本発明は、カンナビノイド受容体１(ＣＢ１)の活性に関連する疾患または障害を処置するまたは予防するための式Ia、Ic、IgおよびIkの化合物、該化合物を含む医薬組成物、および該化合物を使用する方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ia、Ic、IgおよびIk：
【化１】

[式中、
Ｒ_２は、ハロ、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシドおよびフェニルから選択され、
ここで、Ｒ_２のピリミジニル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニルおよびフェニルは、所望によりアミノ、ハロ、アミノ−スルホニルおよびフェニルから選択される基で置換されており；
Ｒ_３は、水素、メチル−スルホニル、メチル−スルホキシドおよびジメチル−アミノ−カルボニルから選択され；
Ｒ_４は、水素、シアノ、ニトロ、カルバムイミドイル、テトラゾリル、アミノ−スルホニル、アミノ−カルボニル、メチル−スルホニル−アミノ、およびメチル−スルホニルから選択され；
Ｒ_６は、水素、ヒドロキシ−エチル−アミノ−メチルおよびメチル−スルホニル−アミノメチルから選択される。]
から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
５−[４−(２−アミノ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−６−(４−クロロ−フェニル)−３−フェニル−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン；
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(６−アミノ−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−(ビフェニル−４−イル)−１−(４−クロロフェニル)−８−((２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−９−フェニル−１Ｈ−プリン−６(９Ｈ)−オン；
３−(６−(４−ブロモフェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
３−(６−(４−ブロモフェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
５−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−６−(４−クロロ−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
６−[４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
Ｎ−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−９−フェニル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル]−メタンスルホンアミド；
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルフィニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−(２−アミノピリジン−４−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−３−(メチルスルホニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
３−[６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンズアミド；
３−[６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンズアミド；
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−５−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン；
５−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−６−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン；
６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(５−アミノ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−５−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−５−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−{３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
３−(６−(４−(５−アミノピリジン−２−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゾニトリル；
３−(６−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゾニトリル；
３−[６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾアミジン；
３−[６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾアミジン；
３−(２−(４−ブロモフェニル)−１−(４−クロロフェニル)−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９(６Ｈ)−イル)ベンゼンスルホンアミド；
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
２−(４−ブロモフェニル)−１−(４−クロロフェニル)−９−(３−(メチルスルホニル)フェニル)−１Ｈ−プリン−６(９Ｈ)−オン；
Ｎ−(３−(６−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；
Ｎ−(３−(６−(４−(５−アミノピリジン−２−イル)フェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−(６−(４−ブロモフェニル)−５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゾニトリル；
３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾアミジン；
３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
３−[２−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリル；
３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリル；
Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピリミジン−２−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−メタンスルホニル−フェニル)−２−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；
３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾニトリル；
３−[２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾアミジン；
Ｎ−(３−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−６−(４−(ピリミジン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−{３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
５−(４−クロロフェニル)−１−(３−(メチルスルホニル)フェニル)−６−(４−(ピラジン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
３−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾアミジン；
Ｎ−(３−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−６−(４−(ピリダジン−３−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(３−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−６−(４−(ピラジン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピリダジン−３−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
３−(５−(４−クロロフェニル)−４−オキソ−６−(４−(ピラジン−２−イル)フェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
３−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−２−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−(３−メタンスルホニル−フェニル)−６−(４−ピリミジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；および
３−[６−[４−(５−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゼンスルホンアミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
カンナビノイド−１受容体が介在する疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４】
該カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が過食に関連する摂食障害である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該過食に関連する摂食障害が、肥満、神経性過食症、および強迫性摂食障害から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
該過食に関連する摂食障害が肥満である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
肥満のリスクがあるヒトにおいて、肥満を予防する方法であって、該ヒトに、約０.００１mg/kgから約１００mg/kgの、請求項１に記載の化合物から選択される化合物を投与することを含む方法。
【請求項８】
薬学的に許容される担体および請求項１に記載の化合物から選択される化合物を含む組成物。
【請求項９】
カンナビノイド−１受容体が介在する疾患の処置が必要なヒトの患者において、カンナビノイド−１受容体が介在する疾患の処置に有用な医薬を製造するための化合物の使用であって、該化合物が請求項１に記載の化合物から選択される使用。
【請求項１０】
該カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、代謝性疾患ならびに次に示す代謝性疾患に関連する状態、肥満、神経性過食症、強迫性摂食障害、糖尿病、動脈硬化症、高血圧、骨粗鬆症、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、骨関節炎、皮膚疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害、および、高脂血症状態；または精神病、例えば物質乱用、精神病、鬱病、不安症、ストレス、癲癇、躁病および統合失調症；または次に示す認識障害(例えば認知症)：アルツハイマー病、記憶欠損、短期間記憶喪失(short term memory loss)および注意欠陥障害；または神経変性疾患、例えばパーキンソン病、脳卒中および頭蓋脳外傷、低血圧、肺機能不全および人工呼吸器依存に関連した異化反応；または次に示す心機能不全：弁膜症、心筋梗塞、心肥大および鬱血性心不全)；または肺全体の機能不全、移植拒絶反応、関節リウマチ、偏頭痛、神経障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、炎症性腸疾患、狼瘡、移植片対宿主病、Ｔ細胞介在過敏性疾患、乾癬、骨粗鬆症、喘息、橋本甲状腺炎、ギラン・バレー症候群、癌、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、虚血または再灌流傷害、頭部外傷および運動障害から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
該カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、過食に関連する摂食障害である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
該過食に関連する摂食障害が、肥満、神経性過食症、および強迫性摂食障害から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
該過食に関連する摂食障害が肥満である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
肥満のリスクがあるヒトにおいて、肥満を予防する医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。

【公表番号】特表２００９−５３２３６０（Ｐ２００９−５３２３６０Ａ）
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０３０４７（Ｐ２００９−５０３０４７）
【出願日】平成１９年３月３０日（２００７．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００７９８９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２０４５４
【国際公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】