カルニチンの製造方法
【課題】
特定困難な不純物が低減された純度の高いカルニチンを効率よく製造する方法を提供すること。
【解決手段】
下記一般式（I）
【化１】
（Ｒは、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＸ（Ｘは、水素原子、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を示す。）、−ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、炭素数１〜２０の炭化水素基を示す。））
で示される化合物の含有量が１質量％以下であるカルニチンアミド溶液を用いて、
塩基性触媒によりカルニチンアミドを加水分解することによりカルニチンを製造する方法。
特定困難な不純物が低減された純度の高いカルニチンを効率よく製造する方法を提供すること。
【解決手段】
下記一般式（I）
【化１】
（Ｒは、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＸ（Ｘは、水素原子、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を示す。）、−ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、炭素数１〜２０の炭化水素基を示す。））
で示される化合物の含有量が１質量％以下であるカルニチンアミド溶液を用いて、
塩基性触媒によりカルニチンアミドを加水分解することによりカルニチンを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルニチン製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベタインの一種であるＬ−カルニチンはビタミンＢＴとも言われ、生体内で脂肪酸の代謝に関係している重要な化合物である。Ｌ−カルニチンは、心臓疾患治療剤（特許文献１参照）、過脂肪質血症治療剤（特許文献２参照）、静脈疾患治療剤等（特許文献３参照）としても注目されている。
【０００３】
カルニチンアミドからカルニチンを得る方法としては、カルニチンアミド塩化物を加温シュウ酸水溶液中で加水分解する方法（特許文献４参照）、カルニチンアミドにアミダーゼを作用させて加水分解させ方法（特許文献５参照）、カルニチンニトリルクロライドに塩基と水性過酸化水素を作用させてカルニチンアミド塩化物を得、引き続き塩基を作用させカルニチンを得る方法（特許文献６参照）等が知られている。
【０００４】
しかしながら、上記文献には不純物については記載されておらず、例えば、カルニチンアミドを合成した際に反応液中に含まれた不純物が、その後の加水分解反応により特定困難な不純物に変化することがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭５４−７６８３０号公報
【特許文献２】特開昭５４−１１３４０９号公報
【特許文献３】特開昭５８−８８３１２号公報
【特許文献４】特公昭４３−２６８４９号公報
【特許文献５】特公昭４３−２６８５０号公報
【特許文献６】特開平０１−２８７０６５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明は、特定困難な不純物が低減された純度の高いカルニチンを効率よく製造する方法を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明者が鋭意検討した結果、特定の不純物の濃度を低減させたカルニチンアミド水溶液を原料として用いることにより、特定困難な不純物が低減された高純度なカルニチン化合物を得ることができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は以下の通りである。
下記一般式（I）
【０００９】
【化１】
（Ｒは、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＸ（Ｘは、水素原子、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を示す。）、−ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、炭素数１〜２０の炭化水素基を示す。））
で示される化合物の含有量が１質量％以下であるカルニチンアミド溶液を用いて、
塩基性触媒によりカルニチンアミドを加水分解することによりカルニチンを製造する方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、特定困難な不純物が低減された高純度なカルニチン化合物を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
（１）化合物（A）
下記一般式（I）
【００１２】
【化２】
（Ｒは、−CN、−CONH２、−COOX、−COOR’）
で示される化合物（以下、「化合物（A）」という。）は、塩基性条件下で加水分解した際に特定困難な不純物に変化し、最終生成物であるカルニチンに含まれるおそれがある。
【００１３】
そこで、本発明は、当該化合物（A）のカルニチンアミド溶液中の含有量を１質量％以下とすることを特徴とする。当該化合物（A）のカルニチンアミド溶液中の含有量を１質量％以下とすることにより、カルニチンアミドを塩基性触媒により加水分解を行った際に生じる特定困難な不純物の、カルニチン中への含有量を抑制又は減少することができる。当該化合物（A）のカルニチンアミド溶液中の含有量は、好ましくは０．３質量％以下、より好ましくは０．１質量％以下である。
【００１４】
ここで、Xは水素原子、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を示す。アルカリ金属としてはNa、K等、アルカリ土類金属としてはCa、Mg等が好ましい。
「Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基」の炭化水素基は、飽和若しくは不飽和の非環式であってもよいし、飽和若しくは不飽和の環式であってもよい。Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基が非環式の場合には、直鎖であってもよいし、分岐鎖を有していてもよい。「Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基」には、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ７〜Ｃ２０アルキルアリール基、Ｃ７〜Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基などが含まれる。
【００１５】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基」は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であることが好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であることが更に好ましい。アルキル基の例としては、制限するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ドデカニル等を挙げることができる。
【００１６】
「Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基」は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基であることが好ましく、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基であることが更に好ましい。アルケニル基の例としては、制限するわけではないが、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル等を挙げることができる。
【００１７】
「Ｃ2〜Ｃ２０アルキニル基」は、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基であることが好ましく、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基であることが更に好ましい。アルキニル基の例としては、制限するわけではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル等を挙げることができる。
【００１８】
「Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基」は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルジエニル基であることが好ましく、Ｃ４〜Ｃ６アルキルジエニル基であることが更に好ましい。アルキルジエニル基の例としては、制限するわけではないが、１，３−ブタジエニル等を挙げることができる。
【００１９】
「Ｃ６〜Ｃ１８アリール基」は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基であることが好ましい。アリール基の例としては、制限するわけではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、ビフェニリル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
【００２０】
「Ｃ７〜Ｃ２０アルキルアリール基」は、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルアリール基であることが好ましい。アルキルアリール基の例としては、制限するわけではないが、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、２，５−キシリル、ｏ−クメニル、ｍ−クメニル、ｐ−クメニル、メシチル等を挙げることができる。
【００２１】
「Ｃ７〜Ｃ２０アリールアルキル基」は、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基であることが好ましい。アリールアルキル基の例としては、制限するわけではないが、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等を挙げることができる。
【００２２】
「Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル基」は、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基であることが好ましい。シクロアルキル基の例としては、制限するわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができる。
【００２３】
「Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基」は、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル基であることが好ましい。シクロアルケニル基の例としては、制限するわけではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を挙げることができる。
具体的な化合物としては、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド、４−ヒドロキシブタ−２−エンニトリル、４−ヒドロキシブタ−２−エン酸、４−ヒドロキシブタ−２−エン酸エチル、４−ヒドロキシブタ−２−エン酸ナトリウムなどが挙げられる。これらの化合物は、カルニチンアミド溶液中に単独で含まれる場合もあるし、二種以上が含まれる場合もある。
【００２４】
（２）カルニチンアミド溶液
（２−１）カルニチンアミド
本発明で使用するカルニチンアミドの製造方法としては、例えば、以下の方法を挙げることができる。
（i）カルニチンニトリルに塩基と過酸化水素とを作用させることにより、カルニチンアミドを得ることができる。この場合、前駆体のカルニチンニトリルは、４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルにトリメチルアミンを作用させることにより得ることができる（特開平１−２８７０６５号公報参照）。
（ii）Ｄ−樟脳酸−Ｌ−カルニチンアミドをイソプロピルアルコールに溶解させ、当該溶液に塩化水素ガスを通じることによってカルニチンアミドを得ることも可能である（特開昭５５−１３２９９号公報参照）。
（iii）ｐ−トルエンスルホン酸存在下、カルニチン塩酸塩をアルコール中で加熱することによりカルニチンエステルを合成し、続いてアンモニア水で処理することによって、カルニチンアミドを得ることも可能である。
（iv）４−ハロ−３−ヒドロキシブタンアミドにトリメチルアミンを作用させることにより、カルニチンアミドを得ることができる。この場合、前駆体の４−ハロ−３−ヒドロキシブタンアミドは、４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩基触媒や酵素触媒を用いてアミド化することにより得ることができる。本発明では、当該方法で得られたカルニチンアミドを使用するのが好ましい。当該方法によれば効率よくカルニチンアミドが得られ、また、当該方法で得られたカルニチンアミドを使用することにより、本発明の効果をより奏しやすいからである。
【００２５】
本発明で使用するカルニチンアミドとしては、上記製造方法で製造したカルニチンアミドの反応終了液中の上記不純物の濃度が１質量％以下の場合は、当該反応終了液（カルニチンアミド溶液）をそのまま用いることもできる。
【００２６】
１質量％を超える場合は、反応終了後のカルニチンアミド溶液を精製し、上記不純物の濃度を１質量％以下とした溶液を使用することができる。カルニチンアミドを精製する方法は限定されず、抽出、カラム分離、再結晶、電気透析、イオン交換法などの公知の方法を用いることができる。
なお、本発明で使用するカルニチンアミドは、ラセミ体であってもよいし、Ｄ体又はＬ体のいずれか一方が他方よりも多く含まれている光学活性体であってもよい。もちろん、１００％ｅ．ｅ．の光学活性体を使用することも可能である。一般に、カルニチンアミドを製造するための原料化合物（前駆体）が光学活性を有していれば、得られるカルニチンアミドも光学活性を有している。
また、光学活性を有するカルニチンアミドを使用したい場合には、カルニチンアミドのラセミ体から、光学分割剤を用いて光学活性体を得ることができる。その光学活性体をカルニチンアミドのラセミ体に任意の量を混ぜることで、任意の光学純度を持った光学活性カルニチンアミドを得ることもできる。
（２−２）溶媒
本発明において、カルニチンアミドを加水分解に供する際にカルニチンアミドを溶解する溶媒は、カルニチンアミドが十分に溶解し、且つ、加水分解によりカルニチンが得ることができれば、限定されない。
【００２７】
本発明ででは水性溶媒を用いることが好ましい。本明細書において水性溶媒とは、水又は水と有機溶剤との混合物のことである。水と有機溶剤は二相系でもよい。
使用される有機溶剤は特に限定されない。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒；アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒；酢酸エチル、プロピオン酸エチル、メタクリル酸メチルなどのエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルムなどの塩素系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。これらの有機溶剤は、一種を単独で使用することもできるし、二種以上を組み合わせて使用することもできる。
これらの有機溶剤の中でも、水への溶解度が高い溶剤を使用することが好ましい。例えば、アルコール系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドを使用することが好ましい。
また、水に溶解する範囲で有機溶剤を使用することがより好ましい。カルニチンアミドを溶解させる溶媒として、水単独を使用する場合には、カルニチン生成反応速度が速くなること、及び副生成物の生成が抑制される。したがって、水単独を溶媒として使用することが特に好ましい。
（３）カルニチンアミドの加水分解（カルニチンの製造）
加水分解に使用されるカルニチンアミドの反応液中における濃度は特に限定されないが、１〜５０質量％程度、好ましくは５〜３０質量％程度である。
【００２８】
本発明においては、カルニチンアミドの加水分解には塩基性触媒を使用する。当該塩基性触媒の種類は限定されない。例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩、第３級アミン、第４級アンモニウムヒドロキシド、塩基性陰イオン交換樹脂などが挙げられる。
【００２９】
より詳細には、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＮＨ４ＯＨ、陰イオン交換樹脂ＩＲＡ−４００などがより好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、反応を円滑に進行させることができるので、特にＮａＯＨ、ＫＯＨが好ましい。
【００３０】
本発明において、加水分解反応に使用する塩基触媒の量は、カルニチンアミドと一般式（Ｉ）で示される化合物との合計量に対して等モル以上になるように加えればよい。好ましくは１．１〜５．０当量程度であり、より好ましくは１．２〜３．０当量である。反応温度は特に限定されない。通常は５〜１００℃で反応を行うが、１０〜８０℃が好ましく、２０〜６０℃がより好ましい。
【００３１】
加水分解反応は常圧下で行っても良いし、減圧下で行ってもよい。例えば、減圧下に加水分解を行うことにより、塩基性触媒を用いたカルニチンアミドの加水分解により副生するアンモニアを気化除去でき、中和工程でのアンモニウム塩生成を回避することができるため、好ましい。減圧下で加水分解反応を行う場合の圧力は、２０Ｔｏｒｒ以上７６０Ｔｏｒｒ未満とすることが好ましく、３０Ｔｏｒｒ以上７６０Ｔｏｒｒ未満とすることがより好ましい。
（４）カルニチンの精製
以上のようにして合成したカルニチンは、抽出、カラム分離、再結晶、電気透析、イオン交換法等の定法に従い、単離精製することができる。加水分解反応又は加水分解反応終了後の中和によって反応溶液が着色することがある。この脱色のため、活性炭などによる脱色操作を行ってもよい。
【００３２】
カルニチンアミドの加水分解反応において、上記一般式（I）で表される化合物の量が反応溶液全体に対して１質量％以下である場合、上記一般式（I）で表される化合物から導かれる生成物（不純物）は、再結晶や電気透析によってカルニチンを精製する場合に、容易に除去することができる。
【実施例】
【００３３】
本発明において使用した各種定量分析方法について、分析方法の詳細を以下に示す。
分析方法（１）
分析対象化合物
カルニチンアミド（以下、「Ｃａｒ−アミド」と略すことがある）
カルニチン（以下「Ｃａｒ」と略すことがある）
試料調製方法 ：反応液を移動相に溶解
カラム ：Ｓｈｏｄｅｘ ＩＣ ＹＫ−４２１，
４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．×１２５ｍｍ（ＧＬサイエンス製）
カラムオーブン温度：４０℃
移動相 ：３ｍＭ ＨＮＯ３ａｑ／ＡＴＮ＝４／６、１ｍＬ/ｍｉｎ
検出器 ：電気伝導度検出器（ＣＤ−５） Ｓｈｏｄｅｘ製
注入量 ：２０μｌ
保持時間 ：Ｃａｒ−アミド １０．２ｍｉｎ
：Ｃａｒ ７．９ｍｉｎ
分析方法（２）
分析対象化合物
４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド（以下、「ＨＣＡｍ」と略すことがある）
４−ヒドロキシブタ−２−エン酸（以下、「ＨＣＡ」と略すことがある）
生成物（イ）：４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド加水分解生成物
生成物（ロ）：４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド加水分解生成物で、後の精製工程で
除去困難な化合物
試料調製方法 ：反応液を移動相に溶解
カラム ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ-３Ｖ，
４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ、粒径５μｍ
（ＧＬサイエンス製）
カラムオーブン温度：４０℃
移動相 ： ０．０５質量％ トリフルオロ酢酸水溶液、１ｍＬ/ｍｉｎ
検出器 ： 示差屈折計(日本分光製ＲＩ-２０３１)、UV（２０５、２５４ｎｍ）
保持時間 ：ＨＣＡｍ ４．４ｍｉｎ
：ＨＣＡ ６．５ｍｉｎ
：生成物（イ） ４．１ｍｉｎ
：生成物（ロ） ５．３ｍｉｎ
：生成物（ハ） ７．２ｍｉｎ（精製工程で除去困難な生成物）
（生成物（イ）、（ロ）、（ハ）は特定困難な不純物（化合
物）のため、ＲＩ検出器におけるＨＣＡに対するＡＲＥＡ％ で生成量比較を行った。）
：カルニチンアミド、カルニチンは保持時間が短く
（約３ｍｉｎ）かつ定量性なし。
実施例１
８Ｌセパラブルフラスコに、０．２０８質量％の４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドが含まれているカルニチンアミド塩化物１１．７５％水溶液を４０９６ｇ（カルニチンアミド塩化物として４８１ｇ、２４４８ｍｍｏｌ）投入した。この水溶液中の４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドの対カルニチンアミド濃度は１．４５質量％（対カルニチンアミド塩化物濃度１．７６９％）であり、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドとして８．５２ｇ（８４．３ｍｍｏｌ）を含む。
ジャケット温度を３０℃に設定し、内温とジャケット温度が一定するまで１時間放置した。内温が一定になったのを確認後、４８％ＮａＯＨ水溶液６１２．８ｇ（７３５３ｍｍｏｌ）を加えて反応を開始した。ジャケット温度３０℃のまま、１０時間後にはカルニチンアミド塩化物の転化率は９７．２％に達した。
その後も反応を続け、２４時間後カルニチンアミド塩化物の転化率は１００％、カルニチンの収率は９９．０％、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドの転化率は９３．４％、４−ヒドロキシブタ−２−エン酸の収率は６２．３％、生成物（イ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比１８．３％、生成物（ロ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比１５．２％、生成物（ハ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比０％であった。
実施例２
２Ｌ四ッ口フラスコに、０．０１７２質量％の４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドが含まれているカルニチンアミド塩化物７．５１％水溶液を１１１９ｇ（カルニチンアミド塩化物として８４．０ｇ、４２７ｍｍｏｌ）投入した。この水溶液中の４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドの対カルニチンアミド濃度は０．２７９質量％（対カルニチンアミド塩化物濃度０．２２９質量％）であり、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドとして０．１９２ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）を含む。
ジャケット温度を３０℃に設定し、内温とジャケット温度が一定するまで１時間放置した。内温が一定になったのを確認後、４８％ＮａＯＨ水溶液７１．２ｇ（８５４ｍｍｏｌ）を加えて反応を開始した。ジャケット温度３０℃のまま、６時間後にはカルニチンアミド塩化物の転化率は７４．８％に達した。
その後も反応を続け、８時間後から系内を減圧して５５Ｔｏｒｒ程度に調節して内温を４０℃付近に保ち、ジャケット温度を６０℃に設定して凡そ１０時間反応を行い、アンモニアを含んだ水を約３６０ｍＬ留出させた。この時カルニチンアミド塩化物の転化率は１００％、カルニチンの収率は９９．０％、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドの転化率は７５．３％、４−ヒドロキシブタ−２−エン酸の収率は５１．２％、生成物（イ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比８．４％、生成物（ロ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比１４．１％、生成物（ハ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比０％であった。
実施例３
１００Ｌ容ＧＬ（グラスライニング）反応槽に、カルニチンアミド塩化物３．８７ｋｇ（１９．６５ｍｏｌ）、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド０．０２３ｋｇ（０．２３ｍｏｌ）を投入し、これに純水を入れて全体重量を５１ｋｇとした。この時４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド濃度は０．０４５質量％、対カルニチンアミド濃度０．４８６質量％（対カルニチンアミド塩化物濃度は０．５９３質量％）であった。ジャケット温度を３２℃に設定し、内温が３０℃に到達するまで約３時間放置した。内温３０℃到達後は３０℃を維持するようにジャケット温度を調節した。内温３０℃を確認後、４８％ＮａＯＨ水溶液３．２８ｋｇ（３９．４ｍｏｌ）を加えて反応を開始した。
内温が３０℃を保つようにジャケット温度を微調整し、９．５時間後から系内を減圧して６０Ｔｏｒｒ下におき、ジャケット温度を６２℃に上げて反応を継続した。減圧下で反応を行っている間は内温は４２．５℃でほぼ一定であった。凡そ５時間そのまま減圧下の状態を保ち、アンモニアを含んだ水を約１０Ｌ留出させた。減圧を解除したのち、カルニチンアミド塩化物の転化率は９９．０％、この時のカルニチンの収率は９８．５％であることがわかった。
【００３４】
続いてジャケット温度は６２℃に保ったまま常圧で撹拌を続けると、約１．５時間後には内温が５７℃まで上昇した。この時カルニチンアミド塩化物の転化率は１００％、この時のカルニチンの収率は９８．９％、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドの転化率は９３．７％、４−ヒドロキシブタ−２−エン酸の収率は７３．４％、生成物（イ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比１０．２％、生成物（ロ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比１２．８％、生成物（ハ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比０％であった。
比較例１
１００ｍｌナスフラスコに、カルニチンアミド塩化物４．０ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド２．０ｇ（１９．８ｍｏｌ）を投入し、これに純水を入れて全体重量を１４．０ｇとした。この時４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド濃度は１４．３質量％、対カルニチンアミド濃度４１．０質量％（対カルニチンアミド塩化物濃度は５０．０質量％）であった。オイルバスを３０℃に設定し、内温とジャケット温度が一定するまで１時間放置した。
内温が一定になったのを確認後、４８％ＮａＯＨ水溶液６．７ｇ（８０．４ｍｍｏｌ）を加えて反応を開始した。ジャケット温度３０℃のまま、８時間後にはカルニチンアミド塩化物の転化率は７７．２％に達した。
その後も反応を続け、２４時間後にはカルニチンアミド塩化物の転化率は１００％、カルニチンの収率は９８．７％、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドの転化率は９２．３％、４−ヒドロキシブタ−２−エン酸の収率は５３．３％、生成物（イ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比６６．１％、生成物（ロ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比２５．９％、生成物（ハ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比１６８％であった。
比較例、実施例をまとめると、下記表１のようになる。生成物（イ）〜（ハ）の生成割合とは、ＨＰＬＣによる分析方法（２）でのＲＩ検出器における対ＨＣＡのＡＲＥＡ比（％）である。
【００３５】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルニチン製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベタインの一種であるＬ−カルニチンはビタミンＢＴとも言われ、生体内で脂肪酸の代謝に関係している重要な化合物である。Ｌ−カルニチンは、心臓疾患治療剤（特許文献１参照）、過脂肪質血症治療剤（特許文献２参照）、静脈疾患治療剤等（特許文献３参照）としても注目されている。
【０００３】
カルニチンアミドからカルニチンを得る方法としては、カルニチンアミド塩化物を加温シュウ酸水溶液中で加水分解する方法（特許文献４参照）、カルニチンアミドにアミダーゼを作用させて加水分解させ方法（特許文献５参照）、カルニチンニトリルクロライドに塩基と水性過酸化水素を作用させてカルニチンアミド塩化物を得、引き続き塩基を作用させカルニチンを得る方法（特許文献６参照）等が知られている。
【０００４】
しかしながら、上記文献には不純物については記載されておらず、例えば、カルニチンアミドを合成した際に反応液中に含まれた不純物が、その後の加水分解反応により特定困難な不純物に変化することがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭５４−７６８３０号公報
【特許文献２】特開昭５４−１１３４０９号公報
【特許文献３】特開昭５８−８８３１２号公報
【特許文献４】特公昭４３−２６８４９号公報
【特許文献５】特公昭４３−２６８５０号公報
【特許文献６】特開平０１−２８７０６５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明は、特定困難な不純物が低減された純度の高いカルニチンを効率よく製造する方法を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明者が鋭意検討した結果、特定の不純物の濃度を低減させたカルニチンアミド水溶液を原料として用いることにより、特定困難な不純物が低減された高純度なカルニチン化合物を得ることができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は以下の通りである。
下記一般式（I）
【０００９】
【化１】
（Ｒは、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＸ（Ｘは、水素原子、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を示す。）、−ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、炭素数１〜２０の炭化水素基を示す。））
で示される化合物の含有量が１質量％以下であるカルニチンアミド溶液を用いて、
塩基性触媒によりカルニチンアミドを加水分解することによりカルニチンを製造する方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、特定困難な不純物が低減された高純度なカルニチン化合物を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
（１）化合物（A）
下記一般式（I）
【００１２】
【化２】
（Ｒは、−CN、−CONH２、−COOX、−COOR’）
で示される化合物（以下、「化合物（A）」という。）は、塩基性条件下で加水分解した際に特定困難な不純物に変化し、最終生成物であるカルニチンに含まれるおそれがある。
【００１３】
そこで、本発明は、当該化合物（A）のカルニチンアミド溶液中の含有量を１質量％以下とすることを特徴とする。当該化合物（A）のカルニチンアミド溶液中の含有量を１質量％以下とすることにより、カルニチンアミドを塩基性触媒により加水分解を行った際に生じる特定困難な不純物の、カルニチン中への含有量を抑制又は減少することができる。当該化合物（A）のカルニチンアミド溶液中の含有量は、好ましくは０．３質量％以下、より好ましくは０．１質量％以下である。
【００１４】
ここで、Xは水素原子、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を示す。アルカリ金属としてはNa、K等、アルカリ土類金属としてはCa、Mg等が好ましい。
「Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基」の炭化水素基は、飽和若しくは不飽和の非環式であってもよいし、飽和若しくは不飽和の環式であってもよい。Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基が非環式の場合には、直鎖であってもよいし、分岐鎖を有していてもよい。「Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基」には、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ７〜Ｃ２０アルキルアリール基、Ｃ７〜Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基などが含まれる。
【００１５】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基」は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であることが好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であることが更に好ましい。アルキル基の例としては、制限するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ドデカニル等を挙げることができる。
【００１６】
「Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基」は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基であることが好ましく、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基であることが更に好ましい。アルケニル基の例としては、制限するわけではないが、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル等を挙げることができる。
【００１７】
「Ｃ2〜Ｃ２０アルキニル基」は、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基であることが好ましく、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基であることが更に好ましい。アルキニル基の例としては、制限するわけではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル等を挙げることができる。
【００１８】
「Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基」は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルジエニル基であることが好ましく、Ｃ４〜Ｃ６アルキルジエニル基であることが更に好ましい。アルキルジエニル基の例としては、制限するわけではないが、１，３−ブタジエニル等を挙げることができる。
【００１９】
「Ｃ６〜Ｃ１８アリール基」は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基であることが好ましい。アリール基の例としては、制限するわけではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、ビフェニリル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
【００２０】
「Ｃ７〜Ｃ２０アルキルアリール基」は、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルアリール基であることが好ましい。アルキルアリール基の例としては、制限するわけではないが、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、２，５−キシリル、ｏ−クメニル、ｍ−クメニル、ｐ−クメニル、メシチル等を挙げることができる。
【００２１】
「Ｃ７〜Ｃ２０アリールアルキル基」は、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基であることが好ましい。アリールアルキル基の例としては、制限するわけではないが、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等を挙げることができる。
【００２２】
「Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル基」は、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基であることが好ましい。シクロアルキル基の例としては、制限するわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができる。
【００２３】
「Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基」は、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル基であることが好ましい。シクロアルケニル基の例としては、制限するわけではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を挙げることができる。
具体的な化合物としては、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド、４−ヒドロキシブタ−２−エンニトリル、４−ヒドロキシブタ−２−エン酸、４−ヒドロキシブタ−２−エン酸エチル、４−ヒドロキシブタ−２−エン酸ナトリウムなどが挙げられる。これらの化合物は、カルニチンアミド溶液中に単独で含まれる場合もあるし、二種以上が含まれる場合もある。
【００２４】
（２）カルニチンアミド溶液
（２−１）カルニチンアミド
本発明で使用するカルニチンアミドの製造方法としては、例えば、以下の方法を挙げることができる。
（i）カルニチンニトリルに塩基と過酸化水素とを作用させることにより、カルニチンアミドを得ることができる。この場合、前駆体のカルニチンニトリルは、４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルにトリメチルアミンを作用させることにより得ることができる（特開平１−２８７０６５号公報参照）。
（ii）Ｄ−樟脳酸−Ｌ−カルニチンアミドをイソプロピルアルコールに溶解させ、当該溶液に塩化水素ガスを通じることによってカルニチンアミドを得ることも可能である（特開昭５５−１３２９９号公報参照）。
（iii）ｐ−トルエンスルホン酸存在下、カルニチン塩酸塩をアルコール中で加熱することによりカルニチンエステルを合成し、続いてアンモニア水で処理することによって、カルニチンアミドを得ることも可能である。
（iv）４−ハロ−３−ヒドロキシブタンアミドにトリメチルアミンを作用させることにより、カルニチンアミドを得ることができる。この場合、前駆体の４−ハロ−３−ヒドロキシブタンアミドは、４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩基触媒や酵素触媒を用いてアミド化することにより得ることができる。本発明では、当該方法で得られたカルニチンアミドを使用するのが好ましい。当該方法によれば効率よくカルニチンアミドが得られ、また、当該方法で得られたカルニチンアミドを使用することにより、本発明の効果をより奏しやすいからである。
【００２５】
本発明で使用するカルニチンアミドとしては、上記製造方法で製造したカルニチンアミドの反応終了液中の上記不純物の濃度が１質量％以下の場合は、当該反応終了液（カルニチンアミド溶液）をそのまま用いることもできる。
【００２６】
１質量％を超える場合は、反応終了後のカルニチンアミド溶液を精製し、上記不純物の濃度を１質量％以下とした溶液を使用することができる。カルニチンアミドを精製する方法は限定されず、抽出、カラム分離、再結晶、電気透析、イオン交換法などの公知の方法を用いることができる。
なお、本発明で使用するカルニチンアミドは、ラセミ体であってもよいし、Ｄ体又はＬ体のいずれか一方が他方よりも多く含まれている光学活性体であってもよい。もちろん、１００％ｅ．ｅ．の光学活性体を使用することも可能である。一般に、カルニチンアミドを製造するための原料化合物（前駆体）が光学活性を有していれば、得られるカルニチンアミドも光学活性を有している。
また、光学活性を有するカルニチンアミドを使用したい場合には、カルニチンアミドのラセミ体から、光学分割剤を用いて光学活性体を得ることができる。その光学活性体をカルニチンアミドのラセミ体に任意の量を混ぜることで、任意の光学純度を持った光学活性カルニチンアミドを得ることもできる。
（２−２）溶媒
本発明において、カルニチンアミドを加水分解に供する際にカルニチンアミドを溶解する溶媒は、カルニチンアミドが十分に溶解し、且つ、加水分解によりカルニチンが得ることができれば、限定されない。
【００２７】
本発明ででは水性溶媒を用いることが好ましい。本明細書において水性溶媒とは、水又は水と有機溶剤との混合物のことである。水と有機溶剤は二相系でもよい。
使用される有機溶剤は特に限定されない。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒；アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒；酢酸エチル、プロピオン酸エチル、メタクリル酸メチルなどのエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルムなどの塩素系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。これらの有機溶剤は、一種を単独で使用することもできるし、二種以上を組み合わせて使用することもできる。
これらの有機溶剤の中でも、水への溶解度が高い溶剤を使用することが好ましい。例えば、アルコール系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドを使用することが好ましい。
また、水に溶解する範囲で有機溶剤を使用することがより好ましい。カルニチンアミドを溶解させる溶媒として、水単独を使用する場合には、カルニチン生成反応速度が速くなること、及び副生成物の生成が抑制される。したがって、水単独を溶媒として使用することが特に好ましい。
（３）カルニチンアミドの加水分解（カルニチンの製造）
加水分解に使用されるカルニチンアミドの反応液中における濃度は特に限定されないが、１〜５０質量％程度、好ましくは５〜３０質量％程度である。
【００２８】
本発明においては、カルニチンアミドの加水分解には塩基性触媒を使用する。当該塩基性触媒の種類は限定されない。例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩、第３級アミン、第４級アンモニウムヒドロキシド、塩基性陰イオン交換樹脂などが挙げられる。
【００２９】
より詳細には、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＮＨ４ＯＨ、陰イオン交換樹脂ＩＲＡ−４００などがより好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、反応を円滑に進行させることができるので、特にＮａＯＨ、ＫＯＨが好ましい。
【００３０】
本発明において、加水分解反応に使用する塩基触媒の量は、カルニチンアミドと一般式（Ｉ）で示される化合物との合計量に対して等モル以上になるように加えればよい。好ましくは１．１〜５．０当量程度であり、より好ましくは１．２〜３．０当量である。反応温度は特に限定されない。通常は５〜１００℃で反応を行うが、１０〜８０℃が好ましく、２０〜６０℃がより好ましい。
【００３１】
加水分解反応は常圧下で行っても良いし、減圧下で行ってもよい。例えば、減圧下に加水分解を行うことにより、塩基性触媒を用いたカルニチンアミドの加水分解により副生するアンモニアを気化除去でき、中和工程でのアンモニウム塩生成を回避することができるため、好ましい。減圧下で加水分解反応を行う場合の圧力は、２０Ｔｏｒｒ以上７６０Ｔｏｒｒ未満とすることが好ましく、３０Ｔｏｒｒ以上７６０Ｔｏｒｒ未満とすることがより好ましい。
（４）カルニチンの精製
以上のようにして合成したカルニチンは、抽出、カラム分離、再結晶、電気透析、イオン交換法等の定法に従い、単離精製することができる。加水分解反応又は加水分解反応終了後の中和によって反応溶液が着色することがある。この脱色のため、活性炭などによる脱色操作を行ってもよい。
【００３２】
カルニチンアミドの加水分解反応において、上記一般式（I）で表される化合物の量が反応溶液全体に対して１質量％以下である場合、上記一般式（I）で表される化合物から導かれる生成物（不純物）は、再結晶や電気透析によってカルニチンを精製する場合に、容易に除去することができる。
【実施例】
【００３３】
本発明において使用した各種定量分析方法について、分析方法の詳細を以下に示す。
分析方法（１）
分析対象化合物
カルニチンアミド（以下、「Ｃａｒ−アミド」と略すことがある）
カルニチン（以下「Ｃａｒ」と略すことがある）
試料調製方法 ：反応液を移動相に溶解
カラム ：Ｓｈｏｄｅｘ ＩＣ ＹＫ−４２１，
４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．×１２５ｍｍ（ＧＬサイエンス製）
カラムオーブン温度：４０℃
移動相 ：３ｍＭ ＨＮＯ３ａｑ／ＡＴＮ＝４／６、１ｍＬ/ｍｉｎ
検出器 ：電気伝導度検出器（ＣＤ−５） Ｓｈｏｄｅｘ製
注入量 ：２０μｌ
保持時間 ：Ｃａｒ−アミド １０．２ｍｉｎ
：Ｃａｒ ７．９ｍｉｎ
分析方法（２）
分析対象化合物
４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド（以下、「ＨＣＡｍ」と略すことがある）
４−ヒドロキシブタ−２−エン酸（以下、「ＨＣＡ」と略すことがある）
生成物（イ）：４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド加水分解生成物
生成物（ロ）：４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド加水分解生成物で、後の精製工程で
除去困難な化合物
試料調製方法 ：反応液を移動相に溶解
カラム ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ-３Ｖ，
４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ、粒径５μｍ
（ＧＬサイエンス製）
カラムオーブン温度：４０℃
移動相 ： ０．０５質量％ トリフルオロ酢酸水溶液、１ｍＬ/ｍｉｎ
検出器 ： 示差屈折計(日本分光製ＲＩ-２０３１)、UV（２０５、２５４ｎｍ）
保持時間 ：ＨＣＡｍ ４．４ｍｉｎ
：ＨＣＡ ６．５ｍｉｎ
：生成物（イ） ４．１ｍｉｎ
：生成物（ロ） ５．３ｍｉｎ
：生成物（ハ） ７．２ｍｉｎ（精製工程で除去困難な生成物）
（生成物（イ）、（ロ）、（ハ）は特定困難な不純物（化合
物）のため、ＲＩ検出器におけるＨＣＡに対するＡＲＥＡ％ で生成量比較を行った。）
：カルニチンアミド、カルニチンは保持時間が短く
（約３ｍｉｎ）かつ定量性なし。
実施例１
８Ｌセパラブルフラスコに、０．２０８質量％の４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドが含まれているカルニチンアミド塩化物１１．７５％水溶液を４０９６ｇ（カルニチンアミド塩化物として４８１ｇ、２４４８ｍｍｏｌ）投入した。この水溶液中の４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドの対カルニチンアミド濃度は１．４５質量％（対カルニチンアミド塩化物濃度１．７６９％）であり、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドとして８．５２ｇ（８４．３ｍｍｏｌ）を含む。
ジャケット温度を３０℃に設定し、内温とジャケット温度が一定するまで１時間放置した。内温が一定になったのを確認後、４８％ＮａＯＨ水溶液６１２．８ｇ（７３５３ｍｍｏｌ）を加えて反応を開始した。ジャケット温度３０℃のまま、１０時間後にはカルニチンアミド塩化物の転化率は９７．２％に達した。
その後も反応を続け、２４時間後カルニチンアミド塩化物の転化率は１００％、カルニチンの収率は９９．０％、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドの転化率は９３．４％、４−ヒドロキシブタ−２−エン酸の収率は６２．３％、生成物（イ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比１８．３％、生成物（ロ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比１５．２％、生成物（ハ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比０％であった。
実施例２
２Ｌ四ッ口フラスコに、０．０１７２質量％の４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドが含まれているカルニチンアミド塩化物７．５１％水溶液を１１１９ｇ（カルニチンアミド塩化物として８４．０ｇ、４２７ｍｍｏｌ）投入した。この水溶液中の４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドの対カルニチンアミド濃度は０．２７９質量％（対カルニチンアミド塩化物濃度０．２２９質量％）であり、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドとして０．１９２ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）を含む。
ジャケット温度を３０℃に設定し、内温とジャケット温度が一定するまで１時間放置した。内温が一定になったのを確認後、４８％ＮａＯＨ水溶液７１．２ｇ（８５４ｍｍｏｌ）を加えて反応を開始した。ジャケット温度３０℃のまま、６時間後にはカルニチンアミド塩化物の転化率は７４．８％に達した。
その後も反応を続け、８時間後から系内を減圧して５５Ｔｏｒｒ程度に調節して内温を４０℃付近に保ち、ジャケット温度を６０℃に設定して凡そ１０時間反応を行い、アンモニアを含んだ水を約３６０ｍＬ留出させた。この時カルニチンアミド塩化物の転化率は１００％、カルニチンの収率は９９．０％、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドの転化率は７５．３％、４−ヒドロキシブタ−２−エン酸の収率は５１．２％、生成物（イ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比８．４％、生成物（ロ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比１４．１％、生成物（ハ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比０％であった。
実施例３
１００Ｌ容ＧＬ（グラスライニング）反応槽に、カルニチンアミド塩化物３．８７ｋｇ（１９．６５ｍｏｌ）、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド０．０２３ｋｇ（０．２３ｍｏｌ）を投入し、これに純水を入れて全体重量を５１ｋｇとした。この時４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド濃度は０．０４５質量％、対カルニチンアミド濃度０．４８６質量％（対カルニチンアミド塩化物濃度は０．５９３質量％）であった。ジャケット温度を３２℃に設定し、内温が３０℃に到達するまで約３時間放置した。内温３０℃到達後は３０℃を維持するようにジャケット温度を調節した。内温３０℃を確認後、４８％ＮａＯＨ水溶液３．２８ｋｇ（３９．４ｍｏｌ）を加えて反応を開始した。
内温が３０℃を保つようにジャケット温度を微調整し、９．５時間後から系内を減圧して６０Ｔｏｒｒ下におき、ジャケット温度を６２℃に上げて反応を継続した。減圧下で反応を行っている間は内温は４２．５℃でほぼ一定であった。凡そ５時間そのまま減圧下の状態を保ち、アンモニアを含んだ水を約１０Ｌ留出させた。減圧を解除したのち、カルニチンアミド塩化物の転化率は９９．０％、この時のカルニチンの収率は９８．５％であることがわかった。
【００３４】
続いてジャケット温度は６２℃に保ったまま常圧で撹拌を続けると、約１．５時間後には内温が５７℃まで上昇した。この時カルニチンアミド塩化物の転化率は１００％、この時のカルニチンの収率は９８．９％、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドの転化率は９３．７％、４−ヒドロキシブタ−２−エン酸の収率は７３．４％、生成物（イ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比１０．２％、生成物（ロ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比１２．８％、生成物（ハ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比０％であった。
比較例１
１００ｍｌナスフラスコに、カルニチンアミド塩化物４．０ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド２．０ｇ（１９．８ｍｏｌ）を投入し、これに純水を入れて全体重量を１４．０ｇとした。この時４−ヒドロキシブタ−２−エンアミド濃度は１４．３質量％、対カルニチンアミド濃度４１．０質量％（対カルニチンアミド塩化物濃度は５０．０質量％）であった。オイルバスを３０℃に設定し、内温とジャケット温度が一定するまで１時間放置した。
内温が一定になったのを確認後、４８％ＮａＯＨ水溶液６．７ｇ（８０．４ｍｍｏｌ）を加えて反応を開始した。ジャケット温度３０℃のまま、８時間後にはカルニチンアミド塩化物の転化率は７７．２％に達した。
その後も反応を続け、２４時間後にはカルニチンアミド塩化物の転化率は１００％、カルニチンの収率は９８．７％、４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドの転化率は９２．３％、４−ヒドロキシブタ−２−エン酸の収率は５３．３％、生成物（イ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比６６．１％、生成物（ロ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比２５．９％、生成物（ハ）のＨＣＡに対するＡＲＥＡ比１６８％であった。
比較例、実施例をまとめると、下記表１のようになる。生成物（イ）〜（ハ）の生成割合とは、ＨＰＬＣによる分析方法（２）でのＲＩ検出器における対ＨＣＡのＡＲＥＡ比（％）である。
【００３５】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）
【化１】
（Ｒは、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＸ（Ｘは、水素原子、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を示す。）、−ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、炭素数１〜２０の炭化水素基を示す。））
で示される化合物の含有量が１質量％以下であるカルニチンアミド溶液を用いて、
塩基性触媒によりカルニチンアミドを加水分解することによりカルニチンを製造する方法。
【請求項２】
一般式（I）で示される化合物が４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
カルニチンアミドが、４−ハロ−３−ヒドロキシブタンアミドとトリメチルアミンとを反応させることにより得られたものである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項１】
下記一般式（I）
【化１】
（Ｒは、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＸ（Ｘは、水素原子、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を示す。）、−ＣＯＯＲ’（Ｒ’は、炭素数１〜２０の炭化水素基を示す。））
で示される化合物の含有量が１質量％以下であるカルニチンアミド溶液を用いて、
塩基性触媒によりカルニチンアミドを加水分解することによりカルニチンを製造する方法。
【請求項２】
一般式（I）で示される化合物が４−ヒドロキシブタ−２−エンアミドである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
カルニチンアミドが、４−ハロ−３−ヒドロキシブタンアミドとトリメチルアミンとを反応させることにより得られたものである、請求項１又は２記載の方法。
【公開番号】特開２０１１−３２２４３（Ｐ２０１１−３２２４３Ａ）
【公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１８２０５８（Ｐ２００９−１８２０５８）
【出願日】平成２１年８月５日（２００９．８．５）
【出願人】（０００００６０３５）三菱レイヨン株式会社 (2,875)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月５日（２００９．８．５）
【出願人】（０００００６０３５）三菱レイヨン株式会社 (2,875)
【Ｆターム（参考）】
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