カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物、対応する医薬組成物、制御放出処方および治療またはデリバリー方法
【課題】カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、無水形態、またはその溶媒和物、対応する医薬組成物または制御放出型処方、およびカルベジロール形態を胃腸管に送達する方法の改良。
【解決手段】溶解度を増強したカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含む制御放出性処方であって；経口投与後に、摂取の１〜４時間内に第１の血漿濃度ピークレベルを、摂取後の５〜１０時間内に第２の血漿濃度ピークレベルを有する実質的に二相性血漿特性を示す制御放出性処方。
【解決手段】溶解度を増強したカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含む制御放出性処方であって；経口投与後に、摂取の１〜４時間内に第１の血漿濃度ピークレベルを、摂取後の５〜１０時間内に第２の血漿濃度ピークレベルを有する実質的に二相性血漿特性を示す制御放出性処方。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶解度を増強したカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含む制御放出性処方であって；
経口投与後に、摂取の１〜４時間内に第１の血漿濃度ピークレベルを、摂取後の５〜１０時間内に第２の血漿濃度ピークレベルを有する実質的に二相性血漿特性を示す制御放出性処方。
【請求項２】
経口剤形が夜に投与される、請求項１記載の制御放出性処方。
【請求項３】
溶解度を増強したカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が、カルベジロール遊離塩基の酸付加塩である、請求項１記載の制御放出性処方。
【請求項４】
カルベジロール遊離塩基の酸付加塩が、鉱酸または有機酸から形成される酸付加塩である、請求項３記載の制御放出性処方。
【請求項５】
鉱酸が、臭化水素酸、塩酸、リン酸または硫酸から選択され、有機酸が、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、安息香酸等から選択される、請求項４記載の制御放出性処方。
【請求項６】
溶解度を増強したカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態が、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、カルベジロールメシル酸塩、カルベジロールリン酸塩、カルベジロールクエン酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロールシュウ酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロール安息香酸塩またはその対応する溶媒和物からなる群から選択される、請求項１記載の制御放出性処方。
【請求項７】
溶解度を増強したカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸塩である、請求項６記載の制御放出性処方。
【請求項８】
処方が経口投与剤形である、請求項１記載の制御放出性処方。
【請求項９】
経口投与剤形がカプセル剤形である、請求項８記載の制御放出性処方。
【請求項１０】
カプセル剤形が、異なって関連する即時または制御放出特性を有する、異なる大きさのコートされたペレットの２種以上の群の混合物からなる、請求項９記載の制御放出性処方。
【請求項１１】
即時放出性および制御放出性微粒子の混合物を含む、微粒子組成物または処方であって；
該混合物が、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有し；
各々の即時放出性微粒子が、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、およびセルロース微粒子または医薬上許容される物質上の少なくとも１個の窒素含有ポリマー、可塑剤または医薬上許容される賦形剤から選択される物質の混合物を用いることにより形成されたコアユニットを有し；
即時放出性および制御放出性微粒子の個々のコアユニットが、さらに、層状であるか、医薬上許容される賦形剤から形成される付加的な制御放出層でコートされている、微粒子組成物または処方。
【請求項１２】
制御放出層が、フィルム形成剤、可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤から選択される医薬上許容される賦形剤の混合物から形成される、請求項１１記載の微粒子組成物または処方。
【請求項１３】
［ａ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する即時放出性微粒子；および
［ｂ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する少なくとも２つの型の制御放出性微粒子；
（ここに、即時放出性微粒子は、少なくとも２つの異なる型の遅延または制御放出性微粒子に含有される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の各々の投与量とは異なる、第１の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有し；
ここに、即時放出性微粒子に含有される第１の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の即時放出に続いて、少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子の各々に含まれる、各々異なる量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の連続または逐次時間トリガーおよびｐＨトリガー放出が行われる）
の混合物を含む微粒子組成物または処方。
【請求項１４】
少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子の各々に含まれる、各々異なる投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の連続または逐次ｐＨトリガー放出が、約ｐＨ５．５〜約ｐＨ６．４以上で生じる、請求項１３記載の微粒子組成物または処方。
【請求項１５】
即時放出性微粒子に含まれる第１の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の即時放出後の第１最大血漿中薬剤レベルが、微粒子組成物または処方の投与後、約１〜３時間で生じる、請求項１３記載の微粒子組成物または処方。
【請求項１６】
少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子に含まれる、各々異なる投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の連続または逐次時間トリガー放出後の第２最大血漿中薬剤レベルが、微粒子組成物または処方の投与後、約５〜１０時間で生じる、請求項１３記載の微粒子組成物または処方。
【請求項１７】
即時放出性微粒子および各々少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子に含まれる、各々異なる投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の時間およびｐＨトリガー放出後の第１および第２最大血漿中レベルが結果として、微粒子組成物または処方に含有される総投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の制御放出を与えている、請求項１１記載の微粒子組成物または処方。
【請求項１８】
即時放出性微粒子に含まれる、各々異なる量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の時間およびｐＨトリガー放出後の第１最大血漿中レベルが、微粒子組成物または処方に含まれる、カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、溶媒和物、または無水形態の総投与量の約１０％〜約１５％である、請求項１７記載の微粒子組成物または処方。
【請求項１９】
即時放出性微粒子に含まれる各々異なる投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の時間およびｐＨトリガー放出後の第１最大血漿中レベルが、微粒子組成物または処方に含まれるカルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、溶媒和物または無水形態の総投与量の約１２．５％である、請求項１８記載の微粒子組成物または処方。
【請求項２０】
少なくとも２つの各々異なる型の制御放出微粒子に含まれる、各々異なる投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の時間およびｐＨトリガー放出後の第２最大血漿中レベルが結果として、微粒子組成物または処方に含まれるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の約８５％〜約９０％の制御放出を与えている、請求項１７記載の微粒子組成物または処方。
【請求項２１】
微粒子組成物または処方に含まれるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の制御放出が、胃腸管系にて生じる、請求項１３記載の微粒子組成物または処方。
【請求項２２】
［ａ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する即時放出性微粒子；および
［ｂ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する少なくとも２つの型の制御放出性微粒子；
（ここに、即時放出性微粒子は、少なくとも２つの異なる型の遅延または制御放出性微粒子の各々に含有される各々の投与量とは異なる、第１の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有し；
ここに、即時放出性微粒子が、第１の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の即時放出を示し、少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子は、少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子に含まれる、各々の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態に対してｐＨ−依存性、時間依存性またはｐＨ−依存および時間依存性トリガー連続または逐次持続性長期放出または制御放出を示す）
の混合物を含む１日１回の治療用の微粒子処方。
【請求項２３】
［ａ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する即時放出性微粒子タイプ；
（ここに、各々の即時放出性微粒子タイプが、カルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態と１種以上の窒素含有医薬ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤とを組み合わせた混合物から形成される即時放出性微粒子コアユニットからなる）；
［ｂ］各々カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する少なくとも２つの異なる制御放出性微粒子タイプ；
（ここに、各々の少なくとも２つの異なる制御放出性微粒子は、上記した［ａ］と同意義の薬剤含有微粒子コアユニットからなり、さらに、フィルム形成ポリマー、可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤から形成される制御放出層（複数でも可）によりコートされ；
ここに、各々の即時放出性微粒子タイプは、各々少なくとも２つの異なる制御放出性微粒子タイプに含まれるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態投与量とは異なる、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態投与量を含有し；
ここに、即時放出および少なくとも２つの異なる制御放出性微粒子の各々は、界面活性剤、滑沢剤、抗粘着剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる群から選択される物質と一緒に混合されている）
を含む微粒子組成物または処方。
【請求項２４】
［１］第１即時放出性微粒子群、
［２］第１制御放出性微粒子群；および
［３］第２制御放出性微粒子群；
（ここに、第１即時放出性微粒子群は各々、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、１種以上の窒素含有ポリマー、可塑剤および他の医薬上許容される賦形剤の組み合わせからなる即時放出性微粒子から形成され；
ここに、第１制御放出性微粒子群および各々の第２制御放出性微粒子群は各々、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、１種以上の窒素含有ポリマー、可塑剤または医薬上許容される賦形剤の組み合わせからなる活性薬剤充填コアからなる制御放出性微粒子ユニットからなり；
ここに、第１制御放出性マイクロカプセルおよび各々の第２制御放出性マイクロカプセルの活性薬剤充填コアは各々、フィルム形成ポリマー（複数でも可）またはそのフィルム形成ポリマーおよび可塑剤または医薬上許容される賦形剤の混合物の制御放出層で層状となっており；
ここに、第１即時放出性微粒子ユニット、第１制御放出性微粒子ユニットおよび第２制御放出性微粒子ユニットは各々、異なる投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する）
から形成される、微粒子比率混合物を含む制御放出性微粒子処方。
【請求項２５】
第１即時放出性微粒子群が、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の、少なくとも５％かつ２０％以下の量を含有する、請求項２４記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項２６】
第１即時放出性微粒子群が、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の、少なくとも１０％かつ１５％以下の量を含有する、請求項２５記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項２７】
第１制御放出性微粒子群が、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の、少なくとも２５％かつ５０％以下の量を含有する、請求項２４記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項２８】
第２制御放出性微粒子群が、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の、少なくとも４０％かつ６０％以下の量を含有する、請求項２４記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項２９】
第１即時放出性微粒子ユニット、第１制御放出性微粒子ユニットおよび第２制御放出性微粒子ユニットが、各々、５０μｍ〜１０００μｍの粒度を有する、請求項２４記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項３０】
微粒子処方が経口剤形である、請求項２４記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項３１】
経口投与剤形が夜に投与される、請求項３０記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項３２】
カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が、カルベジロール遊離塩基の酸付加塩である、請求項２４記載の制御放出性処方。
【請求項３３】
カルベジロール遊離塩基の酸付加塩が、鉱酸または有機酸から形成される、請求項３２記載の制御放出性処方。
【請求項３４】
鉱酸が、臭化水素酸、塩酸、リン酸または硫酸から選択され、有機酸が、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、安息香酸等から選択される、請求項３３記載の制御放出性処方。
【請求項３５】
カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、カルベジロールメシル酸塩、カルベジロールリン酸塩、カルベジロールクエン酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロールシュウ酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロール安息香酸塩、およびその対応する溶媒和物からなる群から選択される、請求項２４記載の制御放出性処方。
【請求項３６】
カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸塩である、請求項３５記載の制御放出性処方。
【請求項３７】
カルベジロール塩、溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態または塩無水形態、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物、カルベジロールモノクエン酸塩一水和物、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、またはその対応する無水形態、溶媒和物からなる群から選択される請求項３５記載の制御放出性処方。
【請求項３８】
カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物からなる群から選択される、請求項３７記載の制御放出性処方。
【請求項３９】
カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物である、請求項３８記載の制御放出性処方、
【請求項４０】
［１］即時放出性微粒子からなる第１即時放出性微粒子群；
（ここに、各々の即時放出性微粒子は、セルロース球またはセルロースコアに適用される、カルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有する）；および
［２］第１制御放出性微粒子からなる第１制御放出性微粒子群；
（ここに、各々の第１制御放出性微粒子は、セルロース球またはセルロースコアに適用される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または医薬上許容される賦形剤からなる層を含有し；
各々の第１制御放出性微粒子は、各々第１制御放出性微粒子を形成する、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される物質から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）によりコートされ；
各々の制御放出性顆粒は、約ｐＨ５．５で、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の放出をトリガーする）；
［３］第２制御放出性微粒子顆粒からなる第２制御放出性微粒子群；
（ここに、各々の第２制御放出性微粒子は、セルロース球またはセルロースコアに適用される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤および医薬上許容される賦形剤からなる層を含有する；
ここに、各々の第２制御放出性微粒子は、フィルム形成ポリマーまたはその混合物および可塑剤から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）でコートされて、各々第２制御放出性微粒子を形成する；および
ここに、各々の第２制御放出性顆粒は、約ｐＨ６．４より大きいｐＨで、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の放出をトリガーする）；
から形成される、三成分系制御放出性微粒子組成物または処方生成物を含む制御放出性微粒子組成物または処方であって；
三成分系制御放出性微粒子含有剤形を形成する、各々の即時放出性群、第１制御放出性群および第２制御放出性群が、さらに、医薬上許容されるアジュバント、担体または賦形剤と混合されている、制御放出性微粒子組成物または処方。
【請求項４１】
［１］微粒子即時放出性顆粒からなる第１即時放出性微粒子群；
（ここに、各々の即時放出性マイクロカプセル群は、微粒子即時放出性顆粒からなり、それらは各々、セルロース球またはコアまたは他の医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有する）；および
［２］第１制御放出性微粒子顆粒からなる第１制御放出性微粒子群；
（ここに、各々の第１制御放出性群は、第１制御放出性微粒子顆粒からなり、それらは各々、セルロース球またはコアまたは他の医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有し；
第１制御放出性微粒子は各々、第１制御放出性微粒子を形成するフィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）でコートされ；
第１制御放出性顆粒は各々、約ｐＨ５．５で、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の放出をトリガーする）；および
［３］第２制御放出性微粒子顆粒からなる第２制御放出性微粒子群；
（ここに、各々第２制御放出性群は、第２制御放出性微粒子顆粒からなり、それらは各々、セルロース球もしくはコアまたは医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または医薬上許容される賦形剤からなる層を含有し；
第２制御放出性微粒子は各々、各々第２制御放出性微粒子を形成するフィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）でコートされ；
第２制御放出性顆粒は各々、約ｐＨ６．４より高いｐＨで、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の放出をトリガーする）；
から形成される三成分系制御放出性微粒子組成物、処方または投与生成物を含む、制御放出性微粒子組成物または処方であって；
三成分系制御放出性微粒子組成物または処方生成物を形成する、即時放出性群、第１制御放出性群および第２制御放出性群の各々が、医薬上許容されるアジュバント、担体または賦形剤と混合されている、制御放出性微粒子組成物または処方。
【請求項４２】
［１］微粒子即時放出性顆粒からなる第１即時放出性微粒子群；
（ここに、各々の微粒子即時放出性顆粒は、セルロース球または医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有する）；
［２］第１制御放出性微粒子顆粒からなる第１制御放出性微粒子群；
（ここに、第１制御放出性微粒子顆粒は各々、セルロース球または医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有し；
第１制御放出性微粒子は各々、各々第１制御放出性微粒子を形成する、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）でコートされ；
第１制御放出性顆粒は各々、約ｐＨ５．５で、カルベジロールリン酸塩、塩、その溶媒和物または無水形態をトリガーする）；
［３］第２制御放出性微粒子顆粒からなる第２制御放出性微粒子群；
（ここに、各々第２制御放出性微粒子顆粒は、セルロース球または医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有し；
第２制御放出性微粒子は各々、第２制御放出性微粒子を形成する、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）でコートされ；
第２制御放出性顆粒は各々、約ｐＨ６．４を超えるｐＨで、カルベジロールリン酸塩、溶媒和物または無水形態の放出をトリガーする）；
から形成される、三成分系制御放出性微粒子組成物または処方生成物を含む、制御放出性微粒子組成物、処方または剤形であって、
三成分系制御放出性微粒子組成物、処方または剤形を形成している、即時放出性群、第１制御放出性群および第２制御放出性群が各々、医薬上許容されるアジュバント、担体または賦形剤と混合されている、制御放出性微粒子組成物、処方または剤形。
【請求項４３】
各々即時放出性群、第１制御放出性群および第２制御放出性群が、１：３：４の活性薬剤含有比である、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項４４】
カルベジロールリン酸塩、溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物からなる群から選択される、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項４５】
カルベジロールリン酸塩、溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物である、請求項４３記載の制御放出性処方。
【請求項４６】
各々の微粒子即時放出性顆粒が、１．２５ｍｇ〜１０ｍｇの投与量で含有されるカルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態を含有し；
第１制御放出性微粒子顆粒が各々、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの投与量で含有される、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態を含有する、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項４７】
各々の第１即時放出性微粒子顆粒、第１制御放出性微粒子顆粒および第２制御放出性微粒子顆粒中に合計して含有されるカルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量が、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの総投与量の和である、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項４８】
第１制御放出性微粒子顆粒および第２制御放出性微粒子顆粒が各々、さらに、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシアルキルセルロース、高分子量親水性ポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、加工でんぷん、でんぷん、セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、またはその対応する混合物から選択される膨張剤を含有する、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項４９】
各々第１制御放出性微粒子顆粒および第２制御放出性微粒子顆粒において：
架橋ポリビニルピロリドンが、ポリプラスドンまたはクロスポビドンから選択され；
架橋カルボキシアルキルセルロースが、架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋ナトリウムクロスカルメロースから選択され；
１０００００ダルトン以上の高分子量親水性ポリマーが：
ポリビニルピロリドン、
ポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシドから選択されるポリアルキレンオキシド；
ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されるヒドロキシアルキルセルロース；
カルボキシメチルセルロースから選択されるカルボキシアルキルセルロース；
グリコール酸ナトリウムから選択される加工でんぷん；
コーン、小麦、米またはポテトから選択されるでんぷん；
粉末形態または微結晶形態のセルロース；
アルギン酸ナトリウム；
ポラクリリンカリウム；および
その対応する混合物から選択される、請求項４８記載の制御放出性処方。
【請求項５０】
膨張剤が：
ポリプラスドンまたはクロスポビドンから選択される架橋ポリビニルピロリドン；または
架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋ナトリウムクロスカルメロースから選択される架橋カルボキシアルキルセルロース、
から選択される、請求項４９記載の制御放出性処方。
【請求項５１】
第１制御放出性微粒子顆粒および第２制御放出性微粒子顆粒中の各々の窒素含有ポリマーが膨張剤である、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項５２】
窒素含有ポリマーが、ポリビニルピロリドン（ポビドンまたはＰＶＰ）、または架橋ポリビニルピロリドン（架橋ポビドン）から選択される、請求項５２記載の制御放出性処方。
【請求項５３】
第１制御放出性微粒子顆粒および第２制御放出性微粒子顆粒における各々の窒素含有ポリマーが、ポリビニルピロリドン（ポビドンまたはＰＶＰ）、または架橋ポリビニルピロリドン（架橋ポビドン）の組み合わせである、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項５４】
第１の微粒子即時放出性顆粒、第１制御放出性微粒子顆粒および第２制御放出性微粒子顆粒の各々において、可塑剤または界面活性剤または滑沢剤から選択される他の医薬上許容される賦形剤の各々が、ヒマシ油、ジエチルフタレート、クエン酸トリエチル、サリチル酸、ステアリン酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウムまたはポリオキシエチレンソルビタンラウレートから選択される、請求項４８記載の制御放出性処方。
【請求項５５】
少なくとも１つの放出制御層が、約６０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）の割合の少なくとも１つのフィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項５６】
第１制御放出性微粒子の少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）中の各々のフィルム形成ポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、他のＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥポリマー、Ａｃｒｙｃｏａｔ Ｓ１００、またはＡｃｒｙｃｏａｔ Ｌ１００Ｄから選択される、ポリメチルメタクリル酸ポリマーから選択される、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項５７】
各々第１制御放出性微粒子の少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）中の可塑剤が、硬化植物油、プロパン２−オールまたはプロピレングリコール、ジエチルフタレートまたは他の医薬上許容される物質から選択される、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項５８】
［ａ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する即時放出性微粒子；および
［ｂ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する少なくとも２つの型の制御放出性微粒子；
（ここに、即時放出性微粒子は、少なくとも２つの異なる型の遅延または制御放出性微粒子に含有される各々の投与量とは異なる、第１の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有し；
即時放出性微粒子は、第１の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態に関して、少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子に含有される投与量とは異なる連続または逐次放出を示す）
の混合物を含む、微粒子組成物または処方。
【請求項５９】
即時放出性微粒子および少なくとも２つの型の制御放出性微粒子の異なる連続または逐次放出が、実質的に二相性特性で示される総カルベジロール投与量を示す平均血漿レベルにより定義され；
該総カルベジロール投与量が第１および第２の投与量の合計であり；
カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する即時放出性微粒子が、投与後約１〜３時間でピーク血漿レベルを与え、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を放出する少なくとも２つの型の遅延−制御放出性微粒子が各々、投与後５〜１０時間で第２ピーク血漿レベルを与える、請求項５６記載の微粒子組成物または処方。
【請求項６０】
即時放出性微粒子および少なくとも２つの型の制御放出性微粒子からの総カルベジロール投与量の連続または逐次放出が、実質的に二相性特性により特徴付けられる長期血漿レベルを与え、投与後２４時間の残存薬剤血漿レベルが、慣用的な１２時間の間隔で合計２４時間の間に１日２回投与されるカルベジロール遊離塩基投与量に相当する、請求項５６記載の微粒子組成物または処方。
【請求項６１】
即時放出性微粒子群、第１の遅延放出微粒子群；および第２の遅延放出微粒子群から形成される微粒子混合物を含む１日１回の投与用制御放出性微粒子処方であって；
各々の群の各々の微粒子が、１２時間間隔で１日２回投与される慣用的な（即時放出）カルベジロール組成物と比較して、Ｃ２４時間で同等の総血漿または総時間濃度（曲線下の面積）および血漿レベルとなるような、各微粒子群に含まれる異なる投与量の制御放出を与えるように適合した異なる投与量のカルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態を含有し；
第１、第２および第３の剤形が各々異なる放出特性を有し、該微粒子生成物が、制御放出性微粒子処方を投与した後、約１〜約３で第１ピーク血漿濃度レベルおよび制御放出性微粒子処方を投与した後、約５〜約１０時間で第２ピーク血漿濃度レベルを示す、１日１回の投与用制御放出性微粒子処方。
【請求項６２】
放出特性が：
第１放出微粒子が、第１ピーク血漿濃度レベルを微粒子組成物または処方の投与後１〜３時間後に与える、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の放出速度を示すこと；
少なくとも２つの型の制御放出性微粒子が各々、第２ピーク血漿濃度レベルを微粒子組成物または処方の投与後５〜１０時間に与える、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の放出速度を示し、合したピーク血漿濃度レベルが第１放出微粒子より高いレベルを示すこと；
第１ピーク血漿濃度レベルおよび第２ピーク血漿濃度レベルが、約０．５：１．０の比であること；
第１放出微粒子または各々２つの型の遅延制御放出性微粒子のいずれかにより得られる総ピーク血漿濃度レベルが、１２時間の間隔で１日２回投与される即時放出カルベジロール遊離塩基組成物のＣｍａｘレベルに実質的に相当すること、
により示される実質的に二相性特性である、請求項５９記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項６３】
第１Ｔｍａｘパルスを有する第１ピーク血漿濃度レベルが、摂取後１〜３時間に生じ、第２Ｔｍａｘパルスを有する第２ピーク血漿濃度レベルが、摂取後の５〜１０時間内に生じる、請求項６０記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項６４】
第１即時放出剤形；
第２の遅延放出剤形；および
第３の遅延放出剤形、
（ここに、該第１、第２および第３の剤形の各々は、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態および医薬上許容される担体（複数でも可）を含み、該３つの剤形は異なる放出特性を有し、該微粒子投与生成物は、約１〜約３時間で、第１ピーク血漿レベルおよび約５時間〜約１０時間で第２ピーク血漿レベルを示す）
を含む、制御放出性微粒子投与生成物。
【請求項６５】
第１即時放出剤形；第２の遅延放出剤形；および第３の遅延放出剤形が、２４時間有効であるような総投与量でカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含む、請求項６２記載の制御放出性微粒子投与生成物。
【請求項６６】
心血管疾患の治療方法であって、有効量の請求項１記載の制御放出性処方を投与することを含む方法。
【請求項６７】
心血管疾患が、高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全および狭心症からなる群から選択される、請求項６４記載の心血管疾患の治療方法。
【請求項６８】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全または狭心症の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、有効量の請求項２１に記載の制御放出性処方を投与することを含む方法。
【請求項６９】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全または狭心症の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、有効量の請求項２２に記載の制御放出性処方を投与することを含む方法。
【請求項７０】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全または狭心症の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、有効量の請求項２３に記載の制御放出性処方を投与することを含む方法。
【請求項７１】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全または狭心症の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、有効量の請求項３９に記載の制御放出性処方を投与することを含む方法。
【請求項７２】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全または狭心症の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、有効量の請求項４０に記載の制御放出性処方を投与することを含む方法。
【請求項７３】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全または狭心症の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、有効量の請求項４１に記載の制御放出性処方を投与することを含む方法。
【請求項１】
溶解度を増強したカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含む制御放出性処方であって；
経口投与後に、摂取の１〜４時間内に第１の血漿濃度ピークレベルを、摂取後の５〜１０時間内に第２の血漿濃度ピークレベルを有する実質的に二相性血漿特性を示す制御放出性処方。
【請求項２】
経口剤形が夜に投与される、請求項１記載の制御放出性処方。
【請求項３】
溶解度を増強したカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が、カルベジロール遊離塩基の酸付加塩である、請求項１記載の制御放出性処方。
【請求項４】
カルベジロール遊離塩基の酸付加塩が、鉱酸または有機酸から形成される酸付加塩である、請求項３記載の制御放出性処方。
【請求項５】
鉱酸が、臭化水素酸、塩酸、リン酸または硫酸から選択され、有機酸が、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、安息香酸等から選択される、請求項４記載の制御放出性処方。
【請求項６】
溶解度を増強したカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態が、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、カルベジロールメシル酸塩、カルベジロールリン酸塩、カルベジロールクエン酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロールシュウ酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロール安息香酸塩またはその対応する溶媒和物からなる群から選択される、請求項１記載の制御放出性処方。
【請求項７】
溶解度を増強したカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸塩である、請求項６記載の制御放出性処方。
【請求項８】
処方が経口投与剤形である、請求項１記載の制御放出性処方。
【請求項９】
経口投与剤形がカプセル剤形である、請求項８記載の制御放出性処方。
【請求項１０】
カプセル剤形が、異なって関連する即時または制御放出特性を有する、異なる大きさのコートされたペレットの２種以上の群の混合物からなる、請求項９記載の制御放出性処方。
【請求項１１】
即時放出性および制御放出性微粒子の混合物を含む、微粒子組成物または処方であって；
該混合物が、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有し；
各々の即時放出性微粒子が、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、およびセルロース微粒子または医薬上許容される物質上の少なくとも１個の窒素含有ポリマー、可塑剤または医薬上許容される賦形剤から選択される物質の混合物を用いることにより形成されたコアユニットを有し；
即時放出性および制御放出性微粒子の個々のコアユニットが、さらに、層状であるか、医薬上許容される賦形剤から形成される付加的な制御放出層でコートされている、微粒子組成物または処方。
【請求項１２】
制御放出層が、フィルム形成剤、可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤から選択される医薬上許容される賦形剤の混合物から形成される、請求項１１記載の微粒子組成物または処方。
【請求項１３】
［ａ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する即時放出性微粒子；および
［ｂ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する少なくとも２つの型の制御放出性微粒子；
（ここに、即時放出性微粒子は、少なくとも２つの異なる型の遅延または制御放出性微粒子に含有される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の各々の投与量とは異なる、第１の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有し；
ここに、即時放出性微粒子に含有される第１の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の即時放出に続いて、少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子の各々に含まれる、各々異なる量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の連続または逐次時間トリガーおよびｐＨトリガー放出が行われる）
の混合物を含む微粒子組成物または処方。
【請求項１４】
少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子の各々に含まれる、各々異なる投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の連続または逐次ｐＨトリガー放出が、約ｐＨ５．５〜約ｐＨ６．４以上で生じる、請求項１３記載の微粒子組成物または処方。
【請求項１５】
即時放出性微粒子に含まれる第１の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の即時放出後の第１最大血漿中薬剤レベルが、微粒子組成物または処方の投与後、約１〜３時間で生じる、請求項１３記載の微粒子組成物または処方。
【請求項１６】
少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子に含まれる、各々異なる投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の連続または逐次時間トリガー放出後の第２最大血漿中薬剤レベルが、微粒子組成物または処方の投与後、約５〜１０時間で生じる、請求項１３記載の微粒子組成物または処方。
【請求項１７】
即時放出性微粒子および各々少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子に含まれる、各々異なる投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の時間およびｐＨトリガー放出後の第１および第２最大血漿中レベルが結果として、微粒子組成物または処方に含有される総投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の制御放出を与えている、請求項１１記載の微粒子組成物または処方。
【請求項１８】
即時放出性微粒子に含まれる、各々異なる量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の時間およびｐＨトリガー放出後の第１最大血漿中レベルが、微粒子組成物または処方に含まれる、カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、溶媒和物、または無水形態の総投与量の約１０％〜約１５％である、請求項１７記載の微粒子組成物または処方。
【請求項１９】
即時放出性微粒子に含まれる各々異なる投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の時間およびｐＨトリガー放出後の第１最大血漿中レベルが、微粒子組成物または処方に含まれるカルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、溶媒和物または無水形態の総投与量の約１２．５％である、請求項１８記載の微粒子組成物または処方。
【請求項２０】
少なくとも２つの各々異なる型の制御放出微粒子に含まれる、各々異なる投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の時間およびｐＨトリガー放出後の第２最大血漿中レベルが結果として、微粒子組成物または処方に含まれるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の約８５％〜約９０％の制御放出を与えている、請求項１７記載の微粒子組成物または処方。
【請求項２１】
微粒子組成物または処方に含まれるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の制御放出が、胃腸管系にて生じる、請求項１３記載の微粒子組成物または処方。
【請求項２２】
［ａ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する即時放出性微粒子；および
［ｂ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する少なくとも２つの型の制御放出性微粒子；
（ここに、即時放出性微粒子は、少なくとも２つの異なる型の遅延または制御放出性微粒子の各々に含有される各々の投与量とは異なる、第１の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有し；
ここに、即時放出性微粒子が、第１の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の即時放出を示し、少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子は、少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子に含まれる、各々の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態に対してｐＨ−依存性、時間依存性またはｐＨ−依存および時間依存性トリガー連続または逐次持続性長期放出または制御放出を示す）
の混合物を含む１日１回の治療用の微粒子処方。
【請求項２３】
［ａ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する即時放出性微粒子タイプ；
（ここに、各々の即時放出性微粒子タイプが、カルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態と１種以上の窒素含有医薬ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤とを組み合わせた混合物から形成される即時放出性微粒子コアユニットからなる）；
［ｂ］各々カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する少なくとも２つの異なる制御放出性微粒子タイプ；
（ここに、各々の少なくとも２つの異なる制御放出性微粒子は、上記した［ａ］と同意義の薬剤含有微粒子コアユニットからなり、さらに、フィルム形成ポリマー、可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤から形成される制御放出層（複数でも可）によりコートされ；
ここに、各々の即時放出性微粒子タイプは、各々少なくとも２つの異なる制御放出性微粒子タイプに含まれるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態投与量とは異なる、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態投与量を含有し；
ここに、即時放出および少なくとも２つの異なる制御放出性微粒子の各々は、界面活性剤、滑沢剤、抗粘着剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる群から選択される物質と一緒に混合されている）
を含む微粒子組成物または処方。
【請求項２４】
［１］第１即時放出性微粒子群、
［２］第１制御放出性微粒子群；および
［３］第２制御放出性微粒子群；
（ここに、第１即時放出性微粒子群は各々、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、１種以上の窒素含有ポリマー、可塑剤および他の医薬上許容される賦形剤の組み合わせからなる即時放出性微粒子から形成され；
ここに、第１制御放出性微粒子群および各々の第２制御放出性微粒子群は各々、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、１種以上の窒素含有ポリマー、可塑剤または医薬上許容される賦形剤の組み合わせからなる活性薬剤充填コアからなる制御放出性微粒子ユニットからなり；
ここに、第１制御放出性マイクロカプセルおよび各々の第２制御放出性マイクロカプセルの活性薬剤充填コアは各々、フィルム形成ポリマー（複数でも可）またはそのフィルム形成ポリマーおよび可塑剤または医薬上許容される賦形剤の混合物の制御放出層で層状となっており；
ここに、第１即時放出性微粒子ユニット、第１制御放出性微粒子ユニットおよび第２制御放出性微粒子ユニットは各々、異なる投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する）
から形成される、微粒子比率混合物を含む制御放出性微粒子処方。
【請求項２５】
第１即時放出性微粒子群が、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の、少なくとも５％かつ２０％以下の量を含有する、請求項２４記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項２６】
第１即時放出性微粒子群が、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の、少なくとも１０％かつ１５％以下の量を含有する、請求項２５記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項２７】
第１制御放出性微粒子群が、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の、少なくとも２５％かつ５０％以下の量を含有する、請求項２４記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項２８】
第２制御放出性微粒子群が、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の、少なくとも４０％かつ６０％以下の量を含有する、請求項２４記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項２９】
第１即時放出性微粒子ユニット、第１制御放出性微粒子ユニットおよび第２制御放出性微粒子ユニットが、各々、５０μｍ〜１０００μｍの粒度を有する、請求項２４記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項３０】
微粒子処方が経口剤形である、請求項２４記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項３１】
経口投与剤形が夜に投与される、請求項３０記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項３２】
カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が、カルベジロール遊離塩基の酸付加塩である、請求項２４記載の制御放出性処方。
【請求項３３】
カルベジロール遊離塩基の酸付加塩が、鉱酸または有機酸から形成される、請求項３２記載の制御放出性処方。
【請求項３４】
鉱酸が、臭化水素酸、塩酸、リン酸または硫酸から選択され、有機酸が、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、安息香酸等から選択される、請求項３３記載の制御放出性処方。
【請求項３５】
カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、カルベジロールメシル酸塩、カルベジロールリン酸塩、カルベジロールクエン酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロールシュウ酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロール安息香酸塩、およびその対応する溶媒和物からなる群から選択される、請求項２４記載の制御放出性処方。
【請求項３６】
カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸塩である、請求項３５記載の制御放出性処方。
【請求項３７】
カルベジロール塩、溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態または塩無水形態、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物、カルベジロールモノクエン酸塩一水和物、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、またはその対応する無水形態、溶媒和物からなる群から選択される請求項３５記載の制御放出性処方。
【請求項３８】
カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物からなる群から選択される、請求項３７記載の制御放出性処方。
【請求項３９】
カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物である、請求項３８記載の制御放出性処方、
【請求項４０】
［１］即時放出性微粒子からなる第１即時放出性微粒子群；
（ここに、各々の即時放出性微粒子は、セルロース球またはセルロースコアに適用される、カルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有する）；および
［２］第１制御放出性微粒子からなる第１制御放出性微粒子群；
（ここに、各々の第１制御放出性微粒子は、セルロース球またはセルロースコアに適用される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または医薬上許容される賦形剤からなる層を含有し；
各々の第１制御放出性微粒子は、各々第１制御放出性微粒子を形成する、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される物質から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）によりコートされ；
各々の制御放出性顆粒は、約ｐＨ５．５で、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の放出をトリガーする）；
［３］第２制御放出性微粒子顆粒からなる第２制御放出性微粒子群；
（ここに、各々の第２制御放出性微粒子は、セルロース球またはセルロースコアに適用される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤および医薬上許容される賦形剤からなる層を含有する；
ここに、各々の第２制御放出性微粒子は、フィルム形成ポリマーまたはその混合物および可塑剤から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）でコートされて、各々第２制御放出性微粒子を形成する；および
ここに、各々の第２制御放出性顆粒は、約ｐＨ６．４より大きいｐＨで、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の放出をトリガーする）；
から形成される、三成分系制御放出性微粒子組成物または処方生成物を含む制御放出性微粒子組成物または処方であって；
三成分系制御放出性微粒子含有剤形を形成する、各々の即時放出性群、第１制御放出性群および第２制御放出性群が、さらに、医薬上許容されるアジュバント、担体または賦形剤と混合されている、制御放出性微粒子組成物または処方。
【請求項４１】
［１］微粒子即時放出性顆粒からなる第１即時放出性微粒子群；
（ここに、各々の即時放出性マイクロカプセル群は、微粒子即時放出性顆粒からなり、それらは各々、セルロース球またはコアまたは他の医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有する）；および
［２］第１制御放出性微粒子顆粒からなる第１制御放出性微粒子群；
（ここに、各々の第１制御放出性群は、第１制御放出性微粒子顆粒からなり、それらは各々、セルロース球またはコアまたは他の医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有し；
第１制御放出性微粒子は各々、第１制御放出性微粒子を形成するフィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）でコートされ；
第１制御放出性顆粒は各々、約ｐＨ５．５で、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の放出をトリガーする）；および
［３］第２制御放出性微粒子顆粒からなる第２制御放出性微粒子群；
（ここに、各々第２制御放出性群は、第２制御放出性微粒子顆粒からなり、それらは各々、セルロース球もしくはコアまたは医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または医薬上許容される賦形剤からなる層を含有し；
第２制御放出性微粒子は各々、各々第２制御放出性微粒子を形成するフィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）でコートされ；
第２制御放出性顆粒は各々、約ｐＨ６．４より高いｐＨで、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の放出をトリガーする）；
から形成される三成分系制御放出性微粒子組成物、処方または投与生成物を含む、制御放出性微粒子組成物または処方であって；
三成分系制御放出性微粒子組成物または処方生成物を形成する、即時放出性群、第１制御放出性群および第２制御放出性群の各々が、医薬上許容されるアジュバント、担体または賦形剤と混合されている、制御放出性微粒子組成物または処方。
【請求項４２】
［１］微粒子即時放出性顆粒からなる第１即時放出性微粒子群；
（ここに、各々の微粒子即時放出性顆粒は、セルロース球または医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有する）；
［２］第１制御放出性微粒子顆粒からなる第１制御放出性微粒子群；
（ここに、第１制御放出性微粒子顆粒は各々、セルロース球または医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有し；
第１制御放出性微粒子は各々、各々第１制御放出性微粒子を形成する、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）でコートされ；
第１制御放出性顆粒は各々、約ｐＨ５．５で、カルベジロールリン酸塩、塩、その溶媒和物または無水形態をトリガーする）；
［３］第２制御放出性微粒子顆粒からなる第２制御放出性微粒子群；
（ここに、各々第２制御放出性微粒子顆粒は、セルロース球または医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有し；
第２制御放出性微粒子は各々、第２制御放出性微粒子を形成する、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）でコートされ；
第２制御放出性顆粒は各々、約ｐＨ６．４を超えるｐＨで、カルベジロールリン酸塩、溶媒和物または無水形態の放出をトリガーする）；
から形成される、三成分系制御放出性微粒子組成物または処方生成物を含む、制御放出性微粒子組成物、処方または剤形であって、
三成分系制御放出性微粒子組成物、処方または剤形を形成している、即時放出性群、第１制御放出性群および第２制御放出性群が各々、医薬上許容されるアジュバント、担体または賦形剤と混合されている、制御放出性微粒子組成物、処方または剤形。
【請求項４３】
各々即時放出性群、第１制御放出性群および第２制御放出性群が、１：３：４の活性薬剤含有比である、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項４４】
カルベジロールリン酸塩、溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物からなる群から選択される、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項４５】
カルベジロールリン酸塩、溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物である、請求項４３記載の制御放出性処方。
【請求項４６】
各々の微粒子即時放出性顆粒が、１．２５ｍｇ〜１０ｍｇの投与量で含有されるカルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態を含有し；
第１制御放出性微粒子顆粒が各々、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの投与量で含有される、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態を含有する、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項４７】
各々の第１即時放出性微粒子顆粒、第１制御放出性微粒子顆粒および第２制御放出性微粒子顆粒中に合計して含有されるカルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量が、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの総投与量の和である、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項４８】
第１制御放出性微粒子顆粒および第２制御放出性微粒子顆粒が各々、さらに、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシアルキルセルロース、高分子量親水性ポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、加工でんぷん、でんぷん、セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、またはその対応する混合物から選択される膨張剤を含有する、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項４９】
各々第１制御放出性微粒子顆粒および第２制御放出性微粒子顆粒において：
架橋ポリビニルピロリドンが、ポリプラスドンまたはクロスポビドンから選択され；
架橋カルボキシアルキルセルロースが、架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋ナトリウムクロスカルメロースから選択され；
１０００００ダルトン以上の高分子量親水性ポリマーが：
ポリビニルピロリドン、
ポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシドから選択されるポリアルキレンオキシド；
ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されるヒドロキシアルキルセルロース；
カルボキシメチルセルロースから選択されるカルボキシアルキルセルロース；
グリコール酸ナトリウムから選択される加工でんぷん；
コーン、小麦、米またはポテトから選択されるでんぷん；
粉末形態または微結晶形態のセルロース；
アルギン酸ナトリウム；
ポラクリリンカリウム；および
その対応する混合物から選択される、請求項４８記載の制御放出性処方。
【請求項５０】
膨張剤が：
ポリプラスドンまたはクロスポビドンから選択される架橋ポリビニルピロリドン；または
架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋ナトリウムクロスカルメロースから選択される架橋カルボキシアルキルセルロース、
から選択される、請求項４９記載の制御放出性処方。
【請求項５１】
第１制御放出性微粒子顆粒および第２制御放出性微粒子顆粒中の各々の窒素含有ポリマーが膨張剤である、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項５２】
窒素含有ポリマーが、ポリビニルピロリドン（ポビドンまたはＰＶＰ）、または架橋ポリビニルピロリドン（架橋ポビドン）から選択される、請求項５２記載の制御放出性処方。
【請求項５３】
第１制御放出性微粒子顆粒および第２制御放出性微粒子顆粒における各々の窒素含有ポリマーが、ポリビニルピロリドン（ポビドンまたはＰＶＰ）、または架橋ポリビニルピロリドン（架橋ポビドン）の組み合わせである、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項５４】
第１の微粒子即時放出性顆粒、第１制御放出性微粒子顆粒および第２制御放出性微粒子顆粒の各々において、可塑剤または界面活性剤または滑沢剤から選択される他の医薬上許容される賦形剤の各々が、ヒマシ油、ジエチルフタレート、クエン酸トリエチル、サリチル酸、ステアリン酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウムまたはポリオキシエチレンソルビタンラウレートから選択される、請求項４８記載の制御放出性処方。
【請求項５５】
少なくとも１つの放出制御層が、約６０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）の割合の少なくとも１つのフィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項５６】
第１制御放出性微粒子の少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）中の各々のフィルム形成ポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、他のＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥポリマー、Ａｃｒｙｃｏａｔ Ｓ１００、またはＡｃｒｙｃｏａｔ Ｌ１００Ｄから選択される、ポリメチルメタクリル酸ポリマーから選択される、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項５７】
各々第１制御放出性微粒子の少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）中の可塑剤が、硬化植物油、プロパン２−オールまたはプロピレングリコール、ジエチルフタレートまたは他の医薬上許容される物質から選択される、請求項４２記載の制御放出性処方。
【請求項５８】
［ａ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する即時放出性微粒子；および
［ｂ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する少なくとも２つの型の制御放出性微粒子；
（ここに、即時放出性微粒子は、少なくとも２つの異なる型の遅延または制御放出性微粒子に含有される各々の投与量とは異なる、第１の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有し；
即時放出性微粒子は、第１の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態に関して、少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子に含有される投与量とは異なる連続または逐次放出を示す）
の混合物を含む、微粒子組成物または処方。
【請求項５９】
即時放出性微粒子および少なくとも２つの型の制御放出性微粒子の異なる連続または逐次放出が、実質的に二相性特性で示される総カルベジロール投与量を示す平均血漿レベルにより定義され；
該総カルベジロール投与量が第１および第２の投与量の合計であり；
カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する即時放出性微粒子が、投与後約１〜３時間でピーク血漿レベルを与え、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を放出する少なくとも２つの型の遅延−制御放出性微粒子が各々、投与後５〜１０時間で第２ピーク血漿レベルを与える、請求項５６記載の微粒子組成物または処方。
【請求項６０】
即時放出性微粒子および少なくとも２つの型の制御放出性微粒子からの総カルベジロール投与量の連続または逐次放出が、実質的に二相性特性により特徴付けられる長期血漿レベルを与え、投与後２４時間の残存薬剤血漿レベルが、慣用的な１２時間の間隔で合計２４時間の間に１日２回投与されるカルベジロール遊離塩基投与量に相当する、請求項５６記載の微粒子組成物または処方。
【請求項６１】
即時放出性微粒子群、第１の遅延放出微粒子群；および第２の遅延放出微粒子群から形成される微粒子混合物を含む１日１回の投与用制御放出性微粒子処方であって；
各々の群の各々の微粒子が、１２時間間隔で１日２回投与される慣用的な（即時放出）カルベジロール組成物と比較して、Ｃ２４時間で同等の総血漿または総時間濃度（曲線下の面積）および血漿レベルとなるような、各微粒子群に含まれる異なる投与量の制御放出を与えるように適合した異なる投与量のカルベジロール遊離塩基、その塩、溶媒和物または無水形態を含有し；
第１、第２および第３の剤形が各々異なる放出特性を有し、該微粒子生成物が、制御放出性微粒子処方を投与した後、約１〜約３で第１ピーク血漿濃度レベルおよび制御放出性微粒子処方を投与した後、約５〜約１０時間で第２ピーク血漿濃度レベルを示す、１日１回の投与用制御放出性微粒子処方。
【請求項６２】
放出特性が：
第１放出微粒子が、第１ピーク血漿濃度レベルを微粒子組成物または処方の投与後１〜３時間後に与える、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の放出速度を示すこと；
少なくとも２つの型の制御放出性微粒子が各々、第２ピーク血漿濃度レベルを微粒子組成物または処方の投与後５〜１０時間に与える、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の放出速度を示し、合したピーク血漿濃度レベルが第１放出微粒子より高いレベルを示すこと；
第１ピーク血漿濃度レベルおよび第２ピーク血漿濃度レベルが、約０．５：１．０の比であること；
第１放出微粒子または各々２つの型の遅延制御放出性微粒子のいずれかにより得られる総ピーク血漿濃度レベルが、１２時間の間隔で１日２回投与される即時放出カルベジロール遊離塩基組成物のＣｍａｘレベルに実質的に相当すること、
により示される実質的に二相性特性である、請求項５９記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項６３】
第１Ｔｍａｘパルスを有する第１ピーク血漿濃度レベルが、摂取後１〜３時間に生じ、第２Ｔｍａｘパルスを有する第２ピーク血漿濃度レベルが、摂取後の５〜１０時間内に生じる、請求項６０記載の制御放出性微粒子処方。
【請求項６４】
第１即時放出剤形；
第２の遅延放出剤形；および
第３の遅延放出剤形、
（ここに、該第１、第２および第３の剤形の各々は、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態および医薬上許容される担体（複数でも可）を含み、該３つの剤形は異なる放出特性を有し、該微粒子投与生成物は、約１〜約３時間で、第１ピーク血漿レベルおよび約５時間〜約１０時間で第２ピーク血漿レベルを示す）
を含む、制御放出性微粒子投与生成物。
【請求項６５】
第１即時放出剤形；第２の遅延放出剤形；および第３の遅延放出剤形が、２４時間有効であるような総投与量でカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含む、請求項６２記載の制御放出性微粒子投与生成物。
【請求項６６】
心血管疾患の治療方法であって、有効量の請求項１記載の制御放出性処方を投与することを含む方法。
【請求項６７】
心血管疾患が、高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全および狭心症からなる群から選択される、請求項６４記載の心血管疾患の治療方法。
【請求項６８】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全または狭心症の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、有効量の請求項２１に記載の制御放出性処方を投与することを含む方法。
【請求項６９】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全または狭心症の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、有効量の請求項２２に記載の制御放出性処方を投与することを含む方法。
【請求項７０】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全または狭心症の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、有効量の請求項２３に記載の制御放出性処方を投与することを含む方法。
【請求項７１】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全または狭心症の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、有効量の請求項３９に記載の制御放出性処方を投与することを含む方法。
【請求項７２】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全または狭心症の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、有効量の請求項４０に記載の制御放出性処方を投与することを含む方法。
【請求項７３】
高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全または狭心症の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、有効量の請求項４１に記載の制御放出性処方を投与することを含む方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図６２】
【図６３】
【図６４】
【図６５】
【図６６】
【図６７】
【図６８】
【図６９】
【図７０】
【図７１】
【図７２】
【図７３】
【図７４】
【図７５】
【図７６】
【図７７】
【図７８】
【図７９】
【図８０】
【図８１】
【図８２】
【図８３】
【図８４】
【図８５】
【図８６】
【図８７】
【図８８】
【図８９】
【図９０】
【図９１】
【図９２】
【図９３】
【図９４】
【図９５】
【図９６】
【図９７】
【図９８】
【図９９】
【図１００】
【図１０１】
【図１０２】
【図１０３】
【図１０４】
【図１０５】
【図１０６】
【図１０７】
【図１０８】
【図１０９】
【図１１０】
【図１１１】
【図１１２】
【図１１３】
【図１１４】
【図１１５】
【図１１６】
【図１１７】
【図１１８】
【図１１９】
【図１２０】
【図１２１】
【図１２２】
【図１２３】
【図１２４】
【図１２５】
【図１２６】
【図１２７】
【図１２８】
【図１２９】
【図１３０】
【図１３１】
【図１３２】
【図１３３】
【図１３４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
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【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
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【図６０】
【図６１】
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【図６３】
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【図６６】
【図６７】
【図６８】
【図６９】
【図７０】
【図７１】
【図７２】
【図７３】
【図７４】
【図７５】
【図７６】
【図７７】
【図７８】
【図７９】
【図８０】
【図８１】
【図８２】
【図８３】
【図８４】
【図８５】
【図８６】
【図８７】
【図８８】
【図８９】
【図９０】
【図９１】
【図９２】
【図９３】
【図９４】
【図９５】
【図９６】
【図９７】
【図９８】
【図９９】
【図１００】
【図１０１】
【図１０２】
【図１０３】
【図１０４】
【図１０５】
【図１０６】
【図１０７】
【図１０８】
【図１０９】
【図１１０】
【図１１１】
【図１１２】
【図１１３】
【図１１４】
【図１１５】
【図１１６】
【図１１７】
【図１１８】
【図１１９】
【図１２０】
【図１２１】
【図１２２】
【図１２３】
【図１２４】
【図１２５】
【図１２６】
【図１２７】
【図１２８】
【図１２９】
【図１３０】
【図１３１】
【図１３２】
【図１３３】
【図１３４】
【公開番号】特開２０１２−１４０４４０（Ｐ２０１２−１４０４４０Ａ）
【公開日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−３４４９１（Ｐ２０１２−３４４９１）
【出願日】平成２４年２月２０日（２０１２．２．２０）
【分割の表示】特願２００６−５４１７２４（Ｐ２００６−５４１７２４）の分割
【原出願日】平成１６年１１月２４日（２００４．１１．２４）
【出願人】（５０１４１２４６３）スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド (11)
【出願人】（５９１２１４７３４）フラメル テクノロジー (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−３４４９１（Ｐ２０１２−３４４９１）
【出願日】平成２４年２月２０日（２０１２．２．２０）
【分割の表示】特願２００６−５４１７２４（Ｐ２００６−５４１７２４）の分割
【原出願日】平成１６年１１月２４日（２００４．１１．２４）
【出願人】（５０１４１２４６３）スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド (11)
【出願人】（５９１２１４７３４）フラメル テクノロジー (2)
【Ｆターム（参考）】
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