カンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法

【課題】粉末を溶解する工程のない簡便な操作により、打錠によるストレスを軽減し、温度安定性に優れたカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法の提供。
【解決手段】カンデサルタンシレキセチルと、クエン酸トリエチルとを混合してなる混合物を含む組成物である。また、カンデサルタンシレキセチルと、クエン酸トリエチルとをして混合物を得る工程を含む組成物の製造方法である。混合物が攪拌混合物及び流動層混合物のいずれかである態様、クエン酸トリエチルの含有量が、0.008質量%〜4.8質量%である態様などが好ましい。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、高血圧治療剤であるカンデサルタンのプロドラッグであるカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法に関し、医療分野における発明である。
【背景技術】
【0002】
カンデサルタンは、生理的昇圧物質であるアンジオテンシンIIの受容体拮抗作用を有し、高血圧疾患や、心臓肥大、心不全、心筋梗塞等の心疾患、発作、大脳卒中及び腎炎などの循環系疾病のための有用な治療剤である。また、前記カンデサルタンのプロドラッグとして、経口投与した際の吸収性がより向上したカンデサルタンシレキセチルが知られている。
前記カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタン誘導体は、製剤化の際の圧力、摩擦、熱などにより不安定化することが知られている(非特許文献1参照)。これらのカンデサルタン及びカンデサルタン誘導体の安定化を目的として、カンデサルタンシレキセチルなどの薬剤と、ポリエチレングリコール6000などの低融点油脂状物質とを含有する経口用医薬組成物が報告され、該組成物において温度安定性が向上することが開示されている(特許文献1参照)。
このポリエチレングリコールなどの低融点物質を添加する提案では、粉末の状態で添加する例と、水に溶解して添加する例が記載されている。しかしながら、少量の添加物を組成物中により均一に添加するためには、溶液状態であることが望ましいと考えられ、その場合、粉末であるポリエチレングリコールなどを結合液に溶解する必要がある点で製造工程が煩雑となるという問題がある。
【0003】
一方、可塑剤の一種であるクエン酸トリエチルは、従来より、錠剤や顆粒のコーティング、カプセル皮膜、フィルムなどへの配合剤として用いられている(非特許文献2参照)。しかしながら、クエン酸トリエチルをコーティング皮膜中に混合するのではなく、主薬と混合した態様や、クエン酸トリエチルとの混合により原薬が安定化することについてはこれまで報告されていない。
【0004】
したがって、製剤化に際し、粉末を溶解する工程のない簡便な操作により、打錠によるストレスを軽減し、温度安定性を向上させた前記カンデサルタン及びカンデサルタン誘導体を安定化した組成物及びその製造方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】特開平5−194218号公報
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Chem.Pharm.Bull.47(2),182−186(1999)
【非特許文献2】医薬品製剤化方略と新技術 シーエムシー出版第一刷 第181ページ〜第185ページ(2007)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、粉末を溶解する工程のない簡便な操作により、打錠によるストレスを軽減し、温度安定性を向上させたカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
<1> カンデサルタンシレキセチルと、クエン酸トリエチルとを混合してなる混合物を含むことを特徴とする組成物である。
<2> 混合物が、攪拌混合物及び流動層混合物のいずれかである前記<1>に記載の組成物である。
<3> クエン酸トリエチルの含有量が、0.008質量%〜4.8質量%である前記<1>から<2>のいずれかに記載の組成物である。
<4> クエン酸トリエチルの混合物における含有量が、0.01質量%〜6.0質量%である前記<1>から<3>のいずれかに記載の組成物である。
<5> クエン酸トリエチルのカンデサルタンシレキセチルに対する配合量が、0.25質量%〜150質量%である前記<1>から<4>のいずれかに記載の組成物である。
<6> 糖類及び結合剤の少なくともいずれかを更に含有する前記<1>から<5>のいずれかに記載の組成物である。
<7> カンデサルタンシレキセチルと、クエン酸トリエチルとを混合して混合物を得る工程を含むことを特徴とする組成物の製造方法である。
<8> 混合が、攪拌混合及び流動層混合のいずれかである前記<7>に記載の組成物の製造方法である。
<9> クエン酸トリエチルの含有量が、0.008質量%〜4.8質量%である前記<7>から<8>のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
<10> クエン酸トリエチルの混合物における含有量が、0.01質量%〜6.0質量%である前記<7>から<9>のいずれかに記載の組成物である。
<11> クエン酸トリエチルのカンデサルタンシレキセチルに対する配合量が、0.25質量%〜150質量%である前記<7>から<10>のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
<12> 糖類及び結合剤の少なくともいずれかを更に含有する前記<7>から<11>のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
【発明の効果】
【0009】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、粉末を溶解する工程のない簡便な操作により、打錠によるストレスを軽減し、温度安定性を向上させたカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0010】
(組成物)
本発明の組成物は、少なくともカンデサルタンシレキセチルと、クエン酸トリエチルとを混合してなる混合物を含んでなり、更に必要に応じて、糖類、結合剤などのその他の成分を含む。
前記組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤状、顆粒状などが挙げられる。これらの中でも、錠剤状が好ましい。
前記混合物は、攪拌混合物及び流動層混合物のいずれかであることがより好ましい。また、前記混合物は、攪拌造粒物、流動層造粒物などの造粒物であってもよい。
【0011】
<カンデサルタンシレキセチル>
カンデサルタンシレキセチルは、カンデサルタンのプロドラッグである。
前記カンデサルタンの化学名は、2−エトキシ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸、2−エトキシ−1−[4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール−7−カルボン酸、又は2−エトキシ−1−[[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−4−ビフェニリル]メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−7−カルボン酸であり、その構造式は下記構造式(1)の通りである。
【化1】

【0012】
前記カンデサルタンシレキセチルの化学名は、(RS)−1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル 2−エトキシ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレートであり、その構造式は下記構造式(2)の通りである。
前記カンデサルタンシレキセチルは、胃腸管から吸収される間に、急速かつ完全にカンデサルタンに加水分解される。前記カンデサルタンシレキセチルは、白色からオフホワイトの粉末であり、水及びメタノールにはほとんど不溶性である。前記カンデサルタンシレキセチルは、従来公知の方法により製造してもよく、市販品を用いてもよい。該市販品としては、例えば、candesartan cilexetil(Assia Chemical Industries Ltd.,Teva−Tech site製)などが挙げられる。
【化2】

【0013】
前記カンデサルタンシレキセチルの前記組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、0.4質量%〜30質量%が好ましく、1質量%〜24質量%がより好ましい。前記含有量が、0.4質量%未満であると、1錠あたりの質量及び大きさが大きすぎることがあり、30質量%を超えると、1錠あたりの大きさが小さすぎて取り扱いにくくなることがある。一方、前記含有量が、より好ましい範囲であると、錠剤の大きさの点で有利である。
【0014】
<クエン酸トリエチル>
前記クエン酸トリエチルは、可塑剤の一種であり、従来、錠剤又は顆粒のコーティング、カプセル皮膜、フィルムなどへの配合剤として用いられている。しかしながら、コーティングを目的とせず、主薬であるカンデサルタンシレキセチルと混合された態様や、混合によりカンデサルタンシレキセチル原薬が安定化することについてはこれまでに報告されていない。
前記クエン酸トリエチルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、市販品を用いることができる。該市販品としては、例えば、シトロフレックス−2(森村商事株式会社製)などが挙げられる。
【0015】
前記クエン酸トリエチルの前記組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、0.008質量%〜4.8質量%が好ましく、0.08質量部〜1.6質量部がより好ましい。前記含有量が、0.008質量%未満であると、安定化効果が低いことがあり、4.8質量%を超えると、打錠末における流動性の低下を生じることがある。一方、前記含有量が、より好ましい範囲であると、安定化効果及び打錠末の流動性の点で有利である。
【0016】
また、前記クエン酸トリエチルの前記混合物における含有量としては、0.01質量%〜6.0質量%が好ましく、0.1質量%〜4.0質量%がより好ましく、0.5質量%〜2.0質量%が特に好ましい。前記含有量が、0.01質量%未満であると、安定化効果が低いことがあり、6.0質量%を超えると、顆粒の流動性が悪化することがある。一方、前記含有量が、より好ましい範囲であると、カンデサルタンシレキセチルの安定化効率、カンデサルタンシレキセチルを含有する顆粒の取り扱いやすさ、及び溶出率の点で有利である。
【0017】
また、前記クエン酸トリエチルの前記カンデサルタンシレキセチルに対する配合量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、0.25質量%〜150質量%が好ましく、0.25質量%〜100質量%がより好ましく、2.5質量%〜50質量%が特に好ましい。前記配合量が、0.25質量%未満であると、安定化効果が低いことがあり、150質量%を超えると、顆粒の流動性が悪化することがある。一方、前記配合量が、より好ましい範囲であると、カンデサルタンシレキセチルの安定化効率、及びカンデサルタンシレキセチルを含有する顆粒の取り扱いやすさの点で有利である。
【0018】
<その他の成分>
前記その他の成分としては、特に制限はなく、通常、医薬組成物に用いることができる公知の成分を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、糖類、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、嬌味剤、香料などが挙げられる。
前記その他の成分は、前記混合物に含まれていてもよく、また、前記混合物とは別に添加する添加物(いわゆる後末)に含まれていてもよく、その両方に含まれていてもよい。
【0019】
<<糖類>>
前記糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。これらの中でも、乳糖、マンニトールが好ましい。
【0020】
<<結合剤>>
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。
前記結合剤は、前記組成物に必ずしも含まれていなくてもよいが、含まれている場合には、前記結合剤の前記組成物における含有量としては、0.01質量%〜5質量%が好ましく、0.05質量%〜3質量%がより好ましい。前記含有量が、より好ましい範囲であると、十分な錠剤の強度が維持でき、好適な錠剤物性が得られる点で有利である。
【0021】
前記滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
前記崩壊剤としては、デンプン(トウモロコシデンプン等)、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウムなどが挙げられる。
前記嬌味剤としては、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。
前記香料としては、例えば、l−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。
【0022】
(組成物の製造方法)
本発明の組成物の製造方法は、少なくとも混合工程を含み、更に必要に応じて適宜選択した、造粒工程、解砕工程、打錠成型工程などのその他の工程を含む。
【0023】
<混合工程>
前記混合工程は、少なくとも前記カンデサルタンシレキセチルと、前記クエン酸トリエチルとを混合して混合物を得る工程である。
前記混合の方法としては、前記カンデサルタンシレキセチルと前記クエン酸トリエチルとが混合される限り、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、練合、捏和、篩過、攪拌混合、流動層混合(噴霧)などが挙げられる。これらの中でも、練合、攪拌混合、流動層混合が、クエン酸トリエチルとカンデサルタンシレキセチルとを均一に混合できる点で好ましい。
前記混合に用いる装置としては、例えば、攪拌造粒装置、高速攪拌造粒装置、流動層造粒装置などが挙げられる。
【0024】
<その他の工程>
<<造粒工程>>
前記造粒工程は、少なくとも前記カンデサルタンシレキセチルと、前記クエン酸トリエチルと、その他の成分とを造粒する工程である。
前記造粒する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができ、例えば、高速攪拌造粒機による攪拌造粒法、円筒造粒機、ペレッター等を使用する押出造粒法、スピードミル、パワーミル等を使用して湿潤捏和物を破砕する破砕造粒法、ミニマイザー、パワーニーダー、スピードミル、マルメライザー等を使用し、主として転動作用により造粒する転動造粒法、噴霧乾燥等の方法による流動層造粒法などが挙げられる。
前記造粒工程により、同時に前記混合工程を行うこともでき、カンデサルタンシレキセチルと、クエン酸トリエチルとを混合してなる混合物として、攪拌造粒物、流動層造粒物などの造粒物を得ることができる。
【0025】
<<解砕工程>>
前記解砕工程は、前記造粒工程において作製した前記造粒物において、凝集物が生成した場合に、該凝集物を解砕して一定粒度未満の前記造粒物を得る工程である。
前記解砕工程としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができ、例えば、篩(例えば、500μmメッシュの篩)で整粒する方法、解砕装置で解砕する方法などが挙げられる。前記解砕装置としては、例えば、コーミル(株式会社パウレック製)などが挙げられる。
【0026】
<<打錠成型工程>>
前記打錠成型工程は、前記混合工程において得られた混合物を、打錠成型する工程である。
前記打錠成型工程における充填加圧時の圧力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、300kg/cm〜2,000kg/cmが好ましく、500kg/cm〜1,000kg/cmがより好ましい。前記圧力が、300kg/cm未満であると、十分な錠剤硬度が得られないことがあり、2,000kg/cmを超えると、カンデサルタンシレキセチルが打圧により過度に不安定化することがあり、また杵などへの負担が増大することがある。一方、前記圧力が、より好ましい範囲であると、適度な錠剤硬度、及びカンデサルタンシレキセチルや杵などへの負担軽減の点で有利である。
前記打錠成型に用いる装置としては、例えば、オートグラフ(株式会社島津製作所製)、回転式打錠機(株式会社菊水製作所製)などが挙げられる。
【実施例】
【0027】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に制限されるものではない。
【0028】
(実施例1)
下記表1に示す通り、カンデサルタンシレキセチル4g、コーンスターチ20g、及びヒドロキシプロピルセルロース3g、乳糖67gを加え、攪拌造粒装置(商品名:メカノミル(1L)、岡田精工株式会社製)を用いて混合し、次いで、クエン酸トリエチル6gを溶解させた適量の水を結合液として攪拌混合した。目開き500μmの篩で解砕した後に、流動層乾燥させた。次いで、得られた混合物100gに対して結晶セルロース20g、カルメロースカルシウム4g、ステアリン酸マグネシウム1gを加え、万能材料試験装置(オートグラフ、株式会社島津製作所製)を用いて900kg/cmの圧力にて打錠して製錠し、1錠あたり125.0mgの実施例1の組成物(錠剤)を作製した。
【0029】
<評価>
作製した組成物(錠剤)について、以下のように評価した。
<<カンデサルタンシレキセチルの類縁物質の測定>>
作製した組成物(錠剤)について、カンデサルタンシレキセチルの類縁物質、即ち、カンデサルタンシレキセチルの分解物質の量を、以下のHPLC条件により測定した。また、カンデサルタンシレキセチルの類縁物質量は、HPLCのカンデサルタンシレキセチル原薬に由来する全ピーク面積中の類縁物質のピーク面積の%で表した。
−試料溶液の調製−
得られた組成物(錠剤)に、水4.0mLを加え、10分間の超音波処理により錠剤を崩壊させた。次いでアセトニトリル10.0mLとし、カンデサルタンシレキセチルを溶解させ、0.45μmフィルター(商品名:Millex−LH、ミリポア社製)を用いてろ過したものを、HPLCに呈する試料溶液とした。
−HPLC条件−
装置: 日立D7000−2
カラム: Inertsil ODS−4 3μm、4.6mm×150mm、30℃
注入量: 10μL
検出: UV 254nm
流量: 1.0mL/min
移動相A:アセトニトリル:水:酢酸=10:90:1(体積比)の溶液
移動相B:アセトニトリル:水:酢酸=90:10:1(体積比)の溶液
勾配スケジュール:
A B
0min〜30.0min 42%−> 0% 58%−>100%
30.0min〜32.5min 0% 100%
32.5min〜33.0min 0%−>42% 100%−> 58%
33.0min〜36.0min 42% 58%
収集時間:36min
【0030】
<<温度安定性評価試験>>
得られた錠剤を試料瓶に入れた密封条件において、下記表2に示す通り、50℃苛酷条件下で1週間又は4週間保存した後、上記測定方法を用いてカンデサルタンシレキセチルの類縁物質を測定した。結果を表2に示す。
なお、表2中の「冷所」とは、約4℃にて2週間保存した条件を示す。
【0031】
(実施例2〜5)
実施例1において、下記表1に示す通りの組成とした以外は、実施例1と同様にして実施例2〜5の組成物(錠剤)を作製し、実施例1と同様に上記評価を実施した。結果を表2に示す。
【0032】
(比較例1)
実施例1において、下記表1に示す通り、クエン酸トリエチルを添加しなかったこと以外は、実施例1と同様にして比較例1の組成物(錠剤)を作製し、実施例1と同様に上記評価を実施した。結果を表2に示す。
【0033】
【表1】

【0034】
【表2】

【0035】
その結果、クエン酸トリエチルを添加した組成物(実施例1〜5)は、未添加の組成物(比較例1)に比べて類縁物質の増加が抑制されることが分かった。
【0036】
(比較例2〜6)
実施例1〜5において、クエン酸トリエチルに代えて、同質量のポリエチレングリコール6000(PEG6000)を用いた以外は、それぞれ実施例1〜5と同様にして比較例2〜6の組成物(錠剤)を作製し、実施例1と同様に上記評価を実施した。結果を表3に示す。
ただし、PEG6000は、粉体であるため、比較例2〜6では、予めPEG6000を適量の水に溶解して液体状に調整する溶解工程が余分に必要であった。
なお、比較例2〜6は、特開平5−194218号公報に記載の発明に相当する。
【0037】
【表3】

【0038】
その結果、クエン酸トリエチルは、PEG6000と同程度の安定化効果を得ることが明らかとなった。また、PEG6000を用いた場合と比べて、液体であるクエン酸トリエチルを用いた場合には、余分な溶解工程が不要であり、工程上有益であった。
【0039】
(実施例6及び比較例7)
上記実施例1〜5及び比較例2〜6との比較により、液体であるクエン酸トリエチルを用いた場合には、余分な溶解工程が不要であり、工程上有益であった。そこで、クエン酸トリエチルと同じく、液体の可塑剤であるグリセリンを用いた場合においても同様の効果が得られるか否かを調べた。
具体的には、実施例1において、下記表4に示す組成を用いた以外は、実施例1と同様にして実施例6の組成物(錠剤)を作製し、下記表5に示す通り、50℃苛酷条件下で1週間又は2週間保存した後、実施例1と同様に上記評価を実施した。結果を表5に示す。
また、実施例6において、下記表4に示す通り、クエン酸トリエチルに代えて、濃グリセリンを用いた以外は、実施例6と同様にして比較例7の組成物(錠剤)を作製し、下記表4に示す通り、50℃苛酷条件下で1週間又は2週間保存した後、実施例1と同様に上記評価を実施した。結果を表5に示す。
【0040】
【表4】

【0041】
【表5】

【0042】
その結果、グリセリンを添加した比較例7の類縁物質増加量は非常に多く、クエン酸トリエチルの安定化効果が高いことが明らかとなった。したがって、液体の可塑剤であってもクエン酸トリエチルと同様の効果が得られる訳ではなく、クエン酸トリエチルに特有の安定化効果であることが分かった。
【0043】
なお、実施例1〜6及び比較例1〜7で用いた各成分の具体的な内容は、下記表6に示す通りである。
【0044】
【表6】

【産業上の利用可能性】
【0045】
本発明の組成物及びその製造方法は、粉末を溶解する工程のない可塑剤を混合するのみの簡便な操作により、打錠によるストレスを軽減し、温度安定性に優れたカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法を提供することができるので、医薬組成物として好適に利用可能である。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
カンデサルタンシレキセチルと、クエン酸トリエチルとを混合してなる混合物を含むことを特徴とする組成物。
【請求項2】
混合物が、攪拌混合物及び流動層混合物のいずれかである請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
クエン酸トリエチルの含有量が、0.008質量%〜4.8質量%である請求項1から2のいずれかに記載の組成物。
【請求項4】
クエン酸トリエチルの混合物における含有量が、0.01質量%〜6.0質量%である請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
【請求項5】
クエン酸トリエチルのカンデサルタンシレキセチルに対する配合量が、0.25質量%〜150質量%である請求項1から4のいずれかに記載の組成物。
【請求項6】
糖類及び結合剤の少なくともいずれかを更に含有する請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
【請求項7】
カンデサルタンシレキセチルと、クエン酸トリエチルとを混合して混合物を得る工程を含むことを特徴とする組成物の製造方法。
【請求項8】
混合が、攪拌混合及び流動層混合のいずれかである請求項7に記載の組成物の製造方法。
【請求項9】
クエン酸トリエチルの含有量が、0.008質量%〜4.8質量%である請求項7から8のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【請求項10】
クエン酸トリエチルの混合物における含有量が、0.01質量%〜6.0質量%である請求項7から9のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【請求項11】
クエン酸トリエチルのカンデサルタンシレキセチルに対する配合量が、0.25質量%〜150質量%である請求項7から10のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【請求項12】
糖類及び結合剤の少なくともいずれかを更に含有する請求項7から11のいずれかに記載の組成物の製造方法。

【公開番号】特開2013−14547(P2013−14547A)
【公開日】平成25年1月24日(2013.1.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−148943(P2011−148943)
【出願日】平成23年7月5日(2011.7.5)
【出願人】(506075827)エルメッド エーザイ株式会社 (6)
【Fターム(参考)】