カンナビノイド受容体モジュレーターとしての１Ｈ−イミダゾール誘導体
【化１】
本発明は、カンナビノイド受容体のモジュレーターである一群の１Ｈ−イミダゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、該イミダゾール誘導体の合成のために有用な新規中間体、これらの中間体の製造方法、有効成分として１種以上のこれらの１Ｈ−イミダゾール誘導体を含有する製薬学的組成物、ならびにカンナビノイド受容体が関与している精神医学的および神経学的障害の処置のためのこれらの製薬学的組成物の使用に関する。本化合物はＲ、Ｒ１〜Ｒ４およびＸが本明細書において与えられる意味を有する一般式（Ｉ）を有する。
本発明は、カンナビノイド受容体のモジュレーターである一群の１Ｈ−イミダゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、該イミダゾール誘導体の合成のために有用な新規中間体、これらの中間体の製造方法、有効成分として１種以上のこれらの１Ｈ−イミダゾール誘導体を含有する製薬学的組成物、ならびにカンナビノイド受容体が関与している精神医学的および神経学的障害の処置のためのこれらの製薬学的組成物の使用に関する。本化合物はＲ、Ｒ１〜Ｒ４およびＸが本明細書において与えられる意味を有する一般式（Ｉ）を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド受容体のモジュレーターである一群の１Ｈ−イミダゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、該イミダゾール誘導体の合成のために有用な新規中間体、これらの中間体の製造方法、有効成分として１種以上のこれらの１Ｈ−イミダゾール誘導体を含有する製薬学的組成物、ならびにカンナビノイド受容体が関与している精神医学的および神経学的障害の処置のためのこれらの製薬学的組成物の使用に関する。
【０００２】
本発明は、また、有益な効果を与える薬物の製造のための本明細書に開示される化合物の使用に関する。有益な効果は、本明細書に開示されているか、または本明細書および当該技術分野の一般的知識から当業者には明らかである。本発明はまた、疾病または症状を処置または予防する薬物の製造のための本発明の化合物の使用に関する。より具体的には、本発明は、本明細書に開示されているか、または本明細書および当該技術分野の一般的知識から当業者には明らかな疾病または症状の処置のための新規な使用に関する。本発明の実施態様では、本明細書に開示される特定の化合物が薬物の製造のために使用される。
【背景技術】
【０００３】
ＣＢ１受容体モジュレーターとしての１Ｈ−イミダゾール誘導体は既に特許文献１より知られている。しかしながら、特許文献１に記述される化合物は比較的不十分な水性溶解度を特徴とする。本発明の目的は、カンナビノイド受容体調節活性を維持しながら、１Ｈ−イミダゾール誘導体の水性溶解度を改良することであった。この目的が如何にして達成されるかは、先行技術からは明白ではない。
【特許文献１】ＷＯ０３／０２７０７６
【発明の開示】
【０００４】
驚くべきことに、１Ｈ−イミダゾール核における５−アミノメチル部分の導入が、水性溶解度の増進をもたらすことがここに見い出された。さらにまた、該５−アミノメチル部分を含有する誘導体は、それらのカンナビノイド受容体調節活性、例えば、受容体拮抗性、受容体逆作動性または受容体（部分）作動性を保持する。
【０００５】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、
−ＲおよびＲ１は同じか異なり、そしてフェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、これらの基はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、フェニルおよびシアノからなる群から選ばれる、同じか異なっていてもよい１，２，３もしくは４個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、またはＲはナフチルを表すか、またはＲはＣ１−８分枝状もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基、Ｃ３−８分枝状もしくは直鎖状ヘテロアルキル基、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル基またはＣ５−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基を表し、これらの基はフッ素原子またはＣＦ３またはＯＨ基により置換されていてもよく、
−Ｒ２およびＲ３は同じか異なり、そしてＨ、Ｃ１−５分枝状もしくは直鎖状アルキル基を表し、このアルキル基はヒドロキシ基または１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよく、または
Ｒ２は分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−３アルコキシ基を表し、ただしここで、Ｒ３はＨまたはメチル基を表し、または
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の非芳香族、単環式もしくは二環式の、複素環式基を形成し、この複素環式基はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群（Ｎ，Ｏ，Ｓ）からの１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有し、これらの複素環式基はＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ基もしくはフッ素原子によって置換されていてもよく、
−Ｒ４はＨまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチル基を表し、
−Ｘはサブグループ（ｉ）または（ｉｉ）
【０００８】
【化２】
【０００９】
（ここで：
−Ｒ５は水素原子、またはＣ１−８分枝状もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、Ｃ５−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基を表し、これらの基はヒドロキシ、メチルもしくはトリフルオロメチル基またはフッ素原子により置換されていてもよく、そしてこのＣ５−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基は基（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、またはＲ５はＹが前記意味を有する１〜３個の置換基Ｙによりフェニル環において置換されていてもよいフェニル、ベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピル基を表し、またはＲ５はピリジルまたはチエニル基を表し、
−Ｒ６は水素原子、または分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル基を表し、
−Ｒ７は水素、分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキルメチルを表し、これらの基は基（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有してもよく、そしてこれらの基はヒドロキシ基、１〜３個のメチル基、エチル基、または１〜３個のフッ素基により置換されていてもよく、またはＲ７はＹが前記意味を有する１〜３個の置換基Ｙによりフェニル環において場合によっては置換されていてもよいフェニル、フェニルアミノ、フェノキシ、ベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピル基を表し、またはＲ７はピリジルまたはチエニル基を表し、またはＲ７は基ＮＲ８Ｒ９を表し、ここでＲ８およびＲ９はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式の、複素環式基を形成し、この複素環式基は基（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し，そしてこの複素環式基は分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、または
Ｒ６およびＲ７はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式の、複素環式基を形成し、この複素環式基は基（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し，そしてこの複素環式基は分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基またはフッ素原子によって置換されていてもよい）
の１つを表す］
の化合物、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩およびプロドラッグに関する。
【００１０】
式（Ｉ）を有する全化合物、ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物および個々の立体異性体は本発明に属する。したがって、潜在的に不斉な炭素原子における置換基がＲ−立体配置もしくはＳ−立体配置のいずれかにおいて存在する化合物は本発明に属する。
【００１１】
プロドラッグは、それ自体不活性であるが１種以上の活性代謝物に変換される治療学的作用物である。プロドラッグは、親薬物分子の実用性に対するいくつかのバリヤーを克服するために使用される薬物分子の生体可逆性誘導体である。これらのバリヤーは、限定されるものではないが、溶解度、透過性、安定性、前全身性（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝および標的化限界（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ）を含む（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ ０−８５１８６−４９４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１６；Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｌｅｓｓｏｎｓ Ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｍａｒｋｅｔｅｄ ａｎｄ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，２３９３−２４０４，２００４）。プロドラッグ、すなわち、いかなる既知の経路によってもヒトに投与された場合に式（Ｉ）を有する化合物に代謝される化合物は本発明に属する。特に、これは第１級もしくは第２級アミノまたはヒドロキシ基をもつ化合物に関する。そのような化合物は、有機酸と反応して、投与後に容易に除去できるさらなる基、例えば、限定されるものではないがアミジン、エナミン、Ｍａｎｎｉｃｈ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシ−メチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドまたはエナミノンが存在する式（Ｉ）を有する化合物を生成することができる。
【００１２】
本発明は特に、Ｘがサブグループ（ｉｉ）を表し、そしてすべての他の記号が前記のような意味を有する式（Ｉ）を有する化合物に関する。
【００１３】
より具体的には、本発明は、Ｘがサブグループ（ｉｉ）を表し、そしてＲがフェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、これらの基はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、フェニルまたはシアノの群からの、同じか異なっていてもよい１，２，３もしくは４個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、またはＲがナフチルを表し、そしてすべての他の記号が前記のような意味を有する式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
合成の一般的態様
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）と（ＶＩ）の合成中間体はそれぞれ種々の方法によって製造することができる。カンナビノイド受容体モジュレーターとして構造的に関連するイミダゾールの合成は、ＷＯ０３／０２７０７６およびＷＯ０３／０６３７８１に記述されている。また抗肥満症化合物として構造的に関連するイミダゾールの合成は、ＷＯ０３／０４０１０７に記述されている。具体的な方法の選択は、使用される試薬と官能基の適合性、保護基を使用する可能性、触媒作用、活性化およびカップリング試薬ならびに製造される最終化合物に存在する究極の構造的特徴のようなファクターに依存する。活性化およびアミンのカルボン酸へのカップリング法に関するさらなる情報は次において見い出すことができる：
ａ）Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｔａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；ＩＳＢＮ：０−３８７−５７５０５−７；
ｂ）Ｋ．Ａｋａｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｆｔ．，１９９４，３５，３３１５−３３１８；
ｃ）Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｆｔ．，１９９７，３８，４８５３−４８５６。
【００１５】
トリメチルアルミニウムＡｌ（ＣＨ３）３で促進されるエステルのアミド化反応に関するさらなる情報は：Ｊ．Ｉ．Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｔｕｒｏｓ，Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ．１９８２，１２，９８９−９９３において見い出すことができる。求核試薬、求電子試薬および脱離基の概念に関するさらなる情報のためには、参照：Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ：Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２７５，５ｔｈｅｄ．，（２００１） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５８５８９−０。有機合成における保護基の付加および続く除去に関するさらなる情報は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９において見い出すことができる。
【００１６】
本発明の化合物の適当な合成は次のとおりである：
合成経路Ａ
式（ＩＩ）
【００１７】
【化３】
【００１８】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４は先に与えられた意味を有し、そしてＲ１０は分枝状もしくは直鎖状アルキル基（Ｃ１−４）またはベンジル基を表す］を有する化合物と、レジオ選択性臭素化化合物、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）との、遊離基開始剤、例えば過酸化ジベンゾイルの存在下、有機溶媒、例えばＣＣｌ４中での反応は、式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化４】
【００２０】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ１０は先に与えられた意味を有する］の化合物を生成することができる。式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式Ｒ２Ｒ３ＮＨのアミンとの反応は、一般式（ＩＶ）
【００２１】
【化５】
【００２２】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は先に与えられた意味を有する］の化合物を生成することができる。
【００２３】
合成経路Ａにしたがって得られた一般式（ＩＶ）の化合物は、ＷＯ０３／０２７０７６に記述される操作と同様に、Ｘがサブグループ（ｉｉ）を表す一般式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００２４】
合成経路Ｂ
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が先に与えられた意味を有し、そしてＲ１０が水素原子を表す式（ＩＶ）を有する化合物
【００２５】
【化６】
【００２６】
とＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンとの反応は、式（Ｖ）
【００２７】
【化７】
【００２８】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に与えられた意味を有する］の化合物を生成することができる。式（Ｖ）を有する化合物と、一般式Ｒ５−ＭｇＢｒ（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬）またはＲ５−Ｌｉ（有機リチウム試薬）の有機金属化合物との反応は、一般式（Ｉ）［式中、Ｘはサブグループ（ｉ）を表す］の化合物を生成することができる。そのような反応は、好ましくは、無水の不活性有機溶媒中、Ｎ２下で実施される。
【００２９】
合成経路Ｃ
２−アリール−（１Ｈ）−イミダゾール−４−カルボキシレートは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９７１），１８，１４３９−１４４０（Ｈｅｉｎｄｅｌ ａｎｄ Ｃｈｕｎ）に記述される操作にしたがって得ることができる。適当なイミダゾールＮ−原子の続いての誘導体化（例えば、Ｎ−アリール化またはＮ−アルキル化反応）は、式（ＶＩ）を有する化合物を製造することができる。式（ＶＩ）
【００３０】
【化８】
【００３１】
［式中、ＲおよびＲ１は先に与えられた意味を有し、そしてＲ１０は分枝状もしくは直鎖状アルキル基（Ｃ１−４）またはベンジル基を表す］を有する化合物と、非求核性塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、続く求電子試薬、例えばギ酸エチルエステルとの、不活性無水有機溶媒、例えばＴＨＦ中での反応は、一般式（ＶＩＩ）
【００３２】
【化９】
【００３３】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ１０はこの合成経路において先に与えられた意味を有する］の化合物を生成することができる。還元剤、例えばＮａＣＮＢＨ３の存在下、一般式Ｒ２Ｒ３ＮＨのアミンによる一般式（ＶＩＩ）を有する化合物の還元的アミノ化反応は、一般式（ＩＶ）
【００３４】
【化１０】
【００３５】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０はこの合成経路において先に与えられた意味を有する］の化合物を生成することができる。
【００３６】
合成経路Ｃにしたがって得られた一般式（ＩＶ）の化合物は、ＷＯ０３／０２７０７６に記述される操作と同様に、Ｘがサブグループ（ｉｉ）を表す一般式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００３７】
製薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において周知の標準操作を用いて、例えば、本発明の化合物を適当な酸、例えば塩酸のような無機酸、または有機酸と混合することによって得られてもよい。
【００３８】
本発明による化合物は、それらのカンナビノイド受容体調節活性により、精神医学的障害、例えば、精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、特に若年性肥満症および薬物誘導性肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば神経変性障害、痴呆、失調症、筋痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害の処置における使用のために、ならびにカンナビノイド神経伝達が関与する他の疾病に随伴する（敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、性的障害、肝硬変、胃潰瘍、下痢および心臓血管障害の処置を含む、神経病性疼痛障害を含む疼痛障害を包含する）の処置のために適当である。
【００３９】
本発明の化合物のカンナビノイド受容体調節活性は、リパーゼ阻害剤と組み合わせて使用される場合に、それらを特に、肥満症、若年性肥満症および薬物誘導性肥満症の処置において有用にさせる。そのような組み合わせ調製物において使用できる化合物の特定の例は、（限定されるものではないが）合成リパーゼ阻害剤オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）（ストレプトミセス・トキシトリシニ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｏｘｙｔｒｉｃｉｎｉ）由来）、エベラクトン（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ）（ストレプトミセス・アブラビエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｂｕｒａｖｉｅｎｓｉｓ）由来）、これらの化合物の合成誘導体、ならびにリパーゼ阻害活性を保持することが知られている植物の抽出物、例えば、アルピニア・オフシナルム（Ａｌｐｉｎｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）の抽出物または３−メチルエテルガランギン（ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒｇａｌａｎｇｉｎ）（Ａ．オフシナルム由来）のような抽出物から単離される化合物である。
【００４０】
本発明の化合物は、補助物質および／または固形担体材料を用いて通常の加工手段によって投与のために適当な形態物をもたらすことができる。
【００４１】
本発明の化合物は、化合物、より具体的には本明細書に開示されている特定の化合物の存在のために、本発明の重要かつ新規な実施態様である製薬学的組成物として一般に投与される。使用されてもよい製薬学的組成物の型は、限定されるものではないが、錠剤、噛むことができる錠剤、カプセル剤、液剤、非経口液剤、坐剤、懸濁剤、および本明細書に開示されているか、または本明細書および当該技術分野における一般的知識から当業者にとって明らかな他の型を含む。本発明の実施態様では、製薬学的パックまたはキットは、本発明の製薬学的組成物の１種以上の成分を充填された１個以上の容器を含有して提供される。そのような容器とともに、使用のための指図書、または製薬学的生産物の製造、使用もしくは販売を規制している政府機関によって規定された形態における注意書のような種々の文書が含まれ、これらの注意書は、ヒトまたは家畜への投与のための製造、使用もしくは販売の機関による認可を反映している。
【００４２】
薬理学的方法
カンナビノイド−ＣＢ１受容体に対するイン・ビトロの親和力
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和力は、ヒトのカンナビノイドＣＢ１受容体が放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０との結合において安定にトランスフェクションされるチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用して決定することができる。本発明の化合物の添加の有無による、［３Ｈ］−リガンドをもつ新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、結合したリガンドと遊離のリガンドの分離がガラス繊維フィルター上の濾過によって実施される。フィルター上の放射能が液体シンチレーションカウンターによって測定される。
【００４３】
カンナビノイド−ＣＢ２受容体に対するイン・ビトロの親和力
カンナビノイドＣＢ２受容体に対する本発明の化合物の親和力は、ヒトのカンナビノイドＣＢ２受容体が放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０との結合において安定にトランスフェクションされるチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用して決定することができる。本発明の化合物の添加の有無による、［３Ｈ］−リガンドをもつ新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、結合したリガンドと遊離のリガンドの分離がガラス繊維フィルター上の濾過によって実施される。フィルター上の放射能が液体シンチレーションカウンターによって測定される。
【００４４】
イン・ビトロのカンナビノイド−ＣＢ１受容体拮抗性
イン・ビトロのＣＢ１受容体拮抗性は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてクローン化されたヒトＣＢ１受容体によって調査できる。ＣＨＯ細胞は、１０％熱失活した胎児ウシ血清を補足したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）において増殖される。培地が吸引され、そして胎児ウシ血清を含有しないが、［３Ｈ］−アラキドン酸を含有するＤＭＥＭによって置換され、そして細胞培養保温器（５％ＣＯ２／９３％空気；３７℃；水分飽和の雰囲気）中で一夜インキュベートされる。この期間中に、［３Ｈ］−アラキドン酸が膜リン脂質に組み込まれる。試験当日、培地が吸引され、そして細胞が０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する０．５ｍｌのＤＭＥＭを用いて３回洗浄される。ＷＩＮ５５，２１２−２によるＣＢ１受容体の刺激は、ＰＬＡ２の活性化と、それに続く［３Ｈ］−アラキドン酸の培地中への放出をもたらす。このＷＩＮ５５，２１２−２に誘導される放出はＣＢ１受容体アンタゴニストによって濃度依存的に拮抗される。
【００４５】
イン・ビボのカンナビノイド−ＣＢ１受容体拮抗性
イン・ビボのＣＢ１拮抗性は、ラットにおけるＣＰ−５５，９４０で誘導される低血圧試験により調査することができる。オスの常圧ラット（２２５〜３００ｇ；Ｈａｒｌａｎ，Ｈｏｒｓｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）がペントバルビタール（８０ｍｇ／ｋｇ）により麻酔される。血圧は、Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ ＤＴＸ−ｐｌｕｓ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ（Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ Ｂ．Ｖ．，Ｂｉｌｔｈｏｖｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）の手段によって左頸動脈中に挿入されたカニューレを介して測定される。Ｎｉｈｏｎ Ｋｏｈｄｅｎ Ｃａｒｒｉｅｒ Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ（Ｔｙｐｅ ＡＰ−６２１Ｇ；Ｎｉｈｏｎ Ｋｏｈｄｅｎ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）による増幅後、血圧シグナルはＰｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ ｄａｔａ−ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｐｒｏｇｒａｍ（Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ Ｉｎｃ．，Ｓｔｏｒｒｓ，ＵＳＡ）の手段によってパーソナルコンピューター（Ｃｏｍｐａｑ Ｄｅｓｋｐｒｏ ３８６ｓ）に登録される。心拍数は拍動圧シグナルから誘導される。全化合物が、ＣＢ１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０の投与前６０分である麻酔の誘導前３０分に、１％メチルセルロース中の微懸濁液として経口的に投与される。注射容量は１０ｍｌ／ｋｇである。血液動態の安定化後、ＣＢ１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０（０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）が投与され、そして低血圧効果が確立される。（Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ａ．；Ｊａｒａｉ，Ｚ．；Ｂａｔｋａｉ，Ｓ．；Ｋｕｎｏｓ，Ｇ．Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，４２３，２０３−２１０）；Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６２７−６４３。
【００４６】
イン・ビボのカンナビノイド−ＣＢ１受容体（部分）作動活性
本発明の化合物のカンナビノイド受容体作動活性または部分作動活性は、イン・ビボのカンナビノイドの効果の調査のような公表された方法にしたがって決定することができる（Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９６，１０１３）。
【００４７】
水性溶解度の決定
化合物がＤＭＳＯに溶解されて１０ｍｇ／ｍｌの保存溶液を生成する。これらの保存溶液が数個のプレート上に分割される。数種の希釈濃度の溶液が、ＤＭＳＯを用いてそれぞれ５，２．５，１．２５，０．６２５および０．３１２５ｍｇ／ｍｌに作成される。保存溶液およびこの保存溶液から各誘導された濃度の溶液が採取され、そして水またはバッファー含有の水により１００倍に希釈される。各々の場合、これは、１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）およびそれぞれ１００，５０，２５，１２．５および６，２５および３．１２５μｇ化合物／ｍｌを含有する水溶液を生成する。沈殿の形成が各プレートにおいて決定される。測定は、ＨＥＰＥＳバッファーを適用してｐＨ＝７、塩酸を適用してｐＨ＝２において実施される。水性溶解度は以下の表においてμｇ／ｍｌで表される。
【００４８】
合成が以下に記述される特定の化合物は、本発明をより詳細にさらに具体的に説明することを意図し、したがっていかなる点においても本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
【実施例１】
【００４９】
特定の化合物の合成
化合物１の合成
パートＡ： ５−ブロモメチル−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
ＣＣｌ４（２５ｍｌ）中１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（２．０５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のマグネチック撹拌混合液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１．３４ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（１０．０ｍｇ，アッセイ７５％，０．０３１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液を３８時間還流した。生成した沈殿を濾過によって除去した。濾液をブラインおよび水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝９８／２（ｖ／ｖ））によって精製して、５−ブロモメチル−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１．２９ｇ，収率５３％）を無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．４３（ｍ，７Ｈ）。
【００５０】
パートＢ： アセトニトリル（４０ｍｌ）中５−ブロモメチル−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１１．６９ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）のマグネチック撹拌混合液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５．２ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．７ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を室温で２時間反応させる。水（２５０ｍｌ）を添加し、そして得られる混合液をジクロロメタンで３回抽出する。回収したジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。続いて、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／８０（ｖ／ｖ））による精製で、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（３．７ｇ，収率３２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．４０（ｍ，７Ｈ）。
【００５１】
パートＣ： シクロヘキシルアミン（０．９１ｍｌ，８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、そして（ＣＨ３）３Ａｌ（ヘプタン中２Ｍ溶液４ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を添加する。得られる混合液を室温で１０分間撹拌し、そして１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１．８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加する。得られる混合液を室温で１６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液中に注入し、３０分間撹拌し、そしてＨｙｆｌｏで濾過する。濾液をジクロロメタンにより２回抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。続いて、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２（ｖ／ｖ））による精製で、Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、化合物１（１．０６ｇ，収率５３％）を得る。融点：１５５−１５７℃。
【００５２】
【化１１】
【００５３】
同様に、次の化合物２〜６を製造した：
２． Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（Ｎ−エチル，Ｎ−メチルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド。融点：１３５−１３６℃。
【００５４】
【化１２】
【００５５】
３． Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド。融点：１６３−１６６℃。
【００５６】
【化１３】
【００５７】
４． Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１２−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．８８ー４．００（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，８Ｈ）。
【００５８】
【化１４】
【００５９】
５． Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．２ＨＣｌ。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．４６−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９６（ｍ，８Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．５０（ｍ，６Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【００６０】
【化１５】
【００６１】
６． Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（Ｎ−エチル，Ｎ−メチルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００６２】
【化１６】
【実施例２】
【００６３】
水性溶解度の決定
一般式（Ｉ）の２種の化合物、化合物１および４、ならびに化合物１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（ＷＯ０３／０６３７８１からの化合物３）の水性溶解度が、前記操作にしたがって決定された。結果は表１に示される。
【００６４】
【表１】
【実施例３】
【００６５】
薬理学的データ
前記アッセイにより得られた本発明の化合物のサブセットの薬理学的試験結果が、以下の表２に与えられる：
【００６６】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド受容体のモジュレーターである一群の１Ｈ−イミダゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、該イミダゾール誘導体の合成のために有用な新規中間体、これらの中間体の製造方法、有効成分として１種以上のこれらの１Ｈ−イミダゾール誘導体を含有する製薬学的組成物、ならびにカンナビノイド受容体が関与している精神医学的および神経学的障害の処置のためのこれらの製薬学的組成物の使用に関する。
【０００２】
本発明は、また、有益な効果を与える薬物の製造のための本明細書に開示される化合物の使用に関する。有益な効果は、本明細書に開示されているか、または本明細書および当該技術分野の一般的知識から当業者には明らかである。本発明はまた、疾病または症状を処置または予防する薬物の製造のための本発明の化合物の使用に関する。より具体的には、本発明は、本明細書に開示されているか、または本明細書および当該技術分野の一般的知識から当業者には明らかな疾病または症状の処置のための新規な使用に関する。本発明の実施態様では、本明細書に開示される特定の化合物が薬物の製造のために使用される。
【背景技術】
【０００３】
ＣＢ１受容体モジュレーターとしての１Ｈ−イミダゾール誘導体は既に特許文献１より知られている。しかしながら、特許文献１に記述される化合物は比較的不十分な水性溶解度を特徴とする。本発明の目的は、カンナビノイド受容体調節活性を維持しながら、１Ｈ−イミダゾール誘導体の水性溶解度を改良することであった。この目的が如何にして達成されるかは、先行技術からは明白ではない。
【特許文献１】ＷＯ０３／０２７０７６
【発明の開示】
【０００４】
驚くべきことに、１Ｈ−イミダゾール核における５−アミノメチル部分の導入が、水性溶解度の増進をもたらすことがここに見い出された。さらにまた、該５−アミノメチル部分を含有する誘導体は、それらのカンナビノイド受容体調節活性、例えば、受容体拮抗性、受容体逆作動性または受容体（部分）作動性を保持する。
【０００５】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、
−ＲおよびＲ１は同じか異なり、そしてフェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、これらの基はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、フェニルおよびシアノからなる群から選ばれる、同じか異なっていてもよい１，２，３もしくは４個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、またはＲはナフチルを表すか、またはＲはＣ１−８分枝状もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基、Ｃ３−８分枝状もしくは直鎖状ヘテロアルキル基、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル基またはＣ５−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基を表し、これらの基はフッ素原子またはＣＦ３またはＯＨ基により置換されていてもよく、
−Ｒ２およびＲ３は同じか異なり、そしてＨ、Ｃ１−５分枝状もしくは直鎖状アルキル基を表し、このアルキル基はヒドロキシ基または１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよく、または
Ｒ２は分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−３アルコキシ基を表し、ただしここで、Ｒ３はＨまたはメチル基を表し、または
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の非芳香族、単環式もしくは二環式の、複素環式基を形成し、この複素環式基はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群（Ｎ，Ｏ，Ｓ）からの１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有し、これらの複素環式基はＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ基もしくはフッ素原子によって置換されていてもよく、
−Ｒ４はＨまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチル基を表し、
−Ｘはサブグループ（ｉ）または（ｉｉ）
【０００８】
【化２】
【０００９】
（ここで：
−Ｒ５は水素原子、またはＣ１−８分枝状もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、Ｃ５−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基を表し、これらの基はヒドロキシ、メチルもしくはトリフルオロメチル基またはフッ素原子により置換されていてもよく、そしてこのＣ５−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基は基（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、またはＲ５はＹが前記意味を有する１〜３個の置換基Ｙによりフェニル環において置換されていてもよいフェニル、ベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピル基を表し、またはＲ５はピリジルまたはチエニル基を表し、
−Ｒ６は水素原子、または分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル基を表し、
−Ｒ７は水素、分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキルメチルを表し、これらの基は基（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有してもよく、そしてこれらの基はヒドロキシ基、１〜３個のメチル基、エチル基、または１〜３個のフッ素基により置換されていてもよく、またはＲ７はＹが前記意味を有する１〜３個の置換基Ｙによりフェニル環において場合によっては置換されていてもよいフェニル、フェニルアミノ、フェノキシ、ベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピル基を表し、またはＲ７はピリジルまたはチエニル基を表し、またはＲ７は基ＮＲ８Ｒ９を表し、ここでＲ８およびＲ９はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式の、複素環式基を形成し、この複素環式基は基（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し，そしてこの複素環式基は分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、または
Ｒ６およびＲ７はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式の、複素環式基を形成し、この複素環式基は基（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し，そしてこの複素環式基は分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基またはフッ素原子によって置換されていてもよい）
の１つを表す］
の化合物、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩およびプロドラッグに関する。
【００１０】
式（Ｉ）を有する全化合物、ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物および個々の立体異性体は本発明に属する。したがって、潜在的に不斉な炭素原子における置換基がＲ−立体配置もしくはＳ−立体配置のいずれかにおいて存在する化合物は本発明に属する。
【００１１】
プロドラッグは、それ自体不活性であるが１種以上の活性代謝物に変換される治療学的作用物である。プロドラッグは、親薬物分子の実用性に対するいくつかのバリヤーを克服するために使用される薬物分子の生体可逆性誘導体である。これらのバリヤーは、限定されるものではないが、溶解度、透過性、安定性、前全身性（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝および標的化限界（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ）を含む（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ ０−８５１８６−４９４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１６；Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｌｅｓｓｏｎｓ Ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｍａｒｋｅｔｅｄ ａｎｄ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，２３９３−２４０４，２００４）。プロドラッグ、すなわち、いかなる既知の経路によってもヒトに投与された場合に式（Ｉ）を有する化合物に代謝される化合物は本発明に属する。特に、これは第１級もしくは第２級アミノまたはヒドロキシ基をもつ化合物に関する。そのような化合物は、有機酸と反応して、投与後に容易に除去できるさらなる基、例えば、限定されるものではないがアミジン、エナミン、Ｍａｎｎｉｃｈ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシ−メチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドまたはエナミノンが存在する式（Ｉ）を有する化合物を生成することができる。
【００１２】
本発明は特に、Ｘがサブグループ（ｉｉ）を表し、そしてすべての他の記号が前記のような意味を有する式（Ｉ）を有する化合物に関する。
【００１３】
より具体的には、本発明は、Ｘがサブグループ（ｉｉ）を表し、そしてＲがフェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、これらの基はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、フェニルまたはシアノの群からの、同じか異なっていてもよい１，２，３もしくは４個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、またはＲがナフチルを表し、そしてすべての他の記号が前記のような意味を有する式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
合成の一般的態様
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）と（ＶＩ）の合成中間体はそれぞれ種々の方法によって製造することができる。カンナビノイド受容体モジュレーターとして構造的に関連するイミダゾールの合成は、ＷＯ０３／０２７０７６およびＷＯ０３／０６３７８１に記述されている。また抗肥満症化合物として構造的に関連するイミダゾールの合成は、ＷＯ０３／０４０１０７に記述されている。具体的な方法の選択は、使用される試薬と官能基の適合性、保護基を使用する可能性、触媒作用、活性化およびカップリング試薬ならびに製造される最終化合物に存在する究極の構造的特徴のようなファクターに依存する。活性化およびアミンのカルボン酸へのカップリング法に関するさらなる情報は次において見い出すことができる：
ａ）Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｔａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；ＩＳＢＮ：０−３８７−５７５０５−７；
ｂ）Ｋ．Ａｋａｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｆｔ．，１９９４，３５，３３１５−３３１８；
ｃ）Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｆｔ．，１９９７，３８，４８５３−４８５６。
【００１５】
トリメチルアルミニウムＡｌ（ＣＨ３）３で促進されるエステルのアミド化反応に関するさらなる情報は：Ｊ．Ｉ．Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｔｕｒｏｓ，Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ．１９８２，１２，９８９−９９３において見い出すことができる。求核試薬、求電子試薬および脱離基の概念に関するさらなる情報のためには、参照：Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ：Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２７５，５ｔｈｅｄ．，（２００１） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５８５８９−０。有機合成における保護基の付加および続く除去に関するさらなる情報は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９において見い出すことができる。
【００１６】
本発明の化合物の適当な合成は次のとおりである：
合成経路Ａ
式（ＩＩ）
【００１７】
【化３】
【００１８】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４は先に与えられた意味を有し、そしてＲ１０は分枝状もしくは直鎖状アルキル基（Ｃ１−４）またはベンジル基を表す］を有する化合物と、レジオ選択性臭素化化合物、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）との、遊離基開始剤、例えば過酸化ジベンゾイルの存在下、有機溶媒、例えばＣＣｌ４中での反応は、式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化４】
【００２０】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ１０は先に与えられた意味を有する］の化合物を生成することができる。式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式Ｒ２Ｒ３ＮＨのアミンとの反応は、一般式（ＩＶ）
【００２１】
【化５】
【００２２】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は先に与えられた意味を有する］の化合物を生成することができる。
【００２３】
合成経路Ａにしたがって得られた一般式（ＩＶ）の化合物は、ＷＯ０３／０２７０７６に記述される操作と同様に、Ｘがサブグループ（ｉｉ）を表す一般式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００２４】
合成経路Ｂ
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が先に与えられた意味を有し、そしてＲ１０が水素原子を表す式（ＩＶ）を有する化合物
【００２５】
【化６】
【００２６】
とＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンとの反応は、式（Ｖ）
【００２７】
【化７】
【００２８】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に与えられた意味を有する］の化合物を生成することができる。式（Ｖ）を有する化合物と、一般式Ｒ５−ＭｇＢｒ（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬）またはＲ５−Ｌｉ（有機リチウム試薬）の有機金属化合物との反応は、一般式（Ｉ）［式中、Ｘはサブグループ（ｉ）を表す］の化合物を生成することができる。そのような反応は、好ましくは、無水の不活性有機溶媒中、Ｎ２下で実施される。
【００２９】
合成経路Ｃ
２−アリール−（１Ｈ）−イミダゾール−４−カルボキシレートは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９７１），１８，１４３９−１４４０（Ｈｅｉｎｄｅｌ ａｎｄ Ｃｈｕｎ）に記述される操作にしたがって得ることができる。適当なイミダゾールＮ−原子の続いての誘導体化（例えば、Ｎ−アリール化またはＮ−アルキル化反応）は、式（ＶＩ）を有する化合物を製造することができる。式（ＶＩ）
【００３０】
【化８】
【００３１】
［式中、ＲおよびＲ１は先に与えられた意味を有し、そしてＲ１０は分枝状もしくは直鎖状アルキル基（Ｃ１−４）またはベンジル基を表す］を有する化合物と、非求核性塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、続く求電子試薬、例えばギ酸エチルエステルとの、不活性無水有機溶媒、例えばＴＨＦ中での反応は、一般式（ＶＩＩ）
【００３２】
【化９】
【００３３】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ１０はこの合成経路において先に与えられた意味を有する］の化合物を生成することができる。還元剤、例えばＮａＣＮＢＨ３の存在下、一般式Ｒ２Ｒ３ＮＨのアミンによる一般式（ＶＩＩ）を有する化合物の還元的アミノ化反応は、一般式（ＩＶ）
【００３４】
【化１０】
【００３５】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０はこの合成経路において先に与えられた意味を有する］の化合物を生成することができる。
【００３６】
合成経路Ｃにしたがって得られた一般式（ＩＶ）の化合物は、ＷＯ０３／０２７０７６に記述される操作と同様に、Ｘがサブグループ（ｉｉ）を表す一般式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００３７】
製薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において周知の標準操作を用いて、例えば、本発明の化合物を適当な酸、例えば塩酸のような無機酸、または有機酸と混合することによって得られてもよい。
【００３８】
本発明による化合物は、それらのカンナビノイド受容体調節活性により、精神医学的障害、例えば、精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、特に若年性肥満症および薬物誘導性肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば神経変性障害、痴呆、失調症、筋痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害の処置における使用のために、ならびにカンナビノイド神経伝達が関与する他の疾病に随伴する（敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、性的障害、肝硬変、胃潰瘍、下痢および心臓血管障害の処置を含む、神経病性疼痛障害を含む疼痛障害を包含する）の処置のために適当である。
【００３９】
本発明の化合物のカンナビノイド受容体調節活性は、リパーゼ阻害剤と組み合わせて使用される場合に、それらを特に、肥満症、若年性肥満症および薬物誘導性肥満症の処置において有用にさせる。そのような組み合わせ調製物において使用できる化合物の特定の例は、（限定されるものではないが）合成リパーゼ阻害剤オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）（ストレプトミセス・トキシトリシニ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｏｘｙｔｒｉｃｉｎｉ）由来）、エベラクトン（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ）（ストレプトミセス・アブラビエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｂｕｒａｖｉｅｎｓｉｓ）由来）、これらの化合物の合成誘導体、ならびにリパーゼ阻害活性を保持することが知られている植物の抽出物、例えば、アルピニア・オフシナルム（Ａｌｐｉｎｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）の抽出物または３−メチルエテルガランギン（ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒｇａｌａｎｇｉｎ）（Ａ．オフシナルム由来）のような抽出物から単離される化合物である。
【００４０】
本発明の化合物は、補助物質および／または固形担体材料を用いて通常の加工手段によって投与のために適当な形態物をもたらすことができる。
【００４１】
本発明の化合物は、化合物、より具体的には本明細書に開示されている特定の化合物の存在のために、本発明の重要かつ新規な実施態様である製薬学的組成物として一般に投与される。使用されてもよい製薬学的組成物の型は、限定されるものではないが、錠剤、噛むことができる錠剤、カプセル剤、液剤、非経口液剤、坐剤、懸濁剤、および本明細書に開示されているか、または本明細書および当該技術分野における一般的知識から当業者にとって明らかな他の型を含む。本発明の実施態様では、製薬学的パックまたはキットは、本発明の製薬学的組成物の１種以上の成分を充填された１個以上の容器を含有して提供される。そのような容器とともに、使用のための指図書、または製薬学的生産物の製造、使用もしくは販売を規制している政府機関によって規定された形態における注意書のような種々の文書が含まれ、これらの注意書は、ヒトまたは家畜への投与のための製造、使用もしくは販売の機関による認可を反映している。
【００４２】
薬理学的方法
カンナビノイド−ＣＢ１受容体に対するイン・ビトロの親和力
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和力は、ヒトのカンナビノイドＣＢ１受容体が放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０との結合において安定にトランスフェクションされるチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用して決定することができる。本発明の化合物の添加の有無による、［３Ｈ］−リガンドをもつ新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、結合したリガンドと遊離のリガンドの分離がガラス繊維フィルター上の濾過によって実施される。フィルター上の放射能が液体シンチレーションカウンターによって測定される。
【００４３】
カンナビノイド−ＣＢ２受容体に対するイン・ビトロの親和力
カンナビノイドＣＢ２受容体に対する本発明の化合物の親和力は、ヒトのカンナビノイドＣＢ２受容体が放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０との結合において安定にトランスフェクションされるチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用して決定することができる。本発明の化合物の添加の有無による、［３Ｈ］−リガンドをもつ新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、結合したリガンドと遊離のリガンドの分離がガラス繊維フィルター上の濾過によって実施される。フィルター上の放射能が液体シンチレーションカウンターによって測定される。
【００４４】
イン・ビトロのカンナビノイド−ＣＢ１受容体拮抗性
イン・ビトロのＣＢ１受容体拮抗性は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてクローン化されたヒトＣＢ１受容体によって調査できる。ＣＨＯ細胞は、１０％熱失活した胎児ウシ血清を補足したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）において増殖される。培地が吸引され、そして胎児ウシ血清を含有しないが、［３Ｈ］−アラキドン酸を含有するＤＭＥＭによって置換され、そして細胞培養保温器（５％ＣＯ２／９３％空気；３７℃；水分飽和の雰囲気）中で一夜インキュベートされる。この期間中に、［３Ｈ］−アラキドン酸が膜リン脂質に組み込まれる。試験当日、培地が吸引され、そして細胞が０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する０．５ｍｌのＤＭＥＭを用いて３回洗浄される。ＷＩＮ５５，２１２−２によるＣＢ１受容体の刺激は、ＰＬＡ２の活性化と、それに続く［３Ｈ］−アラキドン酸の培地中への放出をもたらす。このＷＩＮ５５，２１２−２に誘導される放出はＣＢ１受容体アンタゴニストによって濃度依存的に拮抗される。
【００４５】
イン・ビボのカンナビノイド−ＣＢ１受容体拮抗性
イン・ビボのＣＢ１拮抗性は、ラットにおけるＣＰ−５５，９４０で誘導される低血圧試験により調査することができる。オスの常圧ラット（２２５〜３００ｇ；Ｈａｒｌａｎ，Ｈｏｒｓｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）がペントバルビタール（８０ｍｇ／ｋｇ）により麻酔される。血圧は、Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ ＤＴＸ−ｐｌｕｓ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ（Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ Ｂ．Ｖ．，Ｂｉｌｔｈｏｖｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）の手段によって左頸動脈中に挿入されたカニューレを介して測定される。Ｎｉｈｏｎ Ｋｏｈｄｅｎ Ｃａｒｒｉｅｒ Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ（Ｔｙｐｅ ＡＰ−６２１Ｇ；Ｎｉｈｏｎ Ｋｏｈｄｅｎ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）による増幅後、血圧シグナルはＰｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ ｄａｔａ−ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｐｒｏｇｒａｍ（Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ Ｉｎｃ．，Ｓｔｏｒｒｓ，ＵＳＡ）の手段によってパーソナルコンピューター（Ｃｏｍｐａｑ Ｄｅｓｋｐｒｏ ３８６ｓ）に登録される。心拍数は拍動圧シグナルから誘導される。全化合物が、ＣＢ１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０の投与前６０分である麻酔の誘導前３０分に、１％メチルセルロース中の微懸濁液として経口的に投与される。注射容量は１０ｍｌ／ｋｇである。血液動態の安定化後、ＣＢ１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０（０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）が投与され、そして低血圧効果が確立される。（Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ａ．；Ｊａｒａｉ，Ｚ．；Ｂａｔｋａｉ，Ｓ．；Ｋｕｎｏｓ，Ｇ．Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，４２３，２０３−２１０）；Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６２７−６４３。
【００４６】
イン・ビボのカンナビノイド−ＣＢ１受容体（部分）作動活性
本発明の化合物のカンナビノイド受容体作動活性または部分作動活性は、イン・ビボのカンナビノイドの効果の調査のような公表された方法にしたがって決定することができる（Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９６，１０１３）。
【００４７】
水性溶解度の決定
化合物がＤＭＳＯに溶解されて１０ｍｇ／ｍｌの保存溶液を生成する。これらの保存溶液が数個のプレート上に分割される。数種の希釈濃度の溶液が、ＤＭＳＯを用いてそれぞれ５，２．５，１．２５，０．６２５および０．３１２５ｍｇ／ｍｌに作成される。保存溶液およびこの保存溶液から各誘導された濃度の溶液が採取され、そして水またはバッファー含有の水により１００倍に希釈される。各々の場合、これは、１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）およびそれぞれ１００，５０，２５，１２．５および６，２５および３．１２５μｇ化合物／ｍｌを含有する水溶液を生成する。沈殿の形成が各プレートにおいて決定される。測定は、ＨＥＰＥＳバッファーを適用してｐＨ＝７、塩酸を適用してｐＨ＝２において実施される。水性溶解度は以下の表においてμｇ／ｍｌで表される。
【００４８】
合成が以下に記述される特定の化合物は、本発明をより詳細にさらに具体的に説明することを意図し、したがっていかなる点においても本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
【実施例１】
【００４９】
特定の化合物の合成
化合物１の合成
パートＡ： ５−ブロモメチル−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
ＣＣｌ４（２５ｍｌ）中１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（２．０５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のマグネチック撹拌混合液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１．３４ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（１０．０ｍｇ，アッセイ７５％，０．０３１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液を３８時間還流した。生成した沈殿を濾過によって除去した。濾液をブラインおよび水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝９８／２（ｖ／ｖ））によって精製して、５−ブロモメチル−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１．２９ｇ，収率５３％）を無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．４３（ｍ，７Ｈ）。
【００５０】
パートＢ： アセトニトリル（４０ｍｌ）中５−ブロモメチル−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１１．６９ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）のマグネチック撹拌混合液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５．２ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．７ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を室温で２時間反応させる。水（２５０ｍｌ）を添加し、そして得られる混合液をジクロロメタンで３回抽出する。回収したジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。続いて、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／８０（ｖ／ｖ））による精製で、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（３．７ｇ，収率３２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．４０（ｍ，７Ｈ）。
【００５１】
パートＣ： シクロヘキシルアミン（０．９１ｍｌ，８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、そして（ＣＨ３）３Ａｌ（ヘプタン中２Ｍ溶液４ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を添加する。得られる混合液を室温で１０分間撹拌し、そして１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１．８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加する。得られる混合液を室温で１６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液中に注入し、３０分間撹拌し、そしてＨｙｆｌｏで濾過する。濾液をジクロロメタンにより２回抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。続いて、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２（ｖ／ｖ））による精製で、Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、化合物１（１．０６ｇ，収率５３％）を得る。融点：１５５−１５７℃。
【００５２】
【化１１】
【００５３】
同様に、次の化合物２〜６を製造した：
２． Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（Ｎ−エチル，Ｎ−メチルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド。融点：１３５−１３６℃。
【００５４】
【化１２】
【００５５】
３． Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド。融点：１６３−１６６℃。
【００５６】
【化１３】
【００５７】
４． Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１２−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．８８ー４．００（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，８Ｈ）。
【００５８】
【化１４】
【００５９】
５． Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．２ＨＣｌ。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．４６−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９６（ｍ，８Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．５０（ｍ，６Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【００６０】
【化１５】
【００６１】
６． Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（Ｎ−エチル，Ｎ−メチルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００６２】
【化１６】
【実施例２】
【００６３】
水性溶解度の決定
一般式（Ｉ）の２種の化合物、化合物１および４、ならびに化合物１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（ＷＯ０３／０６３７８１からの化合物３）の水性溶解度が、前記操作にしたがって決定された。結果は表１に示される。
【００６４】
【表１】
【実施例３】
【００６５】
薬理学的データ
前記アッセイにより得られた本発明の化合物のサブセットの薬理学的試験結果が、以下の表２に与えられる：
【００６６】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
−ＲおよびＲ１は同じか異なり、そしてフェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、これらの基はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、フェニルおよびシアノからなる群から選ばれる、同じか異なっていてもよい１，２，３もしくは４個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、またはＲはナフチルを表すか、またはＲはＣ１−８分枝状もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基、Ｃ３−８分枝状もしくは直鎖状ヘテロアルキル基、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル基またはＣ５−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基を表し、これらの基はフッ素原子もしくはＣＦ３もしくはＯＨ基により置換されていてもよく、
−Ｒ２およびＲ３は同じか異なり、そしてＨ、Ｃ１−５分枝状もしくは直鎖状アルキル基を表し、このアルキル基はヒドロキシ基または１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよく、または
Ｒ２は分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−３アルコキシ基を表し、ただしここで、Ｒ３はＨまたはメチル基を表し、または
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の非芳香族、単環式もしくは二環式の、複素環式基を形成し、この複素環式基はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群（Ｎ，Ｏ，Ｓ）からの１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有し、これらの複素環式基はＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ基もしくはフッ素原子によって置換されていてもよく、
−Ｒ４はＨまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチル基を表し、
−Ｘはサブグループ（ｉ）または（ｉｉ）
【化２】
（ここで：
−Ｒ５は水素原子、またはＣ１−８分枝状もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、Ｃ５−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基を表し、これらの基はヒドロキシ、メチルもしくはトリフルオロメチル基またはフッ素原子により置換されていてもよく、そしてこのＣ５−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基は基（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、またはＲ５はＹが前記意味を有する１〜３個の置換基Ｙによりフェニル環において置換されていてもよいフェニル、ベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピル基を表し、またはＲ５はピリジルまたはチエニル基を表し、
−Ｒ６は水素原子、または分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル基を表し、
−Ｒ７は水素、分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキルメチルを表し、これらの基は基（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有してもよく、そしてこれらの基はヒドロキシ基、１〜３個のメチル基、エチル基、または１〜３個のフッ素基により置換されていてもよく、またはＲ７はＹが前記意味を有する１〜３個の置換基Ｙによりフェニル環において場合によっては置換されていてもよいフェニル、フェニルアミノ、フェノキシ、ベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピル基を表し、またはＲ７はピリジルまたはチエニル基を表し、またはＲ７は基ＮＲ８Ｒ９を表し、ここで
−Ｒ８およびＲ９はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式の、複素環式基を形成し、この複素環式基は基（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し，そしてこの複素環式基は分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、または
−Ｒ６およびＲ７はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式の、複素環式基を形成し、この複素環式基は基（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し，そしてこの複素環式基は分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基またはフッ素原子によって置換されていてもよい）
の１つを表す］
の化合物、およびすべての立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘがサブグループ（ｉｉ）を表し、そしてすべての他の記号が請求項１に与えられた意味を有する一般式（Ｉ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘがサブグループ（ｉｉ）を表し、Ｒがフェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、これらの基がメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、フェニルまたはシアノの群からの、同じか異なっていてもよい１，２，３もしくは４個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、またはＲがナフチルを表し、そしてすべての他の記号が請求項１に与えられた意味を有する、式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）の化合物の合成において有用である、一般式（ＩＶ）
【化３】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１において与えられた意味を有し、そしてＲ１０は水素原子、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基またはベンジル基を表す］の化合物。
【請求項５】
一般式（ＶＩＩ）
【化４】
［式中、Ｒ１およびＲ４は請求項１において先に与えられた意味を有し、そしてＲは、フッ素原子またはＣＦ３またはＯＨ基により置換されていてもよい、Ｃ１−８分枝状もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基、Ｃ３−８分枝状もしくは直鎖状ヘテロアルキル基、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル基またはＣ５−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基を表し、そしてＲ１０は分枝状もしくは直鎖状アルキル基（Ｃ１−４）またはベンジル基を表す］の化合物。
【請求項６】
有効成分として請求項１〜３のいずれか１つに記載の少なくとも１種の化合物を含有する製薬学的組成物。
【請求項７】
薬物として使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはそれらの塩。
【請求項８】
カンナビノイド神経伝達が関与する障害の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項９】
障害が、精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、特に若年性肥満症および薬物誘導性肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば神経変性障害、痴呆、失調症、筋痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害、ならびに敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、性的障害、肝硬変、胃潰瘍、下痢および心臓血管障害の処置を含む、神経病性疼痛障害を含む疼痛障害を始めとするカンナビノイド神経伝達に随伴する他の疾病であることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
該障害が摂食障害、特に肥満症、若年性肥満症および薬物誘導性肥満症でることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
該製薬学的組成物がまた少なくとも１種のリパーゼ阻害剤を含有することを特徴とする、摂食障害、特に肥満症、若年性肥満症および薬物誘導性肥満症の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
該リパーゼ阻害剤がオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）またはリプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
−ＲおよびＲ１は同じか異なり、そしてフェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、これらの基はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、フェニルおよびシアノからなる群から選ばれる、同じか異なっていてもよい１，２，３もしくは４個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、またはＲはナフチルを表すか、またはＲはＣ１−８分枝状もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基、Ｃ３−８分枝状もしくは直鎖状ヘテロアルキル基、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル基またはＣ５−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基を表し、これらの基はフッ素原子もしくはＣＦ３もしくはＯＨ基により置換されていてもよく、
−Ｒ２およびＲ３は同じか異なり、そしてＨ、Ｃ１−５分枝状もしくは直鎖状アルキル基を表し、このアルキル基はヒドロキシ基または１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよく、または
Ｒ２は分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−３アルコキシ基を表し、ただしここで、Ｒ３はＨまたはメチル基を表し、または
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の非芳香族、単環式もしくは二環式の、複素環式基を形成し、この複素環式基はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群（Ｎ，Ｏ，Ｓ）からの１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有し、これらの複素環式基はＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ基もしくはフッ素原子によって置換されていてもよく、
−Ｒ４はＨまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチル基を表し、
−Ｘはサブグループ（ｉ）または（ｉｉ）
【化２】
（ここで：
−Ｒ５は水素原子、またはＣ１−８分枝状もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、Ｃ５−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基を表し、これらの基はヒドロキシ、メチルもしくはトリフルオロメチル基またはフッ素原子により置換されていてもよく、そしてこのＣ５−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基は基（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、またはＲ５はＹが前記意味を有する１〜３個の置換基Ｙによりフェニル環において置換されていてもよいフェニル、ベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピル基を表し、またはＲ５はピリジルまたはチエニル基を表し、
−Ｒ６は水素原子、または分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル基を表し、
−Ｒ７は水素、分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキルメチルを表し、これらの基は基（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有してもよく、そしてこれらの基はヒドロキシ基、１〜３個のメチル基、エチル基、または１〜３個のフッ素基により置換されていてもよく、またはＲ７はＹが前記意味を有する１〜３個の置換基Ｙによりフェニル環において場合によっては置換されていてもよいフェニル、フェニルアミノ、フェノキシ、ベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピル基を表し、またはＲ７はピリジルまたはチエニル基を表し、またはＲ７は基ＮＲ８Ｒ９を表し、ここで
−Ｒ８およびＲ９はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式の、複素環式基を形成し、この複素環式基は基（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し，そしてこの複素環式基は分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、または
−Ｒ６およびＲ７はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式の、複素環式基を形成し、この複素環式基は基（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し，そしてこの複素環式基は分枝状もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基またはフッ素原子によって置換されていてもよい）
の１つを表す］
の化合物、およびすべての立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘがサブグループ（ｉｉ）を表し、そしてすべての他の記号が請求項１に与えられた意味を有する一般式（Ｉ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘがサブグループ（ｉｉ）を表し、Ｒがフェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、これらの基がメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、フェニルまたはシアノの群からの、同じか異なっていてもよい１，２，３もしくは４個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、またはＲがナフチルを表し、そしてすべての他の記号が請求項１に与えられた意味を有する、式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）の化合物の合成において有用である、一般式（ＩＶ）
【化３】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１において与えられた意味を有し、そしてＲ１０は水素原子、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基またはベンジル基を表す］の化合物。
【請求項５】
一般式（ＶＩＩ）
【化４】
［式中、Ｒ１およびＲ４は請求項１において先に与えられた意味を有し、そしてＲは、フッ素原子またはＣＦ３またはＯＨ基により置換されていてもよい、Ｃ１−８分枝状もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基、Ｃ３−８分枝状もしくは直鎖状ヘテロアルキル基、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル基またはＣ５−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル基を表し、そしてＲ１０は分枝状もしくは直鎖状アルキル基（Ｃ１−４）またはベンジル基を表す］の化合物。
【請求項６】
有効成分として請求項１〜３のいずれか１つに記載の少なくとも１種の化合物を含有する製薬学的組成物。
【請求項７】
薬物として使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはそれらの塩。
【請求項８】
カンナビノイド神経伝達が関与する障害の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項９】
障害が、精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、特に若年性肥満症および薬物誘導性肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば神経変性障害、痴呆、失調症、筋痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害、ならびに敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、性的障害、肝硬変、胃潰瘍、下痢および心臓血管障害の処置を含む、神経病性疼痛障害を含む疼痛障害を始めとするカンナビノイド神経伝達に随伴する他の疾病であることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
該障害が摂食障害、特に肥満症、若年性肥満症および薬物誘導性肥満症でることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
該製薬学的組成物がまた少なくとも１種のリパーゼ阻害剤を含有することを特徴とする、摂食障害、特に肥満症、若年性肥満症および薬物誘導性肥満症の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
該リパーゼ阻害剤がオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）またはリプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【公表番号】特表２００７−５０９０４８（Ｐ２００７−５０９０４８Ａ）
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３４７７０（Ｐ２００６−５３４７７０）
【出願日】平成１６年１０月１９日（２００４．１０．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５２５７５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４０１３０
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５０１４３９１４９）ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ (71)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月１９日（２００４．１０．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５２５７５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４０１３０
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５０１４３９１４９）ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ (71)
【Ｆターム（参考）】
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