カンデサルタンシレキセチルのカプセル充填用組成物

【課題】薬物の溶出率が従来可能であったよりも高められた新しい剤形のカンデサルタンシレキセチルの経口投与製剤を提供する。
【解決手段】常温で液体のポリエチレングリコールに溶解したカンデサルタンシレキセチルおよび抗酸化剤の溶液よりなるカプセル充填用組成物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、カンデサルタンシレキセチルを活性成分として含み、活性成分の溶出率が高められたカプセル充填用組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
カンデサルタンシレキセチルは、アンジオテンシンII(AII)受容体拮抗作用を示す高血圧治療薬である。市販されている製剤は、経口投与用の錠剤であるが、カンデサルタンシレキセチルが水に極めて難溶のため(溶解度0.05μg/ml未満)、溶出率従ってバイオアベイラビリティが低い。
【0003】
溶出率およびバイオアベイラビリティを高めるため、実質的に非晶質の形態のこの化合物を含んでいる経口投与用固形製剤が提案されている。特表2010−502698(特許文献1)参照。具体的には、この化合物をポリビニルピロリドン(PVP)、またはこの化合物とPVPと非イオン界面活性剤をエタノールに溶かし、この溶液を結合液として用いて賦形成分を造粒し、錠剤へ圧縮成形することよりなる。この文献では、実質的に非晶質のカンデサルタンシレキセチルの固体分散体を得る目的で化合物とポロキサマーまたはポリエチレングリコール6000の混合物を溶融し、冷却固化して固体分散体とする実験を行っているが、いずれの場合も分散体中の薬剤は結晶質であったことを報告している。
【0004】
特許第2682353号(特許文献2)は、カンデサルタンシレキセチル(化合物V)を含む錠剤等の固形製剤において、有効成分の経時的分解を抑制する安定剤としてポリエチレングリコール6000を使用することを提案している。しかしながらこの技術は薬物のバイオアベイラビリティに関係する溶出率の改良に関するものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】特表2010−502698号公報
【特許文献2】特許第2682353号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
実質的に非晶質形態のカンデサルタンシレキセチルおよび可溶化剤を含む前述の経口投与用固形製剤は、エタノールのような有機溶媒の使用を含む多数の工程が必要である上、熱に対して不安定なこの化合物の製剤の製造工程および貯蔵時の安定性について十分に考慮されていない。さらにカンデサルタンシレキセチル原体と比較した時、溶出率が十分に改善されたとはいい難い。それ故本発明の課題は、これらの欠点が少なくとも部分的に改良されたカンデサルタンシレキセチルの新しい経口投与用製剤、特に溶出率に関して先行技術によって可能であったよりもさらに高められた製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明によれば、常温で液状のポリエチレングリコールに溶解したカンデサルタンシレキセチルと、抗酸化剤を含んでいるカプセル充填用組成物が提供される。溶媒である常温(25℃)で液体のポリエチレングリコール(PEGと略す。)は、薬物の溶解補助および/または溶出速度および/または製剤の粘度調節および/または薬物の安定化等の機能を兼ね備えることができる補助剤を含むことができる。
【0008】
本発明はまた、上で述べたカプセル充填用組成物を充填したカプセル剤を提供する。カプセル剤は、通常の軟カプセル剤、および硬カプセル剤のほか、本発明のカプセル充填用組成物をコアとし、コアを包被する親油性界面活性剤と油脂からなる中間層、中間層を包被する外皮を含む多層構造のカプセル剤であっても良い。
【発明の効果】
【0009】
本発明により、従来技術で可能であったよりも高い薬物の溶出率が得られる。これは、カンデサルタンシレキセチルがPEGに溶解した状態で存在するためである。
【0010】
また、カンデサルタンシレキセチルは熱に対して不安定であることが知られているが、本発明ではこれをPEGに溶解する場合これまでよりも低い40〜50℃に加熱すれば良く、製剤の製造工程での安定化が達せられる。また、製剤が抗酸化剤を含むため、製造後の貯蔵安定性も確保される。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】試験例3においてテストした処方1および処方2の組成物の溶出率を対照(カンデサルタンシレキセチル原体)の溶出率と比較したグラフ。
【発明を実施するための形態】
【0012】
PEGは、式
H−(OCHCH−OH
で表すことができ、nが4以上のものをいう。一般にPEGはその平均分子量に相当する数値を付して呼ばれ、例えば平均分子量400のPEGは「ポリエチレングリコール400」と呼ばれ、医薬品分野では「マクロゴール400」と呼ばれる。
【0013】
常温(25℃)で液体のPEGは、PEG200、PEG400およびPEG600である。PEG400(mp4〜8℃)が好ましい。PEG6000のような常温で固体のPEGは単独で使用することはできないが、常温で液体のPEGに添加してその粘度などを調節するための補助剤として使用できる。
【0014】
カンデサルタンシレキセチルは常温で液体のPEGに溶解して溶液を形成する。溶解を促進するため、カンデサルタンシレキセチルとPEGの混合物を加熱することが好ましい。前述したように、熱分解を避けるためこの時の加熱温度は50℃までであることが好ましい。この時抗酸化剤も同時にPEGへ加えて置くのが好ましい。溶解後は室温に降温するのを待ってカプセル充填に用いる。
【0015】
カンデサルタンシレキセチルは液体PEG中によく溶ける。しかしながらその1回当りの投与量は2〜12mgであるから、その最大溶解度またはその近くまで溶解させた溶液は、1回投与量当りの液量が少量過ぎてカプセルに充填するのが困難になる。そのため1回に投与される液量が少なくとも80mgとなるように薬物を液体PEGに溶解すればよい。
【0016】
カンデサルタンシレキセチルの1回当りの投与量は最大12mgまで細分されている。そのためすべての投与量において1回当りの液量、従ってカプセル数が等しくなるように、薬物の投与量に比例してPEG中の薬物濃度を高めることができる。しかしながらこの場合は薬物の投与レベルの数に応じた異なる濃度の溶液を充填した複数カプセルを用意しなければならず、その選択を誤ると薬物の過小投与または過大投与の危険がある。従ってカプセル充填液の薬物濃度を一定とした1種類のカプセルのみを用意し、薬物の投与量はカプセルの個数によって選択できることが好ましい。このため一定濃度以上の高濃度に薬物をPEGに溶解する必要はなく、薬物/PEGの重量比で表した薬物濃度は1/20で十分であろう。
【0017】
カプセルの充填に適した液量は、補助剤の添加によって調節することができる。補助剤は、PEGと混和性で、薬学的に許容し得る成分でなければならない。また、補助剤は、薬物の溶解補助、粘度の調節、薬物の安定化、薬物溶出率の制御などの他の機能を兼ね備えることができる。使用可能な補助剤の例は以下のものを含む。
【0018】
PEG6000のような常温で固体のPEG;プロレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどの多価アルコール脂肪酸エステル;中鎖脂肪酸トリグリセリド、飽和ポリグリコール化グリセリドなどのグリセリド(水素添加植物油とPEGとのエステル交換反応生成物);ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油などのポリオキシエチレン鎖を含む非イオン界面活性剤。
【0019】
補助剤は、重量で液体PEGの5%から150%まで、好ましくは100%まで添加することができ、他の成分と同様に加温前にPEGとあらかじめ混合しておくことができる。
【0020】
本発明のカプセル充填用組成物は抗酸化剤を含まなければならない。医薬品添加物または食品添加物として承認されている抗酸化剤から選ぶことができる。その例はトコフェロール、アスコルビン酸およびその塩、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、エデト酸ナトリウム、クエン酸、大豆レシチンなどである。ジブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールが好ましい。その量は特定の抗酸化剤の抗酸化力によるが、ジブチルヒドロキシトルエンの場合、カンデサルタンシレキセチル1重量部あたり0.05〜0.5重量部が適当である。抗酸化剤も他の成分と同様に加温前にPEGへ混合することができる。
【0021】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤であり軟カプセル剤であっても硬カプセル剤であってもよい。軟カプセル剤は、シームレス方式、平板方式、ロータリーダイ方式のいずれかにより、ゼラチン等の軟カプセル用の皮膜に充てんすることにより製造することができる。また硬カプセル剤は、液体、ペースト状の内容物を充てんする手法により、ゼラチン等の硬カプセルに封入することにより製造することができる。
【0022】
本発明の医薬組成物をシームレスカプセルとする場合、皮膜と内容物との間に水と混和しにくい中間層が介在することも可能である。本発明に用いられるポリエチレングリコールは親水性物質であるため、カプセル充てん時の皮膜との相溶やカプセル充てん後の水分移行によるカプセルの軟化が生じ、安定な状態でカプセル化できないことがある。この場合、皮膜と内容物との間に水と混和しにくい中間層を介在させることにより、内容物と皮膜の接触を防ぐことで安定なカプセルとすることが可能となる。このような三層構造のシームレスカプセルは、同心円構造の三重ノズルを用いて、中心から内容物、内側環状ノズルから中間層、外側環状ノズルからカプセル皮膜を同時に押出し、三層構造の液滴を形成させ、固化することによって得ることができる。
【0023】
中間層を構成する親油性界面活性剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチン及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等、またはそれらの混合物を使用することができる。好ましくは、縮合リシノール酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、パルミチン酸エステル、イソステアリン酸エステル、リノール酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル、ショ糖酢酸イソ酪酸、またはそれらの混合物等を使用することができる。中間層を構成する油脂の例としては、脂肪酸、植物油、合成油等が挙げられる。好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセリドである。親油性界面活性剤と油脂の混合比は、重量比で、好ましくは、19:1〜1:1、より好ましくは9:1〜7:3である。
【0024】
また、シームレスカプセルを1回投与量ごと分包包装することも可能である。カンデサルタンシレキセチルは一製剤単位の含有量が微量であり、投与量も2mg〜12mgの間で細かい投与量の調節が行われている。シームレスカプセルは微量の内容物を精度よく充てんすることが可能であることから、一製剤単位の有効成分含量が微量なカプセルを精度よく調製することができる。これを投与量ごと分包包装することにより、微量且つ細かい投与量も精度良く投与できる製剤の提供が可能である。患者の1回投与量を分包化した製剤を提供することは服用量の間違いの防止や、服用しやすさの観点からも利点となる。分包包装については特に限定されないが、服用しやすさを考慮した形状が望ましく、スティック形状の分包包装が好ましい。
【0025】
以下に試験例および実施例により、本発明を例証する。これらにおいて、特記しない限り、部および%は重量基準による。
【0026】
試験例1
最初に各種添加剤中のカンデサルタンシレキセチル(以下単に「薬物」という。)の溶解性と貯蔵安定性を調べるため、以下の促進安定性試験を行った。
薬物30mgと、各種添加成分0.9gとをそれぞれ透明ガラス容器に秤取し、約80℃で数分間加温し、薬物がこれらの成分に溶解するか否かを目視により観察した。次に液体をガラス瓶に移して密栓し、温度50℃および湿度75%RHの環境で1週間保管し、保管後の薬物含量をHPLCにより定量し、残存率を算出した。結果を表1に示す。
【0027】
【表1】

【0028】
試験例2
次に抗酸化剤の存在下各種添加剤中の薬物の安定性を調べるため、試験例1と同様な促進安定性試験を行った。試験方法は、試料が抗酸化剤を含むことを除いて、試験例1の試験方法と同じである。なお、抗酸化剤の量は各成分の1日最大投与量を考慮し、ジブチルヒドロキシトルエン約10mg、トコフェロールは24mg、クエン酸10mgとした。2種類の抗酸化剤を併用する場合は上記に示した量の合計量を添加した。結果を表2に示す。
【0029】
【表2】

【0030】
上の結果から、各種添加剤中のカンデサルタンシレキセチルの溶解性が確かめられ、かつその各種添加剤中の安定性は抗酸化剤の添加によって大きく向上することがわかった。
【0031】
試験例3
薬物の溶出性に与える影響を観察した。表3に示す処方を硬カプセルに充てんし、溶出試験を行った。溶出試験は日本薬局方・一般試験法・溶出試験法のパドル法により試験を行い、試験液には1.0%ポリソルベート20溶液、900mLを用い、回転数は50回転/分とした。なお、硬カプセルは試験液に浮いてしまうため、シンカーを用いた。規定の時間に20mLをサンプリングし、カンデサルタンシレキセチルの含量をHPLCにより測定した。なお、処方1,2は有効成分量2mgで試験を行い、対照については採取量の都合上10mgで試験を行った。それぞれの結果については、有効成分量に対する溶出率に換算し溶出性を比較した。
【0032】
【表3】

【0033】
結果を図1のグラフに示す。見られるように、溶出率曲線のAUCにおいて、処方1および処方2は対照の少なくとも3倍に増加することを示している。
【実施例】
【0034】
以下に限定の意図しない実施例により本発明を説明する。なお処方例中の各種成分の数値は重量部を意味する。
【0035】
〔処方例1〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、40〜50℃の温度で溶解するまで撹拌し、15〜25℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。

【0036】
〔処方例2〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、40〜50℃の温度で溶解するまで撹拌し、15〜25℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。

【0037】
〔処方例3〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、40〜50℃の温度で溶解するまで撹拌し、15〜25℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。

【0038】
〔処方例4〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、40〜50℃の温度で溶解するまで撹拌し、15〜25℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。

【0039】
〔処方例5〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、40〜50℃の温度で溶解するまで撹拌し、15〜25℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。

【0040】
〔処方例6〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、40〜50℃の温度で溶解するまで撹拌し、15〜25℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。

【0041】
〔処方例7〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、40〜50℃の温度で溶解するまで撹拌し、15〜25℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。

【0042】
〔処方例8〕
硬カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、40〜50℃の温度で溶解するまで撹拌し、15〜25℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。

【0043】
〔処方例9〕
硬カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、40〜50℃の温度で溶解するまで撹拌し、15〜25℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。

【0044】
〔処方例10〕
シームレスカプセル充填用組成物

【0045】
〔処方例11〕
シームレスカプセル充填用組成物

【0046】
処方例1〜7および処方例8,9の組成物は、1カプセル当りの薬物の含有量が例えば2mgになるような分量で常法に従って軟カプセルまたは硬カプセルに充填する。
【0047】
処方例10および11の組成物を含むシームレスカプセルは、1カプセル当りの有効成分が1mgまたは0.5mgとなるように前に記載した操作によって製造した。
【0048】
製造した1カプセル当り有効成分1mgおよび0.5mgを含むカプセルは、表4に示す1回投与量に対応した個数を例えばスティック形状の分包に包装する。
【0049】
【表4】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
常温で液体のポリエチレングリコールに溶解したカンデサルタンシレキセチルおよび抗酸化剤の溶液よりなるカプセル充填用組成物。
【請求項2】
常温で液体のポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール200、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール600、またはそれらの混合物である請求項1のカプセル充填用組成物。
【請求項3】
常温で液体のポリエチレングリコールはポリエチレングリコール400である請求項1または2のカプセル充填用組成物。
【請求項4】
カンデサルタンシレキセチルは、その1重量部あたり、常温で液体のポリエチレングリコールの少なくとも20重量部に溶解される請求項1,2または3のカプセル充填用組成物。
【請求項5】
抗酸化剤は、トコフェロール、アスコルビン酸およびその塩、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、エデト酸ナトリウム、クエン酸、または大豆レシチンから選ばれる請求項1ないし4のいずれかのカプセル充填用組成物。
【請求項6】
抗酸化剤は、カンデサルタンシレキセチル1重量部あたり、0.05〜1重量部含まれている請求項1ないし5のいずれかの組成物。
【請求項7】
常温で液体のポリエチレングリコールと混和性の薬学的に許容し得る補助剤をさらに含んでいる請求項1ないし6のいずれかのカプセル充填用組成物。
【請求項8】
補助剤は、常温で固体のポリエチレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグタセリド、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、またはポリオキシエチレンヒマシ油から選ばれる請求項7のカプセル充填用組成物。
【請求項9】
請求項1ないし8のいずれかの組成物を充填してなる軟カプセル剤。
【請求項10】
請求項1ないし8のいずれかの組成物を充填してなる硬カプセル剤。
【請求項11】
(a)請求項1ないし8の組成物からなるコアと、
(b)非水混和性の中間層と、
(c)コアおよび中間層を収容するシームレスカプセルの外皮とから構成される多層構造のカプセル剤。
【請求項12】
前記中間層は、油脂と親油性界面活性剤の混合物から構成される請求項11のカプセル剤。
【請求項13】
親油性界面活性剤は、グリセリン脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポロキサマー(エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体)、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、レシチン、またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる請求項12のカプセル剤。
【請求項14】
請求項11ないし13のいずれかのシームレスカプセル剤が1回の投与量に応じた個数毎に分包包装されている医薬製剤。

【図1】
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【公開番号】特開2012−180287(P2012−180287A)
【公開日】平成24年9月20日(2012.9.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−42155(P2011−42155)
【出願日】平成23年2月28日(2011.2.28)
【出願人】(000222200)東洋カプセル株式会社 (14)
【Fターム(参考)】