酸から好都合に調製することができる。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などが含まれる。
【0047】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物(または薬学的に許容されるこれらの塩)、薬学的に許容される担体、および場合によって1種または複数のさらなる治療薬またはアジュバントを含む。このようなさらなる治療薬は、例えば、i)アヘン作動薬または拮抗薬、ii)カルシウムチャネル拮抗薬、iii)5HT受容体作動薬または拮抗薬、iv)ナトリウムチャネル拮抗薬、v)NMDA受容体作動薬または拮抗薬、vi)COX−2選択的阻害薬、vii)NK1拮抗薬、viii)非ステロイド性抗炎症薬(「NSAID」)、ix)選択的セロトニン再取り込み阻害薬(「SSRI)」および/または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬(「SSNRI」)、x)三環系抗うつ薬、xi)ノルエピネフリン調節薬、xii)リチウム、xiii)バルプロ酸塩、xiv)ニューロンチン(ガバペンチン)、xv)プレガバリン、およびxvi)ナトリウムチャネル遮断薬を含むことができる。当該組成物には、経口、直腸、局所、および非経口(皮下、筋内、および静脈内を含めて)投与に好適な組成物が含まれるが、任意の所与の場合で最も好適な経路は、特定の宿主、およびそれに対して活性成分が投与される状態の性質および重篤性によって決まる。医薬組成物は、単位剤形で好都合に与えることができ、薬剤学の技術分野でよく知られた方法のいずれかによって調製することができる。
【0048】
本化合物および組成物は、慢性、内臓、炎症性および神経障害性疼痛症候群の治療に有用である。これらは、外傷性神経損傷、神経圧迫または絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、小径線維ニューロパチー、および糖尿病性ニューロパチーに由来する疼痛の治療に有用である。本化合物および組成物は、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連する神経痛、および癌、化学療法、HIVおよびHIV治療により誘発される神経障害に関連する疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物は、局所麻酔薬としても利用することができる。本発明の化合物は、過敏性腸症候群および関連する障害、およびクローン病の治療に有用である。
【0049】
当該化合物は、てんかんならびに部分および全身性強直発作の治療のための臨床用途を有する。これらは、脳卒中または神経外傷により引き起こされた虚血性状態下の神経保護にも有用であり、多発性硬化症を治療するためにも有用である。本化合物は、頻脈性不整脈の治療に有用である。さらに、当該化合物は、うつ病またはより詳しくは抑うつ障害、例えば、突発性または再発性大うつ病性障害および気分変調性障害または双極性障害、例えば、双極I型障害、双極II型障害および気分循環性障害などの気分障害;広場恐怖を伴うまたはこれを伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖、対人恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含めたストレス障害、および全般性不安障害などの不安障害を含む精神神経障害の治療に有用である。
【0050】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳類を本発明の方法により治療することができる。例えば、それだけに限らないが、ウシ(cow)、ヒツジ(sheep)、ヤギ、ウマ(horse)、イヌ(dog)、ネコ(cat)、テンジクネズミ、または他のウシ(bovine)、ヒツジ(ovine)、ウマ(equine)、イヌ(canine)、ネコ(feline)、マウスなどの齧歯類の種を含めた哺乳類を治療することができる。しかし、本方法は、鳥類(例えば、ニワトリ)などの他の種においても実行することができる。
【0051】
うつ病または不安の治療のために、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、モノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI)、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬(RIMA)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)、α−アドレナリン受容体拮抗薬、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、5−HT1A作動薬または拮抗薬、特に5−HT1A部分的作動薬、ニューロキニン−1受容体拮抗薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)拮抗薬、および薬学的に許容されるこれらの塩などの他の抗うつ薬または抗不安薬と併せて使用することができることは理解されよう。
【0052】
さらに、本発明の化合物は、上記に引用された状態および障害を予防、ならびにカルシウムチャネル活性に関連する他の状態および障害を予防するために、予防的に有効な用量レベルで投与することができることは理解されたい。
【0053】
当該化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液は、局所使用に用いることができる。洗口剤および含嗽剤は、本発明の目的のための局所使用の範囲内に含まれる。
【0054】
体重1kg当たり1日当たり約0.01mgから約140mg、または代わりに1患者当たり1日当たり約0.5mgから約7gの用量レベルは、炎症性および神経障害性疼痛の治療において有用である。例えば、炎症性疼痛は、体重1kg当たり1日当たり約0.01mgから約75mg、または代わりに1患者当たり1日当たり約0.5mgから約3.5gの化合物の投与によって有効に治療することができる。神経障害性疼痛は、体重1kg当たり1日当たり約0.01mgから約125mg、または代わりに1患者当たり1日当たり約0.5mgから約5.5gの化合物の投与によって有効に治療することができる。
【0055】
単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療する宿主および投与の特定の方法に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は、全組成物の約5から約95パーセントまで変わり得る好適な好都合な量の担体材料と一緒に混合された約0.5mgから約5gの活性成分を好都合に含むことができる。単位剤形は、一般的に、約1mgから約1000mg(典型的には25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mgまたは1000mg)の活性成分を含む。
【0056】
しかし、任意の特定の患者用の特定の用量レベルは、様々な要因によって決まることは理解されたい。このような患者に関連する要因には、患者の年齢、体重、総体的な健康、性別、および食事が含まれる。他の要因には、投与の時間および経路、排出の速度、薬物の併用、および治療を受けている特定の疾患の重篤性が含まれる。
【0057】
実際には、本発明の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩は、製剤担体との完全な混合物中の活性成分として通例の製剤配合技術によって混合することができる。担体は、投与(例えば、経口または(静脈内を含めた)非経口投与)のために望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態を取り得る。したがって、本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な個別の単位として与えることができる。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油乳濁液としてまたは油中水液体乳濁液として与えることができる。上記に示された通常の剤形に加えて、本発明の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩は、放出制御手段および/または送達デバイスによっても投与することができる。組成物は、薬剤学の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、このような方法には、活性成分と1種または複数の必要成分を構成する担体とを一緒にするステップが含まれる。一般に、組成物は、活性成分と液体担体または微粉化固体担体またはこれらの両方とを均質に完全に混合することによって調製される。次いで、生成物を所望の組成に好都合に形づくることができる。
【0058】
したがって、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体および化合物または薬学的に許容される塩を含み得る。本発明の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩は、1種または複数の治療的に活性な化合物と一緒に医薬組成物中に含むこともできる。
【0059】
使用される薬剤担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体単体の例には、乳糖、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、砂糖シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。先に記載したように、経口剤形用の組成物の調製において、通常の薬剤媒体のいずれかを使用することができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液などの経口液体製剤の場合、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色剤などを使用することができ、または粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合、でんぷん、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を含むことができる。投与が容易であるために、錠剤およびカプセルは、固体製剤担体が用いられる最も有利な経口単位剤形を表す。必要に応じて、標準の水性または非水性技術によって、錠剤を被覆することができる。上記に示された通常の剤形に加えて、放出制御手段および/または送達デバイスを、当該化合物および組成物の投与において使用することもできる。
【0060】
経口剤形用の組成物の調製において、任意の好都合な薬剤媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色剤などを使用して、懸濁液、エリキシル剤および溶液などの経口液体製剤を形成することができ、一方、でんぷん、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの担体を使用して、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であるために、錠剤およびカプセルは、それによって固体製剤担体が使用される有利な経口用量単位である。場合によって、標準の水性または非水性技術によって、錠剤を被覆することができる。
【0061】
本発明の組成物を含む錠剤は、場合によって1種または複数の副成分またはアジュバントと一緒に圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械で、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性または表面分散剤と場合によって混合された、粉末または顆粒などの易流動性の形態の活性成分を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤でぬらした粉末化合物の混合物を成形することによって製造することができる。各錠剤は、約0.1mgから約500mgの活性成分を有利に含み、各カシェ剤またはカプセルは、約0.1mgから約500mgの活性成分を有利に含む。したがって、1個の錠剤、カシェ剤、またはカプセルは、0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、または500mgの活性成分を含み、1日当たり1または2個の錠剤、カシェ剤、またはカプセルが、1回、2回、または3回飲まれる。
【0062】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含むことができる。油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物中に、分散液を調製することもできる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために、保存料を含むことができる。
【0063】
注射使用に好適な本発明の医薬組成物には、無菌水性溶液または分散液が含まれる。さらに、これらの組成物は、このような無菌注射溶液または分散液の即席調製用の無菌粉末の形態であり得る。全ての場合において、最終の注射用形態は、無菌でなければならず、容易な注入可能性(syringability)のために有効に流動性がなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、したがって細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、植物油、およびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。
【0064】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、および粉剤などの局所使用に好適な形態であり得る。さらに、これらの組成物は、経皮デバイスにおける使用に好適な形態であり得る。これらの製剤は、本発明を代表する化合物、または薬学的に許容されるこの塩を用いて通常の加工方法によって調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性物質および水を、約5重量%から約10重量%の化合物と一緒に混合して所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって調製する。
【0065】
本発明の医薬組成物は、担体が、例えば、混合物が単位用量坐剤を形成するような固体である、直腸投与に好適な形態であり得る。好適な担体には、カカオ脂および当技術分野で一般に使用される他の材料が含まれる。坐剤は、最初に組成物と軟化または溶融した担体(複数可)とを混合し、次いで型の中で冷却および成形することによって好都合に形成することができる。
【0066】
上述の担体成分に加えて、上記に記載された医薬製剤は、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、着香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、および保存料(抗酸化剤を含む)などの1種または複数のさらなる担体成分を含むことができる。さらに、製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にするために、他のアジュバントを含むことができる。本発明の化合物、または薬学的に許容されるこの塩を含む組成物を、粉末または液体濃縮物形態に調製することもできる。
【0067】
本発明の化合物および医薬組成物は、N型、T型、およびL型カルシウムチャネルを遮断することが見出されている。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物の有効量を投与することによる、前記カルシウムチャネルの遮断による改善の影響を受けやすい状態の哺乳類における治療および予防である。このような状態には、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛が含まれる。これらの状態には、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害(sleep disorder)、睡眠障害(sleep disturbance)、精神病、不妊症、および性的不全も含まれ得る。これらの状態には、心不整脈および高血圧がさらに含まれ得る。当該化合物および組成物は、ヒトおよびイヌおよびネコなどのヒト以外の動物において上記に引用した状態を治療および予防するために有用である。ヒト以外の哺乳類の治療は、上記に引用した状態に対応するヒト以外の哺乳類における臨床状態の治療を指すことは理解されたい。
【0068】
さらに、上記に記載されたように、当該化合物は、1種または複数の治療的に活性な化合物と一緒に使用することができる。特に、本発明の化合物は、i)アヘン作動薬または拮抗薬、ii)他のカルシウムチャネル拮抗薬、iii)5−HT1A作動薬または拮抗薬、および5−HT1A部分的作動薬を含めた5HT受容体作動薬または拮抗薬、iv)ナトリウムチャネル拮抗薬、v)N−メチル−D−アスパルテート(NMDA)受容体作動薬または拮抗薬、vi)COX−2選択的阻害薬、vii)ニューロキニン受容体1(NK1)拮抗薬、viii)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ix)選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)および/または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SSNRI)、x)三環系抗うつ薬、xi)ノルエピネフリン調節薬、xii)リチウム、xiii)バルプロ酸塩、xiv)ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、xv)モノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI)、xvi)モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬(RIMA)、xvii)α−アドレナリン受容体拮抗薬、xviii)非定型抗うつ薬、xix)ベンゾジアゼピン、xx)副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)拮抗薬、xxi)ニューロンチン(ガバペンチン)、xxii)プレガバリンおよびxxiii)ナトリウムチャネル遮断薬と一緒に有利に使用することができる。
【0069】
本明細書で使用される略語は、以下の意味を有する(ここに示されていない略語は、特に明確に指定のない限り、一般的に使用されるこれらの意味を有する。)。Ac(アセチル)、Bn(ベンジル)、Boc(3級ブトキシカルボニル)、Bop試薬(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、CAMP(環状アデノシン−3’,5’−モノホスフェート)、DAST((ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド)、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン)、DIBAL(水素化ジイソブチルアルミニウム)、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、DMAP(4−(ジメチルアミノ)ピリジン)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、DPPF(1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン)、EDC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)、EtN(トリエチルアミン)、GST(グルタチオン転移酵素)、HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、LAH(水素化リチウムアルミニウム)、Ms(メタンスルホニル;メシル;またはSOMe)、MsO(メタンスルホネートまたはメシレート)、MCPBA(メタ−クロロ過安息香酸)、NaHMDS(ナトリウムヘキサメチルジシラザン)、NBS(N−ブロモスクシンイミド)、NCS(N−クロロスクシンイミド)、NSAID(非ステロイド性抗炎症薬)、PDE(ホスホジエステラーゼ)、Ph(フェニル)、r.t.またはRT(室温)、Rac(ラセミの)、SAM(アミノスルホニル;スルホンアミドまたはSONH)、SPA(シンチレーション近接アッセイ)、Th(2−または3−チエニル)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、Thi(チオフェンジイル)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、TMEDA(N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン)、TMSI(トリメチルシリルヨージド)、Trまたはトリチル(N−トリフェニルメチル)、C(アリル)、Me(メチル)、Et(エチル)、n−Pr(ノルマルプロピル)、i−Pr(イソプロピル)、n−Bu(ノルマルブチル)、i−Butyl(イソブチル)、s−Bu(2級ブチル)、t−Bu(3級ブチル)、c−Pr(シクロプロピル)、c−Bu(シクロブチル)、c−Pen(シクロペンチル)、c−Hex(シクロヘキシル)。
【0070】
本化合物は、下記に提供される一般スキームおよび実施例に提供される手順に従って調製することができる。以下のスキームおよび実施例は、本発明の範囲をさらに記載するが、これを制限するものではない。
【0071】
特に明確に指定のない限り、実験手順は、以下の条件下で行った。全ての操作は、室温または周囲温度、すなわち、18−25℃の範囲の温度で実施した。試薬または中間体が、空気および水分に敏感である場合、不活性ガス保護を使用した。溶媒の蒸発は、減圧下(600−4000パスカル:4.5−30mmHg)でロータリーエバポレータを用いて60℃までの浴温で実施した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)によってまたは高圧液体クロマトグラフィー質量分析法(HPLC−MS)によって追跡し、反応時間は、引例のためにのみ与えられる。全ての最終生成物の構造および純度は、以下の技術:TLC、質量分析法、核磁気共鳴(NMR)分析法または微量分析データの少なくとも1つによって確かめた。与えられる場合、収量は引例のためのみである。与えられる場合、NMRデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)と比較して100万分の1(ppm)で与えられる、指示された溶媒を用いて300MHz、400MHzまたは500MHzで測定された主要な特徴的プロトンについてのデルタ(δ)値の形態である。シグナル形状に使用される通常の略語は、s.一重項;d.二重項;t.三重項;m.多重項;br.ブロードなどである。さらに、「Ar」は、芳香族シグナルを表す。元素記号は、これらの通常の意味を有し、以下の略語:v(体積)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(融点)、L(リットル(複数可))、mL(ミリリットル)、g(グラム(複数可))、mg(ミリグラム(複数可))、mol(モル)、mmol(ミリモル)、eq(等量(複数可))が使用される。
【0072】
アッセイ実施例1
チャネル開口を開始するためにカリウム脱分極を用いるCav2.2チャネルの蛍光アッセイ
ヒトCav2.2チャネルを、電位依存性カルシウムチャネルのα2−δおよびβサブユニットと一緒にHEK293細胞に安定的に発現した。内向き整流性カリウムチャネル(Kir2.3)も、細胞外カリウム濃度による細胞膜電位のより正確な制御を可能にするためにこれらの細胞に発現した。低い浴カリウム濃度において、膜電位は、相対的にマイナスであり、浴カリウム濃度を上げた場合に脱分極される。このように、浴カリウム濃度は、チャネルの電位依存性構造を調節するのに使用することができる。化合物を、低い(4mM)カリウムまたは高い(12、25または30mM)カリウムの存在下で細胞とインキュベートし、4mMカリウムにおける静止(閉鎖)チャネルの遮断への化合物の親和性または12、25または30mMカリウムにおける開口および不活性化チャネルの遮断への親和性を求める。インキュベーション期間の後、より高濃度のカリウムの添加(70mMの最終濃度)によって、Cav2.2チャネル開口を引き起こし、細胞をさらに脱分極する。状態依存性遮断の程度は、様々なカリウム濃度におけるインキュベーション後の化合物の阻害能力から予想することができる。
【0073】
Cav2.2チャネルを通したカルシウム流入は、カルシウム感受性蛍光色素を蛍光プレートリーダーと一緒に使用して測定する。VIPR(Aurora Instruments)またはFLIPR(Molecular Devices)プレートリーダーのいずれかを用いて、蛍光変化を測定した。
【0074】
プロトコール
1.ポリ−D−リジンコート96または384ウェルプレートに細胞を接種し、37℃−10%COのインキュベーター中に終夜維持する
2.培地を取り除き、0.2ml(96ウェルプレート)または0.05ml(384ウェルプレート)のカルシウムおよびマグネシウムを含むダルベッコのリン酸緩衝食塩水(D−PBS)(Invitrogen;14040)を用いて細胞を洗浄する
3.10mMブドウ糖および10mM Hepes/NaOHを追加したカルシウムおよびマグネシウムを含むD−PBS(Invitrogen;14040)(pH7.4)中に調製された4μM fluo−4(Molecular Probes;F−14202)および0.02%プルロン酸(Molecular Probes;P−3000)の0.1ml(96ウェルプレート)または0.05ml(384ウェルプレート)を添加する
4.暗所で25℃において60−70分間インキュベートする
5.色素を取り除き、4、12、25、または30mM カリウム前分極緩衝剤(PPB)の0.1ml(96ウェルプレート)または0.06ml(384ウェルプレート)を用いて細胞を洗浄する
6.4、12、25、または30mMの被験化合物を含むまたはこれを含まないPPBの0.1ml(96ウェルプレート)または0.03ml(384ウェルプレート)を添加する
7.暗所で25℃において30分間インキュベートする
8.VIPR装置(励起=480nm、発光=535nm)でセルプレートを読む
9.VIPRで継続的に読みながら、0.1ml(96ウェルプレート)または0.03ml(384ウェルプレート)の脱分極緩衝剤(これは、2×最終アッセイ濃度である。)をセルプレートに添加する。
【0075】
【表1】

【0076】
アッセイ実施例2
自動電気生理学的測定装置を用いたCav2.2チャネルの遮断の電気生理学的測定
N型カルシウムチャネルの遮断を、Ion Works HT 384ウェル自動パッチクランプ電気生理学的測定装置を用いて評価する。この装置によって384ウェルからの同期記録が可能になる(一度に48)。各ウェルで単一全細胞記録が行われる。全細胞記録は、アンホテリシンBによる内部コンパートメントの灌流によって確立される。
【0077】
電位プロトコールを、使用依存性遮断を検知するために設計する。脱分極の2Hzの連続(+20mVへの20の25msステップ)。実験順序は、対照の連続(前化合物)、化合物を含む細胞の5分間のインキュベーション、次いでの第2連続(後化合物)からなる。化合物による使用依存性遮断を、連続における第1パルスの部分遮断を第20パルスの遮断と比べることにより予想する。
【0078】
プロトコール
並列パッチクランプ電気生理学的測定を、IonWorks HT(Molecular Devices Corp.)を使用して、本質的にKissおよび同僚[Kissら、2003年;Assay and Drug Development Technologies、1巻:127−135頁]によって記載されたように行う。簡潔に述べると、N型カルシウムチャネルサブユニット(α1B、α−δ、β3a)および内向き整流性カリウムチャネル(Kir2.3)を発現している安定なHEK293細胞株(CBKと呼ばれる)を使用してN型カルシウムチャネルを通したバリウム電流を記録する。細胞をT75培養プレートで使用前に60−90%の集密に増殖させる。10mlのPBS(Ca/Mgを含まない)で細胞を3回すすぎ、次いで1.0mlの1×トリプシンをフラスコに添加する。丸くなりプレートから離れるまで(通常1−3分)、細胞を37℃でインキュベートする。次いで、細胞を血清および抗生物質を含むCBK培地の13mlを含む15ml円錐管に移し、設定値2で卓上用の遠心分離機で2分間回転させる。上澄みを流して捨て、細胞のペレットを外液(mMで):120NaCl、20BaCl、4.5KCl、0.5MgCl、10HEPES、10ブドウ糖、pH=7.4に再懸濁する。懸濁液中の細胞の濃度を、1ウェル当たり1000−3000細胞を達成するよう調節する。細胞は、これらを再懸濁した直後に使用する。内液は、(mMで):100K−グルコネート、40KCl、3.2MgCl、3EGTA、5HEPES、KOHでpH7.3である。穿孔パッチ全細胞記録は、穿孔剤であるアンホテリシンBを内液に添加することによって達成される。アンホテリシンBの36mg/ml原液をジメチルスルホキシド中に各測定について新しく作る。この原液の166μlを50mlの内液に添加して120ug/mlの最終操作溶液を得る。
【0079】
電位プロトコールおよび膜電流の記録を、IonWorks HTソフトウェア/ハードウェアシステムを用いて行う。電流を1.25kHzでサンプリングし、漏れ減算を、保持電位からの10mVステップを用いて線形漏れ伝導度を仮定して行う。液間電位の修正は用いない。細胞を−70mVで10秒間電位クランプし、次いで2Hzでの+20mVへの25msステップの20パルスの連続を印加する。対照の連続の後、細胞を化合物と一緒に5分間インキュベートし、第2の連続を印加する。化合物による使用依存性遮断を、第1パルスの部分遮断を第20パルスの遮断と比べることにより予想する。試験電位(+20mV)における70Mオーム未満のシール抵抗または0.1nA未満のBa電流を有するウェルは、分析から除外する。電流振幅はIonWorksソフトウェアを用いて算出する。相対電流、パーセント阻害およびIC50は、カスタムExcel/Sigmaplotマクロを用いて算出する。
【0080】
化合物は、フルイディクスヘッド(fluidics head)を用いて96ウェル化合物プレートから細胞に添加する。添加の間の化合物の希釈を補償するために、化合物プレート濃度は、パッチプレート上の最終濃度に比べて3倍高い。
【0081】
2種類の実験:スクリーニングおよび滴定を一般的に行う。スクリーニング方式において、10−20種の化合物を単一濃度(通常3uM)で評価する。パーセント阻害を、ビヒクル対照ウェルにおける比に対して正常化した化合物の存在下および非存在下の電流振幅の比から算出する。IC50の生成のため、パッチプレート当たり2−4種の化合物に10点滴定を行う。被験濃度の範囲は一般的に0.001から20uMである。IC50はデータへのHillの式のフィットから算出する。使用されるHillの式の形式は:相対電流=最大−最小)/(1+(濃度/IC50)^スロープ))+最小である。ビヒクル対照(ジメチルスルホキシド)および0.3mM CdCl(これはチャネルを完全に阻害する。)を正常化の目的のためと最大および最小を定義するためにプレート毎に試験する。
【0082】
アッセイ実施例3:全細胞電位クランプを使用しPatchXpress自動電気生理学的測定装置を使用するCav2.2チャネルの遮断の電気生理学的測定
N型カルシウムチャネルの遮断は、手動および自動化(PatchXpress)パッチクランプ電気生理学的測定を用いて評価する。電位プロトコールを、状態依存性遮断を検知するために設計する。パルス(50ms)を、緩慢な周波数(0.067Hz)で分極(−90mV)または脱分極(−40mV)保持電位から印加する。不活性化/開口チャネルを静止チャネルに対して優先的に遮断する化合物は、−90mVに比べて−40mVでより高い能力を有する。
【0083】
プロトコール
N型カルシウムチャネルサブユニット(α1B、α−δ、β3a)および内向き整流性カリウムチャネル(Kir2.3)を発現している安定なHEK293細胞株(CBKと呼ばれる)を使用してN型カルシウムチャネルを通したバリウム電流を記録する。細胞をポリ−D−リジンコートカバーガラス(手動EP)上またはT75培養プレート(PatchXpress)中のいずれかで培養する。PatchXpressについて、細胞はトリプシンを用いてフラスコから離す。両方の場合において、外液は、(mMで):120NaCl、20BaCl、4.5KCl、0.5MgCl、10HEPES、10ブドウ糖、NaOHでpH7.4である。内液は、(mMで):130CsCl、10EGTA、10HEPES、2MgCl、3MgATP、CsOHでpH7.3である。
【0084】
バリウム電流は、標準の技術を用いて手動全細胞パッチクランプによって測定する(Hamillら、Pfluegers Archiv 391巻:85−100頁(1981年))。微小電極は、ボロンケイ酸ガラスから作られ先端熱加工されている。電極抵抗は、標準の内部生理食塩水で満たされた場合、一般的に2から4Mオームである。参照電極は、銀−塩化銀ペレットである。電位は、内液および外液の間の液間電位のために修正せず、漏れはP/n法を用いて減算する。重力による浴灌流によって、溶液を細胞に適用する。実験チャンバー容積は約0.2mlであり、潅流量は0.5−2ml/分である。チャンバーを通した溶液の流れを常に保つ。電流振幅の測定は、PULSEFITソフトウェア(HEKA Elektronik)を用いて行う。
【0085】
PatchXpress(Molecular Devices)は、完全に統合された流体力学を用いて非同期的に作動する16ウェル全細胞自動化パッチクランプ装置である。高抵抗(ギガオーム)シールが50−80%の成功で達成される。静電容量および直列抵抗補正は自動化されている。液間電位の修正は用いない。漏れは、P/n法を用いて減算する。化合物は、96ウェル化合物プレートからピペッターを用いて細胞に添加する。電位プロトコールおよび膜電流の記録を、PatchXpressソフトウェア/ハードウェアシステムを用いて行う。電流振幅はDataXpressソフトウェアを用いて算出する。
【0086】
手動および自動化パッチクランプの両方において、細胞を−40mVまたは−90mVで電位クランプし、+20mVへの50msパルスを15秒毎に(0.067Hz)印加する。化合物を漸増用量で添加して%阻害を測定する。パーセント阻害は、化合物の存在または非存在下における電流振幅の比から算出する。細胞当たり多回用量が達成される場合、IC50を算出する。被験濃度の範囲は、一般的に0.1から30uMである。IC50は、Hillの式のデータへのフィットから算出する。Hillの式の形式は:相対電流=1/(1+(濃度/IC50)^スロープ))である。
【0087】
本発明に使用し得る化合物の固有のN型カルシウムチャネル拮抗薬活性はこれらの試験によって求めることができる。
【0088】
特に、以下の実施例の化合物は、前述の試験においてN型カルシウムチャネルに拮抗する活性(一般に約10uM未満のIC50)を有した。本発明内の好ましい化合物は、前述の試験においてN型カルシウムチャネルに拮抗する活性(約1uM未満のIC50)を有した。一例として、実施例2、10および18の化合物は、それぞれ0.23uM、0.52uM、および0.26uMのIC50を有する。このような結果は、N型カルシウムチャネル活性の拮抗薬としての使用における本化合物の固有の活性を示している。
【0089】
アッセイ実施例4
Cav3.1およびCav3.2チャネルのアッセイ
本発明の化合物のT型カルシウムチャネル阻害活性は、Xiaら、Assay and Drug Development Tech.、1巻(5号)、637−645頁(2003年)によって記載された当技術分野で周知の方法を用いて容易に求めることができる。
【0090】
典型的な一実験において、T型チャネルα−1G、H、またはI(CaV3.1、3.2、3.3)を発現しているHEK293細胞からのイオンチャネル機能を記録して、T型チャネルα−1G、H、またはI(CaV3.1、3.2、3.3)により媒介されるカルシウム電流の遮断における化合物の活性を求める。このT型カルシウム(Ca2+)拮抗薬電位クランプ試験において、カルシウム電流は、以下のようにヒトα−1G、H、またはI(CaV3.1、3.2、3.3)カルシウムチャネルの静止状態から導き出す。T型(低電位活性化)カルシウムチャネルのための配列情報は、例えば、米国特許第5,618,720号明細書、米国特許第5,686,241号明細書、米国特許第5,710,250号明細書、米国特許第5,726,035号明細書、米国特許第5,792,846号明細書、米国特許第5,846,757号明細書、米国特許第5,851,824号明細書、米国特許第5,874,236号明細書、米国特許第5,876,958号明細書、米国特許第6,013,474号明細書、米国特許第6,057,114号明細書、米国特許第6,096,514号明細書、国際公開第99/28342号、およびJ.Neuroscience、19巻(6号):1912−1921頁(1999年)に完全に開示されている。T型チャネルを発現している細胞を、DMEM、6%仔ウシ血清(HYCLONE)、30ミクロモルのベラパミル、200ミクログラム/mlハイグロマイシンB、1Xペニシリン/ストレプトマイシンを含むH3D5増殖培地中で培養した。ガラスピペットを、1−2ミクロメートルの先端径にピペットプラーで引く。ピペットに細胞内液を満たし、塩化銀線を長さに沿って挿入し、次いで電位クランプ増幅器のヘッドステージに接続する。トリプシン処理緩衝液は、0.05%トリプシン、0.53mM EDTAであった。細胞外記録溶液は、(mM):130mM NaCl、4mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM HEPES、30ブドウ糖、pH7.4からなる。内液は、(mM):135mM CsMeSO4、1 MgCl2、10 CsCl、5 EGTA、10 HEPES、pH7.4または135mM CsCl、2 MgCl2、3 MgATP、2 Na2ATP、1 Na2GTP、5 EGTA、10 HEPES、pH7.4からなる。浴にピペット先端を挿入して、直列抵抗を記録する(許容範囲は1−4メガオームの間である。)。ピペットおよび浴液の間の接合部電位を増幅器でゼロにする。次いで、細胞をパッチし、パッチを解消し、直列抵抗の補正後(>=80%)、電位プロトコールを、全細胞Ca2+電流レスポンスを記録しながら印加する。電位プロトコール: (1)−80mV保持電位から20秒毎に−20mVへの40msec間のパルス;チャネルにより媒介される電流の阻害における薬物の効力を、−80mVから−20mVへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の減少の測定から直接測定し;(2)−100mV保持電位から15秒毎に−20mVへの40msec間のパルス;チャネルにより媒介される電流の阻害における薬物の効力を、−100mVから−30mVへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の減少の測定から直接測定する。2つの保持電位における遮断の差異を使用して、細胞の静止状態電位のレベルにより誘導される不活性化の異なるレベルにおける薬物の効果を測定した。対照ベースラインカルシウム電流を得た後、被験化合物の漸増濃度を含む細胞外溶液を洗浄する。所与の化合物濃度における定常状態阻害が達成され次第、より高濃度の化合物を適用する。−20mVへの脱分極化ステップの間のピーク内向き対照Ca2+電流の%阻害を化合物濃度の関数としてプロットする。
【0091】
本発明において使用し得る化合物の固有のT型カルシウムチャネル拮抗薬活性は、これらのアッセイにより求めることができる。
【0092】
特に、以下の実施例の化合物は、前述したアッセイにおいてT型カルシウムチャネルに拮抗する活性(一般的に約10uM未満のIC50)を有した。本発明内の好ましい化合物は、前述したアッセイにおいてT型カルシウムチャネルに拮抗する活性(約1uM未満のIC50)を有した。このような結果は、T型カルシウムチャネル活性の拮抗薬としての使用における本化合物の固有の活性を示している。
【0093】
インビボアッセイ:(齧歯類CFAモデル)
雄のSprague Dawleyラット(300−400グラム)に、200ミクロリットルのCFA(完全フロインドアジュバント)を試験の3日前に投与した。CFAは、1ml当たり0.5mgの結核菌を含む乳濁液を形成するよう食塩水に懸濁されたヒト型結核菌(1:1;Sigma)である。CFAを左後足の足底部位に注射した。
【0094】
化合物の経口投与用だけの試験の前夜に、ラットを絶食させる。試験日の朝、Ugo Basile装置を用いて、2つのベースラインサンプルを1時間隔てて採取する。ラットをタオルに包む。この足を玉軸受上で加圧装置下に置く。足ペダルを押し下げて一定の線形圧力を働かせる。ラットがこの足を引っ込め、発声し、またはもがく時に、圧力を止める。次いで、右足を試験する。次いで、ラットに化合物を投与し、所定の時点で試験する。化合物をジメチルスルホキシド(15%)/PEG300(60%)/水(25%)中に調製し、2ml/kgの量で投与した。
【0095】
パーセント最大可能効果(%MPE)を、(処置後−処置前)/(被害前閾値−処置前)×100で算出した。%応答動物は、化合物投与後の任意の時点でMPE30%を有するラットの数である。処置の効果を、Dunn事後試験を伴う一元配置分散分析反復測定フリードマン試験によって求めた。
【0096】
合成の方法:
本発明の化合物は、以下に提供するスキームおよび実施例に提供する手順に従って調製することができる。置換基は、別に定義される、または当業者に別に明らかである場合を除いて上述の式におけるものと同一である。
【0097】
本発明の新規な化合物は、例えば、Advanced Organic Chemistry、March、第5版、John Wiley and Sons、New York、NY、2001年;Advanced Organic Chemistry、CareyおよびSundberg、A巻およびB巻、第3版、Plenum Press,Inc.、New York、NY、1990年;Protective groups in Organic Synthesis、GreenおよびWuts、第2版、John Wiley and Sons、New York、NY、1991年;Comprehensive Organic Transformations、Larock、VCH Publishers,Inc.、New York、NY、1988年;Handbook of Heterocyclic Chemistry、KatritzkyおよびPozharskii、第2版、Pergamon、New York、NY、2000年およびこれらに引用された参考文献に記載されたものなどの当業者に知られた技術を用いて容易に合成することができる。本発明における新規な化合物の合成に使用される他の参考文献には、Synthetic Communications、KendeおよびHodges、1982年、12巻(1号)、1−10頁ならびにJournal of the American Chemical Society、Klapars、HuangおよびBuchwald、2002年、124巻、7421−7428頁が含まれる。本化合物のための出発原料は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee、WI);Sigma Chemical Co.(St.Louis、MO);Lancaster Synthesis(Windham、N.H.);Ryan Scientific(Columbia、S.C.);Maybridge(Cornwall、UK);Matrix Scientific(Columbia、S.C.);Arcos、(Pittsburgh、PA)およびTrans World Chemicals(Rockville、MD)を含めた市販供給源から容易に入手できる化学前駆物質の標準の合成変換を用いて調製することができる。
【0098】
化合物を合成するための本明細書に記載される手順には、保護基操作および(再結晶化、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー(TLC)、円形クロマトグラフィーおよび高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)などの)精製の1つまたは複数のステップが含まれ得る。生成物は、プロトンおよび炭素13核磁気共鳴(Hおよび13C NMR)、赤外および紫外分光法(IRおよびUV)、X線結晶構造解析、元素分析ならびにHPLCおよび質量分析法(HPLC−MS)を含めた化学分野で周知の種々の技術を用いて特徴付けることができる。保護基操作、精製、構造同定および定量化の方法は、化学合成の当業者に周知である。
【0099】
好適な溶媒は、反応物の1つまたは全てを少なくとも部分的に溶解し、反応物または生成物のいずれかと不利に反応しないものである。好適な溶媒は、芳香族炭化水素(例えば、トルエン、キシレン)、ハロゲン化溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン)、エーテル(例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール)、ニトリル(例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル)、ケトン(例えば、2−ブタノン、ジエチルケトン、tert−ブチルメチルケトン)、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、n−ブタノール、t−ブタノール)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)および水である。2種以上の溶媒の混合物も使用することができる。好適な塩基は、一般的に、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、および水酸化カルシウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミドなどのアルカリ金属アミド;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドおよびマグネシウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド;メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどのアルカリ金属アルキル、アルキルマグネシウムハロゲン化物、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、N−メチルピペリジン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン、および4−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基;およびDBUおよびDABCOなどの二環式アミンである。
【0100】
以下のスキームに記載された化合物に存在する官能基は、適切な場合、当業者にとって利用可能な標準の官能基変換技術を用いてさらに操作して、本発明に記載された所望の化合物を得ることができることは理解されたい。
【0101】
1個または複数の立体中心を含む以下のスキームおよび表に列挙される化合物は、単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして、または2種以上の鏡像異性体またはジアステレオマーを任意の割合で含有する混合物として調製することができることも理解されたい。
【0102】
他の変形または修正は、当業者には明らかであるが、本発明の範囲および教示に含まれる。本発明は、以下の特許請求の範囲に記載されたもの以外に限定されない。
【0103】
【化5】

【0104】
本発明の化合物は、スキーム1に示したように調製することができる。好適に置換されたオキシインドール1は、3−メチルオキシインドールのように市販されていることがあり、または上記に引用された参考文献を用いて当業者によって容易に調製され得る。オキシインドールは、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、またはn−ブチルリチウムおよびテトラメチルエチルアミンジアミンの組合せなどの好適な塩基の2当量を用いて、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、−78℃から周囲温度の温度範囲において脱プロトン化することができる。この中間体に、好適に置換された求電子試薬2を添加して、3のような中間体を得ることができる。2のような求電子試薬は、臭化ベンジルまたは好適に置換された臭化ベンジルのように市販されていることがあり、または上記に引用された参考文献を用いて当業者によって容易に調製され得る。N,N−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中での、周囲温度における、N−ブロモスクシンイミド(NBS)などのハロゲン化剤による中間体3の処理によって、5−ブロモオキシインドール誘導体4が選択的に得られる。次いで、(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、または[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体などの)パラジウム触媒、および炭酸ナトリウムなどのアルカリ性塩基の存在下で、(トルエン、エタノール、または溶媒の混合物などの)好適な溶媒中において、周囲温度から100℃で、この中間体を、好適に置換されたボロン酸フェニル5とカップリングさせて、カップリングされたビアリール中間体6を得ることができる。6のような誘導体を4から調製する代わりのアリールカップリング方法も利用することができ、当業者には容易に明らかであり、またはTetrahedron、Stanforth、1998年、54巻、263−303頁に概説された方法の使用である。CuIおよび(炭酸カリウムおよびN,N−ジメチルエチレンジアミンなどの)塩基混合物の存在下で、トルエンなどの溶媒中において、100℃で、中間体6を、好適に置換された芳香族または複素芳香族ハロゲン化物7とカップリングさせて、式Iの化合物を得ることができる。芳香族または複素芳香族ハロゲン化物7は、2−ブロモピリミジンのように市販されていることがあり、または当業者によって容易に合成され得る。
【0105】
【化6】

【0106】
本発明の化合物は、スキーム2に示したように調製することもできる。好適に置換されたオキシインドール1は、3−メチルオキシインドールのように市販されていることがあり、または上記に引用された参考文献を用いて当業者によって容易に調製され得る。N,N−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中における、周囲温度でのN−ブロモスクシンイミド(NBS)などのハロゲン化剤によるオキシインドールの処理によって、5−ブロモオキシインドール誘導体8が選択的に得られる。次いで、(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、または[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体などの)パラジウム触媒、および炭酸ナトリウムなどのアルカリ性塩基の存在下で、(トルエン、エタノール、または溶媒の混合物などの)好適な溶媒中において、周囲温度から100℃で、この中間体を、好適に置換されたボロン酸フェニル5とカップリングさせて、カップリングされたビアリール中間体9を得ることができる。9のような誘導体を8から調製する代わりのアリールカップリング方法も利用することができ、当業者には容易に明らかであり、またはTetrahedron、Stanforth、1998年、54巻、263−303頁に概説された方法の使用である。中間体9は、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、またはn−ブチルリチウムおよびテトラメチルエチルアミンジアミンの組合せなどの好適な塩基の2当量を用いて、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、−78℃から周囲温度の温度範囲において脱プロトン化することができる。この中間体に、好適に置換された求電子試薬2を添加して、6のような中間体を得ることができる。2のような求電子試薬は、臭化ベンジルまたは好適に置換された臭化ベンジルのように市販されていることがあり、または上記に引用された参考文献を用いて当業者によって容易に調製され得る。次いで、中間体6を、スキーム1に記載されたようにさらに操作して、式Iの化合物を得ることができる。
【実施例1】
【0107】
【化7】

5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
【0108】
ステップ1:ピリミジン−5−イルメタノールの調製
【0109】
【化8】

0℃におけるメタノール(80mL)中のピリミジン−5−カルボキシアルデヒド(14.97g、138.0mmol)を、水素化ホウ素ナトリウム(5.24g、138mmol)で少しずつ処理した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物をアセトンで注意深くクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、5%メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルBiotage 40M上のカラムクロマトグラフィーで精製して、白色結晶性固体としてピリミジン−5−イルメタノールを得た。
H NMR(CDCl):δ 9.18(s,1H)、8.78(s,2H)、4.81(s,2H)
MS:m/e 111.04(M+H)
【0110】
ステップ2:3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
【0111】
【化9】

室温におけるテトラヒドフラン(8mL)中のピリミジン−5−イルメタノール(510mg、4.63mmol)を水素化ナトリウム(185mg、4.63mmol)で処理し、5分間撹拌した。p−トルエンスルホニルクロリド(883mg、4.63mmol)を添加し、得られた混合物を1時間撹拌して、ピリミジン−5−イルメチル4−メチルベンゼンスルホネートを得た。別のフラスコ中で、テトラヒドロフラン(16mL)中の3−メチルオキシインドール(682mg、4.63mmol)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(1.538mL、10.19mmol)を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、4.08mL、10.2mmol)で滴下処理した。この混合物を0℃に温め、15分間撹拌した。この混合物を−78℃に再冷却した。この混合物に、ピリミジン−5−イルメチル4−メチルベンゼンスルホネートのテトラヒドロフラン溶液をカニューレにより添加し、得られた反応混合物を室温に温め、18時間撹拌した。水(50mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(NaSO)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、0−100%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルBiotage 25S上のカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンを得た。
H NMR(CDCl):δ 8.97(s,1H)、8.29(s,2H)、7.88(br s,1H)、7.25(d,1H,J=7.3Hz)、7.20(m,1H)、7.11(m,1H)、6.74(d,1H,J=7.8Hz)、3.20(d,1H,J=13.5Hz)、3.0(d,1H,J=13.5Hz)、1.57(s,3H)
MS:m/e 240.19(M+H)
【0112】
ステップ3:3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
【0113】
【化10】

N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(900mg、3.76mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(669mg、3.76mmol)を、室温で3日間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO)し、濾過し減圧下で濃縮した。残渣を、25%イソプロピルアルコール/COで溶離するChiralpak AS上の分取HPLCで精製して、3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの鏡像異性体を得た。鏡像異性体Aを白色固体として単離した。
H NMR(CDCl):δ 8.99(s,1H)、8.33(s,2H)、8.15(br s,1H)、7.41(s,1H)、7.34(dd,1H,J=8.2,1.8Hz)、6.63(d,1H,J=8.2Hz)、3.22(d,1H,J=13.5Hz)、3.0(d,1H,J=13.7Hz)、1.57(s,3H)
MS:m/e 318.0(M+H)
【0114】
ステップ4:5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
【0115】
【化11】

窒素下における3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの鏡像異性体A(626mg、1.97mmol)、炭酸ナトリウム(1043mg、9.84mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(432mg、0.590mmol)および3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(0.355mL、2.46mmol)に、エタノール(5mL)およびトルエン(5mL)を添加した。この混合物を100℃で18時間撹拌した。この混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を、20−100%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルBiotage 25M上のカラムクロマトグラフィーで精製して、淡桃色の固体として5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンを得た。
H NMR(CDCl):δ 9.00(s,1H)、8.33(s,2H)、7.57(br s,1H)、7.38(m,3H)、7.30(m,2H)、6.82(d,1H,J=7.7Hz)、3.25(d,1H,J=13.5Hz)、3.06(d,1H,J=13.5Hz)、1.63(s,3H)
MS:m/e 352.43(M+H)
【0116】
ステップ5:5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
【0117】
【化12】

窒素下における5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、2−ブロモピリミジン(59.7mg、0.376mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.032mL、0.30mmol)、炭酸カリウム(114mg、0.827mmol)およびヨウ化銅(I)(28.6mg、0.150mmol)の混合物に、トルエン(1mL)を添加した。この混合物を100℃で18時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈した。この混合物を水(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル/水+0.1%TFAで溶離する分取HPLC逆相(C−18)によって精製して、白色固体として5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンのTFA塩を得た。
H NMR(CDCl):δ 8.99(s,1H)、8.87(s,1H)、8.37(s,2H)、7.61(m,1H)、7.31(m,3H)、7.29(m,4H)、3.39(d,1H,J=13.3Hz)、3.14(d,1H,J=13.5Hz)、1.63(s,3H)
MS:m/e 430.15(M+H)
【実施例2】
【0118】
【化13】

5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
【0119】
ステップ1:5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
【0120】
【化14】

窒素下における3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(860mg、2.70mmol)、炭酸ナトリウム(745mg、7.03mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(469mg、0.41mmol)および3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸(471mg、2.70mmol)に、ジオキサン(10mL)および水(1mL)を添加した。この混合物を100℃で18時間撹拌した。この混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を、0−4%のジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルBiotage 25M上のカラムクロマトグラフィーで精製して、クリーム色の固体として5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンを得た。
H NMR(CDCl):δ 9.00(s,1H)、8.33(s,2H)、7.60(m,1H)、7.58(br s,1H)、7.43(m,3H)、7.23(m,1H)、6.81(d,1H,J=8.0Hz)、3.25(d,1H,J=13.7Hz)、3.06(d,1H,J=13.5Hz)1.63(s,3H)
MS:m/e 368.18(M+H)
【0121】
ステップ2:5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1−(1−トリチル−1,2,4−トリアゾール−3イル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
【0122】
【化15】

窒素下における5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(648mg、1.76mmol)、1−トリチル−3−ヨード−1,2,4−トリアゾール(809mg、1.85mmol、その全体を参照により本明細書に組み込む米国特許第5,393,732号明細書に記載されたものと類似の手順を用いて調製されたもの)、炭酸カリウム(1071mg、7.75mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.300mL、2.82mmol)およびヨウ化銅(I)(268mg、1.41mmol)に、トルエン(15mL)を添加した。この混合物を100℃で18時間撹拌した。この混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を、0−100%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルBiotage 25S上のカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンを得た。
H NMR(CDCl):δ 8.98(s,1H)、8.34(s,2H)、8.04(s,1H)、7.56(m,1H)、7.41(m,1H)、7.30(m,18H)、7.05(d,1H,J=8.3Hz)、3.31(d,1H,J=13.7Hz)、3.12(d,1H,J=13.8Hz)1.59(s,3H)
MS:m/e 699.24(M+Na)
【0123】
ステップ3:5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
【0124】
【化16】

メタノール(60mL)中の5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1−(1−トリチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(8.25g、12.2mmol)、ジクロロメタン(10mL)および1N水性HCl溶液(30mL)を、50℃で1.5時間撹拌した。大部分の溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水(50mL)を添加した。1N水性水酸化ナトリウム溶液の添加により、この混合物のpHをpH=7に調節した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×100mL)でさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥(MgSO)し、濾過し減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、次いでヘキサンをゆっくりと添加した。生成物を3日かけて再結晶化した。この結晶生成物を濾過し、50%ジクロロメタン/ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥した。濾液を集め、減圧下で濃縮し、40−100%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルBiotage 40S上のカラムクロマトグラフィーで精製して、さらなる生成物を得た。結晶化からの生成物およびカラムクロマトグラフィーからの生成物を合わせ、アセトニトリル/水に溶解し凍結乾燥して、白色固体として5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンを得た。
H NMR(CDCl):δ 9.00(s,1H)、8.32(s,2H)、7.97(s,1H)、7.64(m,1H)、7.57(m,1H)、7.45(m,2H)、7.26(m,3H)、3.34(d,1H,J=13.8Hz)、3.20(d,1H,J=13.7Hz)1.74(s,3H)
MS:m/e 435.9(M+Na)
【0125】
好適な変更形態、試薬および基質と共に実施例1−2に示された手順を使用して、以下のさらなる実施例を調製した。
【0126】
【表2】





【0127】
【表3】









【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式I:
【化1】

の化合物または薬学的に許容されるこの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマー
[式中、
=(C1−6アルキル、C1−4−フルオロアルキル、C6−10−アリール、もしくはC6−10ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、OR、NR、SO、SONR、NRSO、CO、CONRからなる1−3個の置換基で場合によって置換されている)アリールもしくはヘテロアリールであり、
=C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキルであり、
=(CHアリールもしくは(CHヘテロアリールであり、ここで、それぞれのアリールもしくはヘテロアリールは、C1−6アルキル、C1−4−フルオロアルキル、C6−10−アリール、もしくはC6−10−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、OR、NR、SO、SONR、NRSO、CO、CONRからなる1−3個の置換基で場合によって置換されており、
それぞれのRは、独立に、H、C1−6アルキル、C1−4−フルオロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、OR、NR、SO、SONR、NRSO、CO、CONRから選択され、
およびRは、それぞれ独立に、H、C1−6アルキル、C1−4−フルオロアルキル、C3−7−シクロアルキル、C6−10−アリール、およびC6−10ヘテロアリールから選択され、またはRおよびRは、一緒になって3−7員の炭素環もしくは複素環を形成し、
n=0−6である。]。
【請求項2】
が、メチルであり、Rが、メチレンに結合したアリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
【化2】

(式中、式Iにおける「*」によって示される立体中心は、SまたはR立体化学配置にある。)によって表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
が、場合によって置換されているアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
構造式Ib
【化3】

(式中、Rは、メチレンに結合したアリールまたはヘテロアリール置換基であり、式Ibにおける「*」によって示される立体中心は、R立体化学配置にあり、Arは、フェニル、ナフチル、およびビフェニルからなる群から選択される。)によって表される、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
が、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、およびキノリニルからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
が、場合によって置換されているヘテロアリールである、請求項3に記載の化合物。
【請求項8】
構造式Ic
【化4】

(式中、Rは、メチレンに結合したアリールまたはヘテロアリールであり、式Icにおける「*」によって示される立体中心は、R立体化学配置にあり、Hetは、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される。)によって表される、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
が、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、およびキノリニルからなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
およびRの両方が、(CHヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
【請求項11】
について、nが、ゼロであり、ヘテロアリールが、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択され、Rについて、nが、1であり、ヘテロアリールが、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、およびキノリニルからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
不活性担体および有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項13】
3−メチル−1−ピリジン−2−イル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリジン−2−イル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
1−(6−アミノピラジン−2−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−メチル−1−ピラジン−2−イル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
1−(5−アミノピラジン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリジン−4−イル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
1−(5−アミノピラジン−2−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリジン−3−イル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−3−(ピリミジン−5−イルメチル.)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−3−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−メチル−1−ピリジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−ピリジン−2−イル−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−ピリジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−ピラジン−2−イル−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,3−ジメチル−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
1−(6−アミノピリジン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
1−(5−アミノピラジン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−ピリジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−ピラジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−ピリジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−ピリジン−3−イル−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−ピリミジン−5−イル−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
1−(5−アミノピリジン−2−イル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−ピリジン−4−イル−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
1−(6−アミノピラジン−2−イル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
1−(6−アミノピリジン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
1−(6−アミノピラジン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
1−(5−アミノピラジン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
1−(6−アミノピラジン−2−イル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
1−(5−アミノピラジン−2−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−1−ピリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
3−メチル−3−ピリミジン−5−イルメチル−1−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
3−メチル−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−ピリミジン−5−イルメチル−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−メチル−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−ピリミジン−5−イルメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−メチル−3−ピリミジン−5−イルメチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
3−メチル−3−ピリミジン−5−イルメチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
3−メチル−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−ピリミジン−5−イルメチル−5−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
である化合物または薬学的に許容されるこの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項14】
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量、または予防有効量を、これを必要とする哺乳類の患者に投与することを含む、前記患者における慢性または急性疼痛の治療または予防方法。
【請求項15】
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、これを必要とする哺乳類の患者に投与することを含む、前記患者におけるてんかんの治療または制御方法。
【請求項16】
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、これを必要とする哺乳類の患者に投与することを含む、前記患者における睡眠の質を高める方法。

【公表番号】特表2010−540631(P2010−540631A)
【公表日】平成22年12月24日(2010.12.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−527962(P2010−527962)
【出願日】平成20年9月30日(2008.9.30)
【国際出願番号】PCT/US2008/011290
【国際公開番号】WO2009/045386
【国際公開日】平成21年4月9日(2009.4.9)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】