カルシウムチャンネル遮断薬としてのインドロキノリン化合物
様々なカルシウムチャンネル遮断薬およびこれら化合物を含有する医薬組成物を開示する。カルシウムチャンネル遮断薬は、カルシウムイオンチャンネルを阻害することができる化合物である。カルシウムチャンネル遮断薬の製造方法およびカルシウムチャンネル拮抗薬としての用途もまた開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウムイオンチャンネルを遮断することができる置換２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン化合物、また該化合物の製造方法および使用方法に関するものである。
【０００２】
本発明は、新規な２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン化合物と、該化合物の製造方法と、かかる化合物を含有する医薬組成物およびそのカルシウム（Ｃａ２＋）チャンネル遮断薬またはカルシウム（Ｃａ２＋）チャンネル拮抗薬としての使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、ベータ−カルボリン中心モチーフを有する新規なインドロキノリン化合物に関する。多くのベータ−カルボリン化合物が、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体、すなわち正のアロステリック修飾物質として機能する、つまりＧＡＢＡ性活性を高くするＧＡＢＡＡ錯体のベンゾジアゼピン（ＢＤＺ）結合部位で高い親和性を有することが文献から周知である（例えば、国際公開第９２／２１６７９号；国際公開第９３／０６１００号参照）。特定のベータカルボリン化合物は、ＧＡＢＡ輸送タンパクＧＡＴ−３／４によるＧＡＢＡ摂取の阻害剤である（英国特許公開第２３５５６５９号参照）。他の特定のベータカルボリン化合物は、ＨＩＶ阻害剤である（国際公開第２００４／０６７５３１号；米国特許公開第２００５／０１６５０４０号；米国特許７００１９１２号参照）、ＩＫＢキナーゼ錯体（ＩＫＫ）阻害剤（国際公開第０１／６８６４８号、国際公開第２００４／０９２１６７号、米国特許公開第２００５／０２３９７８１号参照）、腸管ホルモングルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の拮抗剤（国際公開第００／３３８３９号参照）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）生成物の阻害剤（国際公開第９８／０６７１９号）であるか、またはベータ細胞における周期的に増幅したカルシウム（Ｃａ２＋）放出を促すことができる（国際公開第０３／０６５０３６号参照）。しかし、本発明の開示に先立って、ベータカルボリン類似体のカルシウムチャンネル遮断薬としての効力を認識または示唆するものはなかった。
【０００４】
本発明の化合物は、電位依存性のカルシウム（Ｃａ２＋）チャンネルによって仲介された哺乳類の病気および容態を治療するのに特に有効である。電位依存性カルシウムチャンネルは、神経に、また心臓の平滑筋と骨格筋、および他の興奮細胞に存在する。これらのチャンネルは、膜電位変化に応答してＣａ２＋の細胞への流入を仲介する。そのイオン恒常性および細胞シグナル伝達事象における中心的役割のため、これらチャンネルには膜興奮性、筋収縮および開口分泌のシナプス伝達のような細胞分泌がある。カルシウムチャンネルは、通常その電気生理学的性質に従って低電圧活性化（ＬＶＡ）および高電圧活性化（ＨＶＡ）チャンネルとして分類される。ＨＶＡチャンネルは、現在Ｌ−，Ｎ−およびＰ／Ｑ−型チャンネルとして既知の少なくとも３個のチャンネル群からなることがわかっている。これらチャンネルは、その薬理学およびリガンド結合特性に基づいて電気生理学的並びに生化学的に互いに区別される。ＨＶＡカルシウムチャンネルは、少なくとも３個のサブユニット、すなわちα（α１，α２），δおよびβ（骨格筋におけるγも）を備える膜タンパク質の異節会合によって形成される（T. P. Snatch, et al., Proc. Natl.. Acad. Sci. 87: 3391-3395 (1990);R. W. Tsien, et al., Trends Neurosci. 12: 349-354 (1991); M. E. Williams, et al., Neuron 8: 71-84 (1992);Y. Fujita, et al., Neuron 10: 585 (1993)参照）。α１サブユニットは、単独で機能的チャンネルを形成するに十分であるが、該チャンネルの機能特性に特にβサブユニットによって修飾が施される。カルシウムチャンネルは、静止（閉鎖）状態、活性化（開口）状態または不活性化（脱感作）状態で存在する。静止状態のチャンネルは、膜の減極に応答して開口し、次いで不活性化状態に転換する。静止状態に戻るには、再分極が必要である。
【０００５】
カルシウムチャンネルは、薬物治療に関して重要な標的として認識されている。カルシウムチャンネル遮断薬は、強力な血管拡張剤であり、また本態性高血圧症、うっ血性心不全、狭心症、不整脈、偏頭痛および痛みを含む様々な病状に関与する。
【０００６】
アメリカ合衆国において臨床的な使用に認可されたカルシウムチャンネル遮断薬は、いくつかの異なる化学的分類、ジヒドロピリジン類（例えば、アムロジピン、フェロジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン）、ベンゾチアゼピン類（例えば、ジルチアゼム）、フェニルアルキルアミン類（例えば、ベラパミル）、およびジアリールアミノプロピルアミンエーテル（例えば、ベプリジル）に属する。
【０００７】
ジヒドロピリジン類、ベンゾシアゼピン類およびフェニルアルキルアミン類は、Ｌ型カルシウムチャンネルのα１サブユニット上の独特であるが機能的である結合部位に結合し、薬品のいずれか一つの分類の結合することは、他の２個の分類における薬品の結合と、チャンネルにおける高い親和性のＣａ２＋結合部位とをアロステリックに調節することができる（G. H. Hockerman, et al., Ann. Rev. Phanvacol. Toxicol. 37: 361-396 (1997)参照）。
【０００８】
これらの型の薬作用発生団は、心臓血管系におけるＬ型チャンネルに対する相当な選択性を有すること明らかで、したがって神経および分泌組織におけるその一般的な不活性を明らかにする（D. J. Triggle, Biochem. Pharmacol. 74: 1-9 (2007)参照）。例えば、くも膜下出血を有する脳損傷患者の小群に対する臨床的研究におけるニモジピンの作用は有益の効果を示すが、介入群によって苦しむ薬害反応の増加は、薬品が何人かの患者に有害であることを意味し得る（J. Langham, et al., The Cochrane Database of Systematic Reviews, 4: 1-17 (2003）参照）。
【０００９】
カルシウムチャンネルを遮断し、心臓血管系作用の効力を減ずる化合物は、急性脳損傷、急性ショック（組織損傷に伴う出血）、発作、急性および慢性疼痛、偏頭痛、アルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症および抑うつ病のような神経学疾患の治療に有効である（例えば、J. Hatton, CNS Drugs 15: 553-581 (2001);J. Fritze, et al., J. Neural Tramsm Suppl. 46: 539-543 (1995); T. Yagami, et al., Biochem. Pharmacol. 67: 1153-1165 (2004）; S. Moosmang, et al., J. Neurosci. 25: 9883-9892 (2005);I. Nomura, et al., Neurosci. Lett. 391: 1-6 (2005);D. Lowe, et al., ICAD 2006, abstract P4-437, Madrid参照）。
【００１０】
カルシウムチャンネル遮断薬の使用は、虚血傷害または外傷性脳損傷に対して効果的であることが知られている。脳卒中または外傷性脳損傷による虚血性発作は、脱分極した神経末端からグルタミン酸塩の過剰な放出をもたらす。この過剰なグルタミン酸塩放出は、次々に大量のカルシウムが神経細胞に入るのを促し、細胞死をもたらす生化学的カスケードを活性化する。脱分極した神経末端に入るカルシウムの主経路は、電位依存性のカルシウムチャンネルを通過する経路である。このカルシウム流入は、カルシウムチャンネル遮断薬によって遮断することができる。ラットにおける液体打診傷害に対するカルシウムチャンネル遮断薬ベラパミルによる治療が、外傷後の血行力学の抑制および血管反応性の回復に相当な改善をもたらすことをデータが立証した（T. Maeda , et al., J. Neυrotrauma 22: 763-771 (2005)参照）。カルシウムチャンネル遮断薬の使用が、急性外傷性脳損傷後の脳血管痙攣の防止または治療に対し示唆された。この示唆された使用は、これら薬品が血管平滑筋細胞における細胞外カルシウムの流入を無効にし、血管収縮を防ぐことができるという仮説に基づく（D. I. Graham, et al., J. Neurology Neurosurgery Psychiatry 52: 346-350 (1989)参照）。
【００１１】
最近、ＤＰ ｂ９９，ＣＮＳ １１４５，ＬＯＥ９０８，ＭＮ １５３およびＭＥＭ １００３のような他のカルシウムチャンネル拮抗薬が動物モデルで神経保護作用を示し、現在臨床試験されている（J. Hatton, CNS Drugs 15: 553-581 (2001）参照）。
【００１２】
現在使われている承認薬には相当な欠点がある。幾つかのカルシウムチャンネル遮断薬には、反射性頻脈、過度の血管拡張および胃腸障害を引き起こす。最も一般的に不利な副作用には、頭痛、低血圧、吐き気、顔面紅潮、目眩、倦怠感、浮腫、腹痛および便秘がある。いくつかを例外として、現在使用されている薬品は作用時間が短く、持続させるために頻繁に投与しなければならない。
【００１３】
したがって、組織選択性が高く、効力を増強し、副作用を減じ、また作用時間がより好ましいカルシウムチャンネル遮断薬としての新規な化合物の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第９２／２１６７９号
【特許文献２】国際公開第９３／０６１００号
【特許文献３】英国特許公開第２３５５６５９号明細書
【特許文献４】国際公開第２００４／０６７５３１号
【特許文献５】米国特許公開第２００５／０１６５０４０号
【特許文献６】米国特許７００１９１２号
【特許文献７】国際公開０１／６８６４８号
【特許文献８】国際公開２００４／０９２１６７号
【特許文献９】米国特許公開２００５／０２３９７８１号
【特許文献１０】国際公開００／３３８３９号
【特許文献１１】国際公開９８／０６７１９号
【特許文献１２】国際公開０３／０６５０３６号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】T. P. Snatch, et al., Proc. Natl.. Acad. Sci. 87: 3391-3395 (1990)
【非特許文献２】R. W. Tsien, et al., Trends Neurosci. 12: 349-354 (1991)
【非特許文献３】M. E. Williams, et al., Neuron 8: 71-84 (1992)
【非特許文献４】Y. Fujita, et al., Neuron 10: 585 (1993)
【非特許文献５】G. H. Hockerman, et al., Ann. Rev. Phanvacol. Toxicol. 37: 361-396 (1997)
【非特許文献６】D. J. Triggle, Biochem. Pharmacol. 74: 1-9 (2007)
【非特許文献７】J. Langham, et al., The Cochrane Database of Systematic Reviews, 4: 1-17 (2003)
【非特許文献８】J. Hatton, CNS Drugs 15: 553-581 (2001)
【非特許文献９】J. Fritze, et al., J. Neural Tramsm Suppl. 46: 539-543 (1995)
【非特許文献１０】T. Yagami, et al., Biochem. Pharmacol. 67: 1153-1165 (2004)
【非特許文献１１】S. Moosmang, et al., J. Neurosci. 25: 9883-9892 (2005)
【非特許文献１２】I. Nomura, et al., Neurosci. Lett. 391: 1-6 (2005)
【非特許文献１３】D. Lowe, et al., ICAD 2006, abstract P4-437, Madrid
【非特許文献１４】T. Maeda , et al., J. Neυrotrauma 22: 763-771 (2005)
【非特許文献１５】D. I. Graham, et al., J. Neurology Neurosurgery Psychiatry 52: 346-350 (1989)
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、構造式（Ｉ）で表わされるインドロキノリン化合物がカルシウム（Ｃａ２＋）チャンネルの遮断薬として作用する発見に関するものである。
【００１７】
また、本発明の一態様は、構造式（Ｉ）のインドロキノリン化合物がＬ型カルシウムチャンネルのα１サブユニットの封鎖に対する選択性を示すという発見に関するものである。
【００１８】
本発明の他の態様は、構造式（Ｉ）のインドロキノリン化合物がニューロンのＬ型カルシウムチャンネルのα１サブユニットのジヒドロピリジンおよびベンゾチアゼピン結合部位に対する高い効力および選択性を示すという発見に関するものである。
【００１９】
本発明のさらに他の態様は、構造式（Ｉ）のインドロキノリン化合物がｔｅｒｔ−ブチルビシクロオルト安息香酸塩（ＴＢＯＢ）結合部位でガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）塩化物（Ｃｌ−）チャンネルの阻害剤として作用するという発見に関するものである。
【００２０】
本発明はまた、本明細書に記載した構造式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することにより前記チャンネルの過剰活性に苦しむ哺乳動物におけるカルシウムチャンネルの封鎖に対応する疾患を治療する方法に関するものである。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、広範囲および局所的虚血をもたらす神経細胞脱落を治療、予防、改善する方法と；虚血再潅流傷害を治療、予防、改善する方法と；認知障害を治療、予防、改善する方法と；痙攣および神経変性状態を治療、予防、改善する方法と；急性および慢性の疼痛を含む疼痛および神経因性疼痛を治療、予防、改善する方法と；うつ病を治療、予防、改善する方法と；かかる治療または使用の必要な哺乳動物に構造式（Ｉ）の化合物を投与することにより麻酔薬および不整脈治療剤として用いる方法を提供することにある。
【００２２】
本発明の他の態様は、構造式（Ｉ）のインドロキノリン化合物をカルシウムチャンネル遮断薬として使用することにある。
【００２３】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける神経損傷の治療、特に発作もしくは脳損傷、組織傷害による出血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、もしくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のような慢性神経変性疾患、てんかん、痙攣性疾患、疼痛、不安神経症、うつ病、統合失調症、麻酔後認識衰退、オピオイド耐性、薬物乱用、又はアルコール依存症等の治療への構造式（Ｉ）の化合物の使用に関するものである。
【００２４】
また、本発明の一態様は、カルシウムイオンチャンネルの封鎖に反応する疾患を治療するのに有用な構造式（Ｉ）の化合物と、その薬学的に許容し得る塩および複合体の有効量を含む医薬組成物を提供することにある。
【００２５】
本発明は、カルシウムチャンネル遮断薬を特色とする。「カルシウムチャンネル遮断薬」は、カルシウムチャンネルを遮断することができる化合物を示す。「カルシウムチャンネルを遮断する」化合物の能力は、該化合物が電位依存性カルシウムチャンネルを介して脱分極した細胞内に流入するカルシウムの主経路を妨げることを意味する。
【００２６】
カルシウムチャンネルを遮断する、および／または、患者に有益な効果をもたらすカルシウムチャンネル遮断薬の使用を以下に記述する。また、付加的なカルシウムチャンネル遮断薬を得るのに使用することができる技術を以下に記述する。
【００２７】
２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリンを表す特徴付けたカルシウムチャンネル遮断薬の実施例は、次の構造式（Ｉ）で表わされた化学式と、その関連記述およびその薬学的に許容し得る塩、水和物、互変異性体、溶媒和物および複合体により与えらる。
【化１】
ここでＲ１は、Ｈ、低級alk基、シクロalk基、アリール基、アリールアルキル基のうちいずれか一つである。好ましくは、Ｒ１はＨまたは低級アルキル基である。
【００２８】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、低級アルキル基、シクロalk基、アリール基、アリールアルキル基の一つから選択されるか、又はＲ２およびＲ３が一緒に（ＣＨ２）ｎ−で、ｎが６，５もしくは４であるか、またはＲ２およびＲ３が一緒にＣＨ（低級アルキル）（ＣＨ２）ｎ−で、ｎが５，４もしくは３である。好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、低級アルキル基、アリール基もしくはアリールアルキル基の一つから選択されるか、またはＲ２およびＲ３が一緒に（ＣＨ２）ｎ−で、ｎが６，５もしくは４である。さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、低級アルキル基もしくはアリール基の一つから選択されるか、またはＲ２およびＲ３が一緒に（ＣＨ２）ｎ−で、ｎが５もしくは４である。
【００２９】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＨ，ＮＨ２，ＯＨもしくは低級alk基の一つから選択されるか、またはＲ４およびＲ５が一緒にＯ，ＳもしくはＮＯＨである。好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＨもしくはＯＨの一つから選択されるか、またはＲ４およびＲ５が一緒にＯもしくはＮＯＨである。
【００３０】
Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，低級アルキル基、シクロalk基，低級アルコキシ基，ＮＨ−低級アルキル基、ＮＨ−アルキルアリール基、Ｎ（低級アルキル）２，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル基、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル基からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，低級アルキル基、低級アルコキシ基からなる群から選択される。
【００３１】
Ｒ１０は、Ｈ、低級アルキル基、シクロalk基、アリールアルキル基、アリール基の一つである。好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ、低級アルキル基もしくはアリールアルキル基の一つから選択される。
【００３２】
官能基（例えばＲ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９）を参照して、「独立して選択される」は、互いに異なるまたは同一の官能基を選択できることを意味する。
【００３３】
「alk」は、アルキル基またはアルケニル基のいずれか一方を示す。「低級alk基」は、低級アルキル基または低級アルケニル基のいずれか一方を示し、好ましくは低級アルキル基を示す。
【００３４】
「アルケニル」は、炭素原子間に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、また一緒に結合した２〜６個の炭素原子を有する任意に置換した炭化水素基を示す。このアルケニル炭化水素基は直鎖とすることができる。直鎖のアルケニル基は、好ましくは２〜４個の炭素を有する。
【００３５】
「アルキル」は、単一の炭素−炭素結合によって結合し、また互いに結合した１〜６個の炭素原子を有する任意に置換した炭化水素基を示す。このアルキル炭化水素基は、直鎖または１個またはそれ以上の枝分かれを有することができる。分岐鎖アルキル基および直鎖アルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素を有し、それぞれ随意的に置換することができる。アルキル置換基は、それぞれ独立して低級アルキル基、未置換アリール基、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−低級アルキル基およびＮ（低級アルキル）２からなる群から選択される。好ましくは、２個以下の置換基が存在する。さらに好ましくは、アルキル基は低級アルキル基で、２〜４個の炭素を有する未置換の分岐鎖アルキル基又は直鎖アルキル基とする。
【００３６】
「シクロalk」は、任意に置換した環状アルキル基または任意に置換した非芳香族環状アルケニル基を示し、単環と、二員環および三員環のような多員環構造がある。シクロアルキル基は、３から１５個の炭素原子を有する。シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を有するのが好ましい。シクロalk基に対する任意置換基は、上記アルキル基およびアルケニル基に関して述べた群から独立して選択される。
【００３７】
「アリール」は、共役環構造または縮合環構造を有する少なくとも一つの環を備えた任意に置換した芳香族基を示す。アリール基には、炭素環式アリール基、複素環式アリール基およびビアリール基があり、それらすべてが任意に置換することができる。好ましくは、アリール基が任意に置換したフェニル基のいずれかとする。
【００３８】
「アリールアルキル」は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基を示し、ここでアルキル基はベンジル基もしくはフェネチル基のような直鎖か、または分岐鎖である。アルキル部分は親分子への付着部位で結合する。
【００３９】
「アルコキシ」は、酸素が長さで１〜４個の炭素原子、好ましくは長さで１〜２個の炭素を有する未置換アルキル基に結合したものを示す。さらに好ましくは、アルコキシ基はメトキシ基である。
【００４０】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。好ましくは、ハロゲンはフッ素または塩素である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
構造式（Ｉ）のインドロキノリン化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有し、またラセミ体および随意的な活性体で存在することができる。これら化合物およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあると見なす。
【００４２】
とくに有用な実施形態である化合物には、
９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１１−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−メチル−３‘Ｈ−スピロシクロへキサン−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンとがある。
【００４３】
とくに有用な実施形態である化合物の拡張リストには、
９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１１−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−メチル−３‘Ｈ−スピロシクロヘキサン−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−エチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンとがある。
【００４４】
とくに有用な実施形態である化合物のさらに拡張したリストには、
３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３−イソプロピル−６−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−メチル−３‘Ｈ−スピロシクロヘキサン−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９，１０−ジフルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−エチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ[２，３−ｃ]キノリンとがある。
【００４５】
かかる化合物のさらに拡張したリストには、
３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリンと、
９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１１−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３−イソプロピル−６−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−メチル−３‘Ｈ−スピロシクロヘキサン−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−メチル−３−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンオキシムと、
３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンオキシムと、
９，１０−ジフルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−エチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ[２，３−ｃ]キノリンと、
７−Ｎ−エチル−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンとがある。
【００４６】
上記化合物のさらに拡張したリストには、
３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリンと、
９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９−クロロ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１１−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３−イソプロピル−６−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−メチル−３‘Ｈ−スピロシクロヘキサン−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−メチル−３−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンオキシムと、
３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンオキシムと、
９，１０−ジフルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−エチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ[２，３−ｃ]キノリンと、
７−Ｎ−エチル−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
７−Ｎ−プロピル−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンとがある。
【００４７】
薬学的に許容し得る塩は、投与する量および濃度で非毒性である。
【００４８】
薬学的に許容し得る塩には、硫酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロへキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含むような酸付加塩がある。塩酸塩は、特に有用な薬学的に許容し得る塩である。薬学的に許容し得る塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロへキシルスルファミン酸、フマル酸およびキナ酸のような酸から得ることができる。
【００４９】
薬学的に許容し得る塩にはまた、カルボン酸のアルコール、フェノールのような酸性官能基が存在するとき、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミンおよび亜鉛を含むような塩基性付加塩がある。
【００５０】
一例として、Ｒ１が水素または低級アルキル基、Ｒ４およびＲ５が一緒に酸素、またＲ１０が水素である構造式（Ｉ）のカルシウムチャンネル遮断薬は、適切な１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５−オキソニア−７−アザベンゾ[ｃ]フルオレンをイソプロパノール中で水酸化アンモニアと、又は水中でアンモニア酢酸アンモニアと反応させる方法を含むスキームＩに従って調製することができる。
【００５１】
Ｒ１が水素または低級アルキル基、またＲ４，Ｒ５およびＲ１０がそれぞれ水素である構造式（Ｉ）のカルシウムチャンネル遮断薬は、適切な２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンをエチレングリコール中でヒドラジン水和物と反応させる方法を含む構造式（Ｉ）の適切な２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの還元によりスキームＩに従って調製することができる。
【００５２】
Ｒ１が水素または低級アルキル基、Ｒ４およびＲ５が一緒にＮ−ヒドロキシルアミノ基、またＲ１０が水素である構造式（Ｉ）のカルシウムチャンネル遮断薬は、構造式（Ｉ）の適切な２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンをピリジンおよびエタノール中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる方法を含むスキームＩに従って調製することができる。
【００５３】
Ｒ１が水素または低級アルキル基、Ｒ４およびＲ５が一緒に酸素、またＲ１０が低級アルキル基である構造式（Ｉ）のカルシウムチャンネル遮断薬は、適切な２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムと反応させる方法を含む構造式（Ｉ）の適切な２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンのアルキル化によりスキームＩに従って調製することができる。
【００５４】
１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５−オキソニア−７−アザベンゾ[ｃ]フルオレンは、適切な２−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサン−１，３−ジオンを適切なカルボン酸無水物および過塩素酸もしくは亜リン酸と、またはジエトキシメトキシエタンおよびテトラフルオロホウ酸と反応させる方法を含むスキームＩに従って調製することができる。
【００５５】
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサン−１，３−ジオンは、適切な２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサン−１，３−ジオンを水酸化ナトリウムと反応させる方法を含むスキームＩに従って調製することができる。
【００５６】
２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサン−１，３−ジオンは、適切な１−アセチル−１，２−ジヒドロインド−ル−３−オンを酢酸中で適切な１，３−ジオンおよびトリエチルアミンと反応させる方法を含むスキームＩに従って調製することができる。
【００５７】
１−アセチル−１，２−ジヒドロインド−ル−３−オンは、適切な酢酸１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルエステルを水中で亜硫酸ナトリウムと反応させる方法を含むスキームＩに従って調製することができる。
【００５８】
酢酸１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルエステル類は、適切な２−（Ｎ−アセチルカルボキシメチルアミノ）−安息香酸を無水酢酸と反応させる方法を含むスキームＩに従って調製することができる。
【００５９】
２−（Ｎ−アセチルカルボキシメチルアミノ）−安息香酸は、標準的な技術を用いて適切な２−（カルボキシメチルアミノ）安息香酸を炭酸ナトリウムおよび無水酢酸と反応させる方法を含むスキームＩに従って調製することができる。
【００６０】
２−（カルボキシメチルアミノ）安息香酸は、標準的な技術を用いて適切な２−アミノ安息香酸およびクロロ酢酸を反応させる方法を含めて調整することができる（例えば、S. Holt, et al., Proc. Roy. Soc. B 148: 481-494 (1958); S. Holt, et al., J. Chem. Soc. 1217-1223 (1958); E. Tighineanu, et al., Tetrahedron 36: 1385-1397 (1980); V. I. Dulenko, et al., Chem. Heterocycl. Comp. (Engl. Traπsl.) 3: 302-305 (1985); I. V. Komissarov, et al., Chem. Heterocycl. Comp.参照）。
【００６１】
スキームＩ
【００６２】
構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩もしくは複合を体をヒトおよび他の哺乳動物の治療に使用するためには、通常医薬組成物として標準的な薬務に従って処方する。
【００６３】
カルシウムチャンネル遮断薬は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、局所性（経皮性）または経粘膜投与を含む異なる経路によって投与することができる。全身投与に関しては、経口投与が好ましい。経口投与に対しては、例えば、前記化合物をカプセル、錠剤、およびシロップ、エリキシル剤のような液体製剤、および濃縮ドロップのような従来の経口投薬形態に処方することができる。
【００６４】
或いはまた、注射（非経口的投与）を、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下に用いることができる。注射に対しては、本発明の化合物を液状溶液、好ましくは食塩水、ハンクス液又はリンガー液のような生理学的に相溶性のある緩衝液または溶液に処方する。加えて、該化合物を固体状に処方し、使用直前に再溶解または懸濁することができる。
【００６５】
全身投与はまた、経粘膜的または経皮的方法によって達成することができる。経粘膜的または経皮的投与に関しては、透過すべき障壁に適切な浸透剤を処方剤に用いる。かかる浸透剤は、通常当業者に既知で、例えば経粘膜的投与には胆汁塩およびフシジン酸誘導体がある。加えて、洗浄剤を用いて浸透を容易にすることができる。経粘膜的投与には、例えば、スプレー式点鼻薬、肛門坐薬または膣坐剤がある。
【００６６】
局所性投与に対しては、本発明の化合物を当業者に通常既知であるような、軟膏、ゲルまたはクリームに処方することができる。
【００６７】
投与すべき様々なカルシウムチャンネル遮断薬の量は、化合物のＩＣ５０，ＥＣ５０、化合物の生物学的半減期、患者の年齢、体長および体重、および患者の病気もしくは疾患等の要因を考慮に入れて、標準的な手順により決定することができる。考慮すべきこれら因子および他の要因の重要度は、当業者に既知である。
【００６８】
投与量はまた、投与経路および経口生体内利用率の度合いにも依存する。例えば、経口生体内利用率の低い化合物に対しては、比較的多い投与量を投与しなければならない。
【００６９】
本組成物は、単位用量形とすることができる。例えば、経口適用に対しては錠剤またはカプセルを投与し、経鼻適用に対しては従量制のエアロゾル製剤を投与し、経皮適用に対しては局所製剤またはパッチを投与し、また経粘膜的送達に対しては口腔パッチを投与することができる。それぞれの場合、患者に１回に投与する量投与する。
【００７０】
経口投与に対する各投与量単位は、構造式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩または複合体を遊離塩基として計算して、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ含むものとする。非経口、経鼻、経口吸入、経粘膜または経皮経路に対する１日投与量は、構造式（Ｉ）の化合物を０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ含むものとする。局所製剤には、構造式（Ｉ）の化合物を０．０１〜５．０％含むものとする。有効成分は、当業者には容易にわかるように、所望活性を示すに十分な単一投与量、または複数回投与量、例えば１日当たり２〜６回の投与量で投与することができる。
【００７１】
本明細書で用いる病気の「治療」には、限定することはないが、病気の防止、遅延、および予防がある。
【００７２】
病的細胞に基づいて治療または予防するべき障害および疾患には、発作、脳卒中、頭蓋骨損傷、脊髄損傷、組織傷害による出血、心停止または新生児窮迫で生起するような低酸素誘発神経細胞損傷、てんかん、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病のような神経変性疾患、認知症、筋緊張、疼痛、うつ病、不安神経症、パニック障害、強迫神経症、外傷後ストレス障害、麻酔後認識衰退、オピオイド耐性、薬物依存症、アルコール依存症、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群およびトゥレットシンドロームのような中枢神経系障害または疾患と；ＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、うっ血性心疾患およびネフローゼのような腎臓によって過剰な水分を再吸収する障害と；高血圧と；陽イオン性抗生物質(例えばアミノグリコシド抗生物質)による腎毒性の予防および／または低減と；下痢および痙攣性結腸のような腸運動性疾患と；ＧＩ潰瘍性疾患と；サルコイドーシスのような過剰なカルシウム吸収によるＧＩ障害と；自己免疫疾患および移植臓器拒否反応と；扁平上皮細胞癌と；膵臓炎とがある。
【００７３】
経口投与すると活性な構造式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容し得る塩および／または複合体を、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゾンジとして製剤することができる。一般に、シロップ製剤は、例えばエタノール、ピーナッツ油、オリーブオイル、グリセリンまたは着香料もしくは着色料を含む水のような液体キャリア中の前記化合物もしくは塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形である場合、固形製剤を製造するのに日常的に用いるあらゆる医薬担体を用いることができる。かかる担体を例示すると、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースがある。組成物がカプセルの形である場合、あらゆる日常的なカプセル化が適しており、例えば、上述した担体を硬ゼラチンカプセル殻に用いる。組成物が軟ゼラチン殻カプセルの形である場合、分散液又は懸濁液を製造するのに日常的に用いるあらゆる医薬担体を利用することができる。例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩またはオイルを用いて軟ゼラチンカプセル殻を形成することができる。
【００７４】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容し得るオイル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリジン、レシチン、アラキンオイルまたはゴマ油を任意に含有する無菌の水性または非水性担体中の化合物もしくは塩の溶液または懸濁液からなる。
【００７５】
吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与し得る溶液、懸濁液もしくは乳濁液の形、またはジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンのような従来の推進剤を用いてエアロゾルの形とする。
【００７６】
典型的な坐薬製剤は、結合剤および／または平滑剤、例えば高分子グルコース、ゼラチン、ココアバターもしくは他の低融点植物ろうや油脂またはその合成類似体とともに投与すると活性な構造式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩または複合体からなる。
【００７７】
典型的な皮膚および経皮的製剤は、従来の水性または非水性媒体、例えばクリーム、軟膏、ローション又はペーストからなるか、または薬用軟膏、パッチもしくは膜の形とする。
【００７８】
組成物は、患者に１回投与量で投与し得るような単位投与形、例えば錠剤、カプセルまたは定量化したエアロゾル製剤であるのが好ましい。
【００７９】
本発明の化合物を本発明に従って投与すれば、許容できない毒性作用は見られない。
【実施例】
【００８０】
以下の特定の実施例は、例示を目的としていて、本発明を制限することはない。以下の実施例において用いる試薬および中間生成物は、市販されているか、または有機合成の分野に精通している当業者によって標準的な手順に従って製造することができる。
【００８１】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）分光分析法をＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ３００分光計で行った。陽子スペクトルをジュウテロクロロホルム（ＣＤＣｌ３）、ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）またはトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ）溶液中３００ＭＨｚで記録した。ＮＭＲ共鳴は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するδ（ｐｐｍ）で記録され、観察された多重項に関して下記のように記述される。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｄｄ（二重項の重項）およびｍ（多重項）である。
【００８２】
実施例１
３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
ａ）２−（カルボキシメチルアミノ）安息香酸
【化２】
【００８３】
クロロ酢酸（３４７ｇ，３．６７ｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）の溶液に、攪拌しながら炭酸ナトリウム（２００ｇ，４．７２ｍｏｌ）を室温で注意深く加えた。生成した溶液を４０〜５０℃まで加熱し、アントラニル酸（５００ｇ，３．６５ｍｏｌ）の水（３４０ｍＬ）の懸濁液および３５％水酸化ナトリウム水溶液（３２０ｍＬ）から調製した混合物に速やかに加え、４０〜４５℃まで加熱した。反応混合物を４０℃で４日間保持し、固体反応混合物を水酸化ナトリウム（１５０ｇ，３．７５ｍｏｌ）の水（４Ｌ）の溶液で処理した。この混合物を６０℃まで加熱し、温かい間に濾過した。固体残渣を濾過器上で該固体残渣が溶解するまで２０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾液を一緒にして３７％塩酸でｐＨ３まで酸性化した。沈殿物を濾別し、追加量の生成物を濾液一晩沈殿させ、収集した。この生成物を１００℃で乾燥し、全部で５６７ｇ（８０％）を得、融点が２２０℃であった。
【００８４】
ｂ）２−（Ｎ−アセチルカルボキシメチルアミノ）安息香酸
【化３】
【００８５】
炭酸ナトリウム（８９ｇ，０．８４ｍｏｌ）の水（８３０ｍＬ）の溶液に、実施例１ａの２−（カルボキシメチルアミノ）安息香酸（１００ｇ，０．８４ｍｏｌ）を攪拌下少しずつ室温で加え、透明な溶液を形成した。無水酢酸（８５．６８ｇ，０．８４ｍｏｌ）を攪拌下室温で滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、３７％塩酸水溶液（１４０ｍＬ）を滴下した。生成物をゆっくり沈殿させた。固体生成物を１２時間濾別し、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、１１０ｇ（９１％）を得、融点が２０６℃であった。
【００８６】
ｃ）酢酸１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルエステル
【化４】
【００８７】
無水酢酸（４６．２９ｇ，０．４５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．７７ｇ，０．１４ｍｏｌ）の攪拌混合物に、実施例１ｂの２−（Ｎ−アセチルカルボキシメチルアミノ）安息香酸（１１．３６ｇ，０．０４８ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２０分間還流させ、真空中で濃縮して油性残渣を得た。水（３５０ｍＬ）を強く攪拌しながら加え、この混合物を一晩冷蔵した。固体生成物を収集し、水で洗浄し、空気乾燥して、次の工程で精製せずに用いる生成物９．０ｇ（８６％）を得た。
【００８８】
ｄ）１−アセチル−１，２−ジヒドロインド−ル−３−オン
【化５】
【００８９】
亜硫酸ナトリウム（１２．６ｇ，０．１ｍｏｌ）の水（１８０ｍＬ）の溶液を攪拌下７０〜７５℃まで加熱し、実施例１ｃの酢酸１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルエステル（９．０ｇ，０．０４１ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を７０〜７５℃で１．５時間攪拌し、その後室温で一晩保持した。固体生成物を濾別し、乾燥し、塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、酸化アルミニウム上で溶離剤として塩化メチレンを用いてフラッシュクロマトグラフィーして、融点１３８℃の淡黄色生成物５．２５ｇ（７１％）を得た。
【００９０】
ｅ）２−（１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン
【化６】
【００９１】
実施例１ｄの１−アセチル−１，２−ジヒドロインド−ル−３−オン（１３１．３ｇ，０．７５ｍｏｌ）および５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジノン（１０５ｇ，０．７５ｍｏｌ）を、攪拌下酢酸（７００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０５ｍＬ，０．７５ｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。反応混合物を６時間還流させた。溶媒の約１／３を真空中で除去し、混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾別し、エタノール−水１：１溶液で洗浄し、乾燥して、融点２２５〜２２７℃の無色結晶１６９．４ｇ（７６％）を得た。
【００９２】
ｆ）２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン
【化７】
【００９３】
実施例１ｅの２−（１−アセチル−１Ｈ−インドロ−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（７４．８ｇ，０．２５ｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物に、攪拌下水酸化ナトリウム（３０ｇ，０．７５ｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）の溶液を室温下で加えた。反応混合物を攪拌下６０℃で２時間加熱し、次いで活性炭（１０ｇ）および水（３００ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、活性炭を濾別し、濾液を塩酸でｐＨ２まで酸性化した。固体生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、融点１７３℃の無色固体３８．３ｇ（６０％）を得た。
【００９４】
ｇ）３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５−オキソニア−７−アザベンゾ[ｃ]フルオレンテトラフルオロボレート
【化８】
【００９５】
実施例１ｆの２−（１Ｈ−インドロ−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンのジエトキシメトキシエタン（２０ｍＬ）懸濁液に、テトラフルオロホウ酸（５４ｗｔ％のジエチルエーテル溶液、２ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）を攪拌下２回に分けて加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。固体生成物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、室温で風乾して、次の工程で精製せずに用いる赤色結晶としての生成物２．４ｇ（７０％）を得た。
【００９６】
ｈ）３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン
【化９】
【００９７】
実施例１ｇの３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５−オキソニア−７−アザベンゾ[ｃ]フルオレンテトラフルオロボレート（２．４ｇ，６．８ｍｍｏｌ）および酢酸（３５ｍＬ）の混合物に、酢酸アンモニア（３０ｇ）を加え、生成した混合物を３０分間還流させた。反応混合物を冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、次いで水酸化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ９にした。固体生成物を濾別し、水で洗浄し、室温で風乾した。生成物を、エタノール（１５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１５ｍＬ）の混合物に室温で溶解し、３７％塩酸水溶液（０．７２ｍＬ）を滴下した。混合物を２時間室温で保持した。結晶性生成物を濾別し、１：３のエタノール−ジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、その後ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して無色結晶１．６４ｇを得た。この生成物を水（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ９とした。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥し、トルエンから結晶化して、融点２２４〜２２５℃の無色結晶１．４ｇ（７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０９（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，１Ｈ），１１．９６（ｓ，１Ｈ）
【００９８】
実施例２
３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリンの製造
【化１０】
実施例１ｈの３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン（１．３６ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌下エチレングリコール（８ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（５ｍＬ）の混合物に室温で加えた。混合物を１時間還流させ、冷却し、水酸化カリウム（１ｇ）を加え、この反応混合物を２時間還流させた。過剰なヒドラジンおよび水を、沸点が１９０°Ｃに達するまで１ｐｓｉでゆっくり留去した。残渣を冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、固体生成物を濾別し、水で洗浄、エタノール：水１：１の溶液から再結晶化した。生成物を無色固体（０．５９ｇ，４６％）として分離した。トルエンから結晶化して、融点２７５〜２７７℃の分析的に純粋なサンプルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０３（ｓ，６Ｈ），１．７２（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ）７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．６０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），１１．４５（ｓ，１Ｈ）
【００９９】
実施例３
９−フルオロ−３，３，６−トリメチルー２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
ａ）２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジノン
【化１１】
【０１００】
工程１ａで２−アミノ−４−フルオロ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例１ａ〜ｅに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、エタノール−水１：１から結晶化した。
【０１０１】
ｂ）９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−オキソニア−７−アザベンゾ[ｃ]フルオレンパークロレート
【化１２】
【０１０２】
実施例３ａの２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジノン（０．５７５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、攪拌下酢酸（２ｍＬ）、無水酢酸（２．１ｍＬ）および７０％過塩素酸（０．１７ｍＬ）の新しく調製した混合物に室温で緩徐に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、生成物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、室温で乾燥して、山吹色の結晶０．７２ｇ（８９％）を得た。この生成物を次の工程に精製せずに用いた。
【０１０３】
ｃ）９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン
【化１３】
【０１０４】
水酸化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を、実施例３ｂの９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−オキソニア−７−アザベンゾ[ｃ]フルオレンパークロレート（０．７２ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２ｍＬ）懸濁液に加えた。反応生成物を１時間還流させ、冷却し、水（５ｍＬ）を加えた。水酸化アンモニウム水溶液を混合物に加えてｐＨ９とした。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物をアセトンに溶解し、３７％塩酸水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾別し、温水に懸濁し、混合物を水酸化アンモニウムでｐＨ９まで塩基性化した。生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥し、トルエンから結晶化して、融点２４４〜２４６℃の無色結晶０．２６ｇ（５０％）を得た。
【０１０５】
実施例４
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化１４】
工程３ａで実施例１ｆの２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジノンに置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点１７６〜１７７℃ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）：δ１．３（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．９（ｍ，４Ｈ），９．２７（ｄ，１Ｈ）
【０１０６】
実施例５
９−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化１５】
工程１ａで２−アミノ−４−フルオロ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例１ａ〜ｈに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２７１〜２７３℃
【０１０７】
実施例６
１０−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化１６】
工程１ａで２−アミノ−５−メトキシ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例１ａ〜ｈに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２３０〜２３１℃
【０１０８】
実施例７
１０−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化１７】
工程３ａで２−（５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ａで２−アミノ−５−メトキシ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２４１〜２４３℃
【０１０９】
実施例８
９−クロロ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化１８】
工程１ａで２−アミノ−４−クロロ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例１ａ〜ｈに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２５７〜２５９℃
【０１１０】
実施例９
９−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化１９】
工程３ａで２−（６−クロロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ａで２−アミノ−４−クロロ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２４８〜２５０℃
【０１１１】
実施例１０
９−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２０】
工程３ａで２−（６−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ａで２−アミノ−４−メトキシ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２５０〜２５２℃
【０１１２】
実施例１１
１１−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２１】
工程３ａで２−（４−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ａで２−アミノ−６−フルオロ安息香酸をアントラニル酸に置換するス以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２４６〜２４７℃
【０１１３】
実施例１２
３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２２】
工程３ａで２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ｅで５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２１８〜２１９℃。
【０１１４】
実施例１３
３−イソプロピル−６−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２３】
工程３ａで２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−イソプロピル−シクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ｅで５−イソプロピルシクロヘキサン−１，３−ジオンを５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２４８〜２４９℃
【０１１５】
実施例１４
６−メチル−３‘Ｈ−スピロシクロヘキサン−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２４】
工程３ａで３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−スピロ[５．５]ウンデカン−２，４−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ｅでスピロ[５．５]ウンデカン−２，４−ジオネーテを５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２４５〜２４６℃
【０１１６】
実施例１５
１０−クロロ−３，６，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２５】
方法Ａ：工程３ａで２−（５−クロロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ａで２−アミノ−５−クロロ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２４４〜２４６℃
【０１１７】
方法Ｂ：８５％亜リン酸（１．７ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２１．６ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）に攪拌下５〜１０℃で加えて混合物を調製し、次いで工程１ａで２−アミノ−５−クロロ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例１ａ〜ｅに記述した手順を用いて調製した２−（１−アセチル−５−クロロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を９５〜１００℃で３０分間加熱し、６０〜７０℃まで冷却し、水（１．８ｍＬ）を１５分にわたって６０〜７０℃で滴下し、次いで酢酸アンモニウム（７．７１ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００〜１２０℃で１時間攪拌下加熱し、次いで反応中に生成した酢酸（１２ｍＬ）を真空で留去した。残渣を冷却し、アンモニア水（１５ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥し、トルエン（１１０ｍＬ）から結晶化し、中性の酸化アンモニウムを加えて精製して、淡黄色結晶２．５ｇ（８０％）を得た。該化合物の融点は、方法Ａによって製造した生成物のものと同一であった。
【０１１８】
実施例１６
６−メチル−３−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２６】
工程３ａで２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フェニル−シクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ｅで５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオンを５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２４６〜２４８℃
【０１１９】
実施例１７
３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２７】
実施例１２の３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン（０．２６ｇ，１ｍｍｏｌ）,エタノール（４ｍＬ）,ピリジン（０．１５ｍＬ,１．８５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。該混合物を冷却し、固体生成物を濾別し、エタノールで洗浄し、乾燥し、温水（２０ｍＬ）に溶解した。水酸化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ９とした。沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥し、エタノール−水１：１から結晶化して、融点２８２〜２８３℃の無色結晶０．１７ｇ（６１％）を得た。
【０１２０】
実施例１８
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンオキシムの製造
【化２８】
工程３ａで３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンを３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンに置換する以外、実施例１７に記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、エタノール−水１：１から結晶化した。融点２９３〜２９４℃
【０１２１】
実施例１９
９，１０−ジフルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２９】
工程３ａで２−(５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル)−５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオンを２−(６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル)−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ａで２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２６０〜２６２℃
【０１２２】
実施例２０
６−エチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化３０】
工程３ａで２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオンを２−(６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル)−５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、工程３ｂでプロピオン酸無水物を無水酢酸に置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点１８８〜１９０℃
【０１２３】
実施例２１
６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化３１】
工程３ａで２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−(６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル)−５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、工程３ｂでイソ酪酸無水物を無水酢酸に置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点１７６〜１７８℃
【０１２４】
実施例２２
１０−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化３２】
工程３ａで２−(５−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル)−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−(６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル)−５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ａで２−アミノ−５−フルオロ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２２９〜２３０℃
【０１２５】
実施例２３
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ[２，３−ｃ]キノリンの製造
【化３３】
実施例４の３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンを３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンに置換する以外、実施例２に記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２４１〜２４３℃
【０１２６】
実施例２４
７−Ｎ−エチル−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化３４】
実施例４の３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン（０．２８ｇ，１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を、攪拌下水酸化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．０５１ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）懸濁液に室温で加えた。反応混合物を２時間室温で攪拌し、次いで１−ヨードエタン（０．１９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、反応が終わる（４時間、薄層クロマトグラフィ制御）まで室温で攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で希釈し、その後酢酸エタン(３×１５ｍＬ)で抽出した。有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを真空中で留去して粗生成物（０．１８ｇ，６０％）を得た。ヘキサンから結晶化して、純な生成物を淡橙色結晶として得た。融点１７４〜１７７℃
【０１２７】
実施例２５
７−Ｎ−プロピル−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化３５】
１−ヨードプロパンを１−ヨードエタンに置換する以外、実施例２４に記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、ヘキサンから結晶化した。融点１２３〜１２５℃
【０１２８】
構造式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を、標準的な結合検定法を用いて分析した。カルシウムチャンネルおよびＧＡＢＡＡ塩過物チャンネル結合検定法の例は、当業者に周知である（例えば、R. Gloud, et al., Molecular Pharmacology 25:235-241 (1984); F. J. Ehlert, et al., Life Sci. 30:2191-2202 (1982); H. Schoemaker, et al., Eur. J. Pharmacol. 111:273-277 (1985); L. Lawrence, et al., J. Neurochem. 45: 798-804 (1986); L. M. Cole, et al., Life Sci. 35: 1755-1762 (1984)参照）。これら文献に記載された手法をここに参考のため援用する。
【０１２９】
構造式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は、NovaScreen, a Caliper Life Science Company (Hanover, MD1 U.S.A.)で当業者に既知の標準的な技術および手順により行われた以下の試験によって実証する。
（Ｉ）カルシウムチャンネル、タイプＬ（ジヒドロピリジン部位）[３Ｈ]ニトレンジピン放射性リガンド結合検定法
【０１３０】
ＫＤ（結合親和性）：０．２０ｎＭ、Ｂｍａｘ（受容体番号）：１６６ｆｍｏｌ／ｍｇ組織（湿重量）、受容体源：ラット皮質膜、放射性リガンド：[３Ｈ]ニトレンジピン（７０〜８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、最終リガンド濃度：［０．２ｎＭ]、非特異的定量：ニフェジピン[１．０μＭ]、対照化合物：ニフェジピン、陽性対照：ニフェジピン
【０１３１】
手順は以下の通りである。反応を、５０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（トロメタミン塩化水素）（ｐＨ７）中２５℃で６０分間行った。反応を、ガラス繊維濾材で急速真空濾過によって終了させた。濾材にトラップされた放射能を求め、試験化合物のニトレンジピン結合部位との相互作用を確かめるために対照値と比較する（R. Gould et al., Tissue Heterogenecity of Calcium Channel Antagonist Binding Sites Labeled by [3HlNitrendipine. Molecular Pharmacology, 25: 235-241 (1984); F. J. Ehlert et al., The Binding of [3H]N itrendipine to Receptors for Calcium Channel Antagonists in the Heart, Cerebral Cortex, and Ileum of Rats. Life Sci. 30: 2191-2202 (1982)参照）。
（II）カルシウムチャンネル、タイプＬ（ベンゾチアゼピン部位）[３Ｈ]ジルチアゼム放射性リガンド結合検定法
【０１３２】
ＫＤ（結合親和性）：３４ｎＭ、Ｂｍａｘ（受容体番号）：２４．２ｆｍｏｌ／ｍｇ組織（湿重量）、受容体源：ラット皮質膜、放射性リガンド：[３Ｈ]ジルチアゼム，シス（＋）（７０〜８７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、最終リガンド濃度：［５．０ｎＭ]、非特異的定量：ジルチアゼム塩化水素[１０μＭ]、対照化合物：ジルチアゼム塩化水素、陽性対照：ジルチアゼム塩化水素。
【０１３３】
手順は以下の通りである。反応を、０．１％ＢＳＡ含有５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７）中２５℃で９０分間行った。反応をガラス繊維濾材で急速真空濾過によって終了させた。濾材にトラップされた放射能を求め、試験化合物のジルチアゼム結合部位との相互作用を確かめるために対照値と比較する（H. Schoemaker and S. Z. Langer. [3H]Diltiazem Binding to Calcium Channel Antagonists Recognition Sites in Rat Cerebral Cortex. Eur. J. Pharnacol. 111: 273-277 (1985)参照）。
（III）ＧＡＢＡＡ、塩素チャンネル（ｔｅｒｔ-ブチルビシクロオルト安息香酸エステル（ＴＢＯＢ）部位）[３Ｈ]ＴＢＯＢ放射性リガンド結合検定法
【０１３４】
ＫＤ（結合親和性）：４５ｎＭ、Ｂｍａｘ（受容体番号）：１１６．７ｆｍｏｌ／ｍｇ組織（湿重量）、受容体源：ラット皮質膜、放射性リガンド：[３Ｈ]ＴＢＯＢ（２０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、最終リガンド濃度：［２０ｎＭ]、非特異的定量：トリ−ブチルビシクロホスホロチオエート(ＴＢＰＳ)[１０μＭ]、対照化合物：トリ−ブチルビシクロホスホロチオエート(ＴＢＰＳ)、陽性対照：トリ−ブチルビシクロホスホロチオエート(ＴＢＰＳ)
【０１３５】
手順は以下の通りである。反応を、２０ｍＭのＮａＫＰＯ４／５００ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．５）中２５℃で７５分間行った。反応を、ガラス繊維濾材で急速真空濾過によって終了させた。濾材でトラップした放射能を求め、試験化合物のＴＢＯＢ結合部位との相互作用を確かめるために対照値と比較する（L. Lawrence, et al. T[3H]butylbicycloorthobenzoate: A New Radioligand Probe for Gamma-Aminobutyric Acid-regulated Chloride lonophore. J. Neurochem. 45: 798-804 (1986); L. M. Cole, et al. Similar Properties of [35S]t-butylbicyclophosphothionate Receptor and Coupled Compounents of the GABA Receptor-lonophore Complex in Brains of Human, Cow, Rat, Chicken, and Fish. Life Sci. 35: 1755-1762 (1984)参照）。
【０１３６】
すべての化合物を、５０μＭの最高濃度まで繰り返して５種の濃度で試験した。
【０１３７】
一般に、[３Ｈ]ニトレンジピンおよび[３Ｈ]ジルチアゼム検定法で低いＩＣ５０値と、[３Ｈ]ＴＢＯＢ結合検定法で高いＩＣ５０値とを有する化合物は、より好ましい化合物である。本発明に有用な化合物は、５０μＭ以下の[３Ｈ]ニトレンジピンおよび[３Ｈ]ジルチアゼム結合検定法でのＩＣ５０値を有する。好適な化合物は、[３Ｈ]ニトレンジピンおよび[３Ｈ]ジルチアゼム結合検定法で１０μＭまたはそれ以下のＩＣ５０値と、[３Ｈ]ＴＢＯＢ結合検定法で３μＭまたはそれ以上のＩＣ５０値とを有するものである。より好ましい化合物は、[３Ｈ]ニトレンジピンおよび[３Ｈ]ジルチアゼム結合検定法で６μＭまたはそれ以下のＩＣ５０値と、[３Ｈ]ＴＢＯＢ結合検定法で３μＭまたはそれ以上のＩＣ５０値とを有するものである。さらに好ましい化合物は、[３Ｈ]ニトレンジピンおよび[３Ｈ]ジルチアゼム結合検定法で３μＭまたはそれ以下のＩＣ５０値と、[３Ｈ]ＴＢＯＢ結合検定法で３μＭまたはそれ以上のＩＣ５０値とを有するものである。最も好ましい化合物は、[３Ｈ]ニトレンジピンおよび[３Ｈ]ジルチアゼム結合検定法で１μＭまたはそれ以下のＩＣ５０値と、[３Ｈ]ＴＢＯＢ結合試験検定法で３μＭまたはそれ以上のＩＣ５０値とを有するものである。
【０１３８】
本命最初に引用した特許および特許出願を含むが限定することはない全ての文献を参照のためここに援用し、各個々の文献を援用のため特別にかつ個々に示す。
【０１３９】
上述の説明は、好ましい実施形態を含む本発明を十分に開示する。ここに特別に開示した実施形態の修正および改良は、以下の特許請求の範囲内にある。綿密さはそのままに、当業者は、先行文献を用いて、本発明を完全に利用できる。したがって、本明細書の実施例は、単なる例示であり、本発明の範囲を制限することはない。独占的な権利または特権を請求した本発明の実施形態は、以下で定義する。
【０１４０】
当業者には明らかであるが、多くの変更によって本発明の基本的な原理から離れることなく、上述の実施形態の詳細が変化することができる。したがって、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によってのみ定義される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウムイオンチャンネルを遮断することができる置換２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン化合物、また該化合物の製造方法および使用方法に関するものである。
【０００２】
本発明は、新規な２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン化合物と、該化合物の製造方法と、かかる化合物を含有する医薬組成物およびそのカルシウム（Ｃａ２＋）チャンネル遮断薬またはカルシウム（Ｃａ２＋）チャンネル拮抗薬としての使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、ベータ−カルボリン中心モチーフを有する新規なインドロキノリン化合物に関する。多くのベータ−カルボリン化合物が、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体、すなわち正のアロステリック修飾物質として機能する、つまりＧＡＢＡ性活性を高くするＧＡＢＡＡ錯体のベンゾジアゼピン（ＢＤＺ）結合部位で高い親和性を有することが文献から周知である（例えば、国際公開第９２／２１６７９号；国際公開第９３／０６１００号参照）。特定のベータカルボリン化合物は、ＧＡＢＡ輸送タンパクＧＡＴ−３／４によるＧＡＢＡ摂取の阻害剤である（英国特許公開第２３５５６５９号参照）。他の特定のベータカルボリン化合物は、ＨＩＶ阻害剤である（国際公開第２００４／０６７５３１号；米国特許公開第２００５／０１６５０４０号；米国特許７００１９１２号参照）、ＩＫＢキナーゼ錯体（ＩＫＫ）阻害剤（国際公開第０１／６８６４８号、国際公開第２００４／０９２１６７号、米国特許公開第２００５／０２３９７８１号参照）、腸管ホルモングルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の拮抗剤（国際公開第００／３３８３９号参照）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）生成物の阻害剤（国際公開第９８／０６７１９号）であるか、またはベータ細胞における周期的に増幅したカルシウム（Ｃａ２＋）放出を促すことができる（国際公開第０３／０６５０３６号参照）。しかし、本発明の開示に先立って、ベータカルボリン類似体のカルシウムチャンネル遮断薬としての効力を認識または示唆するものはなかった。
【０００４】
本発明の化合物は、電位依存性のカルシウム（Ｃａ２＋）チャンネルによって仲介された哺乳類の病気および容態を治療するのに特に有効である。電位依存性カルシウムチャンネルは、神経に、また心臓の平滑筋と骨格筋、および他の興奮細胞に存在する。これらのチャンネルは、膜電位変化に応答してＣａ２＋の細胞への流入を仲介する。そのイオン恒常性および細胞シグナル伝達事象における中心的役割のため、これらチャンネルには膜興奮性、筋収縮および開口分泌のシナプス伝達のような細胞分泌がある。カルシウムチャンネルは、通常その電気生理学的性質に従って低電圧活性化（ＬＶＡ）および高電圧活性化（ＨＶＡ）チャンネルとして分類される。ＨＶＡチャンネルは、現在Ｌ−，Ｎ−およびＰ／Ｑ−型チャンネルとして既知の少なくとも３個のチャンネル群からなることがわかっている。これらチャンネルは、その薬理学およびリガンド結合特性に基づいて電気生理学的並びに生化学的に互いに区別される。ＨＶＡカルシウムチャンネルは、少なくとも３個のサブユニット、すなわちα（α１，α２），δおよびβ（骨格筋におけるγも）を備える膜タンパク質の異節会合によって形成される（T. P. Snatch, et al., Proc. Natl.. Acad. Sci. 87: 3391-3395 (1990);R. W. Tsien, et al., Trends Neurosci. 12: 349-354 (1991); M. E. Williams, et al., Neuron 8: 71-84 (1992);Y. Fujita, et al., Neuron 10: 585 (1993)参照）。α１サブユニットは、単独で機能的チャンネルを形成するに十分であるが、該チャンネルの機能特性に特にβサブユニットによって修飾が施される。カルシウムチャンネルは、静止（閉鎖）状態、活性化（開口）状態または不活性化（脱感作）状態で存在する。静止状態のチャンネルは、膜の減極に応答して開口し、次いで不活性化状態に転換する。静止状態に戻るには、再分極が必要である。
【０００５】
カルシウムチャンネルは、薬物治療に関して重要な標的として認識されている。カルシウムチャンネル遮断薬は、強力な血管拡張剤であり、また本態性高血圧症、うっ血性心不全、狭心症、不整脈、偏頭痛および痛みを含む様々な病状に関与する。
【０００６】
アメリカ合衆国において臨床的な使用に認可されたカルシウムチャンネル遮断薬は、いくつかの異なる化学的分類、ジヒドロピリジン類（例えば、アムロジピン、フェロジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン）、ベンゾチアゼピン類（例えば、ジルチアゼム）、フェニルアルキルアミン類（例えば、ベラパミル）、およびジアリールアミノプロピルアミンエーテル（例えば、ベプリジル）に属する。
【０００７】
ジヒドロピリジン類、ベンゾシアゼピン類およびフェニルアルキルアミン類は、Ｌ型カルシウムチャンネルのα１サブユニット上の独特であるが機能的である結合部位に結合し、薬品のいずれか一つの分類の結合することは、他の２個の分類における薬品の結合と、チャンネルにおける高い親和性のＣａ２＋結合部位とをアロステリックに調節することができる（G. H. Hockerman, et al., Ann. Rev. Phanvacol. Toxicol. 37: 361-396 (1997)参照）。
【０００８】
これらの型の薬作用発生団は、心臓血管系におけるＬ型チャンネルに対する相当な選択性を有すること明らかで、したがって神経および分泌組織におけるその一般的な不活性を明らかにする（D. J. Triggle, Biochem. Pharmacol. 74: 1-9 (2007)参照）。例えば、くも膜下出血を有する脳損傷患者の小群に対する臨床的研究におけるニモジピンの作用は有益の効果を示すが、介入群によって苦しむ薬害反応の増加は、薬品が何人かの患者に有害であることを意味し得る（J. Langham, et al., The Cochrane Database of Systematic Reviews, 4: 1-17 (2003）参照）。
【０００９】
カルシウムチャンネルを遮断し、心臓血管系作用の効力を減ずる化合物は、急性脳損傷、急性ショック（組織損傷に伴う出血）、発作、急性および慢性疼痛、偏頭痛、アルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症および抑うつ病のような神経学疾患の治療に有効である（例えば、J. Hatton, CNS Drugs 15: 553-581 (2001);J. Fritze, et al., J. Neural Tramsm Suppl. 46: 539-543 (1995); T. Yagami, et al., Biochem. Pharmacol. 67: 1153-1165 (2004）; S. Moosmang, et al., J. Neurosci. 25: 9883-9892 (2005);I. Nomura, et al., Neurosci. Lett. 391: 1-6 (2005);D. Lowe, et al., ICAD 2006, abstract P4-437, Madrid参照）。
【００１０】
カルシウムチャンネル遮断薬の使用は、虚血傷害または外傷性脳損傷に対して効果的であることが知られている。脳卒中または外傷性脳損傷による虚血性発作は、脱分極した神経末端からグルタミン酸塩の過剰な放出をもたらす。この過剰なグルタミン酸塩放出は、次々に大量のカルシウムが神経細胞に入るのを促し、細胞死をもたらす生化学的カスケードを活性化する。脱分極した神経末端に入るカルシウムの主経路は、電位依存性のカルシウムチャンネルを通過する経路である。このカルシウム流入は、カルシウムチャンネル遮断薬によって遮断することができる。ラットにおける液体打診傷害に対するカルシウムチャンネル遮断薬ベラパミルによる治療が、外傷後の血行力学の抑制および血管反応性の回復に相当な改善をもたらすことをデータが立証した（T. Maeda , et al., J. Neυrotrauma 22: 763-771 (2005)参照）。カルシウムチャンネル遮断薬の使用が、急性外傷性脳損傷後の脳血管痙攣の防止または治療に対し示唆された。この示唆された使用は、これら薬品が血管平滑筋細胞における細胞外カルシウムの流入を無効にし、血管収縮を防ぐことができるという仮説に基づく（D. I. Graham, et al., J. Neurology Neurosurgery Psychiatry 52: 346-350 (1989)参照）。
【００１１】
最近、ＤＰ ｂ９９，ＣＮＳ １１４５，ＬＯＥ９０８，ＭＮ １５３およびＭＥＭ １００３のような他のカルシウムチャンネル拮抗薬が動物モデルで神経保護作用を示し、現在臨床試験されている（J. Hatton, CNS Drugs 15: 553-581 (2001）参照）。
【００１２】
現在使われている承認薬には相当な欠点がある。幾つかのカルシウムチャンネル遮断薬には、反射性頻脈、過度の血管拡張および胃腸障害を引き起こす。最も一般的に不利な副作用には、頭痛、低血圧、吐き気、顔面紅潮、目眩、倦怠感、浮腫、腹痛および便秘がある。いくつかを例外として、現在使用されている薬品は作用時間が短く、持続させるために頻繁に投与しなければならない。
【００１３】
したがって、組織選択性が高く、効力を増強し、副作用を減じ、また作用時間がより好ましいカルシウムチャンネル遮断薬としての新規な化合物の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第９２／２１６７９号
【特許文献２】国際公開第９３／０６１００号
【特許文献３】英国特許公開第２３５５６５９号明細書
【特許文献４】国際公開第２００４／０６７５３１号
【特許文献５】米国特許公開第２００５／０１６５０４０号
【特許文献６】米国特許７００１９１２号
【特許文献７】国際公開０１／６８６４８号
【特許文献８】国際公開２００４／０９２１６７号
【特許文献９】米国特許公開２００５／０２３９７８１号
【特許文献１０】国際公開００／３３８３９号
【特許文献１１】国際公開９８／０６７１９号
【特許文献１２】国際公開０３／０６５０３６号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】T. P. Snatch, et al., Proc. Natl.. Acad. Sci. 87: 3391-3395 (1990)
【非特許文献２】R. W. Tsien, et al., Trends Neurosci. 12: 349-354 (1991)
【非特許文献３】M. E. Williams, et al., Neuron 8: 71-84 (1992)
【非特許文献４】Y. Fujita, et al., Neuron 10: 585 (1993)
【非特許文献５】G. H. Hockerman, et al., Ann. Rev. Phanvacol. Toxicol. 37: 361-396 (1997)
【非特許文献６】D. J. Triggle, Biochem. Pharmacol. 74: 1-9 (2007)
【非特許文献７】J. Langham, et al., The Cochrane Database of Systematic Reviews, 4: 1-17 (2003)
【非特許文献８】J. Hatton, CNS Drugs 15: 553-581 (2001)
【非特許文献９】J. Fritze, et al., J. Neural Tramsm Suppl. 46: 539-543 (1995)
【非特許文献１０】T. Yagami, et al., Biochem. Pharmacol. 67: 1153-1165 (2004)
【非特許文献１１】S. Moosmang, et al., J. Neurosci. 25: 9883-9892 (2005)
【非特許文献１２】I. Nomura, et al., Neurosci. Lett. 391: 1-6 (2005)
【非特許文献１３】D. Lowe, et al., ICAD 2006, abstract P4-437, Madrid
【非特許文献１４】T. Maeda , et al., J. Neυrotrauma 22: 763-771 (2005)
【非特許文献１５】D. I. Graham, et al., J. Neurology Neurosurgery Psychiatry 52: 346-350 (1989)
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、構造式（Ｉ）で表わされるインドロキノリン化合物がカルシウム（Ｃａ２＋）チャンネルの遮断薬として作用する発見に関するものである。
【００１７】
また、本発明の一態様は、構造式（Ｉ）のインドロキノリン化合物がＬ型カルシウムチャンネルのα１サブユニットの封鎖に対する選択性を示すという発見に関するものである。
【００１８】
本発明の他の態様は、構造式（Ｉ）のインドロキノリン化合物がニューロンのＬ型カルシウムチャンネルのα１サブユニットのジヒドロピリジンおよびベンゾチアゼピン結合部位に対する高い効力および選択性を示すという発見に関するものである。
【００１９】
本発明のさらに他の態様は、構造式（Ｉ）のインドロキノリン化合物がｔｅｒｔ−ブチルビシクロオルト安息香酸塩（ＴＢＯＢ）結合部位でガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）塩化物（Ｃｌ−）チャンネルの阻害剤として作用するという発見に関するものである。
【００２０】
本発明はまた、本明細書に記載した構造式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することにより前記チャンネルの過剰活性に苦しむ哺乳動物におけるカルシウムチャンネルの封鎖に対応する疾患を治療する方法に関するものである。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、広範囲および局所的虚血をもたらす神経細胞脱落を治療、予防、改善する方法と；虚血再潅流傷害を治療、予防、改善する方法と；認知障害を治療、予防、改善する方法と；痙攣および神経変性状態を治療、予防、改善する方法と；急性および慢性の疼痛を含む疼痛および神経因性疼痛を治療、予防、改善する方法と；うつ病を治療、予防、改善する方法と；かかる治療または使用の必要な哺乳動物に構造式（Ｉ）の化合物を投与することにより麻酔薬および不整脈治療剤として用いる方法を提供することにある。
【００２２】
本発明の他の態様は、構造式（Ｉ）のインドロキノリン化合物をカルシウムチャンネル遮断薬として使用することにある。
【００２３】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける神経損傷の治療、特に発作もしくは脳損傷、組織傷害による出血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、もしくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のような慢性神経変性疾患、てんかん、痙攣性疾患、疼痛、不安神経症、うつ病、統合失調症、麻酔後認識衰退、オピオイド耐性、薬物乱用、又はアルコール依存症等の治療への構造式（Ｉ）の化合物の使用に関するものである。
【００２４】
また、本発明の一態様は、カルシウムイオンチャンネルの封鎖に反応する疾患を治療するのに有用な構造式（Ｉ）の化合物と、その薬学的に許容し得る塩および複合体の有効量を含む医薬組成物を提供することにある。
【００２５】
本発明は、カルシウムチャンネル遮断薬を特色とする。「カルシウムチャンネル遮断薬」は、カルシウムチャンネルを遮断することができる化合物を示す。「カルシウムチャンネルを遮断する」化合物の能力は、該化合物が電位依存性カルシウムチャンネルを介して脱分極した細胞内に流入するカルシウムの主経路を妨げることを意味する。
【００２６】
カルシウムチャンネルを遮断する、および／または、患者に有益な効果をもたらすカルシウムチャンネル遮断薬の使用を以下に記述する。また、付加的なカルシウムチャンネル遮断薬を得るのに使用することができる技術を以下に記述する。
【００２７】
２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリンを表す特徴付けたカルシウムチャンネル遮断薬の実施例は、次の構造式（Ｉ）で表わされた化学式と、その関連記述およびその薬学的に許容し得る塩、水和物、互変異性体、溶媒和物および複合体により与えらる。
【化１】
ここでＲ１は、Ｈ、低級alk基、シクロalk基、アリール基、アリールアルキル基のうちいずれか一つである。好ましくは、Ｒ１はＨまたは低級アルキル基である。
【００２８】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、低級アルキル基、シクロalk基、アリール基、アリールアルキル基の一つから選択されるか、又はＲ２およびＲ３が一緒に（ＣＨ２）ｎ−で、ｎが６，５もしくは４であるか、またはＲ２およびＲ３が一緒にＣＨ（低級アルキル）（ＣＨ２）ｎ−で、ｎが５，４もしくは３である。好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、低級アルキル基、アリール基もしくはアリールアルキル基の一つから選択されるか、またはＲ２およびＲ３が一緒に（ＣＨ２）ｎ−で、ｎが６，５もしくは４である。さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、低級アルキル基もしくはアリール基の一つから選択されるか、またはＲ２およびＲ３が一緒に（ＣＨ２）ｎ−で、ｎが５もしくは４である。
【００２９】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＨ，ＮＨ２，ＯＨもしくは低級alk基の一つから選択されるか、またはＲ４およびＲ５が一緒にＯ，ＳもしくはＮＯＨである。好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＨもしくはＯＨの一つから選択されるか、またはＲ４およびＲ５が一緒にＯもしくはＮＯＨである。
【００３０】
Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，低級アルキル基、シクロalk基，低級アルコキシ基，ＮＨ−低級アルキル基、ＮＨ−アルキルアリール基、Ｎ（低級アルキル）２，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル基、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル基からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，低級アルキル基、低級アルコキシ基からなる群から選択される。
【００３１】
Ｒ１０は、Ｈ、低級アルキル基、シクロalk基、アリールアルキル基、アリール基の一つである。好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ、低級アルキル基もしくはアリールアルキル基の一つから選択される。
【００３２】
官能基（例えばＲ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９）を参照して、「独立して選択される」は、互いに異なるまたは同一の官能基を選択できることを意味する。
【００３３】
「alk」は、アルキル基またはアルケニル基のいずれか一方を示す。「低級alk基」は、低級アルキル基または低級アルケニル基のいずれか一方を示し、好ましくは低級アルキル基を示す。
【００３４】
「アルケニル」は、炭素原子間に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、また一緒に結合した２〜６個の炭素原子を有する任意に置換した炭化水素基を示す。このアルケニル炭化水素基は直鎖とすることができる。直鎖のアルケニル基は、好ましくは２〜４個の炭素を有する。
【００３５】
「アルキル」は、単一の炭素−炭素結合によって結合し、また互いに結合した１〜６個の炭素原子を有する任意に置換した炭化水素基を示す。このアルキル炭化水素基は、直鎖または１個またはそれ以上の枝分かれを有することができる。分岐鎖アルキル基および直鎖アルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素を有し、それぞれ随意的に置換することができる。アルキル置換基は、それぞれ独立して低級アルキル基、未置換アリール基、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−低級アルキル基およびＮ（低級アルキル）２からなる群から選択される。好ましくは、２個以下の置換基が存在する。さらに好ましくは、アルキル基は低級アルキル基で、２〜４個の炭素を有する未置換の分岐鎖アルキル基又は直鎖アルキル基とする。
【００３６】
「シクロalk」は、任意に置換した環状アルキル基または任意に置換した非芳香族環状アルケニル基を示し、単環と、二員環および三員環のような多員環構造がある。シクロアルキル基は、３から１５個の炭素原子を有する。シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を有するのが好ましい。シクロalk基に対する任意置換基は、上記アルキル基およびアルケニル基に関して述べた群から独立して選択される。
【００３７】
「アリール」は、共役環構造または縮合環構造を有する少なくとも一つの環を備えた任意に置換した芳香族基を示す。アリール基には、炭素環式アリール基、複素環式アリール基およびビアリール基があり、それらすべてが任意に置換することができる。好ましくは、アリール基が任意に置換したフェニル基のいずれかとする。
【００３８】
「アリールアルキル」は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基を示し、ここでアルキル基はベンジル基もしくはフェネチル基のような直鎖か、または分岐鎖である。アルキル部分は親分子への付着部位で結合する。
【００３９】
「アルコキシ」は、酸素が長さで１〜４個の炭素原子、好ましくは長さで１〜２個の炭素を有する未置換アルキル基に結合したものを示す。さらに好ましくは、アルコキシ基はメトキシ基である。
【００４０】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。好ましくは、ハロゲンはフッ素または塩素である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
構造式（Ｉ）のインドロキノリン化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有し、またラセミ体および随意的な活性体で存在することができる。これら化合物およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあると見なす。
【００４２】
とくに有用な実施形態である化合物には、
９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１１−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−メチル−３‘Ｈ−スピロシクロへキサン−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンとがある。
【００４３】
とくに有用な実施形態である化合物の拡張リストには、
９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１１−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−メチル−３‘Ｈ−スピロシクロヘキサン−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−エチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンとがある。
【００４４】
とくに有用な実施形態である化合物のさらに拡張したリストには、
３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３−イソプロピル−６−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−メチル−３‘Ｈ−スピロシクロヘキサン−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９，１０−ジフルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−エチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ[２，３−ｃ]キノリンとがある。
【００４５】
かかる化合物のさらに拡張したリストには、
３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリンと、
９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１１−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３−イソプロピル−６−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−メチル−３‘Ｈ−スピロシクロヘキサン−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−メチル−３−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンオキシムと、
３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンオキシムと、
９，１０−ジフルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−エチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ[２，３−ｃ]キノリンと、
７−Ｎ−エチル−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンとがある。
【００４６】
上記化合物のさらに拡張したリストには、
３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリンと、
９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９−クロロ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
９−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１１−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３−イソプロピル−６−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−メチル−３‘Ｈ−スピロシクロヘキサン−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−メチル−３−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンオキシムと、
３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンオキシムと、
９，１０−ジフルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−エチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
１０−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ[２，３−ｃ]キノリンと、
７−Ｎ−エチル−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンと、
７−Ｎ−プロピル−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンとがある。
【００４７】
薬学的に許容し得る塩は、投与する量および濃度で非毒性である。
【００４８】
薬学的に許容し得る塩には、硫酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロへキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含むような酸付加塩がある。塩酸塩は、特に有用な薬学的に許容し得る塩である。薬学的に許容し得る塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロへキシルスルファミン酸、フマル酸およびキナ酸のような酸から得ることができる。
【００４９】
薬学的に許容し得る塩にはまた、カルボン酸のアルコール、フェノールのような酸性官能基が存在するとき、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミンおよび亜鉛を含むような塩基性付加塩がある。
【００５０】
一例として、Ｒ１が水素または低級アルキル基、Ｒ４およびＲ５が一緒に酸素、またＲ１０が水素である構造式（Ｉ）のカルシウムチャンネル遮断薬は、適切な１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５−オキソニア−７−アザベンゾ[ｃ]フルオレンをイソプロパノール中で水酸化アンモニアと、又は水中でアンモニア酢酸アンモニアと反応させる方法を含むスキームＩに従って調製することができる。
【００５１】
Ｒ１が水素または低級アルキル基、またＲ４，Ｒ５およびＲ１０がそれぞれ水素である構造式（Ｉ）のカルシウムチャンネル遮断薬は、適切な２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンをエチレングリコール中でヒドラジン水和物と反応させる方法を含む構造式（Ｉ）の適切な２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの還元によりスキームＩに従って調製することができる。
【００５２】
Ｒ１が水素または低級アルキル基、Ｒ４およびＲ５が一緒にＮ−ヒドロキシルアミノ基、またＲ１０が水素である構造式（Ｉ）のカルシウムチャンネル遮断薬は、構造式（Ｉ）の適切な２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンをピリジンおよびエタノール中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる方法を含むスキームＩに従って調製することができる。
【００５３】
Ｒ１が水素または低級アルキル基、Ｒ４およびＲ５が一緒に酸素、またＲ１０が低級アルキル基である構造式（Ｉ）のカルシウムチャンネル遮断薬は、適切な２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムと反応させる方法を含む構造式（Ｉ）の適切な２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンのアルキル化によりスキームＩに従って調製することができる。
【００５４】
１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５−オキソニア−７−アザベンゾ[ｃ]フルオレンは、適切な２−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサン−１，３−ジオンを適切なカルボン酸無水物および過塩素酸もしくは亜リン酸と、またはジエトキシメトキシエタンおよびテトラフルオロホウ酸と反応させる方法を含むスキームＩに従って調製することができる。
【００５５】
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサン−１，３−ジオンは、適切な２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサン−１，３−ジオンを水酸化ナトリウムと反応させる方法を含むスキームＩに従って調製することができる。
【００５６】
２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサン−１，３−ジオンは、適切な１−アセチル−１，２−ジヒドロインド−ル−３−オンを酢酸中で適切な１，３−ジオンおよびトリエチルアミンと反応させる方法を含むスキームＩに従って調製することができる。
【００５７】
１−アセチル−１，２−ジヒドロインド−ル−３−オンは、適切な酢酸１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルエステルを水中で亜硫酸ナトリウムと反応させる方法を含むスキームＩに従って調製することができる。
【００５８】
酢酸１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルエステル類は、適切な２−（Ｎ−アセチルカルボキシメチルアミノ）−安息香酸を無水酢酸と反応させる方法を含むスキームＩに従って調製することができる。
【００５９】
２−（Ｎ−アセチルカルボキシメチルアミノ）−安息香酸は、標準的な技術を用いて適切な２−（カルボキシメチルアミノ）安息香酸を炭酸ナトリウムおよび無水酢酸と反応させる方法を含むスキームＩに従って調製することができる。
【００６０】
２−（カルボキシメチルアミノ）安息香酸は、標準的な技術を用いて適切な２−アミノ安息香酸およびクロロ酢酸を反応させる方法を含めて調整することができる（例えば、S. Holt, et al., Proc. Roy. Soc. B 148: 481-494 (1958); S. Holt, et al., J. Chem. Soc. 1217-1223 (1958); E. Tighineanu, et al., Tetrahedron 36: 1385-1397 (1980); V. I. Dulenko, et al., Chem. Heterocycl. Comp. (Engl. Traπsl.) 3: 302-305 (1985); I. V. Komissarov, et al., Chem. Heterocycl. Comp.参照）。
【００６１】
スキームＩ
【００６２】
構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩もしくは複合を体をヒトおよび他の哺乳動物の治療に使用するためには、通常医薬組成物として標準的な薬務に従って処方する。
【００６３】
カルシウムチャンネル遮断薬は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、局所性（経皮性）または経粘膜投与を含む異なる経路によって投与することができる。全身投与に関しては、経口投与が好ましい。経口投与に対しては、例えば、前記化合物をカプセル、錠剤、およびシロップ、エリキシル剤のような液体製剤、および濃縮ドロップのような従来の経口投薬形態に処方することができる。
【００６４】
或いはまた、注射（非経口的投与）を、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下に用いることができる。注射に対しては、本発明の化合物を液状溶液、好ましくは食塩水、ハンクス液又はリンガー液のような生理学的に相溶性のある緩衝液または溶液に処方する。加えて、該化合物を固体状に処方し、使用直前に再溶解または懸濁することができる。
【００６５】
全身投与はまた、経粘膜的または経皮的方法によって達成することができる。経粘膜的または経皮的投与に関しては、透過すべき障壁に適切な浸透剤を処方剤に用いる。かかる浸透剤は、通常当業者に既知で、例えば経粘膜的投与には胆汁塩およびフシジン酸誘導体がある。加えて、洗浄剤を用いて浸透を容易にすることができる。経粘膜的投与には、例えば、スプレー式点鼻薬、肛門坐薬または膣坐剤がある。
【００６６】
局所性投与に対しては、本発明の化合物を当業者に通常既知であるような、軟膏、ゲルまたはクリームに処方することができる。
【００６７】
投与すべき様々なカルシウムチャンネル遮断薬の量は、化合物のＩＣ５０，ＥＣ５０、化合物の生物学的半減期、患者の年齢、体長および体重、および患者の病気もしくは疾患等の要因を考慮に入れて、標準的な手順により決定することができる。考慮すべきこれら因子および他の要因の重要度は、当業者に既知である。
【００６８】
投与量はまた、投与経路および経口生体内利用率の度合いにも依存する。例えば、経口生体内利用率の低い化合物に対しては、比較的多い投与量を投与しなければならない。
【００６９】
本組成物は、単位用量形とすることができる。例えば、経口適用に対しては錠剤またはカプセルを投与し、経鼻適用に対しては従量制のエアロゾル製剤を投与し、経皮適用に対しては局所製剤またはパッチを投与し、また経粘膜的送達に対しては口腔パッチを投与することができる。それぞれの場合、患者に１回に投与する量投与する。
【００７０】
経口投与に対する各投与量単位は、構造式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩または複合体を遊離塩基として計算して、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ含むものとする。非経口、経鼻、経口吸入、経粘膜または経皮経路に対する１日投与量は、構造式（Ｉ）の化合物を０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ含むものとする。局所製剤には、構造式（Ｉ）の化合物を０．０１〜５．０％含むものとする。有効成分は、当業者には容易にわかるように、所望活性を示すに十分な単一投与量、または複数回投与量、例えば１日当たり２〜６回の投与量で投与することができる。
【００７１】
本明細書で用いる病気の「治療」には、限定することはないが、病気の防止、遅延、および予防がある。
【００７２】
病的細胞に基づいて治療または予防するべき障害および疾患には、発作、脳卒中、頭蓋骨損傷、脊髄損傷、組織傷害による出血、心停止または新生児窮迫で生起するような低酸素誘発神経細胞損傷、てんかん、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病のような神経変性疾患、認知症、筋緊張、疼痛、うつ病、不安神経症、パニック障害、強迫神経症、外傷後ストレス障害、麻酔後認識衰退、オピオイド耐性、薬物依存症、アルコール依存症、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群およびトゥレットシンドロームのような中枢神経系障害または疾患と；ＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、うっ血性心疾患およびネフローゼのような腎臓によって過剰な水分を再吸収する障害と；高血圧と；陽イオン性抗生物質(例えばアミノグリコシド抗生物質)による腎毒性の予防および／または低減と；下痢および痙攣性結腸のような腸運動性疾患と；ＧＩ潰瘍性疾患と；サルコイドーシスのような過剰なカルシウム吸収によるＧＩ障害と；自己免疫疾患および移植臓器拒否反応と；扁平上皮細胞癌と；膵臓炎とがある。
【００７３】
経口投与すると活性な構造式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容し得る塩および／または複合体を、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゾンジとして製剤することができる。一般に、シロップ製剤は、例えばエタノール、ピーナッツ油、オリーブオイル、グリセリンまたは着香料もしくは着色料を含む水のような液体キャリア中の前記化合物もしくは塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形である場合、固形製剤を製造するのに日常的に用いるあらゆる医薬担体を用いることができる。かかる担体を例示すると、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースがある。組成物がカプセルの形である場合、あらゆる日常的なカプセル化が適しており、例えば、上述した担体を硬ゼラチンカプセル殻に用いる。組成物が軟ゼラチン殻カプセルの形である場合、分散液又は懸濁液を製造するのに日常的に用いるあらゆる医薬担体を利用することができる。例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩またはオイルを用いて軟ゼラチンカプセル殻を形成することができる。
【００７４】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容し得るオイル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリジン、レシチン、アラキンオイルまたはゴマ油を任意に含有する無菌の水性または非水性担体中の化合物もしくは塩の溶液または懸濁液からなる。
【００７５】
吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与し得る溶液、懸濁液もしくは乳濁液の形、またはジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンのような従来の推進剤を用いてエアロゾルの形とする。
【００７６】
典型的な坐薬製剤は、結合剤および／または平滑剤、例えば高分子グルコース、ゼラチン、ココアバターもしくは他の低融点植物ろうや油脂またはその合成類似体とともに投与すると活性な構造式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩または複合体からなる。
【００７７】
典型的な皮膚および経皮的製剤は、従来の水性または非水性媒体、例えばクリーム、軟膏、ローション又はペーストからなるか、または薬用軟膏、パッチもしくは膜の形とする。
【００７８】
組成物は、患者に１回投与量で投与し得るような単位投与形、例えば錠剤、カプセルまたは定量化したエアロゾル製剤であるのが好ましい。
【００７９】
本発明の化合物を本発明に従って投与すれば、許容できない毒性作用は見られない。
【実施例】
【００８０】
以下の特定の実施例は、例示を目的としていて、本発明を制限することはない。以下の実施例において用いる試薬および中間生成物は、市販されているか、または有機合成の分野に精通している当業者によって標準的な手順に従って製造することができる。
【００８１】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）分光分析法をＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ３００分光計で行った。陽子スペクトルをジュウテロクロロホルム（ＣＤＣｌ３）、ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）またはトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ）溶液中３００ＭＨｚで記録した。ＮＭＲ共鳴は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するδ（ｐｐｍ）で記録され、観察された多重項に関して下記のように記述される。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｄｄ（二重項の重項）およびｍ（多重項）である。
【００８２】
実施例１
３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
ａ）２−（カルボキシメチルアミノ）安息香酸
【化２】
【００８３】
クロロ酢酸（３４７ｇ，３．６７ｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）の溶液に、攪拌しながら炭酸ナトリウム（２００ｇ，４．７２ｍｏｌ）を室温で注意深く加えた。生成した溶液を４０〜５０℃まで加熱し、アントラニル酸（５００ｇ，３．６５ｍｏｌ）の水（３４０ｍＬ）の懸濁液および３５％水酸化ナトリウム水溶液（３２０ｍＬ）から調製した混合物に速やかに加え、４０〜４５℃まで加熱した。反応混合物を４０℃で４日間保持し、固体反応混合物を水酸化ナトリウム（１５０ｇ，３．７５ｍｏｌ）の水（４Ｌ）の溶液で処理した。この混合物を６０℃まで加熱し、温かい間に濾過した。固体残渣を濾過器上で該固体残渣が溶解するまで２０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾液を一緒にして３７％塩酸でｐＨ３まで酸性化した。沈殿物を濾別し、追加量の生成物を濾液一晩沈殿させ、収集した。この生成物を１００℃で乾燥し、全部で５６７ｇ（８０％）を得、融点が２２０℃であった。
【００８４】
ｂ）２−（Ｎ−アセチルカルボキシメチルアミノ）安息香酸
【化３】
【００８５】
炭酸ナトリウム（８９ｇ，０．８４ｍｏｌ）の水（８３０ｍＬ）の溶液に、実施例１ａの２−（カルボキシメチルアミノ）安息香酸（１００ｇ，０．８４ｍｏｌ）を攪拌下少しずつ室温で加え、透明な溶液を形成した。無水酢酸（８５．６８ｇ，０．８４ｍｏｌ）を攪拌下室温で滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、３７％塩酸水溶液（１４０ｍＬ）を滴下した。生成物をゆっくり沈殿させた。固体生成物を１２時間濾別し、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、１１０ｇ（９１％）を得、融点が２０６℃であった。
【００８６】
ｃ）酢酸１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルエステル
【化４】
【００８７】
無水酢酸（４６．２９ｇ，０．４５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．７７ｇ，０．１４ｍｏｌ）の攪拌混合物に、実施例１ｂの２−（Ｎ−アセチルカルボキシメチルアミノ）安息香酸（１１．３６ｇ，０．０４８ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２０分間還流させ、真空中で濃縮して油性残渣を得た。水（３５０ｍＬ）を強く攪拌しながら加え、この混合物を一晩冷蔵した。固体生成物を収集し、水で洗浄し、空気乾燥して、次の工程で精製せずに用いる生成物９．０ｇ（８６％）を得た。
【００８８】
ｄ）１−アセチル−１，２−ジヒドロインド−ル−３−オン
【化５】
【００８９】
亜硫酸ナトリウム（１２．６ｇ，０．１ｍｏｌ）の水（１８０ｍＬ）の溶液を攪拌下７０〜７５℃まで加熱し、実施例１ｃの酢酸１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルエステル（９．０ｇ，０．０４１ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を７０〜７５℃で１．５時間攪拌し、その後室温で一晩保持した。固体生成物を濾別し、乾燥し、塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、酸化アルミニウム上で溶離剤として塩化メチレンを用いてフラッシュクロマトグラフィーして、融点１３８℃の淡黄色生成物５．２５ｇ（７１％）を得た。
【００９０】
ｅ）２−（１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン
【化６】
【００９１】
実施例１ｄの１−アセチル−１，２−ジヒドロインド−ル−３−オン（１３１．３ｇ，０．７５ｍｏｌ）および５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジノン（１０５ｇ，０．７５ｍｏｌ）を、攪拌下酢酸（７００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０５ｍＬ，０．７５ｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。反応混合物を６時間還流させた。溶媒の約１／３を真空中で除去し、混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾別し、エタノール−水１：１溶液で洗浄し、乾燥して、融点２２５〜２２７℃の無色結晶１６９．４ｇ（７６％）を得た。
【００９２】
ｆ）２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン
【化７】
【００９３】
実施例１ｅの２−（１−アセチル−１Ｈ−インドロ−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（７４．８ｇ，０．２５ｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物に、攪拌下水酸化ナトリウム（３０ｇ，０．７５ｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）の溶液を室温下で加えた。反応混合物を攪拌下６０℃で２時間加熱し、次いで活性炭（１０ｇ）および水（３００ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、活性炭を濾別し、濾液を塩酸でｐＨ２まで酸性化した。固体生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、融点１７３℃の無色固体３８．３ｇ（６０％）を得た。
【００９４】
ｇ）３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５−オキソニア−７−アザベンゾ[ｃ]フルオレンテトラフルオロボレート
【化８】
【００９５】
実施例１ｆの２−（１Ｈ−インドロ−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンのジエトキシメトキシエタン（２０ｍＬ）懸濁液に、テトラフルオロホウ酸（５４ｗｔ％のジエチルエーテル溶液、２ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）を攪拌下２回に分けて加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。固体生成物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、室温で風乾して、次の工程で精製せずに用いる赤色結晶としての生成物２．４ｇ（７０％）を得た。
【００９６】
ｈ）３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン
【化９】
【００９７】
実施例１ｇの３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５−オキソニア−７−アザベンゾ[ｃ]フルオレンテトラフルオロボレート（２．４ｇ，６．８ｍｍｏｌ）および酢酸（３５ｍＬ）の混合物に、酢酸アンモニア（３０ｇ）を加え、生成した混合物を３０分間還流させた。反応混合物を冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、次いで水酸化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ９にした。固体生成物を濾別し、水で洗浄し、室温で風乾した。生成物を、エタノール（１５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１５ｍＬ）の混合物に室温で溶解し、３７％塩酸水溶液（０．７２ｍＬ）を滴下した。混合物を２時間室温で保持した。結晶性生成物を濾別し、１：３のエタノール−ジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、その後ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して無色結晶１．６４ｇを得た。この生成物を水（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ９とした。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥し、トルエンから結晶化して、融点２２４〜２２５℃の無色結晶１．４ｇ（７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０９（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，１Ｈ），１１．９６（ｓ，１Ｈ）
【００９８】
実施例２
３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリンの製造
【化１０】
実施例１ｈの３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン（１．３６ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌下エチレングリコール（８ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（５ｍＬ）の混合物に室温で加えた。混合物を１時間還流させ、冷却し、水酸化カリウム（１ｇ）を加え、この反応混合物を２時間還流させた。過剰なヒドラジンおよび水を、沸点が１９０°Ｃに達するまで１ｐｓｉでゆっくり留去した。残渣を冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、固体生成物を濾別し、水で洗浄、エタノール：水１：１の溶液から再結晶化した。生成物を無色固体（０．５９ｇ，４６％）として分離した。トルエンから結晶化して、融点２７５〜２７７℃の分析的に純粋なサンプルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０３（ｓ，６Ｈ），１．７２（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ）７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．６０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），１１．４５（ｓ，１Ｈ）
【００９９】
実施例３
９−フルオロ−３，３，６−トリメチルー２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
ａ）２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジノン
【化１１】
【０１００】
工程１ａで２−アミノ−４−フルオロ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例１ａ〜ｅに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、エタノール−水１：１から結晶化した。
【０１０１】
ｂ）９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−オキソニア−７−アザベンゾ[ｃ]フルオレンパークロレート
【化１２】
【０１０２】
実施例３ａの２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジノン（０．５７５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、攪拌下酢酸（２ｍＬ）、無水酢酸（２．１ｍＬ）および７０％過塩素酸（０．１７ｍＬ）の新しく調製した混合物に室温で緩徐に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、生成物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、室温で乾燥して、山吹色の結晶０．７２ｇ（８９％）を得た。この生成物を次の工程に精製せずに用いた。
【０１０３】
ｃ）９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン
【化１３】
【０１０４】
水酸化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を、実施例３ｂの９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−オキソニア−７−アザベンゾ[ｃ]フルオレンパークロレート（０．７２ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２ｍＬ）懸濁液に加えた。反応生成物を１時間還流させ、冷却し、水（５ｍＬ）を加えた。水酸化アンモニウム水溶液を混合物に加えてｐＨ９とした。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物をアセトンに溶解し、３７％塩酸水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾別し、温水に懸濁し、混合物を水酸化アンモニウムでｐＨ９まで塩基性化した。生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥し、トルエンから結晶化して、融点２４４〜２４６℃の無色結晶０．２６ｇ（５０％）を得た。
【０１０５】
実施例４
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化１４】
工程３ａで実施例１ｆの２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジノンに置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点１７６〜１７７℃ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）：δ１．３（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．９（ｍ，４Ｈ），９．２７（ｄ，１Ｈ）
【０１０６】
実施例５
９−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化１５】
工程１ａで２−アミノ−４−フルオロ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例１ａ〜ｈに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２７１〜２７３℃
【０１０７】
実施例６
１０−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化１６】
工程１ａで２−アミノ−５−メトキシ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例１ａ〜ｈに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２３０〜２３１℃
【０１０８】
実施例７
１０−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化１７】
工程３ａで２−（５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ａで２−アミノ−５−メトキシ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２４１〜２４３℃
【０１０９】
実施例８
９−クロロ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化１８】
工程１ａで２−アミノ−４−クロロ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例１ａ〜ｈに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２５７〜２５９℃
【０１１０】
実施例９
９−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化１９】
工程３ａで２−（６−クロロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ａで２−アミノ−４−クロロ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２４８〜２５０℃
【０１１１】
実施例１０
９−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２０】
工程３ａで２−（６−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ａで２−アミノ−４−メトキシ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２５０〜２５２℃
【０１１２】
実施例１１
１１−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２１】
工程３ａで２−（４−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ａで２−アミノ−６−フルオロ安息香酸をアントラニル酸に置換するス以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２４６〜２４７℃
【０１１３】
実施例１２
３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２２】
工程３ａで２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ｅで５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２１８〜２１９℃。
【０１１４】
実施例１３
３−イソプロピル−６−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２３】
工程３ａで２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−イソプロピル−シクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ｅで５−イソプロピルシクロヘキサン−１，３−ジオンを５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２４８〜２４９℃
【０１１５】
実施例１４
６−メチル−３‘Ｈ−スピロシクロヘキサン−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２４】
工程３ａで３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−スピロ[５．５]ウンデカン−２，４−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ｅでスピロ[５．５]ウンデカン−２，４−ジオネーテを５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２４５〜２４６℃
【０１１６】
実施例１５
１０−クロロ−３，６，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２５】
方法Ａ：工程３ａで２−（５−クロロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ａで２−アミノ−５−クロロ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２４４〜２４６℃
【０１１７】
方法Ｂ：８５％亜リン酸（１．７ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２１．６ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）に攪拌下５〜１０℃で加えて混合物を調製し、次いで工程１ａで２−アミノ−５−クロロ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例１ａ〜ｅに記述した手順を用いて調製した２−（１−アセチル−５−クロロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を９５〜１００℃で３０分間加熱し、６０〜７０℃まで冷却し、水（１．８ｍＬ）を１５分にわたって６０〜７０℃で滴下し、次いで酢酸アンモニウム（７．７１ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００〜１２０℃で１時間攪拌下加熱し、次いで反応中に生成した酢酸（１２ｍＬ）を真空で留去した。残渣を冷却し、アンモニア水（１５ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥し、トルエン（１１０ｍＬ）から結晶化し、中性の酸化アンモニウムを加えて精製して、淡黄色結晶２．５ｇ（８０％）を得た。該化合物の融点は、方法Ａによって製造した生成物のものと同一であった。
【０１１８】
実施例１６
６−メチル−３−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２６】
工程３ａで２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−フェニル−シクロヘキサン−１，３−ジオンを２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ｅで５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオンを５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２４６〜２４８℃
【０１１９】
実施例１７
３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２７】
実施例１２の３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン（０．２６ｇ，１ｍｍｏｌ）,エタノール（４ｍＬ）,ピリジン（０．１５ｍＬ,１．８５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。該混合物を冷却し、固体生成物を濾別し、エタノールで洗浄し、乾燥し、温水（２０ｍＬ）に溶解した。水酸化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ９とした。沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥し、エタノール−水１：１から結晶化して、融点２８２〜２８３℃の無色結晶０．１７ｇ（６１％）を得た。
【０１２０】
実施例１８
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンオキシムの製造
【化２８】
工程３ａで３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンを３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンに置換する以外、実施例１７に記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、エタノール−水１：１から結晶化した。融点２９３〜２９４℃
【０１２１】
実施例１９
９，１０−ジフルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化２９】
工程３ａで２−(５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル)−５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオンを２−(６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル)−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ａで２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２６０〜２６２℃
【０１２２】
実施例２０
６−エチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化３０】
工程３ａで２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオンを２−(６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル)−５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、工程３ｂでプロピオン酸無水物を無水酢酸に置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点１８８〜１９０℃
【０１２３】
実施例２１
６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化３１】
工程３ａで２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−(６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル)−５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、工程３ｂでイソ酪酸無水物を無水酢酸に置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点１７６〜１７８℃
【０１２４】
実施例２２
１０−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化３２】
工程３ａで２−(５−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル)−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンを２−(６−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−３−イル)−５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオンに置換し、実施例１の工程１ａで２−アミノ−５−フルオロ安息香酸をアントラニル酸に置換する以外、実施例３ａ〜ｃに記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２２９〜２３０℃
【０１２５】
実施例２３
３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ[２，３−ｃ]キノリンの製造
【化３３】
実施例４の３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンを３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンに置換する以外、実施例２に記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、トルエンから結晶化した。融点２４１〜２４３℃
【０１２６】
実施例２４
７−Ｎ−エチル−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化３４】
実施例４の３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン（０．２８ｇ，１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を、攪拌下水酸化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．０５１ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）懸濁液に室温で加えた。反応混合物を２時間室温で攪拌し、次いで１−ヨードエタン（０．１９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、反応が終わる（４時間、薄層クロマトグラフィ制御）まで室温で攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で希釈し、その後酢酸エタン(３×１５ｍＬ)で抽出した。有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを真空中で留去して粗生成物（０．１８ｇ，６０％）を得た。ヘキサンから結晶化して、純な生成物を淡橙色結晶として得た。融点１７４〜１７７℃
【０１２７】
実施例２５
７−Ｎ−プロピル−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造
【化３５】
１−ヨードプロパンを１−ヨードエタンに置換する以外、実施例２４に記述した手順を用いて、上掲の化合物を製造し、ヘキサンから結晶化した。融点１２３〜１２５℃
【０１２８】
構造式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を、標準的な結合検定法を用いて分析した。カルシウムチャンネルおよびＧＡＢＡＡ塩過物チャンネル結合検定法の例は、当業者に周知である（例えば、R. Gloud, et al., Molecular Pharmacology 25:235-241 (1984); F. J. Ehlert, et al., Life Sci. 30:2191-2202 (1982); H. Schoemaker, et al., Eur. J. Pharmacol. 111:273-277 (1985); L. Lawrence, et al., J. Neurochem. 45: 798-804 (1986); L. M. Cole, et al., Life Sci. 35: 1755-1762 (1984)参照）。これら文献に記載された手法をここに参考のため援用する。
【０１２９】
構造式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は、NovaScreen, a Caliper Life Science Company (Hanover, MD1 U.S.A.)で当業者に既知の標準的な技術および手順により行われた以下の試験によって実証する。
（Ｉ）カルシウムチャンネル、タイプＬ（ジヒドロピリジン部位）[３Ｈ]ニトレンジピン放射性リガンド結合検定法
【０１３０】
ＫＤ（結合親和性）：０．２０ｎＭ、Ｂｍａｘ（受容体番号）：１６６ｆｍｏｌ／ｍｇ組織（湿重量）、受容体源：ラット皮質膜、放射性リガンド：[３Ｈ]ニトレンジピン（７０〜８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、最終リガンド濃度：［０．２ｎＭ]、非特異的定量：ニフェジピン[１．０μＭ]、対照化合物：ニフェジピン、陽性対照：ニフェジピン
【０１３１】
手順は以下の通りである。反応を、５０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（トロメタミン塩化水素）（ｐＨ７）中２５℃で６０分間行った。反応を、ガラス繊維濾材で急速真空濾過によって終了させた。濾材にトラップされた放射能を求め、試験化合物のニトレンジピン結合部位との相互作用を確かめるために対照値と比較する（R. Gould et al., Tissue Heterogenecity of Calcium Channel Antagonist Binding Sites Labeled by [3HlNitrendipine. Molecular Pharmacology, 25: 235-241 (1984); F. J. Ehlert et al., The Binding of [3H]N itrendipine to Receptors for Calcium Channel Antagonists in the Heart, Cerebral Cortex, and Ileum of Rats. Life Sci. 30: 2191-2202 (1982)参照）。
（II）カルシウムチャンネル、タイプＬ（ベンゾチアゼピン部位）[３Ｈ]ジルチアゼム放射性リガンド結合検定法
【０１３２】
ＫＤ（結合親和性）：３４ｎＭ、Ｂｍａｘ（受容体番号）：２４．２ｆｍｏｌ／ｍｇ組織（湿重量）、受容体源：ラット皮質膜、放射性リガンド：[３Ｈ]ジルチアゼム，シス（＋）（７０〜８７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、最終リガンド濃度：［５．０ｎＭ]、非特異的定量：ジルチアゼム塩化水素[１０μＭ]、対照化合物：ジルチアゼム塩化水素、陽性対照：ジルチアゼム塩化水素。
【０１３３】
手順は以下の通りである。反応を、０．１％ＢＳＡ含有５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７）中２５℃で９０分間行った。反応をガラス繊維濾材で急速真空濾過によって終了させた。濾材にトラップされた放射能を求め、試験化合物のジルチアゼム結合部位との相互作用を確かめるために対照値と比較する（H. Schoemaker and S. Z. Langer. [3H]Diltiazem Binding to Calcium Channel Antagonists Recognition Sites in Rat Cerebral Cortex. Eur. J. Pharnacol. 111: 273-277 (1985)参照）。
（III）ＧＡＢＡＡ、塩素チャンネル（ｔｅｒｔ-ブチルビシクロオルト安息香酸エステル（ＴＢＯＢ）部位）[３Ｈ]ＴＢＯＢ放射性リガンド結合検定法
【０１３４】
ＫＤ（結合親和性）：４５ｎＭ、Ｂｍａｘ（受容体番号）：１１６．７ｆｍｏｌ／ｍｇ組織（湿重量）、受容体源：ラット皮質膜、放射性リガンド：[３Ｈ]ＴＢＯＢ（２０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、最終リガンド濃度：［２０ｎＭ]、非特異的定量：トリ−ブチルビシクロホスホロチオエート(ＴＢＰＳ)[１０μＭ]、対照化合物：トリ−ブチルビシクロホスホロチオエート(ＴＢＰＳ)、陽性対照：トリ−ブチルビシクロホスホロチオエート(ＴＢＰＳ)
【０１３５】
手順は以下の通りである。反応を、２０ｍＭのＮａＫＰＯ４／５００ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．５）中２５℃で７５分間行った。反応を、ガラス繊維濾材で急速真空濾過によって終了させた。濾材でトラップした放射能を求め、試験化合物のＴＢＯＢ結合部位との相互作用を確かめるために対照値と比較する（L. Lawrence, et al. T[3H]butylbicycloorthobenzoate: A New Radioligand Probe for Gamma-Aminobutyric Acid-regulated Chloride lonophore. J. Neurochem. 45: 798-804 (1986); L. M. Cole, et al. Similar Properties of [35S]t-butylbicyclophosphothionate Receptor and Coupled Compounents of the GABA Receptor-lonophore Complex in Brains of Human, Cow, Rat, Chicken, and Fish. Life Sci. 35: 1755-1762 (1984)参照）。
【０１３６】
すべての化合物を、５０μＭの最高濃度まで繰り返して５種の濃度で試験した。
【０１３７】
一般に、[３Ｈ]ニトレンジピンおよび[３Ｈ]ジルチアゼム検定法で低いＩＣ５０値と、[３Ｈ]ＴＢＯＢ結合検定法で高いＩＣ５０値とを有する化合物は、より好ましい化合物である。本発明に有用な化合物は、５０μＭ以下の[３Ｈ]ニトレンジピンおよび[３Ｈ]ジルチアゼム結合検定法でのＩＣ５０値を有する。好適な化合物は、[３Ｈ]ニトレンジピンおよび[３Ｈ]ジルチアゼム結合検定法で１０μＭまたはそれ以下のＩＣ５０値と、[３Ｈ]ＴＢＯＢ結合検定法で３μＭまたはそれ以上のＩＣ５０値とを有するものである。より好ましい化合物は、[３Ｈ]ニトレンジピンおよび[３Ｈ]ジルチアゼム結合検定法で６μＭまたはそれ以下のＩＣ５０値と、[３Ｈ]ＴＢＯＢ結合検定法で３μＭまたはそれ以上のＩＣ５０値とを有するものである。さらに好ましい化合物は、[３Ｈ]ニトレンジピンおよび[３Ｈ]ジルチアゼム結合検定法で３μＭまたはそれ以下のＩＣ５０値と、[３Ｈ]ＴＢＯＢ結合検定法で３μＭまたはそれ以上のＩＣ５０値とを有するものである。最も好ましい化合物は、[３Ｈ]ニトレンジピンおよび[３Ｈ]ジルチアゼム結合検定法で１μＭまたはそれ以下のＩＣ５０値と、[３Ｈ]ＴＢＯＢ結合試験検定法で３μＭまたはそれ以上のＩＣ５０値とを有するものである。
【０１３８】
本命最初に引用した特許および特許出願を含むが限定することはない全ての文献を参照のためここに援用し、各個々の文献を援用のため特別にかつ個々に示す。
【０１３９】
上述の説明は、好ましい実施形態を含む本発明を十分に開示する。ここに特別に開示した実施形態の修正および改良は、以下の特許請求の範囲内にある。綿密さはそのままに、当業者は、先行文献を用いて、本発明を完全に利用できる。したがって、本明細書の実施例は、単なる例示であり、本発明の範囲を制限することはない。独占的な権利または特権を請求した本発明の実施形態は、以下で定義する。
【０１４０】
当業者には明らかであるが、多くの変更によって本発明の基本的な原理から離れることなく、上述の実施形態の詳細が変化することができる。したがって、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によってのみ定義される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式（Ｉ）で表わされた化学式：
【化１】
式中のＲ１は、Ｈ、低級alk基、シクロalk基、アリール基、アリールアルキル基のうちの一つであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、低級アルキル基、シクロalk基、アリール基、アリールアルキル基の一つから選択されるか、又はＲ２およびＲ３が一緒に（ＣＨ２）ｎ−で、ｎが６，５もしくは４であるか、またはＲ２およびＲ３が一緒にＣＨ（低級アルキル）（ＣＨ２）ｎ−で、ｎが５，４もしくは３であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＨ，ＮＨ２，ＯＨもしくは低級alk基の一つから選択されるか、またはＲ４およびＲ５が一緒にＯ，ＳもしくはＮＯＨであり、
Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，低級アルキル基、シクロalk基，低級アルコキシ基，ＮＨ−低級アルキル基、ＮＨ−アルキルアリール基、Ｎ（低級アルキル）２，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル基、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、低級アルキル基、シクロalk基、アリールアルキル基、アリール基の一つである。）を有する化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、水和物、互変異性体、溶媒和物および複合体。
【請求項２】
構造式ＩにおけるＲ１が水素または低級アルキル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記低級アルキル基がメチル基またはエチル基である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
構造式ＩにおけるＲ２およびＲ３が、それぞれ独立して水素、低級アルキル基またはアリール基の一つから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記低級アルキル基がメチル基又はイソプロピル基である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記アリール基がフェニル基である請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
構造式ＩにおけるＲ２およびＲ３が一緒に（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが５である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
構造式ＩにおけるＲ４およびＲ５がそれぞれ水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
構造式ＩにおけるＲ４およびＲ５が一緒に酸素またはＮＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
構造式（Ｉ）におけるＲ６，Ｒ７，Ｒ８，およびＲ９が、それぞれ独立して水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ基から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ハロゲンがフッ素または塩素である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記低級アルコキシ基がメトキシ基である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
構造式ＩにおけるＲ１０が水素または低級アルキル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記低級アルキル基がエチル基およびプロピル基のうち一つである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記構造式Ｉによって表される化合物が３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン、９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、９−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、１０−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、１０−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、９−クロロ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、９−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、９−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、１１−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、３−イソプロピル−６−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、６−メチル−３‘Ｈ−スピロシクロヘキサン−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、１０−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、６−メチル−３−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンオキシム、３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンオキシム、９，１０−ジフルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、６−エチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、１０−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ[２，３−ｃ]キノリン、７−Ｎ−エチル−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンおよび７−Ｎ−プロピル−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの少なくとも一つである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の構造式（Ｉ）によって表される化合物と、薬学的に許容し得る希釈剤もしくは賦形剤とを備える医薬組成物。
【請求項１７】
置換１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５−オキソニア−７−アザベンゾ[ｃ]フルオレン過塩素酸塩、ジヒドロリン酸塩またはテトラフルオロホウ酸塩を水酸化アンモニウムまたは酢酸アンモニウムと反応させることを備える置換２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の置換２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンをヒドラジン水和物と反応させることを備える置換２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造方法。
【請求項１９】
カルシウムチャンネルによって媒介された中枢神経系病気または疾患を治療するに当たり、その治療が必要な対象に請求項１に記載の構造式Ｉによって表される化合物の有効量を投与することを備える治療方法。
【請求項２０】
前記中枢神経系疾患が、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、外傷性ショック、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、てんかん、発作、痙攣性疾患、低酸素誘因神経細胞損傷、疼痛、うつ病、不安神経症、パニック障害、脅迫神経症、外傷後ストレス障害、麻酔後認識衰退、オピオイド耐性、薬物乱用、アルコール依存症および統合失調症の少なくとも一つである請求項１９に記載の方法。
【請求項１】
下記の構造式（Ｉ）で表わされた化学式：
【化１】
式中のＲ１は、Ｈ、低級alk基、シクロalk基、アリール基、アリールアルキル基のうちの一つであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、低級アルキル基、シクロalk基、アリール基、アリールアルキル基の一つから選択されるか、又はＲ２およびＲ３が一緒に（ＣＨ２）ｎ−で、ｎが６，５もしくは４であるか、またはＲ２およびＲ３が一緒にＣＨ（低級アルキル）（ＣＨ２）ｎ−で、ｎが５，４もしくは３であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＨ，ＮＨ２，ＯＨもしくは低級alk基の一つから選択されるか、またはＲ４およびＲ５が一緒にＯ，ＳもしくはＮＯＨであり、
Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，低級アルキル基、シクロalk基，低級アルコキシ基，ＮＨ−低級アルキル基、ＮＨ−アルキルアリール基、Ｎ（低級アルキル）２，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル基、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、低級アルキル基、シクロalk基、アリールアルキル基、アリール基の一つである。）を有する化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、水和物、互変異性体、溶媒和物および複合体。
【請求項２】
構造式ＩにおけるＲ１が水素または低級アルキル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記低級アルキル基がメチル基またはエチル基である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
構造式ＩにおけるＲ２およびＲ３が、それぞれ独立して水素、低級アルキル基またはアリール基の一つから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記低級アルキル基がメチル基又はイソプロピル基である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記アリール基がフェニル基である請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
構造式ＩにおけるＲ２およびＲ３が一緒に（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが５である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
構造式ＩにおけるＲ４およびＲ５がそれぞれ水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
構造式ＩにおけるＲ４およびＲ５が一緒に酸素またはＮＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
構造式（Ｉ）におけるＲ６，Ｒ７，Ｒ８，およびＲ９が、それぞれ独立して水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ基から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ハロゲンがフッ素または塩素である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記低級アルコキシ基がメトキシ基である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
構造式ＩにおけるＲ１０が水素または低級アルキル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記低級アルキル基がエチル基およびプロピル基のうち一つである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記構造式Ｉによって表される化合物が３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン、９−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、９−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、１０−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、１０−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、９−クロロ−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、９−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、９−メトキシ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、１１−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、３−イソプロピル−６−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、６−メチル−３‘Ｈ−スピロシクロヘキサン−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、１０−クロロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、６−メチル−３−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンオキシム、３，６−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンオキシム、９，１０−ジフルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、６−エチル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、１０−フルオロ−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オン、３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ[２，３−ｃ]キノリン、７−Ｎ−エチル−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンおよび７−Ｎ−プロピル−３，３，６−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの少なくとも一つである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の構造式（Ｉ）によって表される化合物と、薬学的に許容し得る希釈剤もしくは賦形剤とを備える医薬組成物。
【請求項１７】
置換１−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５−オキソニア−７−アザベンゾ[ｃ]フルオレン過塩素酸塩、ジヒドロリン酸塩またはテトラフルオロホウ酸塩を水酸化アンモニウムまたは酢酸アンモニウムと反応させることを備える置換２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の置換２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンをヒドラジン水和物と反応させることを備える置換２，３，４，７−テトラヒドロインドロ[２，３−ｃ]キノリン−１−オンの製造方法。
【請求項１９】
カルシウムチャンネルによって媒介された中枢神経系病気または疾患を治療するに当たり、その治療が必要な対象に請求項１に記載の構造式Ｉによって表される化合物の有効量を投与することを備える治療方法。
【請求項２０】
前記中枢神経系疾患が、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、外傷性ショック、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、てんかん、発作、痙攣性疾患、低酸素誘因神経細胞損傷、疼痛、うつ病、不安神経症、パニック障害、脅迫神経症、外傷後ストレス障害、麻酔後認識衰退、オピオイド耐性、薬物乱用、アルコール依存症および統合失調症の少なくとも一つである請求項１９に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５０２６０６（Ｐ２０１０−５０２６０６Ａ）
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２６６０７（Ｐ２００９−５２６６０７）
【出願日】平成１９年８月１３日（２００７．８．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１７９４３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２７１８２
【国際公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【出願人】（５０９０５７９８１）メディプロファーマ インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月１３日（２００７．８．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１７９４３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２７１８２
【国際公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【出願人】（５０９０５７９８１）メディプロファーマ インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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