混合物中の各コンジュゲートが、ポリアルキレングリコール部分を含むオリゴマーと結合したカルシトニン薬を含む、コンジュゲート混合物が開示される。混合物は被験者の血清カルシウム濃度を１０、１５または更に２０パーセント以上減少させ得る。その上、混合物は、コンジュゲートされていないカルシトニンよりも、腸分解のインビトロ・モデルでは、効率よく生存し得る。更に、混合物はコンジュゲートされていないカルシトニンより高いバイオアベイラビリティを示し得る。本発明の組成物は種々の骨疾患および疼痛の治療に有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
その治療を必要とする被験者の末梢疼痛を治療する方法であって、実質的に単分散のコンジュゲート混合物の有効量を前記被験者に投与するステップを含み、前記コンジュゲートが第一オリゴマーおよび第二オリゴマーを含み、各オリゴマーがサケ・カルシトニンと結合し、ならびに第一オリゴマーが前記サケ・カルシトニンのＬｙｓ¹¹のアミン官能基と共有結合し、第二オリゴマーが前記サケ・カルシトニンのＬｙｓ¹⁸のアミン官能基と共有結合する、方法。
【請求項２】
その治療を必要とする被験者の末梢疼痛を治療する方法であって、実質的に単分散のコンジュゲート混合物の有効量を前記被験者に投与するステップを含み、各コンジュゲートがポリエチレングリコール部分を含むオリゴマーと結合したカルシトニン薬を含み、前記オリゴマーが非加水分解結合により前記カルシトニン薬と共有結合した第一ポリエチレングリコール部分と、加水分解結合により前記第一ポリエチレングリコール部分と共有結合した第二ポリエチレングリコール部分とを含む、方法。
【請求項３】
その治療を必要とする被験者の末梢疼痛を治療する方法であって、実質的に単分散のコンジュゲート混合物の有効量を前記被験者に投与するステップを含み、それぞれがサケ・カルシトニンのＬｙｓ¹¹でカルボン酸（カルボン酸部分より遠位の末端で、少なくとも７つのポリエチレングリコール・サブユニットを有するメチル末端ポリエチレングリコール部分と共有結合する）のカルボン酸部分と共有結合し、サケ・カルシトニンのＬｙｓ¹⁸でカルボン酸（カルボン酸部分より遠位の末端で、少なくとも７つのポリエチレングリコール・サブユニットを有するメチル末端ポリエチレングリコール部分と共有結合する）のカルボン酸部分と共有結合するサケ・カルシトニンを含む、方法。
【請求項４】
その治療を必要とする被験者の末梢疼痛を治療する方法であって、標準偏差約２２ダルトン未満の分子量分布を有するコンジュゲート混合物の有効量を前記被験者に投与するステップを含み、混合物中の各コンジュゲートが、Ｌｙｓ¹¹で第一オリゴマーと結合しＬｙｓ¹⁸で第二オリゴマーと結合するサケ・カルシトニンを含み、かつ前記第一オリゴマーおよび前記第二オリゴマーがそれぞれ次式：
【化１】

を有する、方法。
【請求項５】
その治療を必要とする被験者の末梢疼痛を治療する方法であって、標準偏差約２２ダルトン未満の分子量分布を有するコンジュゲート混合物の有効量を前記被験者に投与するステップを含み、混合物中の各コンジュゲートが、Ｌｙｓ¹¹で第一オリゴマーと結合しＬｙｓ¹⁸で第二オリゴマーと結合するサケ・カルシトニンを含み、前記第一オリゴマーおよび前記第二オリゴマーがそれぞれ次式：
【化２】

を有する、方法。
【請求項６】
その治療を必要とする被験者の末梢疼痛を治療する方法であって、標準偏差約２２ダルトン未満の分子量分布を有するコンジュゲート混合物の有効量を前記被験者に投与するステップを含み、混合物中の各コンジュゲートが、Ｌｙｓ¹¹またはＬｙｓ¹⁸で次式：
【化３】

を有するオリゴマーと結合したサケ・カルシトニンを含む、方法。
【請求項７】
その治療を必要とする被験者の末梢疼痛を治療する方法であって、
【数１】

（式中：
ｎは試料中の異なる分子の数であり、
Ｎ_iは試料のｉ番目分子の数であり、
Ｍ_iはｉ番目分子の質量である）において、１０，０００を超える分散係数（ＤＣ）を有するコンジュゲート混合物の有効量を前記被験者に投与するステップを含み、
混合物中の各コンジュゲートが、Ｌｙｓ¹¹で第一オリゴマーと結合しＬｙｓ¹⁸で第二オリゴマーと結合したサケ・カルシトニンを含み、前記第一オリゴマーおよび前記第二オリゴマーがそれぞれ次式：
【化４】

を有する、方法。
【請求項８】
その治療を必要とする被験者の末梢疼痛を治療する方法であって、
【数２】

（式中：
ｎは試料中の異なる分子の数であり、
Ｎ_iは試料のｉ番目分子の数であり、
Ｍ_iはｉ番目分子の質量である）において、１０，０００を超える分散係数（ＤＣ）を有するコンジュゲート混合物の有効量を前記被験者に投与するステップを含み、
混合物中の各コンジュゲートが、Ｌｙｓ¹¹で第一オリゴマーと結合しＬｙｓ¹⁸で第二オリゴマーと結合したサケ・カルシトニンを含み、前記第一オリゴマーおよび前記第二オリゴマーがそれぞれ次式：
【化５】

を有する、方法。
【請求項９】
その治療を必要とする被験者の末梢疼痛を治療する方法であって、
【数３】

（式中：
ｎは試料中の異なる分子の数であり、
Ｎ_iは試料のｉ番目分子の数であり、
Ｍ_iはｉ番目分子の質量である）において、１０，０００を超える分散係数（ＤＣ）を有するコンジュゲート混合物の有効量を前記被験者に投与するステップを含み、
混合物中の各コンジュゲートが、Ｌｙｓ¹¹またはＬｙｓ¹⁸で次式：
【化６】

を有するオリゴマーと結合したサケ・カルシトニンを含む、方法。
【請求項１０】
その治療を必要とする被験者の末梢疼痛を治療する方法であって、コンジュゲート混合物の有効量を前記被験者に投与するステップを含み、各コンジュゲートが、Ｌｙｓ¹¹で第一オリゴマーと結合しＬｙｓ¹⁸で第二オリゴマーと結合したサケ・カルシトニンを含み、前記第一オリゴマーおよび前記第二オリゴマーがそれぞれ次式：
【化７】

を有する、方法。
【請求項１１】
その治療を必要とする被験者の末梢疼痛を治療する方法であって、コンジュゲート混合物の有効量を前記被験者に投与するステップを含み、各コンジュゲートが、Ｌｙｓ¹¹で第一オリゴマーと結合しＬｙｓ¹⁸で第二オリゴマーと結合したサケ・カルシトニンを含み、前記第一オリゴマーおよび前記第二オリゴマーがそれぞれ次式：
【化８】

を有する、方法。
【請求項１２】
その治療を必要とする被験者の末梢疼痛を治療する方法であって、有効量のコンジュゲート混合物を前記被験者に投与するステップを含み、各コンジュゲートが、Ｌｙｓ¹¹またはＬｙｓ¹⁸で次式：
【化９】

を有するオリゴマーと結合したサケ・カルシトニンを含む、方法。
【請求項１３】
その治療を必要とする被験者の末梢疼痛を治療する方法であって、有効量のコンジュゲート混合物を前記被験者に投与するステップを含み、各コンジュゲートが、同じ分子量を有し、かつカルシトニン薬−オリゴマー構造を有し、前記オリゴマーが次式：
【化１０】

（式中：
Ｂは結合部分であり、
Ｌはリンカー部分であり、
Ｇ、Ｇ’およびＧ’’は個々に選択されるスペーサー部分であり、
Ｒは親油性部分であり且つＲ’はポリアルキレングリコール部分であるか、またはＲ’は親油性部分であり且つＲはポリアルキレングリコール部分であり、
Ｔはメトキシであり、
ｊ、ｋ、ｍおよびｎは個々に０または１であり、
ｐは１からカルシトニン薬の求核性残基数までの整数である）を有し、前記カルシトニン薬がＬｙｓ¹¹およびＬｙｓ¹⁸で前記オリゴマーと結合したサケ・カルシトニンである、方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【公表番号】特表２００７−５２１２６８（Ｐ２００７−５２１２６８Ａ）
【公表日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１７１５８（Ｐ２００６−５１７１５８）
【出願日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１６７８４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００４７９２
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５０６２９２９４１）バイオコン・リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】