説明

カンデサルタンシレキセチル含有錠剤

【課題】カンデサルタンシレキセチル含有製剤を製剤操作上簡便な方法で製造し、流通過程や無包装状態で保管した場合にも長期間品質が保証できる製剤を提供する。
【解決手段】カンデサルタンシレキセチル含有錠の打錠工程において、打錠圧力を0.2〜2kNの範囲で錠剤を製造することにより、圧力、摩擦等による経時的な含量低下を改善し、保存安定性に優れ、かつ、市場での流通状態に耐えうる強度を有するカンデサルタンシレキセチル含有固形製剤を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、カンデサルタンシレキセチルを長期間安定に保持することができる錠剤に関する。
【背景技術】
【0002】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬であるカンデサルタンシレキセチル(日本医薬品一般名称)は、高血圧症の治療においてアンジオテンシンI変換酵素阻害薬よりも高い有効率を示す薬剤として注目を集めている。
そこで、発明者らは、カンデサルタンシレキセチルの高品質錠剤を開発するため、汎用の添加剤(賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等)を用い、常法により錠剤を製造して、原薬であるカンデサルタンシレキセチルの安定性について調べたところ、経時的にその含量低下が見られ、原薬を長期間安定に保持できない問題があることが判明した。
【0003】
下記特許文献1の発明者らは、カンデサルタンシレキセチル含有製剤の安定化を図るべく汎用的な安定化手段を種々試みたが、いずれの製剤にも充分実用性のある安定化効果は見出されなかった。そこで、さらに種々検討を加えたところ、意外にも、カンデサルタンシレキセチルに低融点油脂状物質を配合すると、顕著に有効成分の分解が抑えられ、安定な製剤が得られることを見出し、さらに検討を重ねて、発明を完成するに至ったことを開示している。
しかし、本技術によってカンデサルタンシレキセチルの安定化効果は認められるものの、その分解は低率ながらなお認められており、市場で流通している状態や無包装状態で保存された状態を想定すると、より効果的な安定化技術の開発が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特許第2682353号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明の課題は、カンデサルタンシレキセチル含有錠剤を製剤操作上簡便な方法で製造し、流通過程や無包装状態で保管した場合にも長期間品質が保証できる錠剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した。その過程において、種々の添加剤との組合せについて錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの安定性を調べたが、添加剤の種類によっては、顕著な効果は得られなかった。しかし、その後の検討により、驚くべきことに、一定の範囲内の低打錠圧で成型した錠剤では、経時的な含量低下が顕著に抑制されることを見出した。
そこで本発明者らは、その知見に基づいてさらに検討を加え、本発明を完成することができた。
【0007】
すなわち、本発明は、下記(1)〜(4)の発明に関するものである。
(1)0.2〜2kNの成型圧力で打錠し、錠剤硬度が30N以上であることを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有錠剤。
(2)カンデサルタンシレキセチル及び添加剤の混合物を、水又はエタノールもしくはその混合液を用いて湿潤させた粉末を圧縮成型した後乾燥して製造することを特徴とする前記(1)に記載の錠剤。
(3)錠剤が口腔内崩壊錠である前記(1)又は(2)に記載の製剤。
(4)錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの含有率が0.3〜20重量%である前記(1)、(2)又は(3)に記載の錠剤。
【発明の効果】
【0008】
本発明によれば、カンデサルタンシレキセチル含有錠剤を、0.2〜2kNの圧力の範囲で錠剤化することにより、長期間品質が保証できる製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0009】
本発明において使用されるカンデサルタンシレキセチルは、錠剤化後の適度な溶出速度を得るために、平均粒子径(光散乱法による測定値)が10μm以下のものが好ましく、より好ましくは5μm以下である。また、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。さらに、水溶性高分子、水不溶性高分子等であらかじめ被覆して用いる場合もある。
【0010】
本発明において使用される製剤上の添加物としては、賦形剤として乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、D−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられ、賦形剤の使用量は製剤の重量中、30〜90重量%程度が好ましい。
【0011】
本発明において使用される結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アルファー化デンプン、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられ、結合剤の使用量は、固形剤全重量の0.1〜10重量%程度が好ましく、より好ましくは0.2〜6重量%程度である。
【0012】
また、本発明において使用される崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられ、崩壊剤の使用量は、製剤の重量中、0.1〜10重量%程度が好ましい。
【実施例1】
【0013】
平均粒子径4μmのカンデサルタンシレキセチル36.0g、乳糖226.5g及びトウモロコシデンプン120.0gを高速攪拌造粒機(パウレック社製:FM−VG−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース7.5gを精製水67.5gに溶解した液を加えて造粒した。得られた造粒品を、打錠圧力1kNで直径7mmに圧縮成型した後、40℃に設定した棚式乾燥機にて乾燥し、下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
カンデサルタンシレキセチル 12.0
乳糖 75.5
トウモロコシデンプン 40.0
ヒドロキシプロピルセルロース 2.5
【実施例2】
【0014】
乳糖421.0g、トウモロコシデンプン125.0g及びカルメロースカルシウム20.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース24.0gを精製水456.0gに溶解した液に、平均粒子径4μmのカンデサルタンシレキセチル60.0gを懸濁した液を噴霧して造粒した。得られた造粒品を、打錠圧力0.3kNで直径7mmに圧縮成型した後、40℃に設定した棚式乾燥機にて乾燥し、下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
カンデサルタンシレキセチル 12.0
乳糖 84.2
トウモロコシデンプン 25.0
カルメロースカルシウム 4.0
ヒドロキシプロピルセルロース 4.8
【実施例3】
【0015】
平均粒子径4μmのカンデサルタンシレキセチル24.0g、D−マンニトール314.0g及びトウモロコシデンプン20.0gを高速攪拌造粒機(パウレック社製:FM−VG−01型)に投入し、ポビドン2.0gを精製水38.0gに溶解した液を加えて造粒した。得られた造粒品を、打錠圧力0.6kNで直径8mmに圧縮成型した後、40℃に設定した棚式乾燥機にて乾燥し、下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
カンデサルタンシレキセチル 12.0
D−マンニトール 157.0
トウモロコシデンプン 10.0
ポビドン 1.0
【0016】
[比較例1]
平均粒子径4μmのカンデサルタンシレキセチル60.0g、乳糖341.0g、トウモロコシデンプン200.0g及びカルメロースカルシウム20.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース24.0gを精製水456.0gに溶解した液を噴霧して造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS24メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品129.0gにステアリン酸マグネシウム1.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機(菊水製作所製:VIRGO型)を用いて打錠圧力6kNで直径7mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
カンデサルタンシレキセチル 12.0
乳糖 68.2
トウモロコシデンプン 40.0
カルメロースカルシウム 4.0
ヒドロキシプロピルセルロース 4.8
ステアリン酸マグネシウム 1.0
【0017】
[比較例2]
D−マンニトール412.5g、トウモロコシデンプン125.0g及びカルメロースカルシウム20.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース27.5gを精製水522.5gに溶解した液に、平均粒子径4μmのカンデサルタンシレキセチル60.0gを懸濁した液を噴霧して造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS24メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品129.0gにステアリン酸マグネシウム1.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機(菊水製作所製:VIRGO型)を用いて打錠圧力6kNで直径7mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
カンデサルタンシレキセチル 12.0
D−マンニトール 82.5
トウモロコシデンプン 25.0
カルメロースカルシウム 4.0
ヒドロキシプロピルセルロース 5.5
ステアリン酸マグネシウム 1.0
【0018】
[試験例1](実施例及び比較例で得た錠剤の物性)
実施例及び比較例で得た錠剤について、錠剤硬度計(フロイント産業製:8M型)を用いて硬度を測定した。また、摩損度試験機(ELECTROLAB製:EF−2型)を用いて10分後の摩損質量を測定し、摩損前の質量と摩損質量から、摩損度を算出した。さらに、崩壊度試験器(富山産業製:NT−200型)を用いて崩壊時間を測定し、表1の結果を得た。
【表1】

表1の結果から、本発明に係る実施例1〜実施例3の錠剤は、比較例1及び比較例2の錠剤と同等の硬度及び摩損度を示し、市場での流通状態に耐えうる強度を有する製剤であることが判った。
【0019】
[試験例2](苛酷試験での錠剤中の分解物増加量の測定)
実施例及び比較例で得た錠剤及び市販製剤各20錠をとり、それぞれ硝子瓶に収容し、恒温槽に入れ、温度60℃及び温度60℃、相対湿度75%の条件下に保存した。保存開始から7日経過後、各錠剤中の分解物を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その測定結果から、それぞれ総分解物量(%)を算出し、表2の結果を得た。
【表2】

表2の結果から、本発明に係る実施例1〜実施例3の錠剤は、比較例1、比較例2及び市販製剤の錠剤と比べ、カンデサルタンシレキセチルを極めて効果的に安定に保持し得ることが判った。
【産業上の利用可能性】
【0020】
本発明によれば、長期間品質が保証されたカンデサルタンシレキセチル含有固形製剤を医療現場に提供することができる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
0.2〜2kNの成型圧力で打錠し、錠剤硬度が30N以上であることを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有錠剤。
【請求項2】
カンデサルタンシレキセチル及び添加剤の混合物を、水又はエタノールもしくはその混合液を用いて湿潤させた粉末を圧縮成型した後乾燥して製造することを特徴とする請求項1に記載の錠剤。
【請求項3】
錠剤が口腔内崩壊錠である請求項1又は請求項2に記載の製剤。
【請求項4】
錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの含有率が0.3〜20重量%である請求項1、請求項2又は請求項3に記載の錠剤。

【公開番号】特開2012−25715(P2012−25715A)
【公開日】平成24年2月9日(2012.2.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−168366(P2010−168366)
【出願日】平成22年7月27日(2010.7.27)
【出願人】(593030071)大原薬品工業株式会社 (40)
【Fターム(参考)】