カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物
本願は、式(I)のチアゾリリデン含有化合物に関するものであり、式中においてR1、R2、R3およびR4は明細書で定義の通りである。本願はさらに、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法に関するものでもある。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせ
【化1】
[式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、またはフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される単環式環であり;前記単環式環のそれぞれは独立に、置換されていないかTによって表される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており、各Tは独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、オキソ、−G1、−NO2、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)N(Rb)(Rc)、−SRa、−S(O)2Rd、−S(O)2N(Rb)(Rc)、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Rb)(Rc)、−N(Rb)(Rc)、−N(Rb)C(O)Ra、−N(Rb)S(O)2Rd、−N(Rb)C(O)O(Ra)、−N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−NO2、−(CReRf)r−ORa、−(CReRf)r−OC(O)Ra、−(CReRf)r−OC(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−SRa、−(CReRf)r−S(O)2Rd、−(CReRf)r−S(O)2N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−C(O)Ra、−(CReRf)r−C(O)ORa、−(CReRf)r−C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)Ra、−(CReRf)r−N(Rb)S(O)2Rd、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)O(Ra)、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)rG1、−(CReRf)r−CN、ハロアルキル、−O−(CReCRf)r−C(O)N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)r−C(S)N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)r−S(O)2N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)s−N(Rb)(Rc)、−O−(CReRf)s−N(Rb)C(O)Ra、−O−(CReRf)s−N(Rb)S(O)2Rdおよび−O−(CReCRf)r−CNからなる群から選択され;
隣接する置換基Tの2個が、それらが結合している原子とともに、フェニル、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される単環式環を形成していても良く、各環は独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、オキソ、−G1、−NO2、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)N(Rb)(Rc)、−SRa、−S(O)2Rd、−S(O)2N(Rb)(Rc)、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Rb)(Rc)、−N(Rb)(Rc)、−N(Rb)C(O)Ra、−N(Rb)S(O)2Rd、−N(Rb)C(O)O(Ra)、−N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−NO2、−(CReRf)r−ORa、−(CReRf)r−OC(O)Ra、−(CReRf)r−OC(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−SRa、−(CReRf)r−S(O)2Rd、−(CReRf)r−S(O)2N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−C(O)Ra、−(CReRf)r−C(O)ORa、−(CReRf)r−C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)Ra、−(CReRf)r−N(Rb)S(O)2Rd、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)O(Ra)、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−G1、−(CReRf)r−CNおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4または5個の置換基でさらに置換されていても良く;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、G2、−C(O)Ra、−S(O)2−Rd、−O(G1)、−O−(CReRf)r−G1、−(CReRf)s−O−G1、−(CReRf)s−O−(CReRf)s−G1、−(CReRf)r−C(O)−Ra、−(CReRf)r−SO2−Rd、−(CReRf)s−N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−G2、−(CReRf)r−G3、−(CReRf)s−N(Rb)SO2Rd、−(CReRf)s−N(Rb)CORa、−(CReRf)s−N(Rb)CON(Rb)(Rc)、−(CReRf)s−N(Rb)SO2N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−SO2N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−CN、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり;
R3およびR4は、それらが結合している原子とともに、5から8員の単環式複素環またはスピロ複素環を形成しており;前記単環式複素環は、1個の酸素原子、0もしくは1個の窒素原子および0もしくは1個の別の二重結合を含み;前記単環式複素環の2個の隣接しない原子は、2から4個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されていても良いか、1から4個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されていても良く、前記アルケニレンもしくは前記アルキレン架橋のメチレン基のうちの1個が、O、S、S(O)、S(O)2、N(H)またはN(アルキル)によって置き換わっていても良く;前記単環式複素環またはスピロ複素環は、置換されていないか独立にオキソ、アルキル、ハロゲン、−OH、−O(アルキル)およびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていることができ;
Ra、RcおよびRc1は各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、G1または−(CReRf)r−G1であり;
RbおよびRb1は各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり;
Rb1およびRc1は、それらが両方結合している窒素原子とともに、4から7員の単環式複素環を形成していても良く;前記単環式複素環は0もしくは1個の別のヘテロ原子、0もしくは1個の二重結合を含み、ならびに独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
Rdは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、G1または−(CReRf)r−G1であり;
ReおよびRfは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
rは各場合で独立に、1、2、3、4、5または6であり;
sは各場合で独立に、2、3、4、5または6であり;
G1は各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり;
G2は各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;
G3は、1もしくは2個の窒素原子および0もしくは1個の硫黄原子を含む単環式複素環であり;
G1、G2またはG3によって表される前記環はそれぞれ独立に、置換されていないか独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、=N−CN、=N−ORn、−CN、オキソ、−NO2、−ORm、−OC(O)Rm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)2R”、−S(O)2N(Rm)2、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)N(Rm)2、−N(Rm)2、−N(Rm)C(O)Rm、−N(Rm)S(O)2Rn、−N(Rm)C(O)O(Rm)、−N(Rm)C(O)N(Rm)2、−(CReRf)r−NO2、−(CReRf)r−ORm、−(CReRf)r−OC(O)Rm、−(CReRf)r−OC(O)N(Rm)2、−(CReRf)r−SRm、−(CReRf)r−S(O)2Rn、−(CReRf)r−S(O)2N(Rm)2、−(CReRf)r−C(O)Rm、−(CReRf)r−C(O)ORm、−(CReRf)r−C(O)N(Rm)2、−(CReRf)r−N(Rm)2、−(CReRf)r−N(Rm)C(O)Rm、−(CReRf)r−N(Rm)S(O)2Rn、−(CReRf)r−N(Rm)C(O)O(Rm)、−(CReRf)r−N(Rm)C(O)N(Rm)2、−(CReRf)r−CNおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており;
Rmは各場合で独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり;2個のRmが同一の窒素原子に結合している場合、4から7員の単環式複素環を形成していても良く;前記単環式複素環は、0もしくは1個の別のヘテロ原子、0もしくは1個の二重結合を含み、ならびに独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;ならびに
Rnは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルまたはシアノアルキルである。]。
【請求項2】
R1がフェニルであり、該フェニルは、独立に置換されていないかTによって表される1、2、3、4もしくは5個の置換基によって置換されており、各Tが独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、オキソ、−G1、−NO2、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)N(Rb)(Rc)、−SRa、−S(O)2Rd、−S(O)2N(Rb)(Rc)、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Rb)(Rc)、−N(Rb)(Rc)、−N(Rb)C(O)Ra、−N(Rb)S(O)2Rd、−N(Rb)C(O)O(Ra)、−N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−NO2、−(CReRf)r−ORa、−(CReRf)r−OC(O)Ra、−(CReRf)r−OC(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−SRa、−(CReRf)r−S(O)2Rd、−(CReRf)r−S(O)2N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−C(O)Ra、−(CReRf)r−C(O)ORa、−(CReRf)r−C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)Ra、−(CReRf)r−N(Rb)S(O)2Rd、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)O(Ra)、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−G1、−(CReRf)r−CN、ハロアルキル、−O−(CReCRf)r−C(O)N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)r−C(S)N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)r−S(O)2N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)s−N(Rb)(Rc)、−O−(CReRf)s−N(Rb)C(O)Ra、−O−(CReRf)s−N(Rb)S(O)2Rdおよび−O−(CReCRf)r−CNからなる群から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項3】
R3およびR4がそれらが結合している原子とともに5員単環式複素環を形成している請求項2の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項4】
5員単環式複素環が、1個の酸素原子、0個の窒素原子、0個の別の二重結合を含み、アルケニレンおよびアルキレン架橋は持たず、ならびに置換されていないか1、2、3もしくは4個のC1−C4アルキル基で置換されている請求項3の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項5】
R2がC3−C7アルキルまたは−(CH2)−G2であり;ならびに
G2がC3−C6シクロアルキルである
請求項4の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項6】
R2が−(CH2)−G2であり、ならびにG2がアリールである請求項4の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項7】
5員単環式複素環が、1個の酸素原子、0個の窒素原子、0個の別の二重結合を含み、アルケニレンおよびアルキレン架橋は持たず、ならびに1個のオキソ基および0、1もしくは2個のC1−C4アルキル基で置換されている請求項3に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項8】
R2がC3−C7アルキルである請求項7に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項9】
R2が−(CH2)−G2であり、ならびにG2がC3−C6シクロアルキルである請求項7に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項10】
R3およびR4がそれらが結合している原子とともにスピロ複素環を形成している請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項11】
R3およびR4がそれらが結合している原子とともに6員単環式複素環を形成している請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項12】
6員単環式複素環が、1個の酸素原子、0個の窒素原子、0個の別の二重結合を含み、アルケニレンおよびアルキレン架橋は持たず、ならびに置換されていないか独立にアルキルおよび−OHからなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている請求項11に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項13】
R2がC3−C7アルキルまたは−(CH2)−G2であり;ならびに
G2がC3−C6シクロアルキルである
請求項12に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項14】
R2が−(CReRf)r−CNであり;
ReおよびRfがそれぞれ独立に、水素またはメチルであり;ならびに
rが2、3もしくは4である
請求項12に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項15】
6員単環式複素環が、1個の酸素原子、0個の窒素原子、0個の別の二重結合を含み、アルケニレンおよびアルキレン架橋は持たず、ならびに1個のオキソ基で置換されている請求項11に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項16】
R2がC3−C7アルキルまたは−(CH2)−G2であり;ならびに
G2がC3−C6シクロアルキルである
請求項15に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項17】
R3およびR4がそれらが結合している原子とともに6員単環式複素環を形成しており、前記単環式複素環の2個の隣接しない原子が2個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されているか、2個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項18】
R2がC3−C7アルキルまたは−(CH2)−G2であり;ならびに
G2がC3−C6シクロアルキルである
請求項17に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項19】
N−[(2Z)−3−ブチル−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−3−(2,4−ジフルオロベンジル)−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−1−ブチル−4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−1−(シクロブチルメチル)−4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−3−(シクロブチルメチル)−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2′Z)−3′−ブチル−4′−オキソ−4′H−スピロ[シクロブタン−1,6′−フロ[3,4−d][1,3]チアゾール]−2′(3′H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−3−(シクロブチルメチル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H−4,7−エポキシシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−4,7−エポキシシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−1−イソブチル−4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−7−ヒドロキシ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−3−(シクロブチルメチル)−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−3−イソブチル−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−3−(シクロブチルメチル)−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−1−(シクロブチルメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−1−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−1−イソブチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−1−(3−シアノプロピル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−1−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミドおよび
N−[(2Z)−1−ブチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−2(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項20】
下記式(II)または(III)を有する請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
【化2】
[式中、
X1はCH2であり、X2はOであり、ならびにpは1もしくは2であり;または
X1はCH2CH2であり、X2はOであり、ならびにpは1であり;または
X1はOであり、X2はCH2であり、ならびにpは2であり;
qは0、1、2、3もしくは4であり;
−−−−は単結合または二重結合であり;ならびに
Rxは、オキソ、アルキル、ハロゲン、−OH、−O(アルキル)およびハロアルキルからなる群から選択される任意選択の置換基である。]。
【請求項21】
R1が、Tによって表される1、2、3、4もしくは5個の置換基によって置換されたフェニルであり、各Tが独立に−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Rb)(Rc)、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、−G1、−ORa、−N(Rb)(Rc)、−N(Rb)C(O)Ra、−N(Rb)S(O)2Rd、−N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、−O−(CReCRf)r−C(O)N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)r−C(S)N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)r−S(O)2N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)s−N(Rb)(Rc)、−O−(CReRf)s−N(Rb)C(O)Ra、−O−(CReRf)s−N(Rb)S(O)2Rd、−O−(CReCRf)r−CNおよびハロアルキルからなる群から選択され;
R2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CReRf)s−O−G1、−(CReRf)s−O−(CReRf)r−G1、−(CReRf)r−C(O)−Ra、−(CReRf)r−SO2−Rd、−(CReRf)s−N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−G2、−(CReRf)r−G3、−(CReRf)s−N(Rb)SO2Rd、−(CReRf)s−N(Rb)CORa、−(CReRf)s−N(Rb)CON(Rb)(Rc)、−(CReRf)s−N(Rb)SO2N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−SO2N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−CN、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり;
G1が、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり;
G1、G2またはG3によって表される環が、それぞれ独立に置換されていないか独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、=N−CN、=N−ORn、−CN、オキソ、−NO2、−ORm、−OC(O)Rm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rm)2、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)N(Rm)2、−N(Rm)2、−N(Rm)C(O)Rm、−N(Rm)S(O)2Rn、−N(Rm)C(O)O(Rm)、−N(Rm)C(O)N(Rm)2、ハロアルキルおよび−(CReRf)r−O(ハロアルキル)からなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており;
rが1、2、3または4であり;ならびに
sが2、3または4である
式(II)もしくは式(III)を有する請求項20に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項22】
下記式(IV)もしくは(V)を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
【化3】
[式中、
X1はCH2であり、X2はOであり、ならびにpは1もしくは2であり;または
X1はCH2CH2であり、X2はOであり、ならびにpは1であり;または
X1はOであり、X2はCH2であり、ならびにpは2であり;
qは0、1、2、3もしくは4であり;
−−−−は単結合または二重結合であり;
Rxは、オキソ、アルキル、ハロゲン、−OH、−O(アルキル)およびハロアルキルからなる群から選択される任意選択の置換基であり;
T1は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、ハロゲン、−CN、−ORa、−O−(CReCRf)r−C(O)N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)r−S(O)2N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)s−N(Rb)(Rc)、−O−(CReCRf)r−CNまたはC1−4ハロアルキルであり;
T2は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、ハロゲン、−CNまたはC1−C4ハロアルキルであり;
R2は、C3−C7アルキル、C3−C7アルケニル、C3−C7アルキニル、−(CReRf)s−O−G1、−(CReRf)s−O−(CReRf)r−G1、−(CReRf)r−C(O)−Ra、−(CReRf)s−N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−G2、−(CReRf)r−G3、−(CReRf)s−N(Rb)SO2Rd、−(CReRf)r−SO2N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−CNまたはC3−C7ハロアルキルであり;
RaおよびRcはそれぞれ独立に、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、G1または−(CReRf)r−G1であり;
Rbは、水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4ハロアルキルまたはメトキシエチルであり;
Rb1は、水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4ハロアルキルまたはメトキシエチルであり;
Rc1は、水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはC1−C4ハロアルキルであり;
Rb1およびRc1が、それら両方が結合している窒素原子とともに、4から7員単環式複素環を形成していても良く;前記単環式複素環は0もしくは1個の別のヘテロ原子、0もしくは1個の二重結合を含み、ならびに独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
Rdは各場合で独立に、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、G1または−(CReRf)r−G1であり;
ReおよびRfはそれぞれ独立に水素またはメチルであり;
G1は、単環式ヘテロアリール、単環式複素環または単環式シクロアルキルであり;
G2は、単環式ヘテロアリールまたは単環式シクロアルキルであり;
G3は、請求項1で定義の通りであり;
G1、G2またはG3によって表される環はそれぞれ独立に、置換されていないか独立にC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、ハロゲン、=N−CN、=N−ORn、−CN、オキソ、−NO2、−ORm、−OC(O)Rm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rm)2、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)N(Rm)2、−N(Rm)2、−N(Rm)C(O)Rm、−N(Rm)S(O)2Rn、−N(Rm)C(O)O(Rm)、−N(Rm)C(O)N(Rm)2および−(CReRf)r−O(ハロアルキル)からなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており;
Rmは各場合で独立に、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり;2個のRmが同一の窒素原子に結合している場合4から7員の単環式複素環を形成していても良く;前記単環式複素環は0もしくは1個の別のヘテロ原子、0もしくは1個の二重結合を含み、ならびに独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
Rnは各場合で独立に、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルまたはシアノアルキルであり;
rは1、2、3または4であり;ならびに
sは2、3または4である。]。
【請求項23】
T1が、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、ハロゲン、−CN、−ORa、−O−(CH2)r−C(O)N(Rb1)(Rc1)、−O−(CH2)s−N(Rb)(Rc)、−O−(CH2)r−CNまたはC1−C4ハロアルキルであり;
R2が、C3−C7アルキル、C3−C7アルケニル、C3−C7アルキニル、−(CH2)s−O−G1、−(CH2)s−O−(CH2)rG1、−(CH2)r−G2、−(CH2)r−G3、−(CH2)s−N(Rb)SO2Rd、−(CH2)r−SO2N(Rb)(Rc)、−(CH2)r−CNまたはC3−C7ハロアルキルであり;
RaおよびRcがそれぞれ独立に、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、G1または−(CH2)r−G1であり;
Rbが、水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはメトキシエチルであり;
Rb1が、水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはメトキシエチルであり;
Rc1が、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
Rdが各場合で独立に、C1−C4アルキル、G1または−(CReRf)r−G1であり;
G1が、単環式ヘテロアリール、単環式複素環またはC3−C6シクロアルキルであり;
G2が、単環式ヘテロアリールまたはC3−C6シクロアルキルであり;
G1、G2またはG3によって表される環がそれぞれ独立に、置換されていないか独立にC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、ハロゲン、−CN、オキソ、−ORm、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rm)2、−C(O)Rm、−C(O)N(Rm)2、−N(Rm)2、−N(Rm)C(O)Rm、−N(Rm)S(O)2Rn、−N(Rm)C(O)N(Rm)2および−(CReRf)r−O(ハロアルキル)からなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており;
Rmが各場合で独立に、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;ならびに
Rnが各場合で独立に、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである
式(IV)もしくは(V)を有する請求項22に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項24】
Rxが、オキソ、メチルおよび−OHからなる群から選択され;
T1が、−ORaであり;
T2が、ハロゲン、−CNまたはトリフルオロメチルであり;
R2が、n−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、−(CH2)−G2、−(CH2)2−CN、−(CH2)3−CNまたは−(CH2)4−CNであり;
Raが、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたは2−フルオロエチルであり;ならびに
G2が、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである
式(IV)もしくは(V)を有する請求項22に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項25】
製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項26】
哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む、処置を必要とする哺乳動物での神経因性疼痛、侵害受容性疼痛または炎症性疼痛の治療方法。
【請求項27】
哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む、処置を必要とする哺乳動物での炎症性障害、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸器障害および心血管障害からなる群から選択される障害の治療方法。
【請求項28】
哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む、処置を必要とする哺乳動物で神経保護を提供する方法。
【請求項1】
下記式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせ
【化1】
[式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、またはフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される単環式環であり;前記単環式環のそれぞれは独立に、置換されていないかTによって表される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており、各Tは独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、オキソ、−G1、−NO2、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)N(Rb)(Rc)、−SRa、−S(O)2Rd、−S(O)2N(Rb)(Rc)、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Rb)(Rc)、−N(Rb)(Rc)、−N(Rb)C(O)Ra、−N(Rb)S(O)2Rd、−N(Rb)C(O)O(Ra)、−N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−NO2、−(CReRf)r−ORa、−(CReRf)r−OC(O)Ra、−(CReRf)r−OC(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−SRa、−(CReRf)r−S(O)2Rd、−(CReRf)r−S(O)2N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−C(O)Ra、−(CReRf)r−C(O)ORa、−(CReRf)r−C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)Ra、−(CReRf)r−N(Rb)S(O)2Rd、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)O(Ra)、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)rG1、−(CReRf)r−CN、ハロアルキル、−O−(CReCRf)r−C(O)N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)r−C(S)N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)r−S(O)2N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)s−N(Rb)(Rc)、−O−(CReRf)s−N(Rb)C(O)Ra、−O−(CReRf)s−N(Rb)S(O)2Rdおよび−O−(CReCRf)r−CNからなる群から選択され;
隣接する置換基Tの2個が、それらが結合している原子とともに、フェニル、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される単環式環を形成していても良く、各環は独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、オキソ、−G1、−NO2、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)N(Rb)(Rc)、−SRa、−S(O)2Rd、−S(O)2N(Rb)(Rc)、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Rb)(Rc)、−N(Rb)(Rc)、−N(Rb)C(O)Ra、−N(Rb)S(O)2Rd、−N(Rb)C(O)O(Ra)、−N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−NO2、−(CReRf)r−ORa、−(CReRf)r−OC(O)Ra、−(CReRf)r−OC(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−SRa、−(CReRf)r−S(O)2Rd、−(CReRf)r−S(O)2N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−C(O)Ra、−(CReRf)r−C(O)ORa、−(CReRf)r−C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)Ra、−(CReRf)r−N(Rb)S(O)2Rd、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)O(Ra)、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−G1、−(CReRf)r−CNおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4または5個の置換基でさらに置換されていても良く;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、G2、−C(O)Ra、−S(O)2−Rd、−O(G1)、−O−(CReRf)r−G1、−(CReRf)s−O−G1、−(CReRf)s−O−(CReRf)s−G1、−(CReRf)r−C(O)−Ra、−(CReRf)r−SO2−Rd、−(CReRf)s−N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−G2、−(CReRf)r−G3、−(CReRf)s−N(Rb)SO2Rd、−(CReRf)s−N(Rb)CORa、−(CReRf)s−N(Rb)CON(Rb)(Rc)、−(CReRf)s−N(Rb)SO2N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−SO2N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−CN、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり;
R3およびR4は、それらが結合している原子とともに、5から8員の単環式複素環またはスピロ複素環を形成しており;前記単環式複素環は、1個の酸素原子、0もしくは1個の窒素原子および0もしくは1個の別の二重結合を含み;前記単環式複素環の2個の隣接しない原子は、2から4個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されていても良いか、1から4個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されていても良く、前記アルケニレンもしくは前記アルキレン架橋のメチレン基のうちの1個が、O、S、S(O)、S(O)2、N(H)またはN(アルキル)によって置き換わっていても良く;前記単環式複素環またはスピロ複素環は、置換されていないか独立にオキソ、アルキル、ハロゲン、−OH、−O(アルキル)およびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていることができ;
Ra、RcおよびRc1は各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、G1または−(CReRf)r−G1であり;
RbおよびRb1は各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり;
Rb1およびRc1は、それらが両方結合している窒素原子とともに、4から7員の単環式複素環を形成していても良く;前記単環式複素環は0もしくは1個の別のヘテロ原子、0もしくは1個の二重結合を含み、ならびに独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
Rdは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、G1または−(CReRf)r−G1であり;
ReおよびRfは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
rは各場合で独立に、1、2、3、4、5または6であり;
sは各場合で独立に、2、3、4、5または6であり;
G1は各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり;
G2は各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;
G3は、1もしくは2個の窒素原子および0もしくは1個の硫黄原子を含む単環式複素環であり;
G1、G2またはG3によって表される前記環はそれぞれ独立に、置換されていないか独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、=N−CN、=N−ORn、−CN、オキソ、−NO2、−ORm、−OC(O)Rm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)2R”、−S(O)2N(Rm)2、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)N(Rm)2、−N(Rm)2、−N(Rm)C(O)Rm、−N(Rm)S(O)2Rn、−N(Rm)C(O)O(Rm)、−N(Rm)C(O)N(Rm)2、−(CReRf)r−NO2、−(CReRf)r−ORm、−(CReRf)r−OC(O)Rm、−(CReRf)r−OC(O)N(Rm)2、−(CReRf)r−SRm、−(CReRf)r−S(O)2Rn、−(CReRf)r−S(O)2N(Rm)2、−(CReRf)r−C(O)Rm、−(CReRf)r−C(O)ORm、−(CReRf)r−C(O)N(Rm)2、−(CReRf)r−N(Rm)2、−(CReRf)r−N(Rm)C(O)Rm、−(CReRf)r−N(Rm)S(O)2Rn、−(CReRf)r−N(Rm)C(O)O(Rm)、−(CReRf)r−N(Rm)C(O)N(Rm)2、−(CReRf)r−CNおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており;
Rmは各場合で独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり;2個のRmが同一の窒素原子に結合している場合、4から7員の単環式複素環を形成していても良く;前記単環式複素環は、0もしくは1個の別のヘテロ原子、0もしくは1個の二重結合を含み、ならびに独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;ならびに
Rnは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルまたはシアノアルキルである。]。
【請求項2】
R1がフェニルであり、該フェニルは、独立に置換されていないかTによって表される1、2、3、4もしくは5個の置換基によって置換されており、各Tが独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、オキソ、−G1、−NO2、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)N(Rb)(Rc)、−SRa、−S(O)2Rd、−S(O)2N(Rb)(Rc)、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Rb)(Rc)、−N(Rb)(Rc)、−N(Rb)C(O)Ra、−N(Rb)S(O)2Rd、−N(Rb)C(O)O(Ra)、−N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−NO2、−(CReRf)r−ORa、−(CReRf)r−OC(O)Ra、−(CReRf)r−OC(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−SRa、−(CReRf)r−S(O)2Rd、−(CReRf)r−S(O)2N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−C(O)Ra、−(CReRf)r−C(O)ORa、−(CReRf)r−C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)Ra、−(CReRf)r−N(Rb)S(O)2Rd、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)O(Ra)、−(CReRf)r−N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−G1、−(CReRf)r−CN、ハロアルキル、−O−(CReCRf)r−C(O)N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)r−C(S)N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)r−S(O)2N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)s−N(Rb)(Rc)、−O−(CReRf)s−N(Rb)C(O)Ra、−O−(CReRf)s−N(Rb)S(O)2Rdおよび−O−(CReCRf)r−CNからなる群から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項3】
R3およびR4がそれらが結合している原子とともに5員単環式複素環を形成している請求項2の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項4】
5員単環式複素環が、1個の酸素原子、0個の窒素原子、0個の別の二重結合を含み、アルケニレンおよびアルキレン架橋は持たず、ならびに置換されていないか1、2、3もしくは4個のC1−C4アルキル基で置換されている請求項3の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項5】
R2がC3−C7アルキルまたは−(CH2)−G2であり;ならびに
G2がC3−C6シクロアルキルである
請求項4の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項6】
R2が−(CH2)−G2であり、ならびにG2がアリールである請求項4の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項7】
5員単環式複素環が、1個の酸素原子、0個の窒素原子、0個の別の二重結合を含み、アルケニレンおよびアルキレン架橋は持たず、ならびに1個のオキソ基および0、1もしくは2個のC1−C4アルキル基で置換されている請求項3に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項8】
R2がC3−C7アルキルである請求項7に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項9】
R2が−(CH2)−G2であり、ならびにG2がC3−C6シクロアルキルである請求項7に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項10】
R3およびR4がそれらが結合している原子とともにスピロ複素環を形成している請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項11】
R3およびR4がそれらが結合している原子とともに6員単環式複素環を形成している請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項12】
6員単環式複素環が、1個の酸素原子、0個の窒素原子、0個の別の二重結合を含み、アルケニレンおよびアルキレン架橋は持たず、ならびに置換されていないか独立にアルキルおよび−OHからなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている請求項11に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項13】
R2がC3−C7アルキルまたは−(CH2)−G2であり;ならびに
G2がC3−C6シクロアルキルである
請求項12に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項14】
R2が−(CReRf)r−CNであり;
ReおよびRfがそれぞれ独立に、水素またはメチルであり;ならびに
rが2、3もしくは4である
請求項12に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項15】
6員単環式複素環が、1個の酸素原子、0個の窒素原子、0個の別の二重結合を含み、アルケニレンおよびアルキレン架橋は持たず、ならびに1個のオキソ基で置換されている請求項11に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項16】
R2がC3−C7アルキルまたは−(CH2)−G2であり;ならびに
G2がC3−C6シクロアルキルである
請求項15に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項17】
R3およびR4がそれらが結合している原子とともに6員単環式複素環を形成しており、前記単環式複素環の2個の隣接しない原子が2個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されているか、2個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項18】
R2がC3−C7アルキルまたは−(CH2)−G2であり;ならびに
G2がC3−C6シクロアルキルである
請求項17に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項19】
N−[(2Z)−3−ブチル−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−3−(2,4−ジフルオロベンジル)−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−1−ブチル−4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−1−(シクロブチルメチル)−4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−3−(シクロブチルメチル)−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2′Z)−3′−ブチル−4′−オキソ−4′H−スピロ[シクロブタン−1,6′−フロ[3,4−d][1,3]チアゾール]−2′(3′H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−3−(シクロブチルメチル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H−4,7−エポキシシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−4,7−エポキシシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−1−イソブチル−4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−7−ヒドロキシ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−3−ブチル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−3−(シクロブチルメチル)−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−3−イソブチル−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−3−(シクロブチルメチル)−4,4,6,6−テトラメチル−4,6−ジヒドロフロ[3,4−d][1,3]チアゾール−2(3H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−1−(シクロブチルメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−1−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−1−イソブチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[(2Z)−1−(3−シアノプロピル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(2Z)−1−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミドおよび
N−[(2Z)−1−ブチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−2(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項20】
下記式(II)または(III)を有する請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
【化2】
[式中、
X1はCH2であり、X2はOであり、ならびにpは1もしくは2であり;または
X1はCH2CH2であり、X2はOであり、ならびにpは1であり;または
X1はOであり、X2はCH2であり、ならびにpは2であり;
qは0、1、2、3もしくは4であり;
−−−−は単結合または二重結合であり;ならびに
Rxは、オキソ、アルキル、ハロゲン、−OH、−O(アルキル)およびハロアルキルからなる群から選択される任意選択の置換基である。]。
【請求項21】
R1が、Tによって表される1、2、3、4もしくは5個の置換基によって置換されたフェニルであり、各Tが独立に−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Rb)(Rc)、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、−G1、−ORa、−N(Rb)(Rc)、−N(Rb)C(O)Ra、−N(Rb)S(O)2Rd、−N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、−O−(CReCRf)r−C(O)N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)r−C(S)N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)r−S(O)2N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)s−N(Rb)(Rc)、−O−(CReRf)s−N(Rb)C(O)Ra、−O−(CReRf)s−N(Rb)S(O)2Rd、−O−(CReCRf)r−CNおよびハロアルキルからなる群から選択され;
R2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CReRf)s−O−G1、−(CReRf)s−O−(CReRf)r−G1、−(CReRf)r−C(O)−Ra、−(CReRf)r−SO2−Rd、−(CReRf)s−N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−G2、−(CReRf)r−G3、−(CReRf)s−N(Rb)SO2Rd、−(CReRf)s−N(Rb)CORa、−(CReRf)s−N(Rb)CON(Rb)(Rc)、−(CReRf)s−N(Rb)SO2N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−SO2N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−C(O)N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−CN、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり;
G1が、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり;
G1、G2またはG3によって表される環が、それぞれ独立に置換されていないか独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、=N−CN、=N−ORn、−CN、オキソ、−NO2、−ORm、−OC(O)Rm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rm)2、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)N(Rm)2、−N(Rm)2、−N(Rm)C(O)Rm、−N(Rm)S(O)2Rn、−N(Rm)C(O)O(Rm)、−N(Rm)C(O)N(Rm)2、ハロアルキルおよび−(CReRf)r−O(ハロアルキル)からなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており;
rが1、2、3または4であり;ならびに
sが2、3または4である
式(II)もしくは式(III)を有する請求項20に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項22】
下記式(IV)もしくは(V)を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
【化3】
[式中、
X1はCH2であり、X2はOであり、ならびにpは1もしくは2であり;または
X1はCH2CH2であり、X2はOであり、ならびにpは1であり;または
X1はOであり、X2はCH2であり、ならびにpは2であり;
qは0、1、2、3もしくは4であり;
−−−−は単結合または二重結合であり;
Rxは、オキソ、アルキル、ハロゲン、−OH、−O(アルキル)およびハロアルキルからなる群から選択される任意選択の置換基であり;
T1は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、ハロゲン、−CN、−ORa、−O−(CReCRf)r−C(O)N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)r−S(O)2N(Rb1)(Rc1)、−O−(CReCRf)s−N(Rb)(Rc)、−O−(CReCRf)r−CNまたはC1−4ハロアルキルであり;
T2は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、ハロゲン、−CNまたはC1−C4ハロアルキルであり;
R2は、C3−C7アルキル、C3−C7アルケニル、C3−C7アルキニル、−(CReRf)s−O−G1、−(CReRf)s−O−(CReRf)r−G1、−(CReRf)r−C(O)−Ra、−(CReRf)s−N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−G2、−(CReRf)r−G3、−(CReRf)s−N(Rb)SO2Rd、−(CReRf)r−SO2N(Rb)(Rc)、−(CReRf)r−CNまたはC3−C7ハロアルキルであり;
RaおよびRcはそれぞれ独立に、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、G1または−(CReRf)r−G1であり;
Rbは、水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4ハロアルキルまたはメトキシエチルであり;
Rb1は、水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4ハロアルキルまたはメトキシエチルであり;
Rc1は、水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはC1−C4ハロアルキルであり;
Rb1およびRc1が、それら両方が結合している窒素原子とともに、4から7員単環式複素環を形成していても良く;前記単環式複素環は0もしくは1個の別のヘテロ原子、0もしくは1個の二重結合を含み、ならびに独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
Rdは各場合で独立に、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、G1または−(CReRf)r−G1であり;
ReおよびRfはそれぞれ独立に水素またはメチルであり;
G1は、単環式ヘテロアリール、単環式複素環または単環式シクロアルキルであり;
G2は、単環式ヘテロアリールまたは単環式シクロアルキルであり;
G3は、請求項1で定義の通りであり;
G1、G2またはG3によって表される環はそれぞれ独立に、置換されていないか独立にC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、ハロゲン、=N−CN、=N−ORn、−CN、オキソ、−NO2、−ORm、−OC(O)Rm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rm)2、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)N(Rm)2、−N(Rm)2、−N(Rm)C(O)Rm、−N(Rm)S(O)2Rn、−N(Rm)C(O)O(Rm)、−N(Rm)C(O)N(Rm)2および−(CReRf)r−O(ハロアルキル)からなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており;
Rmは各場合で独立に、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり;2個のRmが同一の窒素原子に結合している場合4から7員の単環式複素環を形成していても良く;前記単環式複素環は0もしくは1個の別のヘテロ原子、0もしくは1個の二重結合を含み、ならびに独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
Rnは各場合で独立に、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルまたはシアノアルキルであり;
rは1、2、3または4であり;ならびに
sは2、3または4である。]。
【請求項23】
T1が、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、ハロゲン、−CN、−ORa、−O−(CH2)r−C(O)N(Rb1)(Rc1)、−O−(CH2)s−N(Rb)(Rc)、−O−(CH2)r−CNまたはC1−C4ハロアルキルであり;
R2が、C3−C7アルキル、C3−C7アルケニル、C3−C7アルキニル、−(CH2)s−O−G1、−(CH2)s−O−(CH2)rG1、−(CH2)r−G2、−(CH2)r−G3、−(CH2)s−N(Rb)SO2Rd、−(CH2)r−SO2N(Rb)(Rc)、−(CH2)r−CNまたはC3−C7ハロアルキルであり;
RaおよびRcがそれぞれ独立に、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、G1または−(CH2)r−G1であり;
Rbが、水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはメトキシエチルであり;
Rb1が、水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはメトキシエチルであり;
Rc1が、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
Rdが各場合で独立に、C1−C4アルキル、G1または−(CReRf)r−G1であり;
G1が、単環式ヘテロアリール、単環式複素環またはC3−C6シクロアルキルであり;
G2が、単環式ヘテロアリールまたはC3−C6シクロアルキルであり;
G1、G2またはG3によって表される環がそれぞれ独立に、置換されていないか独立にC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、ハロゲン、−CN、オキソ、−ORm、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rm)2、−C(O)Rm、−C(O)N(Rm)2、−N(Rm)2、−N(Rm)C(O)Rm、−N(Rm)S(O)2Rn、−N(Rm)C(O)N(Rm)2および−(CReRf)r−O(ハロアルキル)からなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており;
Rmが各場合で独立に、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;ならびに
Rnが各場合で独立に、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである
式(IV)もしくは(V)を有する請求項22に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項24】
Rxが、オキソ、メチルおよび−OHからなる群から選択され;
T1が、−ORaであり;
T2が、ハロゲン、−CNまたはトリフルオロメチルであり;
R2が、n−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、−(CH2)−G2、−(CH2)2−CN、−(CH2)3−CNまたは−(CH2)4−CNであり;
Raが、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたは2−フルオロエチルであり;ならびに
G2が、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである
式(IV)もしくは(V)を有する請求項22に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項25】
製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項26】
哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む、処置を必要とする哺乳動物での神経因性疼痛、侵害受容性疼痛または炎症性疼痛の治療方法。
【請求項27】
哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む、処置を必要とする哺乳動物での炎症性障害、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸器障害および心血管障害からなる群から選択される障害の治療方法。
【請求項28】
哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む、処置を必要とする哺乳動物で神経保護を提供する方法。
【公表番号】特表2010−527929(P2010−527929A)
【公表日】平成22年8月19日(2010.8.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−508564(P2010−508564)
【出願日】平成20年5月15日(2008.5.15)
【国際出願番号】PCT/US2008/063648
【国際公開番号】WO2008/144360
【国際公開日】平成20年11月27日(2008.11.27)
【出願人】(391008788)アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ABBOTT LABORATORIES
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年8月19日(2010.8.19)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年5月15日(2008.5.15)
【国際出願番号】PCT/US2008/063648
【国際公開番号】WO2008/144360
【国際公開日】平成20年11月27日(2008.11.27)
【出願人】(391008788)アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ABBOTT LABORATORIES
【Fターム(参考)】
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