説明

カルボキサミド系オピオイド化合物

本発明は、中枢神経系疾患を治療または調節する薬剤として薬学的に用いるに有用なカルボキサミド系オピオイド化合物そして中枢神経系疾患を治療または調節する方法に向けたものである。

【発明の詳細な説明】
【関連出願に対する相互参照】
【0001】
本出願は、2004年5月14日付けで出願した米国仮特許出願番号60/571,298(引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)の優先権を主張するものである。
【0002】
連邦政府支援研究開発に関する供述
以下に記述する発明の研究開発は連邦政府の支援を受けていない。
【背景技術】
【0003】
塩酸トラマドール、即ち(1RS,2RS)−2−(ジメチル−アミノ)−メチル−1−(3−メトキシフェニル)−シクロヘキサノールHCl(トラマドール)は中枢に作用する鎮痛薬であり、これはプロトタイプの純粋なオピオイド鎮痛薬であるモルヒネとは予想外に異なる。トラマドールが実際の臨床に導入されたのは1970年代であり、アヘン剤とは機構的に異なることは期待されていなかったが、臨床前試験で今日までに集められたデータ、臨床試験、疫学的報告書そして患者に幅広く普及して用いられていることは、区別が適切であることを示している。トラマドールは、これの効力は複数の作用機構に起因すると思われる点で、中枢に作用する非定型(atypical)鎮痛薬である。この化合物およびこれの鏡像異性体は齧歯類およびヒトμ−オピオイド受容体に弱い親和性で結合しそしてδ−またはκ−オピオイド受容体に対して示す親和性はより低い。トラマドールのO−デスメチル代謝物が示す結合親和性の方が親化合物が示す結合親和性よりも高いが、それでも、モルヒネが示すそれよりもずっと低い。従って、μ−オピオイド受容体の活性化がトラマドールが示す作用機構の成分の1つであると思われるが、それ自身でトラマドールが示す抗侵害受容および鎮痛効能および効力を説明するのは不充分である。
【0004】
2番目として、いくつかの観察によって非オピオイド系成分が提案され、そのような観察には、大部分の動物モデルおよびヒト試験においてナロキソン可逆性が完全ではないこと、および非オピオイド系拮抗薬による抗侵害受容の減衰または鎮痛効果が含まれる。従って、そのような結果はオピオイドおよび非オピオイドの二重の貢献に一致しており、主要な貢献は恐らく種、投与経路または個々の痛みの性質に依存するであろう。そのような二重の機構の源はトラマドールの2種類の鏡像異性体が異なる薬理学を示すこと、即ち一方の方が他方よりもオピオイド様であることに由来すると仮定した。
【0005】
μ−オピオイド受容体を通して機能する鎮痛薬は典型的にフェノールおよびフェノールエーテルである。それらはしばしばグルクロニド(これは迅速に排泄される)に変化することで代謝的に不活性になると言った欠点を有する。カルボキサミド基は特定のベンゾモルファンおよびモルフィナンの中のフェノール基の有効な生体等比体積代理基(bioisosteric surrogate)であることが確認されており、それによって、優れた生物学的寿命を有する一連のオピオイドがもたらされた(非特許文献1、2、3)。
【0006】
【特許文献1】2003年10月10日付けで公開されたPCT出願WO 03/080557,(Sundermann,B.他、Grunenthal GMBH Assignee.)
【特許文献2】2003年6月12日付けで公開されたPCT出願WO 03/048113,(Senanayake,C.H.他、Seprecor Assignee)
【非特許文献1】Wentland,M.P.他、Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11(5),623−6
【非特許文献2】Wentland,M.P.他、Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11(13),1717−1721
【非特許文献3】Bidlack,Jean M.他、J.Pharmacol.Exp.Ther.,2002,302(1),374−380)
【発明の開示】
【0007】
特定の1−アリール-(2−ジアルキルアミノメチル)シクロクロヘキサン−1−オールの製造が特許文献1に開示されている。一群のトラマドール類似物が特許文献2に開示されている。
【0008】
このように、ヒドロキシ代謝物が相当するグルクロニドに変化することで起こるトラマドールの代謝による不活性化を取り扱う必要性が存在する。本発明では、トラマドールのメトキシ置換基をカルボキサミド基に置き換える。
【0009】
発明の要約
本発明は、式(I)
【0010】
【化1】

【0011】
[式中、
およびRは、独立して、水素、低級アルキルおよびアルキルジイルから成る群から選択され、ここで、アルキルジイルの場合にはRとRがこれらが結合している原子と一緒になって単環式環を形成しており、
およびRは、独立して、水素、低級アルキル、C3−7シクロアルキルおよびアルキルジイルから成る群から選択され、ここで、アルキルジイルの場合にはRとRがこれらが結合している原子と一緒になって単環式環を形成しており、
Yは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである]
で表されるカルボキサミド系オピオイド化合物、およびこれの薬学的に受け入れられる鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物および塩を提供するものである。
【0012】
発明の詳細な説明
本発明の態様は、RおよびRが独立して水素およびC1−4アルキルから成る群から選択される式(I)で表される化合物を包含する。
【0013】
本発明の態様は、RおよびRが独立して水素およびメチルから成る群から選択される式(I)で表される化合物を包含する。
【0014】
本発明の態様は、RおよびRが各々メチルである式(I)で表される化合物を包含する。
【0015】
本発明の態様は、RおよびRが独立して水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−4アルキルジイルから成る群から選択され、ここで、C1−4アルキルジイルの場合にはRとRがこれらが結合している原子と一緒になって単環式環を形成している式(I)で表される化合物を包含する。
【0016】
本発明の態様は、RおよびRが独立して水素、メチルおよびシクロプロピルから成る群から選択される式(I)で表される化合物を包含する。
【0017】
本発明の態様は、RおよびRが各々水素である式(I)で表される化合物を包含する。
【0018】
本発明の態様は、Yが水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはハロゲンである式(I)で表される化合物を包含する。
【0019】
本発明の態様は、Yが水素、メチルまたはメトキシである式(I)で表される化合物を包含する。
【0020】
本発明の態様は、Yが水素である式(I)で表される化合物を包含する。
【0021】
本発明のさらなる態様は、1R,2R/1S,2S鏡像異性体対としての式(I)で表される化合物を包含する。
【0022】
本発明の具体的化合物には、
3−[(1−RS,2−SR)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;
(−)−3−[(1R,2R)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;
(+)−3−[(1S,2S)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−N,N−ジエチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;および
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−N−メチルベンズアミド
が含まれる。
【0023】
本発明の化合物をまた薬学的に受け入れられる塩の形態で存在させることも可能である。本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す[International J.Pharm.1986、33、201−217;J.Pharm.Sci.、1997(1月)、66、1、1を参照]。しかしながら、他の塩も本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製する時に有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には、これらに限定するものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パモ酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的な有機もしくは無機塩基には、これらに限定するものでないが、塩基性もしくはカチオン性塩基、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。
【0024】
本発明に従う化合物がキラリティーを持つ場合、相応して、それらは鏡像異性体として存在する可能性がある。加うるに、本化合物はジアステレオマーとして存在する可能性もある。そのような立体異性体およびこれらのラセミ混合物の全部が本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。その上、本化合物が示す結晶形態の数種は同質異像(polymorphs)として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物(即ち水化物)または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【0025】
用語「アルキル」は、特に明記しない限り、1−8個の水素置換炭素原子、好適には1−6個の水素置換炭素原子、最も好適には1−4個の水素置換炭素原子のみで構成されている飽和直鎖もしくは分枝鎖を指す。
【0026】
用語「アルコキシ」は、特に明記しない限り、アルコールのヒドロオキサイドの酸素から水素原子が取り除かれることで生じる飽和直鎖もしくは分枝炭化水素鎖アルコール基を指す。その炭化水素鎖は1−8個の水素置換炭素原子、好適には1−6個の水素置換炭素原子、最も好適には1−4個の水素置換炭素原子のみで構成されている。
【0027】
本発明の新規なカルボキサミド系オピオイド化合物は有用なμ−オピオイド受容体調節薬(modulators)である。特に、本カルボキサミド系オピオイド化合物は鎮痛薬として用いるに有用なμ−オピオイド受容体調節薬である。その上、本カルボキサミド系オピオイド化合物は薬物動態特性が改善された鎮痛薬として用いるに有用なμ−オピオイド受容体調節薬でもある。本発明の範囲内であることを意図する痛みの例には、これらに限定するものでないが、中枢媒介型痛み、抹消媒介型痛み、構造もしくは軟組織損傷関連痛、進行性疾患関連痛、例えば癌の痛みなど、神経障害性痛および急性痛、例えば急性損傷、外傷または手術などによって引き起こされる急性痛、および慢性痛、例えば神経障害性病、糖尿病性抹消神経障害、疱疹後神経痛、三叉神経痛、脳卒中後疼痛症候群または群発性もしくは片頭痛などによって引き起こされる慢性痛が含まれる。本化合物がμ−オピオイド受容体調節薬として有用であることは本明細書に記述する手順に従って決定可能である。
【0028】
本発明の1つの態様は、本発明の1種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る薬剤組成物である。別の態様は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することで生じさせた薬剤組成物である。さらなる態様は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法である。本発明の更に別の態様は、ミュー−オピオイドリガンドが媒介する痛みを治療する方法である。
【0029】
μ−オピオイドリガンドが調節する痛みを治療する方法では、それを必要としている被験体に本明細書で定義する如き化合物のいずれかをμ−オピオイド受容体を調節するに治療的に有効な量で投与する。本化合物を治療を必要としている被験体に如何なる通常の投薬経路で投与してもよく、そのような経路には、経口、鼻、舌下、眼、経皮、直腸、膣および非経口(即ち皮下、筋肉内、皮内、静脈内など)が含まれる。
【0030】
本発明の別の態様は、本明細書で定義する如き化合物1種または2種以上以外の1種以
上のμ−オピオイド薬剤が既にきかなくなった被験体における痛みを治療する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に本明細書で定義する如き化合物のいずれかをμ−オピオイド受容体を調節するに治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本化合物を治療を必要としている被験体に如何なる通常の投薬経路で投与してもよく、そのような経路には、経口、鼻、舌下、眼、経皮、直腸、膣および非経口(即ち皮下、筋肉内、皮内、静脈内など)が含まれる。
【0031】
本化合物またはこれの薬剤組成物を用いる場合の治療的に有効な用量には、平均的(70kg)人に関して1日当たりの活性材料の量が約0.001mgから約1,000mg、特に約0.1mgから約500mg、より特別には約1mgから約250mgの用量範囲が含まれる。本明細書に記述するカルボキサミド系オピオイドを投与する量は、これの薬物動態プロファイルが向上していることで許容されるように、ヒドロキシ対応物の量よりも少ない量であってもよい。
【0032】
経口投与の場合には、薬剤組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体への投薬量を症状に応じて調整して、本活性材料(active ingredient)の含有量が0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250および500ミリグラムの錠剤の形態で投与する。本発明の化合物を有利には1日に1回のみの用量で投与してもよいか或は1日当たりの総投薬量を1日当たり2回、3回または4回の用量に分割して投与してもよい。
【0033】
本発明の活性化合物またはこれの薬剤組成物の治療的に有効な量は望まれる効果に応じて多様であることは本分野の技術者に明らかであろう。従って、投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができるであろうが、それは使用する個々の化合物、投与の様式、製剤の濃度(strength of the preparation)および病気の進行状態に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の被験体に関連した要因の結果として用量を適切な治療レベルに調整する必要もあると思われ、そのような要因には、被験体の年令、体重、食事および投与時間が含まれる。
【0034】
本発明の化合物をミュー−オピオイド受容体調節薬として用いることを必要としている被験体がそれを必要とする場合にはいつでも、本発明の化合物を前記組成物および投薬計画(dosage regimens)のいずれかまたは本技術分野で確立された組成物および投薬計画を用いて投与してもよい。
【0035】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである:
【0036】
【表1】

【0037】
一般的合成方法
以下に記述する一般的合成方法に従って本発明の代表的な化合物を合成することができ、それらを以下のスキームにより詳細に示す。これらのスキームは例示であることから、示す化学反応および条件で本発明を制限するとして解釈されるべきでない。これらのスキームで用いるいろいろな出発材料の調製は本技術分野に精通している人の技術の充分に範囲内である。
【0038】
本発明の化合物を調製する工程のいずれかの過程で関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして/または保護するのが望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えば「Protective Groups in Organic Chemistry」、J.F.W.McOmie編集、Plenum Press、1973そしてT.W.Greene & P.G.M.Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John
Wiley & Sons、1991に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【0039】
本発明の代表的な化合物の合成はスキームAに示す方法を用いて実施可能である。ホル
ムアルデヒドと式A2で表されるアミンのマンニッヒ反応を用いた合成をシクロヘキサノンA1に受けさせることで、RおよびRがこの上で定義した如きである式A3で表される化合物を生じさせることができる。文献(Knochel,P.他、Synlett,2003,6,885−887)に従って調製した式A4で表されるY官能化アリール−マグネシウム反応体を式A3で表されるケトンに付加させることで式A5で表される化合物を得ることができる。式A5で表される化合物に水酸化物アニオンを用いた処理を受けさせることで式A6で表されるカルボキサミド化合物を得る。
【0040】
【化2】

【0041】
スキームBに、本発明の化合物の代替合成経路を示す。トラマドール代謝物のY官能化誘導体B1(これは文献で公知の方法を用いて合成可能である)を用いて出発して、これに無水トリフルオロメタンスルホン酸(triflic anhydride)を用いた処理を受けさせることで式B2で表される化合物を得る。
【0042】
【化3】

【0043】
一酸化炭素ガスをメタノールの中にパラジウム触媒および配位子、例えば(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどの存在下で吹き込むことを用いたメトキシ
カルボニル化で式B2で表される化合物を式B3で表される化合物に変化させることができる。式B3で表される化合物に水酸化物を用いた鹸化を受けさせることで相当するカルボン酸B4を生じさせることができる。カルボキシ基と式B5で表されるアミンのカップリングを適切なカップリング剤、例えばHATUなどの存在下の非プロトン溶媒中で起こさせることによるさらなる合成を式B4で表される化合物に受けさせることで式(I)で表される化合物を生じさせることができる。
【0044】
本発明のジアステレオマーは逆相もしくは正常相クロマトグラフィーまたは分別結晶化で分離可能である。文献(EP 786540)で公知の方法を用いて本発明のラセミ化合物を個々の鏡像異性体に分離することができる。
【実施例】
【0045】
本発明の代表的な具体的化合物の調製を下記の実施例および反応手順に従って実施したが、反応手順を示す実施例および図は、本発明の理解を補助する目的で例として示すものであり、決して本請求項に挙げる発明を限定するとして解釈されるべきでない。本化合物をまた本発明の追加的化合物を製造する目的で後の実施例で中間体として用いることも可能である。反応のいずれに関しても得る収率を最適にしようとする試みは行わなかった。本分野の技術者は、反応時間、温度、溶媒および/または反応体を常規通り変えることでそのような収率を高くする方法を知っているであろう。
【0046】
反応体を商業源から購入した。水素原子に関する核磁気共鳴(NMR)スペクトルの測定では、Bruker Biospin,Inc.DPX−300(300MHz)スペクトロメータを用い、TMSを内部標準として用いて、示す溶媒中で測定を実施した。値をTMSからダウンフィールドのppm(parts per million)で表す。質量分析(MS)の測定では、エレクトロスプレー技術が用いられているMicromass Platform LCスペクトロメータまたはAgilent LCスペクロトメータを用いて測定を実施した。立体異性体化合物の特徴付けでは、X線結晶学および本分野の技術者に公知の他の方法を用いてラセミ混合物としてか或は個別のジアステレオマーおよび鏡像異性体として特徴付けすることができる。具体的には、Dynamic Axial Compression型Prochrom LC50カラムが用いられている調製用HPLCを用いてキラル分離を実施した。Perkin−Elmer Model 241旋光計を用いて旋光度を測定した。特に明記しない限り、本実施例で用いる材料は容易に利用できる商業的供給業者から入手したか或は化学合成技術分野の技術者に公知の標準的方法を用いて合成したものである。実施例と実施例の間で変わる置換基は特に明記しない限り水素である。
【0047】
手順 A
3−[(2−ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンゾニトリル
【0048】
【化4】

【0049】
3−ヨードベンゾニトリル(2g,8.7ミリモル)をTHF(20mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にイソプロピルマグネシウムクロライド(THF中2Mの溶液を5.4mL、10.9ミリモル)を滴下した。撹拌を30分間実施した後、2−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノンを加え、そして氷浴を取り除いた。1時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を用いて反応をクエンチさせた後、酢酸エチル(40mL)を加えた。その有機相を分離した後、1Nの塩酸水溶液(2x20mL)を用いた抽出を実施した。その酸抽出液を一緒にした後、2Nの水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。次に、その塩基性溶液にクロロホルム(3x20mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にし、乾燥(KCO)させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで3−[(2−ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンゾニトリルを4種類のジアステレオマーの混合物として得た(1.66g,73%).
【0050】
(実施例1)
3−[(1−RS,2−SR)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド,化合物1
【0051】
【化5】

【0052】
3−[(2−ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンゾニトリルのサンプル(手順A,1.66g,6.4ミリモル)をジアステレオマー混合物としてt−ブタノール(20mL)に溶解させ、粉末にした水酸化カリウム(1.8g,32.1ミリモル)を加えた後、その反応物を1時間かけて還流に到達させた。この反応物を冷却した後、クロロホルム(50mL)および水(50mL)を加えた。その有機層を分離し、乾燥(KCO)させ、濾過した後、濃縮することで3−[(2−ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミドをジアステレオマー混合物として得た(1.6g,93%)。この混合物を逆相C−18カラムにかけて水中0.5%の酢酸アンモニウムおよびアセトニトリルを溶離剤として用いて精製した。化合物1である3−[(1−RS,2−SR)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミドが最初に溶離してきた。次に、化合物2である3−[(1−RR,2−SS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミドが溶離してきた。
【0053】
化合物1と2を分離する代替方法では、C−18カラムおよび水中0.01Mの硫酸ナトリウム(硫酸でpHを2.5に調整)/メタノールが85/15の定組成(isocratic)混合物を用い、そして実施と実施の間に高純度のメタノールを用いた洗浄を行う。分離された化合物2の高純度画分および分離された化合物1の高純度画分を個別ではあるが同じ様式で処理し、溶媒を蒸発させた後、その結果として得た混合物(高純度の異性体+水+水中0.01Mの酢酸アンモニウム(硫酸でpH=2.5に調整))を、いくらか存在する塩を除去する目的で水で前以てフラッシュ洗浄しておいたC−18カラムに注入した。その後、水そしてメタノールの勾配を用いて高純度のジアステレオマー混合物を前記カラムから流出させた。
【0054】
(実施例2)
3−[(1−RS,2−RS)−[(2−ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド,化合物2
実施例1に記述した分離で表題の化合物が2番目に溶離してきた:
CIMS(M+H)m/z=277.
【0055】
(実施例3)
(−)−3−[(1R,2R)−rel−[(2−ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド,化合物3
次に、Chiralpak ADカラムを用い、100%アセトニトリルを溶離剤として用いそして100%エタノールを各注入と注入の間でカラムを濯ぐ目的で用いて、3−[(1−RS,2RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミドを分割することで、(−)−3−[(1R,2R)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド(2.25g)を得た:MSm/z277.0(MH+);[α]25−33.5(c1,CHCl);分析用逆相HPLC(勾配10−90%MeCN,0.1%TFA水溶液)t=1.52分,〜99%;H NMR(CDCl)δ1.35−1.43(s,1H),1.55−1.65(m,2H),1.66−1.68(m,3H),1.74−1.79(m,1H),1.88(d,1H,J=13Hz),2.02−2.05(m,3H),2.18(s,6H),2.43−2.46(m 1H),5.69(s,1H),6.44(s,1H),7.43(t,1H,J=7.7Hz),7.69−7.72(m,2H),8.0(s,1H).
【0056】
(実施例4)
(+)−3−[(1S,2S)−rel−[(2−ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド,化合物4
実施例3に記述した分割で2番目に溶離してきた化合物は(+)−3−[(1S,2S)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド(2.3g)であった。MSm/z277(MH+);[α]25+33.6(c1,CHCl);分析用逆相HPLC(勾配10−90% MeCN,0.1%TFA水溶液)t=1.49分,〜99%;H NMR(CDCl)δ1.35−1.43(s,1H),1.55−1.65(m,2H),1.66−1.68(m,3H),1.74−1.80(m,1H),1.88(d,1H,J=13.2Hz),2.02−2.06(m,3H),2.18(s,6H),2.43−2.45(m 1H),5.75(s,1H),6.46(s,1H),7.43(t,1H,J=7.7Hz),7.69−7.72(m,2H),8.01(s,1H).
【0057】
手順 B
トリフルオロメタンスルホン酸3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−フェニルエステル
油中60%のNaHのサンプル(1.0g)をフラスコに入れた後、ヘキサンで洗浄した。NaHを20mLのCHClに入れて懸濁させた後、氷浴で冷却した。3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−フェノールのサンプル(6.3g,0.024モル)をCHCl(20mL)に入れて添加した。撹拌を1時間実施した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸溶液(10mLのCHCl中6mL)を滴下した。氷浴を取り外した後、反応物を室温で2時間撹拌した。次に、その反応物を水そして食塩水で洗浄した後、乾燥(NaSO)させた。溶媒を蒸発させることで油を11g得た。その残留物をシリカゲルカラム(4:1,CHCl:MeOH)に通すことでトリフルオロメタンスルホン酸3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−フェニルエステルを7.9g(83%)得た。MSm/z=233(M−OTf).
【0058】
手順 C
3−[(1−RS,2−RS)−[(2−ジメチルアミノ)メチル]−1−
ヒドロキシシクロヘキシル]−安息香酸メチル
圧力瓶にトリフルオロメタンスルホン酸3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−フェニルエステル(6.8g,0.018モル),DMF(130mL),MeOH(54mL),DPPF(380mg,8モル%),Pd(OAc)(163mg,4モル%)およびTEA(5.4mL)を入れた。その反応混合物の中に気体状一酸化炭素を5分間吹き込んだ後、前記瓶を密封して100℃に2時間加熱した。冷却後の反応物を水の中に注ぎ込んだ後、70:30のEtO/EtOAcで抽出した(3x)。その有機部分を一緒にし、水そして食塩水で洗浄し、乾燥(NaSO)させた後、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をシリカゲルカラム(90:10:1 CHCl:MeOH:NHOH)に通すことで表題の化合物を2.5g(48%)得た。MS m/z=292(MH).H NMR(CDCl)δ 8.2−7.4(Ar,4H);3.9(s,3H);2.3(d,1H);2.1(s,6H);1.9−1.3(m,10H).
【0059】
手順 D
3−[(1−RS,2−RS)−[(2−ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−安息香酸
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−安息香酸メチルのサンプル(2.5g,8.6ミリモル)とMeOH(20mL)と3NのNaOH(9mL)を1.5時間還流させた。MeOHを真空下で蒸発させた後、その残留物をHCl(濃)で酸性にした。溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をEtOと一緒にして磨り潰した。固体を真空下で一晩乾燥させることで3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−安息香酸を2.2g(92%)得た。
【0060】
(実施例5)
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−N,N−ジエチル−ベンズアミド,化合物5
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−安息香酸のサンプル(0.1g,0.36ミリモル),CHCl(5mL)およびジエチルアミン(0.08mL,0.36ミリモル)をフラスコに入れて5分間撹拌した。この反応物にHATU(0.13g,0.36ミリモル)を加えた後、撹拌を2時間継続した。水を加えた後、有機相を分離し、水で再び洗浄し、乾燥(NaSO)させた後、濾過した。その濾液に蒸発を真空下で受けさせた後、その残留物をシリカゲルカラム(90:10:1,CHCl:MeOH:NHOH)に通すことで3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−N,N−ジエチル−ベンズアミドを42mg(35%)得た:MS m/z=333(MH);H NMR(CDCl)δ 7.7−7.2(Ar,4H),3.6および3.2(bq,4H),2.4(dd,1H),2.1(s,6H),2.0−1.5(m,10H),1.1(bt,6H).
【0061】
(実施例6)
N−シクロプロピル−3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド,化合物6
実施例5の手順を用い、ジエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いることで、表題の化合物を45%の収率で調製した。MSm/z=317(MH);H NMR(CDCl)δ 7.7−7.2(Ar,4H);2.1(s,6H);2.0−1.5(m,12H);0.5(2t,4H).
【0062】
(実施例7)
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−N−メチルベンズアミド
実施例5の手順を用い、ジエチルアミンの代わりにN−メチルアミンを用いることで、表題の化合物を37%の収率で調製した。MS m/z=291(MH);H NMR(CDCl)δ 7.7−7.2(Ar,4H),2.9(d,3H);2.1(s,6H),2.3−1.5(m,10H).
この上に記述した手順を用いて表1に示す式(I)で表される化合物1から7の合成を実施した。
【0063】
【表2】

【0064】
生物学的実施例
(実施例1)
ラット脳ミューおよびデルタオピオイド受容体結合検定
本発明の化合物がオピオイドとして活性を示すことを以下に記述する如きラット脳ミューおよびデルタオピオイド受容体結合検定で立証する。
【0065】
手順
オスのWistarラット(150−250g,VAF,Charles River,Kingston,NY)を頸椎脱臼で屠殺し、それの脳を取り出した後直ちに氷冷トリスHCl緩衝液(50mM,pH7.4)に入れた。小隆起背側から始まって中脳−脳橋連結部腹側を通る冠状切断で前脳を脳の残りから分離した。切断後、前脳をTeflon(R)ガラス製ホモジナイザーに入れておいたトリス緩衝液に入れて均一にした。そのホモジネートを前脳組織の濃度が100mLのトリス緩衝液当たり1gになるように希釈した後、39,000XGで10分間遠心分離した。その沈澱物を同じ体積のトリス緩衝液に入れ、Polytronホモジナイザーを用いて短いパルスを数回かけることで再懸濁させた。その粒状調製物をオピオイド受容体結合検定で用いた。それをミューオピオイド選択的ペプチドリガンド[H]DAMGOまたはデルタオピオイド選択的リガンド[H]DPDPEと一緒に25℃でインキュベートした後、その管の内容物をWhatman GF/Bフィルターシートに通して濾過してBrandel細胞収穫装置の上に置いた。その管およびフィルターを4mLの10mM HEPES(pH7.4)で3回濯いだ後、Formula 989シンチレーション液(New England Nuclear,Boston,MA)を用い、シンチレーションカウンターを用いて、フィルターサークルと結合した放射能を測定した。
【0066】
分析
このデータを用い、GraphPad Prismを用いることでKi値を計算した。
【0067】
(実施例2)
ヒトミューオピオイド−CHO細胞膜を用いた[35S]GTPγS結合検定
【0068】
膜の調製
ヒトミュー−CHO細胞膜をReceptor Biology,Inc.(Baltimore,MD)から購入した。10mMのトリス−HCl(pH7.2)と2mMのEDTAと10%のスクロースに膜蛋白質を約10mg/ml懸濁させた。
【0069】
膜を4−8℃に維持した。膜(1ml)を15mlの冷検定用緩衝液(50mMのHEPES(pH7.6),5mMのMgCl,100mMのNaCl,1mMのDTTおよび1mMのEDTAを含有)に加えた。前記膜の懸濁液をPolytronで2回均一にした後、3000rpmの遠心分離に10分間かけた。次に、その上澄み液を18,000rpmの遠心分離に20分間かけた。その沈澱物を10mlの検定用緩衝液に入れて、Polytronで再懸濁させた。
【0070】
インキュベーション手順
前記沈澱物の膜(20μg/ml)を前以てScintillation Proximity Assayビード(SPA、10mg/ml)と一緒に前記検定用緩衝液に入れて25℃で45分間インキュベートしておいた。次に、前記膜(10μg/ml)と結合したSPAビード(5mg/ml)を0.5nMの[35S]GTPγSと一緒に同じHEPES緩衝液(GDPを50μM入れておいた)に全体積が200μlになるように入れてインキュベートした。ある範囲の濃度の受容体作動薬を用いて[35S]GTPγSの結合を刺激した。作動薬を存在させないで基礎結合を試験し、そして非標識GTPγSを10μM存在させて非特異的結合を試験した。Packard TopCountを用いて放射能を量化した。
【0071】
データ
データを下記の如く計算した:
基礎に対する%=(刺激−非特異的)100/(基礎−非特異的)。
阻害%=(1μMのDAMGOの基礎%−化合物の基礎%)100/(1μMのDAM
GOの基礎%−100)
【0072】
NG108−15細胞膜を用いた[35S]GTPγS結合検定
膜の調製
NG108−15細胞膜をApplied Cell Sciences(Rockville,MD)から購入した。10mMのトリス−HCl(pH7.2)と2mMのEDTAと10%のスクロースに膜蛋白質の一部(8mg/mL)を懸濁させた。
【0073】
膜を4−8℃に維持した。膜の一部(1mL)を10mLの冷検定用緩衝液(50mMのトリス(pH7.6),5mMのMgCl,100mMのNaCl,1mMのDTTおよび1mMのEGTAを含有)に加えた。前記膜の懸濁液をPolytronで2回均一にした後、3000rpmの遠心分離に10分間かけた。次に、その上澄み液を18,000rpmの遠心分離に20分間かけた。その沈澱物を10mlの検定用緩衝液に入れて、Polytronで再懸濁させた。
【0074】
インキュベーション手順
前記沈澱物の膜(75μg/ml)を前以てSPAビード(10mg/ml)と一緒に前記検定用緩衝液に入れて25℃で45分間インキュベートしておいた。次に、前記膜(37.5μg/ml)と結合したSPAビード(5mg/ml)を0.1nMの[35S]GTPγSと一緒に同じトリス緩衝液(GDPを100μM入れておいた)に全体積が200μlになるように入れてインキュベートした。ある範囲の濃度の受容体作動薬を用いて[35S]GTPγSの結合を刺激した。作動薬を存在させないで基礎結合を試験し、そして非標識GTPγSを10μM存在させて非特異的結合を試験した。Packard TopCountを用いて放射能を量化した。
【0075】
データ
計算を下記の如く実施した:
基礎に対する%=(刺激−非特異的)100/(基礎−非特異的)。
EC50値の計算をPrismプログラムを用いて実施した。
【0076】
【表3】

【0077】
(実施例3)
炎症性痛のラットCFA輻射熱モデル
齧歯類の足底に完全フロインドアジュバント(CFA)を注射すると、結果として、熱および機械的両方の刺激に対する痛覚過敏が慢性的で顕著であることで特徴づけられる長く持続する強い炎症反応がもたらされる。そのような影響のピークは注入してから24−72時間の間であり、これは数日間から数週間持続し得る。ある化合物が熱による痛覚過敏を逆転させる能力を評価する目的で、オスのSprague−Dawleyラット(200−350g)の左側後肢の足底にCFA(1:1CFA:食塩水,100μL)を注射した。24時間のインキュベーション時間後、Radiant Heat Paw Stimulator(RH)を用いて反応潜伏時間を得て、それを基礎(CFA投与前)の潜伏時間と比較した。RHデバイスを用いて足をガラス表面から持ち上げるか否かを自動的に記録した。示した反応潜伏時間がベースライン(即ち痛覚過敏)から少なくとも25%減少したラットのみをさらなる解析に含めた。CFA投与後の潜伏評価に続いて、ラットに試験化合物または媒体(ヒドロキシプロピルメチルセルロース,HPMC)を経口投与した(2.5mL/kg)。各動物毎に痛覚過敏逆転パーセントを(処置時の反応−CFA投与後の反応)/(CFA投与前の反応−CFA投与後の反応)x100として計算した。従って、CFA投与前の正常な閾値に戻った場合、それを効力が100%であると定義する一方、CFA投与後の閾値から全く変化しなかった場合、それを効力が0%であると定義した。次に、各処置群毎に痛覚過敏逆転平均%を計算した(n=6−8匹のラット/群)。このモデルで化合物3および4は抗痛覚過敏性を示した。(図1を参照)。
【0078】
(実施例4)
神経障害性痛の脊髄神経結紮(SNL)モデル
動物:
体重が145から165gのオスSprague Dawleyラット(約6週齢)を
Harlan(Indianapolis,IN)から得た。餌と水を自由に与えかつ12時間の明と12時間の暗サイクルに維持した。動物を群に分けて特定病原体未感染障壁維持環境下のケージに入れて、1週間以上に渡って環境に慣れさせた。手術後、動物を個別に自動的水供給装置が備わっている硬底ポリカーボネート製ケージ(22℃で相対湿度が60%)に入れた。あらゆる動物にHarland Tekland Diet #
8604を与えた。
【0079】
手術:
インダクションチャンバ(induction chamber)の中でイソフルラン(IsoVetTM)を吸入(2L/分のO中3−5%)させることを用いて麻酔を誘発した。動物が横臥位になった時点で動物を取り出して、ノーズコーン(nose cone)の中に入れ、それに吸入用イソフルラン(2L/分のO中0.5−2.5%)を送り込んだ。背側骨盤領域を削り取った後、クロルヘキシジン洗浄液(アルコールが70%でクロルヘキシジンが5%)を用いて無菌洗浄した。その動物を加熱用パッドの上に腹ばいに保持しそしてKimおよびChung(1992)が記述した外科手術を実施した。腰部4から仙骨7のレベル(L4−S2)の左傍脊柱筋群を棘突起から分離した。筋組織を収縮させた後、小型骨鉗子を用いてL6横突起を除去した。その時点で、L4およびL5脊髄神経を見ることができるようになった。次に、L5を単離した後、6−0の絹縫合材料を用いて結紮した。手術後直ちに暖かい食塩水および長期に作用する抗生物質をある用量で投与した後、麻酔から回復させた。
【0080】
機械的異痛の評価:
手術から少なくとも1週間後の動物を個別にワイヤーメッシュ底が備わっているLucite試験用チャンバに入れた。足を引っ込める閾値(PWT)を計算する目的で、Chaplan他(1994)の手順に従って、足の平らな表面(足蹠と足蹠の間)に刺激を段階的に加える(圧力が0.25から15gに相当する4.0から148.1mNの範囲のVon Freyヘア)影響を受けさせた場合にその足を引っ込める時の圧力を記録することで、機械的(触覚)異痛を測定した。正常なラットは少なくとも15gの圧力に反応無しに耐え得る。SNLラットは0.25gの如く低い圧力でも反応し得る。この試験に含めたラットはPWTが4.0g未満のラットのみであった。
【0081】
化合物のVon Frey試験:
手術後2週間から8週間の範囲の動物を用いて化合物試験を実施した。常に試験日に動物に引っ込めベースライン閾値に関する試験を前以て受けさせておいた。16時間絶食させておいた後、投薬後30分、1時間、2時間および4時間の時にPWTを評価した。効果がピークの時に用量反応検定を実施した。検定を盲検様式で実施した。
【0082】
統計学的分析:
データを正規化しそして結果を当該薬剤のMPE%(可能な最大効果)として表した。
【0083】
【数1】

【0084】
実施例の化合物が示した効果を表3に示し、化合物3が2時間の時に示したED50値は17mg/kgであった(図2参照)。
【0085】
【表4】

【0086】
(実施例5)
耐性発現の調査
ミューオピオイド化合物が示す鎮痛効果に対して耐性が発現することは良く知られている。化合物3が示す抗アロディニア効果に対して耐性が発現するか否かの調査を前記化合物を脊髄神経結紮ラットに5日間投与することで実施した。前記化合物が示す抗アロディニア効果を1日目および5日目に評価した。前記化合物を5日間投与しても抗アロディニアの効果の低下は起こらず、化合物の効果は同じままであるか或はこれを繰り返し投与すると若干向上した(図3を参照)。
【0087】
それとは対照的に、典型的なミューオピオイドであるモルヒネが示す抗アロディニア効果に対しては耐性が迅速に発現し、それを5日間投与すると、抗アロディニア効果はほとんどか或は全く存続しなかった(図4を参照)。
【0088】
(実施例6)
代謝安定性
いくつかの手段を用いて化合物3が代謝に安定であることを調査した。前記化合物をマウス、ラット、イヌおよびヒトから得た肝臓ミクロソームと一緒にインキュベートした後、10分後に残存する化合物のパーセントを量化した。試験を受けさせた種全部に関して前記化合物は代謝的に強健であった。注目すべきは、前記化合物の代謝はそのような試験条件下のヒト肝臓ミクロソームの中で全く観察されなかった。
【0089】
【表5】

【0090】
ヒト肝臓ミクロソームを用いた追跡調査で前記化合物の残存パーセントを数種のインキュベーション時間(30、60および90分)で測定した。前記化合物がインビトロで示した測定半減期は>100分であった。
【0091】
組換え型ヒトP450アイソフォームを用いた調査で前記化合物は試験を受けさせたあらゆるアイソフォーム3A4,2D6,2C9,2C19および1A2のほんの弱い阻害剤(IC50>10μM)であった。
【0092】
ヒト肝臓ミクロソームを用いたインビトロ調査で前記化合物がグルクロン酸化を起こすことは全く検出されなかった。
【0093】
このような数種のインビトロ代謝調査は一緒になって前記化合物が通常ではない代謝安定性を示すことを指摘している。
【図面の簡単な説明】
【0094】
【図1】図1に、炎症性痛のラットCFA輻射熱モデルにおいて化合物3および4が示した抗痛覚過敏効果を示す。
【図2】図2に、神経障害性痛の脊髄神経結紮(SNL)モデルにおいて化合物3が示した鎮痛効果を示す。
【図3】図3に、化合物3が示す抗アロディニア効果に対する耐性の発現の調査結果を示す。
【図4】図4に、モルヒネが示す抗アロディニア効果に対する耐性の発現の調査結果を示す。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

[式中、
およびRは、独立して、水素、低級アルキルおよびアルキルジイルから成る群から選択され、ここで、アルキルジイルの場合にはRとRがこれらが結合している原子と一緒になって単環式環を形成しており、
およびRは、独立して、水素、低級アルキル、C3−7シクロアルキルおよびアルキルジイルから成る群から選択され、ここで、アルキルジイルの場合にはRとRがこれらが結合している原子と一緒になって単環式環を形成しており、
Yは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである]
で表される化合物、またはこれの薬学的に受け入れられる鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物または塩を含んで成る組成物。
【請求項2】
およびRが独立して水素およびC1−4アルキルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
【請求項3】
およびRが独立して水素およびメチルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
【請求項4】
およびRが各々メチルである請求項1記載の化合物。
【請求項5】
およびRが独立して水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−4アルキルジイルから成る群から選択され、ここで、C1−4アルキルジイルの場合にはRとRがこれらが結合している原子と一緒になって単環式環を形成している請求項1記載の化合物。
【請求項6】
およびRが独立して水素、メチルおよびシクロプロピルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
【請求項7】
およびRが各々水素である請求項1記載の化合物。
【請求項8】
Yが水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはハロゲンである請求項1記載の化合物。
【請求項9】
Yが水素、メチルまたはメトキシである請求項1記載の化合物。
【請求項10】
Yが水素である請求項1記載の化合物。
【請求項11】
1R,2R/1S,2S鏡像異性体対として存在する請求項1記載の化合物。
【請求項12】
3−[(1−RS,2−SR)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;
(−)−3−[(1R,2R)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;
(+)−3−[(1S,2S)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−N,N−ジエチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド;および
3−[(1−RS,2−RS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−N−メチルベンズアミド
から成る群から選択される化合物。
【請求項13】
(−)−3−[(1R,2R)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミドおよび
(+)−3−[(1S,2S)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド
から成る群から選択される化合物。
【請求項14】
化合物(+)−3−[(1S,2S)−rel−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−ベンズアミド。
【請求項15】
請求項1記載の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
【請求項16】
痛みの治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体に請求項1記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項17】
請求項14記載の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
【請求項18】
痛みの治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体に請求項14記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【公表番号】特表2007−537278(P2007−537278A)
【公表日】平成19年12月20日(2007.12.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−513340(P2007−513340)
【出願日】平成17年5月11日(2005.5.11)
【国際出願番号】PCT/US2005/016581
【国際公開番号】WO2005/113486
【国際公開日】平成17年12月1日(2005.12.1)
【出願人】(390033008)ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】JANSSEN PHARMACEUTICA NAAMLOZE VENNOOTSCHAP
【Fターム(参考)】