カンナビノイド受容体1活性の阻害剤としての化合物および組成物

【課題】カンナビノイド受容体1(CB1)の活性と関連する疾患または障害を処置または予防するための化合物およびこのような化合物を含む医薬組成物を提供すること。
【解決手段】式Iで示される化合物および該化合物を含む医薬組成物の提供。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、2006年12月15日出願の米国仮出願番号60/870,339、および2007年8月02日出願の米国仮出願番号60/953,595の優先権の利益を主張する。これらの出願の全ての記載は、引用により、それらの全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【0002】
発明の背景
技術分野
本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物およびカンナビノイド受容体1(CB1)の活性と関連する疾患または障害を処置または予防するためにこのような化合物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【0003】
背景
カンナビノイドは大麻の精神活性成分、主にデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールである。2種のカンナビノイド受容体のCB1およびCB2がクローニングされている。CB1は中枢神経系で主に発現するが、CB2は末梢組織、主に免疫系で発現する。両方の受容体はG−タンパク質共役型クラスのメンバーであり、それらの阻害はアデニル酸シクラーゼ活性に関連する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明の新規化合物はCB1の活性を阻害し、したがって、精神病、記憶障害、認知障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症障害、脳血管障害、頭部外傷、不安障害、薬物濫用障害(例えば、禁煙)、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、骨粗鬆症、便秘、慢性腸偽閉塞、肝硬変症、喘息、肥満および他の過剰な食物摂取と関連する摂食障害のような、しかしこれに限定されないCB1関連疾患または障害の処置において有用であると期待される。
【課題を解決するための手段】
【0005】
発明の要旨
第1の局面において、本発明は、式I:
【化1】

〔式中:
はNおよびCR11から選択され;
はNおよびCRから選択され;
はS、O、NH、CH−NO、NS(O)NH、NC(O)NH、NS(O)CH、N(OH)およびN(CN)から選択されるか;または、式IのC=ZはCHまたはS(O)で置き換えられ;
はO、−CHCHR1a−、−OCHR1a−、−CR1a1bおよび−NR1aから選択され;
1aは水素、シアノ、C1−6アルキル、シアノ−置換−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、−X12、−XNR13S(O)13、−XOS(O)13、−XNR13OR13、−XOR13、−XC(O)OR13、−XS(O)12、−XS(O)NR13C(O)R13、−XS(O)13、−XC(O)R12、−XNR1313、−XS(O)NR1313、−XOC(O)NR1313、−XC(O)NR1213、−XNR13C(O)NR12、−XNR13C(O)NR1313、−XC(O)NR13C(O)OR13、−XC(O)NR13NR1313、−XC(O)NR13OR13および−XC(O)NR1313から選択され;ここで、R12はC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R12の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ヒドロキシ、ビス−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル、C1−6アルキル−スルホキシ、C1−6アルキル−カルボキシ、C1−6アルキル−スルホニル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、C3−12シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、C5−10ヘテロアリールおよび所望により1〜3個のハロラジカルで置換されていてもよいC6−10アリールから独立して選択される1〜3個のラジカルにより置換されていてもよく;ここで、R12の該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール置換基は、さらに所望により、1〜3個のC1−6アルキルラジカルで置換されていてもよく;ここで、それぞれのR13は、独立して、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル,C6−10アリール、C3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R13の該アリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される基で置換されていてもよく;ここで、それぞれのXは、独立して、結合およびC1−4アルキレンから選択され;ここで、Rの全てのアルキルは、所望により、シアノで置換されていてもよく;
1bは水素、C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから選択され;
2aは水素、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C6−10アリール、−XNR14NR1414、−XNR14C(O)XNR14C(O)OR14、−XNR1415、−XOC(O)NR1414、−XOC(O)NR1415、−XNR1414、−XNR14S(O)14、−XNR14S(O)15、−XS(O)0−215、−XNR14C(O)R14、−XNR14C(O)R15、−XNR14C(O)XNR1414、−XOSi(R14、−XOC(O)NR1415、−XC(O)OR14、−XOR14、−XOX15、−X15および−XC(O)R15から選択され;ここで、それぞれのR14は、独立して、水素およびC1−6アルキルから選択され;R15はシアノ、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R15の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−スルホキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XNR1616、−XONR1616、−XOR16、−XS(O)16、−XNR16C(O)OR16、−XNR16S(O)0−216、−X16、−XC(O)OR16、−XC(O)NR1616、−XOC(O)NR1616、−XS(O)0−2NR1616、−XC(O)R16、C6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから独立して選択される1〜3個のラジカルにより置換されていてもよく;ここで、R15の該アリールおよびヘテロアリール置換基は、所望により、1〜3個のハロラジカルで置換されていてもよく;それぞれのXおよびXは、独立して、結合およびC1−4アルキレンから選択され;そして、それぞれのR16は、独立して、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−8シクロアルキルおよびC3−12ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R16の全てのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−カルボニル−アミノおよびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個のラジカルにより置換されていてもよく;
2bは水素およびC1−6アルキルから選択されるか;または、R2aおよびR2bは、R2aおよびR2bが結合している炭素原子と一体となって、カルボニルを形成し;
、R、RおよびRは、それぞれ独立して、水素、ハロおよびアミノから選択され;
は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−置換−C1−6アルキル、ヒドロキシ−置換−C1−6アルコキシ、シアノ−置換−C1−6アルキル、シアノ−置換−C1−6アルコキシ、−OX4aおよび−OX4aから選択され;ここで、Xは結合およびC1−4アルキレンから選択され;R4aはC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R4aの全てのシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−置換−C1−6アルキル、ヒドロキシ−置換−C1−6アルコキシ、シアノ−置換−C1−6アルキルおよびシアノ−置換−C1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個のラジカルで置換されていてもよく;
、R、R11およびR12aは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択され;
10はハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XOR17、−XS(O)0−217および−X17から選択され;ここで、Xは結合およびC1−4アルキレンから選択され;そして、R17はC6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R17は、所望により、1〜3個のハロラジカルで置換されていてもよい〕
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体を提供する。
【0006】
第2の局面において、本発明は、式Iの化合物またはそのN−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物;またはその薬学的に許容される塩を1種以上の適当な賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【0007】
第3の局面において、本発明は、CB1活性の調節が疾患の病状および/または総体症状を予防、阻止または改善できる動物の疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Iの化合物またはそのN−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む方法を提供する。
【0008】
第4の局面において、本発明は、CB1活性が疾患の病状および/または総体症状に関与する動物の疾患を処置するための薬剤の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
【0009】
第5の局面において、本発明は、式Iの化合物ならびにそのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物ならびにその薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0010】
発明の詳細な説明
定義
基および他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分岐鎖であり得る。C1−6−アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【0011】
“アリール”は6〜10個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”はアリール基から生じる二価のラジカルを意味する。“ヘテロアリール”は1個以上の環員が−O−、−N=、−NR−、−C(O)−、−S−、−S(O)−または−S(O)−(ここで、Rは水素、C1−4アルキルまたは窒素を保護する基である)から選択されるヘテロ原子であるときのアリールを定義するとおりのものである。例えば、C1−10ヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、1H−ピリジン−2−オニル、6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、などを含む。“C6−10アリールC0−4アルキル”はアルキレン基を介して結合している上記のとおりのアリールを意味する。例えば、C6−10アリールC0−4アルキルはフェネチル、ベンジル、などを含む。ヘテロアリールは、また、N−オキシド誘導体、例えば、下記構造:
【化2】

を有するピリジン−N−オキシド誘導体を含む。
【0012】
“シクロアルキル”は示された環原子の数を含む飽和または部分的に不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、C3−10シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は本明細書に定義のとおりのシクロアルキルを意味するが、ただし、示された1個以上の環炭素は−O−、−N=、−NR−、−C(O)−、−S−、−S(O)−または−S(O)−(ここで、Rは水素、C1−4アルキルまたは窒素を保護する基である)から選択される部分により置換されている。例えば、本発明の化合物を記載するために本明細書で使用されるC3−8ヘテロシクロアルキルはモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン(piperidinylone)、1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、などを含む。
【0013】
“ハロゲン”(またはハロ)は好ましくはクロロまたはフルオロを示すが、またブロモまたはヨードであり得る。
【0014】
“処置”、“処置し”および“処置する”は、疾患および/または附随する症状を軽減する、または無くす方法を意味する。
【0015】
好ましい態様の記載
本発明は、化合物、組成物ならびにCB1活性の阻害が疾患の病状および/または総体症状を予防、阻止または改善できる疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Iの化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。
【0016】
1つの態様において、式Iの化合物に関して、R1aはシアノ、メチル−カルボニル−アミノ−スルホニル−エチル、ピロリジン−2−オニル−エチル、イミダゾリル−エチル、オキサゾリジン−2−オニル−エチル、1−ピラゾリル−エチル、シアノ−メチル、4’−(4−クロロフェノキシ)フェニル、1,3−ジオキサニル−エチル、アリル、フェニル、ピラジニル、ピペラジニル−スルホニル−エチル、アゼチジニル−スルホニル−エチル、モルホリノ−スルホニル−エチル、ピロリジニル−スルホニル−エチル、ピロリジニル−プロピル、ピロリジニル−エチル、ピペラジニル−プロピル、ピペリジニル−スルホニル−エチル、ピリダジニル、(5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル、イソオキサゾリル、ピペリジニル−カルボニル−メチル、3−(N,N−ビス(4−メトキシフェニル)スルファモイル)プロピル、メチル−フェニル−スルホニル、シアノメチル、2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イルアミノ)エチル、プロピル−アミノ−カルボニル−メチル、2−(カルボキシメチルアミノ)−2−オキソエチル)、ビス−ヒドロキシエチル−アミノ−スルホニル−エチル、カルボキシ−メチル−アミノ−カルボニル−メチル、アミノ−カルボニル−エチル、アミノ−スルホニル−エチル、アミノ−スルホニル−プロピル、メチル−アミノ−エチル、ピペリジニル−エチル、ピペラジニル−エチル、メチル−スルホニル−エチル、カルボキシ−メチル、テトラゾール−メチル、ベンジル、1,2,4−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール−メチル、1,2,4−オキサジアゾール−エチル、イソキサゾール−メチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−2−オキソエチル、ジメチルアミノ−エチル−アミノ−カルボニル−メチル、ヒドロキシル−エチル、メトキシ−エチル、ヒドロキシル−エチル−アミノ−エチル、モルホリノ−エチル、メチル−ピペラジニル−エチル、2−(カルバモイルオキシ)エチル、メチル−スルホニル−オキシ−エチル、モルホリノ−カルボニル−メチル、メチル−スルホニル−ピペラジニル−エチル、2−モルホリノエチル、アミノ−エチル、2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、モルホリノ−カルボニル−アミノ−エチル、メチル−スルホニル−アミノ−エチル、ピリジニル−メチル、ヒドロキシル−プロピル、2−(2,6−ジメチルモルホリノ)エチル、2−(2−メチルモルホリノ)エチル、メチル−スルホニル−プロピルおよびモルホリノ−プロピルから選択され;ここで、該R1aの環系は、所望により、ハロ、トリフルオロメチル、メチル、ビス−ヒドロキシ−エチル−アミノ、t−ブチル、t−ブトキシ−カルボニル、ヒドロキシ、メチル−スルホニル、アミノ−スルホニル、ジエチル−アミノ、モルホリノ、シクロヘキシル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、所望によりエチルまたはメチル−スルホニルで置換されているピペラジニル、メトキシ−カルボニルおよびメトキシから独立して選択される1〜3個のラジカルで置換されていてもよく;そして、R1bは水素およびアリルから選択される。
【0017】
他の態様において、R2aは(4−(アゼパン−1−イル−メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、ジエチル−アミノ−ピロリジニル−メチル、N,N−メチル−(t−ブトキシ−カルボニル)−アミノ−ピロリジニル−メチル、(4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル、5−シアノピリジニル−オキシ−メチル、(4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル、(4−(6−メトキシピリジン−2−イル)−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル、(4−(6−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル、4−t−ブトキシ−カルボニル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル、(4−(4−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル、5−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2H−テトラゾール−2−イル−メチル、5−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2H−テトラゾール−1−イル−メチル、t−ブトキシ−カルボニル−ピペリジニル−メチル、4−(4−シアノフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−((テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、5−フェニル−2H−テトラゾール−2−イル、4−オキサジアゾリル−ピペリジニル−メチル、4−(ベンジルオキシカルボニル)−2−オキソピペラジン−1−イル、4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−エトキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、5−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2H−テトラゾール−2−イル、5−(ヒドロキシ−エチル)−2H−テトラゾール−2−イル、(4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル−メチル、5−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル−メチル、(3−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)メチル、5−(モルホリノ−エチル)−2H−テトラゾール−2−イル、(4−(エトキシ−カルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、エチル−スルホニル−ピペラジニル−メチル、(4−(エチル−スルホニル−メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、メチル、メチル−ピペラジニル−メチル、ジメチル−アミノエチル−アミノ−メチル、アミノ−メチル、メチル−スルホニル−アミノ−メチル、メトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、フェニル、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−メチル、モルホリノ−メチル、フェニル−スルホニル−メチル、ジメチル−アミノ−カルボニル−ピペラジニル−メチル、ジメチルアミノ−スルホニル−ピペラジニル−メチル、ピペリジニル−メチル、t−ブチル−カルバモイル−メチル、t−ブトキシ−カルボニル−アミノ−ピペリジニル−メチル、フェニル−スルホニル−アミノ−メチル、(4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル、(4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)メチル、クロロメチル、モルホリノ−エチル−ピペラジニル−メチル、t−ブトキシ−カルボニル−アミノ−ピロリジニル−メチル、チオモルホリノメチル、アミノ−ピロリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、ベンジル−アミノ−メチル、ベンジルオキシ−メチル、4−フルオロ−ベンジルオキシ−メチル、2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ−メチル、(4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、ジメチル−アミノ−メチル、モルホリノ−ウレイド−メチル、(4−メチル−スルホニル−アミノ−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、モルホリノ−カルボニル、プロパルギル−アミノ−メチル、フェニル−スルファニル−メチル、ピリジニル−メチル−アミノ−メチル、(4−(ジメチル−アミノ−メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、ピリミジニル−ピペラジニル−メチル、フェニル−ピラゾニル−メチル、(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタンアミド)メチル、(2−アミノ−3−メチルブタンアミド)メチル、(4−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、(イソプロピル−カルバモイルオキシ)メチル、((t−ブチル)(ジメチル)シロキシ)−メチル、イミダゾリル−プロピル−アミノ−メチル、(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピルアミノ)メチル、ピロリジニル−エチル−アミノメチル、ピロリジニル−プロピル−アミノメチル、(シクロヘキシル−カルバモイルオキシ)メチル、(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルカルバモイルオキシ)メチル、(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル、メチル−カルボニル−アミノ−メチル、(3−エチルウレイド)メチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル、t−ブトキシ−カルボニル−ピペラジニル−メチル、ピリジニル−エチル−アミノ−メチル、メチル−カルボニル−ピペラジニル−メチル、ピリジニル−ピペラジニル−メチル、メトキシ−カルボニル−ピペラジニル−メチル、エトキシ−カルボニル−ピペラジニル−メチル、ピペリジニル−メチル−2H−テトラゾール−2−イル、5−クロロ−ピリジニル−2−オキシ−メチル、4−フェニル−ピペリジニル−メチル、4−(ピリミジン−2−イル)−ピペリジニル−メチル、(5−(ピラジン−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル、(5−(ピリジン−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル、(5−(ピリジン−2−イル)−1H−テトラゾール−1−イル)メチル、5−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−テトラゾール−1−イル)メチル、(5−(ピリミジン−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル、(4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル、4−(ピリジン−2−イル)−ピペリジニル−メチル、3−t−ブトキシ−カルボニル−アミノ−ピロリジニル−メチル、(5−(6−クロロピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル、ピペリジニル−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、4−メチル−ピペリジニル−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、4−イソプロピル−アミノ−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、5−(エトキシ−カルボニル)−2H−テトラゾール−2−イル、(4−(3,5−ジメチルフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル、(5−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル、4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジニル−メチル、4−ヒドロキシ−4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジニル−メチル、(5−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル、4−メチル−ピリジニル−2−オキシ−メチル、4−エトキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、モルホリノ−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、ジエチル−アミノ−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、ピペリジニル−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、ピペリジニル−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、ジエチル−アミノ−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、イソプロピル−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、(4−((3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、アセトアミド−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、アセチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、シクロヘキシル−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、チエニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、(2−オキソ−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル、(4−(2−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、(4−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル、エトキシ−カルボニル−ピペリジニル−メチルおよびイソブトキシ−カルボニル−ピペラジニル−メチルから選択され;そして、R2bは水素およびメチルから選択されるか;または、R2aおよびR2bは、R2aおよびR2bが結合している炭素原子と一体となって、カルボニルを形成する。
【0018】
他の態様において、R、R、RおよびRは、それぞれ独立して、水素、ハロおよびアミノから選択される。
【0019】
他の態様において、Rは水素;トリフルオロ−メチル;ハロ;ヒドロキシ;シアノ−メトキシ;ジメチル−アミノ−プロピル;シアノ;シクロプロピル−メトキシ;所望によりアミノで置換されていてもよいピラジニル−オキシ;ピリジニル−オキシ;ピリミジニル−オキシ;ベンゾキシ;所望によりメチルまたはシアノで置換されていてもよいフェノキシ;エトキシ;所望によりメチルで置換されていてもよいテトラゾリル−メトキシ;ピリダジニル−オキシ;ピラジニル−オキシ;ヒドロキシ−エトキシおよびメトキシから選択される。
【0020】
他の態様において、R、R、R11およびR12aは、それぞれ独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルおよびメチルから選択される。
【0021】
他の態様において、R10はハロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、ピリジニル−オキシ、ベンゾイル、フェノキシ、ベンジル、ピリダジニル−オキシ、フェニル−スルホニルおよびピリミジニル−オキシから選択され;ここで、該ピリジニル−オキシ、フェニル−スルホニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、ピリダジニル−オキシおよびピリミジニル−オキシは所望により1〜3個のハロラジカルで置換されていてもよい。
【0022】
他の態様では、1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−フェニル−ピロリジン−2−オン;5−(4−アミノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−ピロリジン−2−オン;1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−2−オン;(S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;5−(2−アミノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−ピロリジン−2−オン;6−(4−アミノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−ピペリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−トシル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン;(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−2−オン;(S)−3−[4−(4−クロロ−ベンゾイル)−フェニル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−4−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−ベンジル−フェニル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−オキサゾリジン−2−オン;1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−3−メチル−5−(S)−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−1−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;エチル2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)アセテート;(S)−エチル2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2,5−ジオキソ−4−フェニルイミダゾリジン−1−イル)アセテート;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−3−メチル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−メチル−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4,5−ジフェニルオキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4,5−ジフェニルオキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−メチル−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5,5−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−エチル3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレート;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(メトキシメチル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン;((4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−フェニル−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルイソプロピルカルバメート;((4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−フェニル−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルシクロヘキシルメチルカルバメート;((4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−フェニル−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルカルバメート;2−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−フェニル−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(アミノメチル)−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン;N−((4S,5S)−3−(4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル)−2−オキソ−4−フェニル−オキサゾリジン−5イルメチル)−メタンスルホンアミド;N−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド;1−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−5−イル)メチル)−3−エチルウレア;(4S,5R)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−(4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル)−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−エチル3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−カルボキシレート;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−フルオロフェニル)モルホリン−3−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−フェニル−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン;(2R,3S)−エチル4−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−オキソモルホリン−2−カルボキシレート;(2S,3S)−エチル4−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−オキソモルホリン−2−カルボキシレート;(4S,5R)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(5S,6R)−4−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−6−((ベンジルオキシ)メチル)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)モルホリン−3−オン;(5S,6R)−4−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)モルホリン−3−オン);(4S,5S)−5−((2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;
【0023】
(4S,5S)−5−((3−(ピロリジン−2−オン)−1−イル)プロピルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル4−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(4S,5S)−5−((3−(ピリジン−3−イル)プロピルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチルアミノ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;tert−ブチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;tert−ブチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;メチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;エチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;イソブチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;4−((4S,5R)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;4−((4S,5R)−5−((4−フルオロベンジルオキシ)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;(4S,5R)−5−((4−フルオロベンジルオキシ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−5−((4−フルオロベンジルオキシ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−5−((2,4−ジフルオロベンジルオキシ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;5−((4S,5R)−5−((4−メトキシベンジルオキシ)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリジン−2−カルボニトリル;(4S,5R)−3−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル(R)−1−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−5−イル)メチルカルバモイル)−2−メチルプロピルカルバメート;(2R)−N−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−5−イル)メチル)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド;(4S,5S)−5−((3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(アミノメチル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;((4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルシクロヘキシルカルバメート;((4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルイソプロピルカルバメート;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;N−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
【0024】
(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(モルホリン−4−カルボニル)−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((プロプ−2−イニルアミノ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((フェニルチオ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−4−(3−フルオロ−フェニル)−5−{[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イルメチル−オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((フェニルスルホニル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(クロロメチル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((4−(2−モルホリノエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−3−p−トリルオキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−(モルホリン−4−イルメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルアミノ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル(R)−1−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピロリジン−3−イルカルバメート;tert−ブチル4−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(4S,5R)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−(チオモルホリノメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(((R)−3−アミノピロリジン−1−イル)メチル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((ベンジルアミノ)メチル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;4−(((4S,5S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;4−(((4S,5S)−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−スルファミド;(4S,5S)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((ピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;((4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルtert−ブチルカルバメート;(4S,5R)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イルカルバメート;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;((4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルシクロヘキシルカルバメート;N−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;4−((4S,5R)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−5−((4−フルオロベンジルオキシ)メチル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;エチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(4S,5R)−5−((4−メチルベンジルオキシ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(モルホリノメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;エチル1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;N−((1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)メタンスルホンアミド;
【0025】
(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)アセトニトリル;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−1−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−[4−(6−クロロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−[6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−[5−(4−クロロ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;(S)−1−(6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−3−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−[6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−[5−(4−クロロ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;(S)−1,3−ビス−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−イリデン−シアナミド;(S)−3−[5−(4−クロロ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−イリデン−シアナミド;(S)−2−(3−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;(S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−1−(2−メタンスルホニル−エチル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)酢酸;1−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N−プロピルアセトアミド;2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(ピペリジン−1−イル)アセトアミド;2−(2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−1−イル)アセトアミド)酢酸;2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イミン;1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−チオン;2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチルメタンスルホネート;1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オンオキシム;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチルカルバメート;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(メチルアミノ)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;(4R,5S)−メチル1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−5−フェニルイミダゾリジン−4−カルボキシレート;1−(4−クロロベンジル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;1−ベンジル−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−メトキシベンジル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;
【0026】
1−(2−アミノエチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチル)−1,1−ジメチルウレア;N−(2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;N−(2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(ピリジン−2−イルメチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(ピリジン−4−イルメチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−トシル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−N−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;(R)−N−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−((R)−2−メチルモルホリノ)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−((S)−2−メチルモルホリノ)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−モルホリノプロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−((S)−2−メチルモルホリノ)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−フェニルピロリジン−2−オン;(R)−1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−5−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−(4−クロロフェニルスルホニル)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−(4−クロロフェニルスルホニル)フェニル)−5−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−5−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−5−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(4−(4−クロロフェニルスルホニル)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−シアノメトキシフェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−5−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−オン;(3S,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−3−アリル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−オン;(3R,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−3−アリル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−3,3−ジアリル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−5−(3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−5−(3−((2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−オン;(3R,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン;(3S,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン;(R)−2−(3−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−イル)フェノキシ)エタノール;(3S,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)ピロリジン−2−オン;(3R,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−クロロフェニル)−5−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−5−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−2−オン;(3R,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−2−オン;(3S,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−2−オン;(S)−メチル5−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−カルボキシレート;
【0027】
(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン;(R)−5−(3−(シアノメトキシ)フェニル)−1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−2−オン;(S)−メチル5−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−カルボキシレート;(S)−3−(2−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−イル)フェノール;(S)−2−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−5−(ピラジン−2−イル)−3−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン;(S)−2−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−3−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン;(S)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−3−(5−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)プロパンスルファミド;(S)−2−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−5−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−3−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン;(3S,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)ピロリジン−2−オン;(S)−2−(5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(シアノメトキシ)フェニル)−1,1,−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)アセトニトリル;(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−5−(ピラジン−2−イル)−1,2,5−チアジアゾリジン;(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−5−(ピリダジン−3−イル)−1,2,5−チアジアゾリジン;(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−5−フェニル−1,2,5−チアジアゾリジン;(S)−2−(5−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)アセトニトリル;(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−5−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−1,2,5−チアジアゾリジン;(S)−メチル3−((5−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)メチル)イソキサゾール−5−カルボキシレート;(S)−3−((5−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール;(S)−3−(2−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−5−フェニル−1,2,5−チアジアゾリジン−3−イル)フェノール;(S)−3−(5−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド;(S)−2−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−5−フェニル−3−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン;(S)−4−((5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)メチル)−3,5−ジメチルイソキサゾール;(S)−2−(4−クロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン;(R)−1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−5−(3−(シアノメトキシ)フェニル)ピロリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−メチル5−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオキシド−2−カルボキシレート;(S)−2−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオキシド;(S)−4−(3−(m−トリルオキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(3−シアノフェノキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(2−クロロフェノキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(2−シアノフェノキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(4−シアノフェノキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−エトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−イソプロポキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(シアノメトキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;5−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;4−(3−(2−シアノフェノキシ)フェニル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;5−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−クロロフェニル)イミダゾリジン−2−オン;4−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;4−(3−(2−シアノフェノキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;
【0028】
4−(3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;4−(3−(5−アミノピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(4S,5S)−1−((3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−(モルホリノメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(モルホリノメチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−(モルホリノメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−(エチルスルホニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;エチル1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキシレート;tert−ブチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(2−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;エチル1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−シクロペンチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(チオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−(シクロヘキシルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((4−アセチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−イソペンチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−(2−メトキシフェニル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((5−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−((ジエチルアミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−(モルホリノメチル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(モルホリノメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−((イソプロピルアミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;エチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−(シクロヘキシルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((4−アセチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((4−(アゼパン−1−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−((4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピロリジン−3−イルカルバメート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−エトキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((5−(6−クロロピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−5−((5−クロロピリジン−2−イルオキシ)メチル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;
【0029】
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;エチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−エトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;エチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−イソプロポキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(ピリミジン−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(ピラジン−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(ピリジン−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(ピリジン−2−イル)−1H−テトラゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−メチルピリジン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((3−オキソ−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−(3,5−ジメチルフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(ピラジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン;N−(3−(1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)アセトアミド;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−((3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−((5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;エチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;ベンジル1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−2−オキソピペリジン−4−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;4−(1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゾニトリル;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−((テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((5−フェニル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−エトキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−フェニル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;エチル2−(2−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)アセテート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((5−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−(2−モルホリノエチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((3−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル4−((4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;エチル2−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−((テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−((ピペリジン−1−イル)メチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;
【0030】
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(6−メチルピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル4−(2−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;tert−ブチル4−(1−(((4S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−イソプロポキシフェニル)−5−((5−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−5−((5−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−(6−メチルピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;エチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−5−((5−(6−メチルピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−イソプロポキシフェニル)−5−((5−(6−メチルピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;6−(4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−カルボニトリル;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−5−((5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−5−((5−シアノピリジン−2−イルオキシ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピペラジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(6−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1−(6−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;tert−ブチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−(4−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;エチル3−((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)プロパノエート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピロリジン−3−イルメチルカルバメート;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N−プロピルアセトアミド;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(ピペリジン−1−イル)アセトアミド;(S)−tert−ブチル4−(2−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((5−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−メチル3−((3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)メチル)イソキサゾール−5−カルボキシレート;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(3−モルホリノプロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−((5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;
【0031】
(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イルスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(モルホリノスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド;(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)エタンスルホンアミド;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((6−モルホリノピリジン−3−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−((6−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((6−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(3−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(4S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(3−(3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(5−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(2−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(5−(ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(モルホリノスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)エタンスルホンアミド;(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)エタンスルホンアミド;(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−メトキシフェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;(S)−N−(2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチルスルホニル)アセトアミド;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;tert−ブチル4−((2−((S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)スルホニル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2−((ピペラジン−1−イル)スルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(モルホリノスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)−1−(2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(2−(モルホリノスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;(S)−1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−5−(3−メトキシフェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−4−(3−メトキシフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;
【0032】
(S)−1−(2−(アゼチジン−1−イルスルホニル)エチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(2−(アゼチジン−1−イルスルホニル)エチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;(S)−4−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;(S)−メチル3−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)プロパノエート;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)プロパンアミド;(S)−N−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)スルファミド;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(ピラジン−2−イル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−N−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)メタンスルホンアミド;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(4S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(2−(1,3−ジオキサン−2−イル)エチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチル)オキサゾリジン−2−オン;1−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;1−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−(ニトロメチレン)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン;(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)メタンスルホンアミド;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)ウレア;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−1−(2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(モルホリノスルホニル)エチル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(ピペラジン−1−イルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)メタンスルホンアミド;(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)メタンスルホンアミド;(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)スルファミド;(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)メタンスルホンアミド;(S)−1−(2−(1,3−ジオキサン−2−イル)エチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)プロパンアミド;(S)−N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−シアノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;(S)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(3−(3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−オキソイミダゾリジン−4−イル)フェノキシ)ピラジン−2−カルボニトリル;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(3−エチルピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オンおよび(S)−4−(3−(5−アミノピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オンから選択される化合物である。
【0033】
さらなる態様で、カンナビノイド1受容体が介在する疾患(例えば、肥満、神経性過食症および強迫性摂食障害のような過剰な食物摂取と関連する摂食障害)を処置するための方法であって、治療有効量の発明の要旨(上記)から選択される化合物を処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【0034】
さらなる態様は、該個体に約0.001mg〜約100mg/kgの発明の要旨(上記)から選択される化合物を投与することを含む、肥満のリスクがある個体の肥満を予防するための方法を提供する。
【0035】
さらなる本発明の化合物は下記実施例および表Iにおいて記載されている。
【0036】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、CB1の活性を阻害し、それ自体、CB1の活性が疾患の病状および/または総体症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。本発明は、さらにCB1活性が疾患の病状および/または総体症状に関与する、疾患または障害を処置するための薬剤の製造において使用するための本発明の化合物を提供する。CB1介在疾患または状態は、肥満、神経性過食症、強迫性摂食障害、糖尿病、動脈硬化症、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、骨粗鬆症、心血管疾患、骨関節症、皮膚科疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害および高脂血症状態を含む代謝障害および代謝障害と関連する状態;または精神疾患、例えば、薬物濫用障害、精神病、鬱病、不安、ストレス、癲癇、躁病および統合失調症;または認知障害、例えば、アルツハイマー病、記憶障害、短期記憶喪失および注意力欠如障害を含む認知症;または神経変性障害、例えば、パーキンソン病、脳出血および頭蓋大脳外傷、低血圧、肺機能障害およびベンチレータ依存と関連した異化作用;または弁膜症、心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全を含む心機能障害;または全ての肺機能障害、移植拒絶反応、リウマチ性関節炎、偏頭痛、神経障害、多発性硬化症、ギランバレー症候群、ウイルス性脳炎の炎症の後遺症、脳血管障害、炎症性腸疾患、狼瘡、移植片対宿主病、T細胞介在過敏性疾患、乾癬、喘息、橋本甲状腺炎、ギランバレー症候群、癌、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、虚血性もしくは再かん流傷害、頭部外傷および運動障害を含み、これらに限定されない。化合物は、また、薬物濫用障害、特にアヘン剤、アルコール、大麻およびニコチン(禁煙を含む)の処置のために有用である。化合物は、また、過剰な食物摂取を阻害することにより摂食障害、その結果の肥満ならびにそれらによる左心室肥大を含む合併症の処置のために有用である。化合物は、また、便秘および慢性腸偽閉塞、ならびに喘息、骨粗しょう症および肝硬変症の処置のために有用である。
【0037】
大麻およびその誘導体は医薬および娯楽目的のために何世紀も使用されている。大麻およびハシシの主な活性成分はΔ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−THC)であると同定されている。Δ9−THCおよび他のカンナビノイドファミリーメンバーの生物学的作用はCB1およびCB2と呼ばれる2つのG−タンパク質共役受容体を介して起こる。CB1受容体は主に中枢および末梢神経系およびより少ない程度でいくつかの末梢器官で見られる。
【0038】
CB2受容体は主にリンパ組織および細胞で見られる。アラキドン酸由来のカンナビノイド受容体に対するこれらの内因性リガンドが同定されている(アナンドアミド、2−アラキドノイルグリセロールおよび2−アラキドノイルグリセロールエーテル)。これらそれぞれは、鎮静、低体温、腸不動、痛覚抑制、鎮痛、カタレプシー、制吐作用および食欲増進を含むΔ9−THCと同様の活性を有するアゴニストである。
【0039】
それぞれのカンナビノイド受容体に対する遺伝子をマウスにおいて崩壊させた。CB1受容体ノックアウトマウスは正常で繁殖力があるように見えた。それらはΔ9−THCの効果に抵抗性であり、モルヒネの強化作用および離脱症候群の重症度の強い低下を示した。それらは、また、運動活性および痛覚鈍麻の減少を示した。CB2受容体ノックアウトマウスは、また、健康で繁殖力があった。それらは投与されたΔ9−THCの中枢神経系介在効果に抵抗性ではなかった。免疫細胞活性化におけるいくつかの効果があり、免疫系機能におけるCB2受容体の役割を強化した。
【0040】
Δ9−THCへの過度の暴露は過食、精神病、低体温症、記憶障害および鎮静を引き起こし得る。
CB1受容体モジュレーター(例えば、CB1インバースアゴニスト)での喘息の処置は、シナプス前カンナビノイドCB1受容体がノルアドレナリン放出の阻害を介在することの発見により支持される。
CB1受容体モジュレーターでの肝硬変症の処置は、CB1受容体モジュレーターが四塩化炭素で誘導される肝臓肝硬変症を有するラットで観察される低血圧を回復させ、高い腸間膜血流および門脈圧を低下させるとの発見により支持される。
【0041】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における上記のいずれかの疾患または障害を予防または処置するための方法であって、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記の何らかの使用に関して、必要な投与量は、投与経路、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化する。
【0042】
投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は単独でまたは1種以上の治療剤との組合せのいずれかで当分野で既知の通常のおよび許容される形式のいずれかを介して、治療有効量を投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康度、使用される化合物の有効性および他の要素に依存して広く変化し得る。一般的に、満足な結果は体重あたり約0.03〜2.5mg/kgの1日投与量で全身に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される1日投与量は、例えば1日に4回までの分割用量でまたは遅延形で都合良く投与される約0.5mg〜約100mgの範囲である。経口投与のための適当な単位用量形は約1〜50mgの活性成分を含む。
【0043】
本発明の化合物は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤形もしくはカプセル形で、または非経腸的に、例えば注射溶液形もしくは懸濁液形で、局所的に、例えばローション形、ゲル形、軟膏形もしくはクリーム形で、または経鼻形もしくは坐薬形で医薬組成物として投与できる。少なくとも1種の薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物を、混合、造粒または被覆方法による慣用の方法で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分とa)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;b)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤のために、また、c)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により、d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または起沸性混合物;および/またはe)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセルと共に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射組成物は、等張水溶液または懸濁液であり得、そして座薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造し得る。該組成物は滅菌し得そして/またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および/またはバッファーを含み得る。加えて、それらはまた、治療に有効な他の物質を含み得る。適当な経皮投与用製剤は有効量の本発明の化合物を担体と含む。担体は宿主の皮膚を介する輸送を助けるために、薬理学的に許容される吸収性溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは裏当て部分、化合物と所望により担体を含む貯蔵部、所望により長時間にわたって制御されたおよび予定された速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、バンデージ形である。マトリックス経皮製剤もまた使用され得る。例えば、皮膚および眼への、適当な局所投与用製剤は、当分野で既知の好ましくは水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。このような製剤は、可溶化剤、安定化剤、等張増加剤、バッファーおよび保存剤を含み得る。
【0044】
本発明の化合物は、治療有効量の1種以上の治療剤との組合せ(医薬組合せ)で投与され得る。例えば、相乗効果が、疾患または障害、例えば、精神病、記憶障害、認知障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症障害、脳血管障害、頭部外傷、不安障害、ストレス性障害、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、薬物濫用障害、例えば、禁煙、骨粗鬆症、便秘、慢性腸偽閉塞、肝硬変症、喘息、肥満および他の過剰な食物摂取と関連する摂食障害、肥満など(上記“薬理学および有用性”、参照)の処置において使用される他の物質とで起こり得る。本発明の化合物が他の治療と一緒に投与されるとき、共投与される化合物の用量は、使用される共薬剤の型、使用される特定の薬剤、処置される状態などに依存して変化する。
【0045】
組合せ製剤または医薬組成物は、上記定義の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および下記から選択される少なくとも1個の活性成分を含み得る:
【0046】
a)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体;スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤;メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド;PTP−112のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤のようなインスリン増感剤;SB−517955、SB−4195052、SB−216763、NN−57−05441およびNN−57−05445のようなGSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3)阻害剤;GW−0791およびAGN−194204のようなRXRリガンド;T−1095のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤;BAY R3401のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤;メトホルミンのようなビグアナイド;アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤;GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、エキセンディン−4のようなGLP−1類似体およびGLP−1摸倣体;DPP728、LAF237(ビルダグリプチン−WO00/34241の実施例1)、MK−0431、サクサグリプチン、GSK23AのようなDPPIV(ジペプチヂジルペプチダーゼIV)阻害剤;AGE破壊剤;ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または実施例4の化合物19として特許出願WO03/043985に記載の(R)−1−{4−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−4−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸、非グリタゾン型PPARガンマアゴニスト、例えばGI−262570のようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)のような抗糖尿病剤;WO2005044250、WO2005013907、WO2004094618およびWO2004047755に記載されているもののようなジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害剤;
【0047】
b)3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリールコエンザイムA(HMG−CoA)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチンおよび米国特許第4,231,938号に記載されているもののような関連化合物、ピタバスタチン、シンバスタチンおよび米国特許第4,448,784および4,450,171号に記載されているもののような関連化合物、プラバスタチンおよび米国特許第4,346,227号に記載されているもののような関連化合物、セリバスタチン、メバスタチンおよび米国特許第3,983,140号に記載されているもののような関連化合物、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよび米国特許第5,753,675号に記載されているもののような関連化合物、リバスタチン、米国特許第4,613,610号に記載されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO86/03488に記載されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に記載されている6−[2−(置換−ピロール−1−イル)−アルキル)ピラン−2−オンおよびその誘導体、Searle’s SC−45355(3−置換ペンタン二酸誘導体)ジクロロアセテート、PCT出願WO86/07054に記載されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、仏特許第2,596,393号に記載されている3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、2,3−置換ピロール、欧州特許出願第0221025号に記載されているフランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に記載されているメバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許第4、499,289号に記載されているもののようなオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願第0,142,146号A2に記載されているメビノリン(ロバスタチン)のケト類似体、ならびに米国特許第5,506,219および5,691,322号に記載されているキノリンおよびピリジン誘導体のような脂質低下剤。加えて、GB2205837に記載されている本明細書で使用するために適当なHMG CoAレダクターゼを阻害するために有用なホスフィン酸化合物;スクアレンシンターゼ阻害剤;FXR(ファルネソイドX受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド;コレスチラミンミン;フィブラート;ニコチン酸およびアスピリン;
【0048】
c)メラノコルチン受容体(MC4R)アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体(MCHR)アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進因子受容体(GHSR)アンタゴニスト、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシンアンタゴニスト、CCKアゴニスト、GLP−1アゴニストおよび他のプレプログルカゴン由来ペプチド;NPY1またはNPY5アンタゴニスト、NPY2およびNPY4モジュレーター、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−3(H3)モジュレーター、aP2阻害剤、PPARガンマモジュレーター、PPARデルタモジュレーター、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、11−β−HSD−1阻害剤、アディポネクチン(adinopectin)受容体モジュレーター;AJ9677(武田/大日本)、L750355(Merck)またはCP331648(Pfizer)のようなベータ3アドレナリンアゴニストまたは米国特許第5,541,204、5,770,615、5、491,134、5,776,983および5,488,064号に記載されている他の既知のベータ3アゴニスト、WO97/21993(U.CalSF)、WO99/00353(KaroBio)およびGB98/284425(KaroBio)に記載されている甲状腺受容体リガンドのような甲状腺受容体ベータモジュレーター、WO2005011655に記載されているSCD−1阻害剤、オーリスタットまたはATL−962(Alizyme)のようなリパーゼ阻害剤、セロトニン受容体アゴニスト(例えば、BVT−933(Biovitrum))、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールのようなモノアミン再取り込み阻害剤または放出剤、トピラメート(Johnson & Johnson)、CNTF(毛様体神経栄養因子)/Axokine(登録商標)(Regeneron)、BDNF(脳由来神経栄養因子)、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、フェンタミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラマート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)のような食欲抑制剤、エフェドリン、プソイドエフェドリンのような抗肥満剤または食欲調節剤;
【0049】
d)エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤;チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤;ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤;ジゴキシンのようなNa−K−ATPase膜ポンプ阻害剤;チオルファン、terteo−チオルファン、SQ29072のような中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;SLV306のようなECE阻害剤;オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなACE/NEP阻害剤;カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト;アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、RO−66−1132、RO−66−1168のようなレニン阻害剤;アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなベータアドレナリン受容体ブロッカー;ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤;アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー;アルドステロン受容体アンタゴニスト;アルドステロンシンターゼ阻害剤;およびWO00/01389に記載されているもののようなデュアルET/AIIアンタゴニストのような抗高血圧剤;
【0050】
e)HDL増加性化合物;
f)Zetia(登録商標)およびKT6−971のようなコレステロール吸収モジュレーター;
g)Apo−A1類似体および摸倣体;
h)キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤;
【0051】
i)アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤;
j)アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤;
k)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター;
【0052】
l)フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、白金化合物、PDGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは欧州特許出願EP−A−0564409に実施例21として記載のイマチニブ({N−{5−[4−(4−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン})または特許出願WO04/005281に実施例92として記載の4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤;および
【0053】
m)米国特許第5510353号に実施例13として記載のテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような5−HT受容体と相互作用する薬剤および/または5−HT受容体と相互作用する薬剤;
【0054】
n)タバコ濫用、例えば、ニコチン受容体部分的アゴニスト、ブプロピオン塩酸塩(商標名Zyban(登録商標)としても既知)を処置するための薬剤およびニコチン置換療法のための薬剤;
【0055】
o)勃起機能障害を処置するための薬剤、例えば、ドーパミン作用薬、例えば、アポモルヒネ)、ADD/ADHD剤(例えば、Ritalin(登録商標)、Strattera(登録商標)、Concerta(登録商標)およびAdderall(登録商標));
【0056】
p)オピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン(商標名ReVia(登録商標)としても既知)およびナルメフェン)、ジスルフィラム(商標名Antabuse(登録商標)としても既知)およびアカンプロセート(商標名Campral(登録商標)としても既知)のような、アルコール依存症を処置するための薬剤(加えて、アルコール禁断症状を減少させる薬剤は、また、例えば、ベンゾジアゼピン、ベータブロッカー、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびガバペンチン(Neurontin(登録商標))と共投与され得る);
【0057】
q)抗炎症剤(例えば、COX−2阻害剤);抗鬱剤(例えば、塩酸フルオキセチン(Prozac(登録商標)));認知機能改善剤(例えば、塩酸ドネペジル(Aircept(登録商標))および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤);神経保護剤(例えば、メマンチン);抗精神病剤(例えば、ジプラシドン(Geodon(登録商標))、リスペリドン(Risperdal(登録商標))およびオランザピン(Zyprexa(登録商標)))を含む有用な他の薬剤;
または、それぞれの場合にその薬学的に許容される塩;および所望により薬学的に許容される担体。
【0058】
本発明はまたa)遊離形または薬学的に許容される塩形のここに記載の本発明の化合物である第一の薬剤、およびb)少なくとも1個の併用剤を含む、医薬組合せ、例えばキットを提供する。本キットは、その投与のための指示書を含み得る。
【0059】
ここで使用する用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数治療剤を単独の患者に投与することを含むことを意味し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【0060】
本明細書で使用する“医薬組合せ”なる用語は、1個を超える活性成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数活性成分、例えば式Iの化合物および併用剤が、両方とも患者に、同時に、一つの物または用量の形態で投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数活性成分、例えば式Iの化合物および併用剤を、両方とも患者に、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続して投与することを意味し、ここで、このような投与は患者体内で2種の化合物の治療的有効濃度を提供する。後者はまたカクテル療法、例えば3種以上の活性成分の投与にも適用される。
【0061】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望ましいとき、これらの望ましくない反応の参加を避けるために保護することが必要であり得る。慣用の保護基は、標準的技法にしたがって使用し得る、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照。
【0062】
下記スキームにおいて、いくつかの本発明の化合物の製造法を説明する。当業者には、これらの方法は代表例であり、本発明の化合物を製造するためのすべての方法を含んでいないと理解できる。スキームのラジカルは発明の要旨(上記)に記載されている。下記それぞれの反応スキームにおいて、Rは4−クロロ−フェニルである。
【0063】
本発明の式Iの化合物の合成の例を下記反応スキームに記載されている
スキーム1
【化3】

=CHおよびZ=Oである本発明の式Iの化合物の合成の例はスキーム1に記載されている。コハク酸無水物(I−a、n=1)またはグルタル酸無水物(I−b、n=2)をトルエン中で指定されたアニリンと還流し、次に塩化チオニルが介在する環化することによりI−cに変換できる。CHCl中で低温で(好ましくは−78℃)DIBALでのI−cの還元によりI−dを得、これを次に酸性条件下で適当なアレーンとフリーデル・クラフツ反応させ、I−eを得る。
【0064】
スキーム2
【化4】

=OおよびZ=Oである本発明の式Iの化合物の合成の例はスキーム2に記載されている。オキサゾリジノンII−bはアルケンII−aのSharpless不斉アミノヒドロキシル化、次に塩基性条件下で環化することにより合成できる(N. Barta et al. Org. Lett. 2000, 2, 2821)。次に3−アリールオキサゾリジノンII−cはII−bの銅触媒N−アリール化により得ることができる。Sharpless不斉アミノヒドロキシル化の方法のために以下を参照、Sharpless, K. B. et al. (1996). “N-Halocarbamate salts lead to more efficient catalytic asymmetric aminohydroxylation.” Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35(23/24): 2813-2816; Sharpless, K. B. et al. (1998). “From styrenes to enantiopure α-arylglycines in two steps.” J. Am. Chem. Soc. 120: 1207-17。銅介在N−アリール化反応のために以下を参照、Buchwald, S.L. et al. (2001). “A general and efficient copper catalyst for the amidation of aryl halides and the N-arylation of nitrogen heterocycles.” J. Am. Chem. Soc. 123(31): 7727-9。
【0065】
スキーム3
【化5】

1,5−ジアリール−イミダゾリジン−2−オンの不斉合成の例はスキーム3に記載されている。ヒドロキシカルバメートIII−bは標準Sharplessアミノヒドロキシル化方法により得ることができる。アルコールのトシル化、次にアジ化ナトリウムで求核置換することによりアジドIII−dを得、これを次に一連の水素化分解、p−メトキシベンズアルデヒドで還元的アミノ化、次にインサイチュで環化することにより、III−eに変換することができる。次に得られたイミダゾリジン−2−オンIII−eを銅触媒N−アリール化に付し、イミダゾリジン−2−オンIII−fを得、これを次にp−メトキシベンジル基の酸性脱保護し、III−gを得る。
【0066】
スキーム4
【化6】

1,5−ジアリール−イミダゾリジン−2−オンの別の不斉合成はスキーム4に記載されている。スチレンIV−aを標準Sharpless不斉アミノヒドロキシル化(AA)反応、次に水素化分解、Cbz保護基を除去することにより、アミノアルコールIV−cに変換する。IV−cのビス−トシル化、次にインサイチュで環化することにより、トシル活性アジリジンIV−dを得、これをLiClO−触媒配置−アニリンArNHで転化される開環反応に付し、中間体IV−eを得る(Yadav, J. S.; Reddy, B. V. S.; Jyothirmai, B.; Murty, M. S. R. Synlett 2002, 53)。IV−eをトリホスゲンで容易に環化し、化合物IV−fを得る。IV−fのN−Ts基のマグネシウム還元開裂により、所望の1,5−ジアリール−イミダゾリジン−2−オンIV−gを得る。
【0067】
IV−gのラセミ体の合成は、ラセミ体アジリジンが、窒素源をしてクロラミン−Tを使用するヨウ素−触媒アジリジン化反応物を介してスチレンIV−aから直接得ることができる、多少簡略化された同じ経路を使用する(Ando, T.; Kano, D.; Minakata, S.; Ryu, I.; Komatsu, M. Tedrahedron 1998, 54, 13485)。アジリジン化反応のために使用される他の条件について、J. U. Jeong, B. Tao, I. Sagasser, H. Henniges and K. B. Sharpless, Bromine-Catalyzed Aziridination of Olefins. A Rare Example of Atom-Transfer Redox Catalysis by a Main Group Element, J. Am. Chem. Soc., 120, 6844 (1998); A. V. Gontcharov, H. Liu and K. B. Sharpless, tert-Butylsulfonamide. A New Nitorogen Source for Catalytic Aminohydroxylation and Aziridination of Olefins, Org. Lett., 1, 783 (1999)ならびにそれらが引用している参考文献、参照。
【0068】
スキーム5
【化7】

5−置換−4−アリールオキサゾリジノンの不斉合成の例はスキーム5に記載されている。化合物V−bは標準Sharplessアミノヒドロキシル化方法により製造する(K. L. Reddy and K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1207)。次に中間体カルバメートを標準酸性条件下で脱保護し、次にこれをカルボニルジイミダゾールまたは適当な等価物でオキサゾリジノンV−cに変換する。銅−触媒N−アリール化によりV−dを得る。次にカルボキシレートエステルを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、アルコールV−eを得、次にこれを、対応するメシレートの適当な求核分子(例えば、アミン、チオールなど)との求核置換により、V−fに変換することができる。
【0069】
スキーム6
【化8】

5−置換−4−アリールオキサゾリジノンの別の合成はスキーム6に記載されている。オキサゾリジノン−5−カルボン酸エステルVI−aを水素化ホウ素ナトリウムで処理し、中間体アルコールを得、次にこれをテトラヒドロピラニル(THP)エーテルVI−bに変換する。銅触媒N−アリール化によりVI−cを得、次にこれをTHP基の酸性脱保護、次にメシル化および求核置換(例えば、アミンRNH)に付し、5−置換類似体VI−dを得る。
【0070】
スキーム7
【化9】

モルホリノンの不斉合成の例はスキーム7に記載されている。スチレンVII−aの不斉アミノヒドロキシル化によりエーテルVII−cに変換される。t−ブトキシカルバメート基の脱保護をし、次に塩基−介在環化をし、モルホリノンVII−dを得る。銅介在N−アリール化によりモルホリノンVII−eを得る。
【0071】
スキーム8
【化10】

オキサゾリジノンVIII−aの対応する1,2,3−トリアゾール誘導体VIII−cへの変換の例はスキーム8に記載されている。アルコールVIII−aを最初に必要なメシレートに変換し、次にこれをアジ化ナトリウムで処理し、アジドVIII−bを得る。次にアジドをアルキンRCCHで銅介在付加環化に付し、トリアゾールVIII−cを得る。アジドおよびアルキンからの1,2,3−トリアゾールの有効な合成のために:P. Wu, A. K. Feldman, A. K. Nugent, C. J. Hawker, A. Scheel, B. Voit, J. Pyun, J. M. J. Frechet, K. B. Sharpless and V. V. Fokin, Efficiency and Fidelity in a Click Chemistry Route to Triazole Dendrimers via the Cu(I)-Catalyzed Ligation of Azides and Alkynes, Angew. Chem. Int. Ed., 43, 3928 (2004)参照。アジドおよびニトリルからのテトラゾールの有効な合成のために:Z. P. Demko and K. B. Sharpless, An Intramolecular [2+3] Cycloaddition Route to Fused 5-Heterosubstituted Tetrazoles, Org. Lett., 3, 4091 (2001); Z. P. Demko and K. B. Sharpless, Preparation of 5-Substituted- 1H-Tetrazoles from Nitriles in Water, J. Org. Chem., 66, 7945 (2001)参照。創薬におけるクリック化学の概説のために:H. C. Kolb and K. B. Sharpless, The Growing Impact of Click Chemistry on Drug Discovery, Drug Discovery Today, 8, 1128 (2003); H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Click Chemistry: Diverse Chemical Function From a Few Good Reactions, Angew. Chem., 40, 2004 (2001)参照。
【0072】
スキーム9
【化11】

1,5−ジアリール−イミダゾリジン−2−オンの別の不斉合成はスキーム9に記載されている。スチレンIX−aは、窒素源としてクロラミン−Tを使用するヨウ素−触媒アジリジン化反応を介して、アジリジンIX−bに変換する(Ando, T.; Kano, D.; Minakata, S.; Ryu, I.; Komatsu, M. Tedrahedron 1998, 54, 13485)。アジリジンIX−bをアリールイソシアネートOCN−Arとの位置選択的付加環化反応に付し、化合物IX−cを形成する(Nadir, U. K.; Basu, N. Tedrahedron Lett. 1992, 33, 7949)。Ts基のマグネシウム還元開裂により所望の1,5−ジアリール−イミダゾリジン−2−オンIX−dを得る。
【0073】
スキーム10
【化12】

1,5−ジアリール−イミダゾリジン−2,4−ジオンの合成の例はスキーム10に記載されている。N−アリールアミノ酸X−bは、Ma, D.; Zhang, Y.; Yao, J.; Wu, S.; Tao, F. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459に記載されているCuI−触媒カップリング反応条件下でα−アミノ酸X−aおよびアリールハライドから合成される。化合物X−bは酸性媒体中でシアン酸カリウムで環化し、1,5−ジアリール−イミダゾリジン−2,4−ジオンX−cを得る。
【0074】
スキーム11
【化13】

構造XI−hにより例示される5−アリール置換ピロリジン−2−オンの不斉合成の例はスキーム11に記載されている。N−Boc−保護α−アリールグリシンXI−cはスチレンXI−aから標準Sharplessの2工程処理を介して容易に製造される(K. L. Reddy and K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1207)。モノアルキル化メルドラム酸XI−eは、メルドラム酸と縮合、次にそのケト官能基の完全還元するにより、XI−cから得られる(M. Smrcina, P. Majer, E. Majerova, T. A. Guerassina and M. A. Eissenstat, Tetrahedron Lett. 1997, 53, 12867; B. Hin, P. Majer and T. Tsukamoto, J. Org. Chem. 2002, 67, 7365)。XI−eを熱閉環し、N−Boc−保護3−カルボキシピロリジン−2−オンXI−fを得、これはさらにTFAでの処理で5−アリール置換ピロリジン−2−オンXI−gに変換できる。Buchwald銅−触媒N−アリール化により良い収率でXI−hを得る。
【0075】
スキーム12
【化14】

構造XII−gにより例示される5−アリール置換ピロリジン−2−オンの別の不斉合成はスキーム12に記載されている。γ−ケトエステルXII−cは芳香族性アルデヒドXII−aとアクリル酸メチルXII−bのRh−触媒キレート化支援ヒドロアシル化を使用して製造できる(Eun-Ae Jo and Chul-Ho Jun, Eur. J. Org. Chem. 2006, 2504-2507)。(−)−B−クロロジイソピノカンフェニルボラン((−)−DIP−クロライド)を使用するXII−cの不斉還元によりヒドロキシルエステルXII−dを得、次にこれを対応するラクトンXII−eに変換する(P. V. Ramachandran, S. Pitre, and H. C. Brown, J. Org. Chem. 2002, 67, 5315-5319.)。Weinrebアミド化および光延脱水環化により良い収率でエナンチオマー的に純粋な5−アリール置換ピロリジン−2−オンを得る(I. M. Bell, D. C. Beshore, S. N. Gallicchio, and T. M. Williams, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1141-1145)。
【0076】
最近、sp−ハライドへのほとんどの窒素含有官能基の銅触媒クロスカップリングをより利用可能とする、いくつかの新しい合成方法が紹介されている(Ley et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400)。これらの新しい方法の大多数は、p−炭素−ヘテロ原子結合の構築をより便利にする種々の多座配位の銅キレート剤を使用する(Buchwald et al. J. Org. Chem. 2004, 59, 5578およびそこで引用されている参考文献)。これらの進歩にもかかわらず、相対的に高い熱(≧100℃)および長い反応時間(≧24時間)が、良好な結果を得るために、まだ必須である。したがって、改良された反応性、広い反応範囲および基質許容範囲を有する方法が未だ要求されている。多数の基がクロスカップリングを改良するためにドナーリガンド効果を利用しているため、反応における他の重要な因子から注意が離れていった。慣用の塩基(KCO、KPO、CsCO)のより穏やかなフッ化セシウムでの未知の置換は、多くのアミド、カルバメートおよび窒素含有ヘテロ環とヨウ化アリールのカップリングを多くの場合、室温で触媒する。さらに、強塩基を使用する銅触媒反応に不適合であった基質がCsFで適合性であり得る。
【0077】
慣用の条件(CuI、ジアミン、KPOまたはKCO、100−110℃)で不適合性であった基質に対する最適条件をより簡単な基質で測定した。弱塩基、例えば、KHCO、KOAcまたはCsFは望ましくない副反応を避ける。これらの塩基のスクリーニングは有効なオキサゾリジノン1とヨウ化アリール2のカップリングを示し、生成物3を良い収率で100℃で得た(スキーム1)。KHCOおよびKOAcは18時間必要であるが、フッ化セシウムはわずか2時間である。同じ反応物をCsFで25℃で18時間処理したとき、ほぼ定量的収率の3を得た。さらなる実験でTHF、ACNまたはEtOAc(表2)がこの反応のために最適な溶媒であり、最低2−2.5当量のCsFが必要であることを示した。CsFがこのモデル系におけるCuI−触媒反応を促進するための改良された能力を示したため、他の基質のカップリングを促進するための能力を研究した。
【0078】
スキーム13.弱塩基での改良されたBuchwaldカップリング
【化15】

多くの対照反応を実施し、該効果は単なるセシウムまたはフッ化物の存在ではなく、CsFとCuIの相乗効果によるものと示された。CsFをKF、KCOまたはCsCOに置き換えたとき、収率は、25℃で(表3、エントリー5−7)および100℃で(表3、エントリー5)有意に低くなった。これらの減少した収率は、CsFの溶解度と比較して、室温で酢酸エチルへのこれらの塩の溶解度の減少のためである。しかしながら、KFおよびKCOを半化学量論的量のCsFと混合したとき、収率の3.5〜10倍の増加が観察された(表3、エントリー8、9)。これらの結果は、収率の劇的な増加を説明するために、いくつかの相乗効果がCsFおよびCuIに存在することを示唆する。
【0079】
表2.塩基としてCsFを使用するN−アリール化反応のための溶媒スクリーニング
【化16】

【0080】
表3.N−アリール化反応のためのCsF条件スクリーニング
【化17】

条件:1.1当量1、1.0当量2、2mLのEtOAc;単離された収率%;100℃、16時間;LC−MSにより検出された。
【0081】
特許請求の範囲の化合物に係るいくつかのアミドと種々のヨウ化アリールの反応を表4に記載している。これらの反応をTHFまたはEtOAc中の2.5当量のCsF、5mol%のCuIおよび10mmol%のN,N’−ジメチルエチレンジアミンで1mmolスケールで一般的に18−24時間実施した。多数のアミドおよびカルバメートがp−またはm−置換基を有するヨウ化アリールに25℃で非常に効率的にカップリングする(4uのみ60℃に加熱する必要がある)ことを我々は見出した(表4)。10mmolスケールでのこれらの条件の効率は60℃で実施例4bで証明された(ただし、これらの条件は拡大可能であり得る)。電子不足のおよび電子豊富のアリールハライドがこれらの条件下でほとんど等しい効率でカップリングした。全体として、優れた基質許容度および選択性が観察された。実施例4iでハライド交換がこれらの条件で観察されなかったことは注目すべき点である。4nにおいてわずかに減少した収率は、メチル基による立体障害によるか、または出発アミドがそのデスメチル誘導体と比較してわずかに高いと予想されるpKaにより説明することができる。実施例4oの近位のエステル基が、恐らく、Cu配位中間体の形成を助け、ほぼ定量的収率となる。さらに、慣用の塩基では問題であるが、ラセミ化または加水分解はこれらの条件で観察されなかった。o−置換基を有するアリールハライドは多数の基質のN−アリール化を抑制することが知られ;この制限をこれらの基質を85−100℃でカップリングすることにより克服した(表4、4f−g)。
【0082】
表4−ヨウ化物との基質適用範囲
【化18】

収率は単離された収率を意味する。83%25℃。60℃。EtOAc中。10mmolスケール。ACN中85℃。ACN中100℃。86%ee。
【0083】
臭化アリールのアミド化は表5に要約されている。臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールは、通常、対応するヨウ化アリールよりも高い反応温度および/または長い反応時間を必要とする。多くの新規リガンドがこれらの障壁を減少させるためにいくつかの基に導入されているが、今までのところ十分な成功はない。臭化アリールを我々のCsF促進条件に付したとき、我々は、たいていの場合、基質を100℃で処理したとき、良好ないし極めて優れた結果を得た(表5)。
【0084】
表5−臭化アリールとの基質適用範囲
【化19】

収率は単離された収率を意味する。DMA、110℃。
【0085】
要約すると、CsF介在カップリングの利点は下記のとおりである:
a.他の塩基では高温が必要であるが、フッ化セシウム(CsF)で促進されるN−アリール化反応は種々の基質で室温で進行する。
b.CsFは当分野の多数のN−アリール化反応条件で適合性であり、CsFは報告されている条件より低い温度および短い反応でカップリングを促進する。
c.CsFの塩基性度が弱いほど、塩基感受性物質のC−Nカップリング反応の促進における用途が多い;そして
d.穏やかな反応条件の利便性が組合せまたは平行反応型および大規模合成においてより有効であることを証明する。
【0086】
結果、本発明の態様は、80%以上の収率で発明の要旨の化合物を製造する方法を提供する。該化合物は式Iの化合物を形成するアミド、カルバメートおよび窒素含有ヘテロ環から選択される基に直接結合しているアリールを含む。該製造は、銅触媒、フッ化セシウムおよび溶媒の存在下で、アリールハライドをアミド、カルバメートまたは窒素含有ヘテロ環と反応することを含む。該反応は100℃以下の温度で実施され、完了まで24時間以内を必要とする。
【0087】
さらなる態様において、銅触媒がヨウ化銅である。
さらなる態様において、溶媒がTHF、CAN、DMSO、DME、DMF、ジオキサン、トルエンおよびEtOAcから選択される。
さらなる態様において、反応は75℃以下の温度で実施される。
さらなる態様において、反応は50℃以下の温度で実施される。
さらなる態様において、反応は25℃以下の温度で実施される。
さらなる態様において、反応は完了のために18〜24時間かかる。
【0088】
本発明の化合物の合成の詳細は下記実施例に記載している。
【0089】
本発明の化合物のさらなる製造方法
本発明の化合物を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造できる。あるいは、塩形の本発明の化合物を出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。
【0090】
遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物を、対応する塩基付加塩形または酸付加塩形、各々から製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物は、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)と処理することにより対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物は、適当な酸(例えば、塩酸など)と処理することにより対応する遊離酸に変換できる。
【0091】
非酸化形の本発明の化合物を、適当な不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン溶液など)中で、0〜80℃で還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなど)と処理することにより本発明の化合物のN−オキシドから製造できる。
【0092】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を当業者に既知の方法で製造できる(例えばさらなる詳細のためにSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照のこと)。例えば、適当なプロドラッグを本発明の非誘導化化合物を適当なカルバミル化剤(例えば、1,1−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造できる。
【0093】
本発明の化合物の保護された誘導体を当業者に既知の方法で製造できる。保護基の創造およびその除去に適用できる技術の詳細な説明はT. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999において見ることができる。
【0094】
本発明の化合物を、本発明の工程中に溶媒和物(例えば、水和物)として都合良く製造または形成できる。本発明の化合物の水和物を、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用し、水性/有機溶媒混合物から再結晶することにより都合良く製造できる。
【0095】
本発明の化合物を、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、一組のジアステレオマー化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分離は本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行い得るが、分離できる複合体が好ましい(例えば、結晶のジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理的性質(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、そしてこれらの相違を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーをクロマトグラフィー、または好ましくは溶解度の差異に基づく分割/分離技術により分割できる。次いで光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさないであろう実用的手段により分割剤と一緒に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体の分離に適用できる技術のより詳細な説明はJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981において見ることができる。
【0096】
手短に言えば、式Iの化合物を下記の工程を含む方法により製造できる:
(a)反応スキーム1−12の工程;ならびに
(b)所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換;
(c)所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換;
(d)所望により非酸化形の本発明の化合物の薬学的に許容されるN−オキシドへの変換;
(e)所望によりN−オキシド形の本発明の化合物の非酸化形への変換;
(f)所望により異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分離;
(g)所望により本発明の非誘導化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換;および
(h)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体のその非誘導形への変換。
【0097】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、その化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じてもしくは下記の実施例に記載のとおりに製造できる。
【0098】
当業者は、上記変換は本発明の化合物の製造法の代表例のみであり、そして他の既知の方法を同様に使用できることを理解できよう。
【実施例】
【0099】
実施例
本発明は、本発明の化合物の製造法を説明する、下記実施例によりさらに例示するが、これらに限定されない。
【0100】
実施例2および実施例5
5−(4−アミノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−ピロリジン−2−オンおよび5−(2−アミノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−ピロリジン−2−オン
【化20】

工程A:トルエン中のコハク酸無水物(250mg、2.50mmol)および4−アミノ−4’−クロロジフェニルエーテル(500mg、2.27mml)の混合物を110℃に14時間加熱し、室温に冷却する。SOCl(1.5mL)を混合物に加え、室温で8時間撹拌する。溶媒を真空除去後、残渣を飽和NaHCO水溶液(20mL)で処理し、CHCl(3×50mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO)。乾燥剤を濾過後、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン 30%〜80%)により精製し、1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−ピロリジン−2,5−ジオンを白色の固体として得る(570mg、83%)。
【0101】
工程B:無水CHCl(1.5mL)中の1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−ピロリジン−2,5−ジオン(100mg、0.33mmol)の溶液を−78℃に乾燥氷浴中で冷却する。DIBAL−H(0.6mL、ヘキサン中で1Mの溶液、0.66mmol)をN下で溶液に滴下する。添加後、混合物を同じ温度で10分撹拌し、HO(10mL)によりクエンチする。混合物を室温に温め、CHCl(3×10mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO)。乾燥剤を濾過後、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)により精製し、(±)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オンを白色がかった固体として得る(72mg、72%)。
【0102】
工程C:CHCl(0.8mL)中の1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン(10mg、0.033mmol)およびTFA(0.2mL)の混合物に3−トリフルオロアニリン(50μL)を加える。40℃で14時間撹拌後、混合物を冷却し、濃縮する。得られた残渣を飽和NaHCO水溶液(1mL)で処理し、EtOAc(3×3mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、分取LC/MSにより精製し、表題化合物5−(4−アミノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−ピロリジン−2−オンを主な生成物として(11mg、75%、実施例2)および5−(2−アミノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−ピロリジン−2−オンを少ない生成物として得る(2.52mg、17%、実施例5)。実施例2:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.27 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.14 (dd, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.02 (br, 2H), 5.14 (dd, 1H), 2.64-3.0 (m, 3H), 2.05-2.13 (m, 1H);HPLC−MS 計算値 C2318ClF(M+H)447.1、測定値447.1。実施例5: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40 (d, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.14 (dd, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.76 (t, 1H), 5.25 (dd, 1H), 4.24 (br, 2H), 2.56-2.80 (m, 3H), 2.05-2.18 (m, 1H);HPLC−MS 計算値 C2318ClF(M+H)447.1、測定値447.1。
【0103】
実施例3
1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−2−オン
【化21】

DMF(0.2mL)中の5−(4−アミノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−ピロリジン−2−オン(10mg、0.022mmol)を滴下しながら、DMF(0.2mL)中の亜硝酸t−ブチル(4.62mg、0.045mmol)の溶液を65℃に加熱する。得られた混合物を65℃で5分以上撹拌し、次に室温に冷却する。反応混合物を2NのHCl(5mL)で処理し、EtOAc(3×3mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン 0〜50%)により精製し、表題化合物1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−2−オンを無色の油状物として得る(〜7mg、72%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.28 (t, 1H), 2.60-2.80 (m, 3H), 1.99-2.02 (m, 1H);HPLC−MS 計算値 C2317ClFNO(M+H)432.1、測定値432.1。
【0104】
実施例4
(S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン
【化22】

工程A:(S)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オンはN. Barta et al. (Org. Lett. 2000, 2, 2821)により報告されている方法を使用して3−トリフルオロメチルスチレンから合成できる。HPLC−MS 計算値 C10NO(M+H)232.1、測定値232.1。
【0105】
工程B:ジオキサン(0.5mL)中の4(S)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン(10mg、0.043mmol)、4−クロロ−4’−ヨード−ジフェニルエーテル(17.1mg、0.052mmol)、KPO(18mg、0.086mmol)、触媒量のCuIおよびトランス−1,2−シクロヘキシルジアミンの混合物を脱気し、100℃にN下で2時間加熱する、室温に冷却後、混合物を飽和NHCl水溶液(3mL)で処理し、EtOAc(3×3mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン 0〜50%)により精製し、表題化合物(S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オンを無色の油状物として得る(9mg、48%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 5.42 (dd, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H);HPLC−MS 計算値 C2215ClFNO(M+H)434.1、測定値434.1。
【0106】
実施例7
3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−トシル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化23】

工程A:3−(トリフルオロメチル)スチレン(1.70mL、11.5mmol)をアセトニトリル(35mL)中のヨウ素(0.29g、1.15mmol)およびクロラミン−T(3.12g、11.5mmol)の混合物に加える。反応混合物を室温で窒素雰囲気下で一晩撹拌し、次にHO(200mL)に取り、CHCl(3×100mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製し、1−トシル−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アジリジンを無色の油状生成物として得る(3.44g、収率88%)。
【0107】
工程B:EtO(13.5mL)中の1−トシル−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アジリジン(2.29g、6.71mmol)の溶液に4−(4−クロロフェノキシ)アニリン(1.47g、6.71mmol)およびLiClO(0.36g、3.36mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒の除去後、粗N−(2−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニルアミノ)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
【0108】
工程C:アセトニトリル(13.5mL)中の工程Bの粗生成物の溶液に0℃でトリホスゲン(1.33g、4.47mmol)およびTEA(1.87mL、13.4mmol)を加える。反応混合物を80℃で1.5時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物をHO(100mL)に取り、EtOAc(3×50mL)で抽出する、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製し、表題化合物を白色の固体生成物として得る(2.64g、2工程で収率67%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.96 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.83 (m, 4H), 5.22 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 2.46 (s, 3H);HPLC−MS 計算値 C2922ClFS(M+H)587.1、測定値587.1。
【0109】
実施例9
(S)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(S)−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化24】

工程A:L−フェニルグリシン(151.2mg、1.00mmol)、4−(4−クロロ−フェノキシ)−ヨードベンゼン(165.3mg、0.50mmol)、KCO(103.7mg、0.75mmol)およびCuI(9.5mg、0.05mmol)で充填した反応チューブを窒素でパージする。無水ジメチルアセトアミド(0.6mL)をシリンジを介して加える。反応混合物を90℃で一晩撹拌し、溶媒を真空除去する。残渣をさらなる精製なしで次の工程で直接、使用する。
【0110】
工程B:工程Aの反応残渣を酢酸(5.0mL)に取り、シアン酸カリウム(324.5mg、4.00mmol)を加える。反応混合物を80℃で1時間加熱し、溶媒を除去する。残渣を飽和NaHCO水溶液で0℃で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する、合わせた酢酸エチル層をMgSOで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(S)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(49.1mg、2工程で収率26%)を黄色の固体生成物として得る;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (br, 1H), 7.39-7.33 (m, 7H), 7.26 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 5.48 (s, 1H);HPLC−MS 計算値 C2115ClN(M+H)379.1、測定値379.1。
【0111】
実施例13
(S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−4−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン
【化25】

工程A:100mL丸底フラスコにメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(2.79g、7.8mmol)および無水エチルエーテル(40mL)を加える。次に懸濁液を−78℃に冷却し、BuLi(6.77mmol、4.23mLのヘキサン中で1.6Mの溶液)を滴下する。添加後、明黄色の混合物を0℃まで温め、30分撹拌し、ふたたび−78℃に冷却する。この混合物に、無水エチルエーテル(6mL)中の3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(1g、5.2mmol)の溶液を滴下する。添加後、混合物をゆっくり室温に温め、14時間撹拌する。沈殿を濾過により除去し、エチルエーテル(2×5mL)で洗浄する。濾液を〜60℃の浴温度でエチルエーテルで留去することにより濃縮する。得られた高い沸点の液体をヘキサンでショートカラム(シリカゲル)を通過させることにより精製する。減圧下(〜150mmHg)でヘキサンを除去後、得られた粗1−フルオロ−3−トリフルオロメチル−5−ビニル−ベンゼンを次の工程のために直接使用する。
【0112】
工程B:(S)−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オンは、実施例4、工程Aに記載されている方法にしたがって、1−フルオロ−3−トリフルオロメチル−5−ビニル−ベンゼンから製造できる。
【0113】
工程C:(S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−4−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オンは実施例4、工程Bに記載されている下記方法により製造できる。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.20-7.37 (m, 7H), 6.92 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 5.42 (q, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.20 (q, 1H);HPLC−MS 計算値 C2214ClFNO(M+H)452.1、測定値452.1。
【0114】
実施例14
(S)−3−(4−ベンジル−フェニル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−オキサゾリジン−2−オン
【化26】

無水DMF(0.5mL)中の(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン(20mg、0.052mmol)、2−ベンジル−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(17mg、0.078mmol)、Pd(dppf)Cl(4mg、0.005mmol)およびCsCO(34mg、0.104mmol)の混合物を脱気し、100℃に24時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和NHCl水溶液(3mL)で処理し、EtOAc(3×3mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、分取LC/MSおよび分取薄層クロマトグラフィーで連続して精製し、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59(t, 1H), 7.54(s, 1H), 7.49(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.18(t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 5.42 (q, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.18 (q, 1H);HPLC−MS 計算値 C2318NO(M+H)398.1、測定値398.1。
【0115】
実施例15
1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−3−メチル−5−(S)−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化27】

無水DMF(0.5mL)中の1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(S)−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(10.0mg、0.026mmol)の溶液にKCO(7.3mg、0.052mmol)およびMeI(4.93μL、0.078mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去する。残渣を分取LC/MCにより精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42-7.31 (m, 7H), 7.26 (d, 2H), 6.90 (m, 4H), 5.42 (s, 1H), 3.16 (s, 3H);HPLC−MS 計算値 C2217ClN(M+H)393.1、測定値393.1。
【0116】
実施例16
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−1−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン
【化28】

無水DMF(0.5mL)中の1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン(20.0mg、0.046mmol)の溶液にNaH(2.2mg、鉱油中60%分散、0.055mmol)を0℃で加える。反応混合物を室温で30分撹拌し、MeI(8.63μL、0.138mmol)を加える。混合物を室温で2時間撹拌し、次に水および酢酸エチルで分配する。有機層を濃縮し、分取LC/MCにより精製し、表題化合物を得る;HPLC−MS 計算値 C2318ClF(M+H)447.1、測定値447.1。
【0117】
実施例20
(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−メチル−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン
【化29】

工程A:100mLフラスコに7mLの0.556MのNaOH溶液(3.9mmol)、3.5mLのn−プロパノール、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(394mg、2.0mmol)およびエチルカルバメート(356mg、4.0mmol)を加えた。分離フラスコ中で、オスミウム酸カリウム(11mg、0.03mmol)を0.2mLのNaOH溶液(0.1mmol)に溶解した。第3のフラスコにトランス−β−メチルスチレン(0.168mL、1.3mmol)、1mLのn−プロパノールおよび(DHQ)PHAL(23mg、0.03mmol)を加えた。この溶液を最初のフラスコ、次にオスミウム酸溶液に加えた。反応物を環境温度で3時間撹拌しながらNaOH(160mg、4mmol)を加え、反応物をさらに1時間撹拌した。反応物をわずかに過剰の亜硫酸ナトリウムでクエンチし、水および酢酸エチルで希釈した。水性相を酢酸エチルで1回抽出し、有機相を併せ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0−30%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、195mg(84%)の生成物をオキサゾリジノン位置異性体が3.4:1の混合物として得た。
【0118】
工程B:工程Aのオキサゾリジノンを20mLの反応容器に入れ、次に1−(4−ヨードフェノキシ)−4−クロロベンゼン(1.1当量)、ヨウ化銅(0.1当量)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.2当量)および炭酸カリウム(2当量)で処理した。反応容器にふたをし、脱気し、窒素で2回逆充填し、100℃に一晩加熱した。次に反応物を室温に冷却し、過剰の1MのHClでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、次にMgSOで乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(0−30%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、表題化合物を58mgの単離された(全収率61%)白色の固体として得た。実施例20:1H NMR (アセトン-d6) δ (ppm) 7.46-7.49 (m, 4H), 7.32-7.42 (m, 5H), 6.93-6.98 (m, 4H), 5.24 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.46 (p, 1H, J = 6.3 Hz), 1.58 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。HPLC−MS 計算値 C22H18ClNO3(M+H):380.8、測定値:380.8。位置異性体:1H NMR (アセトン-d6) δ (ppm) 7.52-7.58 (m, 4H), 7.39-7.50 (m, 7H), 7.02-7.11 (m, 4H), 5.27 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.48 (p, 1H, J = 6.3 Hz), 1.44 (d, 3H, J = 6.1 Hz)。HPLC−MS 計算値 C2218ClNO(M+H):380.8、測定値:380.8。
【0119】
実施例26
(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−オキサゾリジン−2−オン
【化30】

工程A:(4S,5R)−エチル4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−カルボキシレート(650mg、2.1mmol)を8mLの乾燥MeOHに窒素下で溶解し、0℃に冷却する。NaBH(162mg、4.3mmol)を加え、TLCにより完了と判断されるまで反応物を1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムをクエンチまで注意深く加え、懸濁液を水および酢酸エチルで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、(MgSO)で乾燥させ、濃縮し、380mgの無色の油状物を得、これを精製なしで使用した。
【0120】
工程B:3mLのDMF中の工程Aのアルコールにイミダゾール(130mg、1.91mmol)およびTBSCl(160mg、1.05mmol)を加えた。反応物を環境温度で一晩撹拌しながら飽和NaHCOをクエンチまで加えた。水性部を酢酸エチルで1回抽出し、有機部を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0−30%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、241mg(67%)の白色固体を得た。
【0121】
工程C:反応は実施例20に記載されているとおりに行った。
【0122】
工程D:THF中のTBSエーテル(13mg、0.02mmol)に0℃でTBAF(0.034mL、0.03mmol)を加えた。TLCにより完了と判断されるまで反応物を30分この温度で撹拌した。飽和塩化アンモニウムをクエンチまで加え、次に水および酢酸エチルで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、(MgSO)で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0−40%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、8mg(80%)の表題化合物を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.51-7.61 (m, 4H), 7.30 (d, 2H, J = 9.0 Hz). 7.25 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.88 (t, 4H, J = 9.1 Hz), 5.43 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.39-4.42 (m, 1H), 4.08 (dd, 1H, J = 12.8, 3.2 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 12.8, 3.0 Hz)。HPLC−MS 計算値 C2317ClFNO(M+H):464.1、測定値:464.1。
【0123】
実施例28
(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(メトキシメチル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン
【化31】

THF(1mL)中の(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(14mg、0.035mmol)にNaH(〜5mg)を加え、反応物を室温で10分撹拌した。ヨードメタン(〜0.01mL)を加え、反応物をさらに2時間撹拌した。NaHCO水溶液をクエンチまで加え、次に水および酢酸エチルで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、(MgSO)で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0−30%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、8mg(57%)の表題化合物を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.23-7.32 (m, 7H), 7.16-7.19 (m, 2H), 6.78-6.82 (m, 4H), 5.16 (d, 1H, J = 5.7Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 9.3, 3.9 Hz), 3.63 (ddd, 2H, J = 18.4, 11.0, 4.1), 3.41 (s, 3H)。HPLC−MS 計算値 C2320ClNO(M+H):410.1、測定値:410.1。
【0124】
実施例30
((4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−フェニル−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルイソプロピルカルバメート
【化32】

0.3mLのDMF中の(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(33mg、0.08mmol)のにイソプロピルイソシアネート(0.015mL、0.16mmol)を加えた。TLCにより反応が完了と判断されるまで反応物を3時間室温で撹拌した。水および酢酸エチルを加え、相を分離した。有機相を塩水で洗浄し、(MgSO)で乾燥させ、濃縮した。13mg(33%)の表題化合物を白色の固体として得、Prep−LC精製(10−90アセトニトリル/水(0.05%のアンモニウムアセテート)に付した。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.30-7.39 (m, 7H), 7.23-7.26 (m, 2H), 6.84-6.90 (m, 4H), 5.14 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.34-4.53 (m, 3H), 3.77-3.85 (m, 1H), 1.17 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.13 (d. 3H, J = 6.5 Hz)。HPLC−MS 計算値 C2625ClN(M+H):481.2、測定値:481.1。
【0125】
実施例33
2−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−フェニル−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
【化33】

ジクロロメタン(3mL)中の(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(161mg、0.4mmol)およびトリエチルアミン(0.17mL、1.2mmol)に塩化トシル(93mg、0.48mmol)を加えた。反応混合物を17時間、環境温度で撹拌し、NaHCO水溶液でクエンチした。水およびジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、(MgSO)で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0−30%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、196mg(89%)の表題化合物を無色の油状物として得、これを放置し結晶化した。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.85-7.88 (m, 2H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 9H), 6.83-6.88 (m, 4H), 5.21 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.72 (dd, 1H, J = 11.5, 5.9 Hz), 4.16 (d, 2H, J = 6.0 Hz)。HPLC−MS 計算値 C3021ClN(M+H):525.1、測定値:525.1。
【0126】
実施例34
(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(アミノメチル)−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン
【化34】

ジクロロメタン(1.5mL)中の(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(44mg、0.11mmol)およびトリエチルアミン(0.046mL、0.33mmol)に0℃で塩化メシル(0.012mL、0.15mmol)を加えた。TLCにより反応が完了と判断されるまで反応混合物をこの温度で20分撹拌し、次にNaHCO水溶液でクエンチした。水性層を抽出し(2×ジクロロメタン)、有機部を混合し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。油状物を2mLのDMFに取り、NaN(14mg、0.2mmol)で70℃で5時間処理した(分析LC/MSによりモニタリング)。反応物を室温に冷却し、水でクエンチした。酢酸エチルを加え、有機部を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。油状物をTHF/水(10:1、1mL)に再溶解し、トリフェニルホスフィン(34mg、0.12mmol)で処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0−5%MeOH/ジクロロメタン)に付し、35mg(3工程で80%)の表題化合物を無色の油状物として得、これを放置し、結晶化させた。1H NMR (アセトン-d6) δ (ppm) 7.49-7.53 (m, 2H), 7.30-7.46 (m, 7H), 6.92-6.97 (m, 4H), 5.48 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 4.55 (dd, 1H, J = 9.5, 4.7 Hz), 3.64 (dd, 2H, J = 4.9, 1.6 Hz)。HPLC−MS 計算値 C2219ClN(M+H):395.1、測定値:395.1。
【0127】
実施例35
N−((4S,5S)−3−(4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル)−2−オキソ−4−フェニル−オキサゾリジン−5イルメチル)−メタンスルホンアミド
【化35】

ジクロロメタン(0.4mL)中の(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(アミノメチル)−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン(14mg、0.035mmol)およびトリエチルアミン(0.01mL、0.07mmol)の溶液に0℃で塩化メシル(0.005mL、0.05mmol)を加えた。反応混合物を10分撹拌し、次に飽和NaHCO水溶液でクエンチした。水およびジクロロメタンを加え、有機部を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。prep−LC(10−90%アセトニトリル/水0.05%の酢酸アンモニウム)により精製し、5mg(31%)を得た。1H NMR (アセトン-d6) δ (ppm) 7.45-7.51 (m, 4H), 7.32-7.42 (m, 5H), 6.94-6.97 (m, 4H), 6.66 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 5.56 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.51, (dd, 1H, J = 10.1, 4.7 Hz), 3.59-3.72 (m, 2H), 3.04 (s, 3H)。HPLC−MS 計算値 C2321ClNS(M+H):473.1、測定値:473.1。
【0128】
実施例38
(4S,5R)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−(4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル)−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン
【化36】

ジクロロメタン中のオキサゾリジノン(31mg、0.1mmol)の撹拌溶液をボロン酸(50mg、0.2mmol)、トリエチルアミン(40μL、0.3mmol)および酢酸銅II(36mg、0.2mmol)で処理した。室温で完了まで撹拌し、次にセライト濾過し、酢酸エチルで希釈し、1MのHClで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル(10−30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(5mg、10%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.24-7.37 (m, 9H), 6.86-6.89 (m, 4H), 5.26 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 4.35 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 11.6, 3.9 Hz), 3.86 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 0.89 (s, 9H,), 0.12 (s, 6H)。HPLC−MS 計算値 C2832ClNOSi(M+H):510.2、測定値:510.2。
【0129】
実施例39および実施例42
(4S,5R)−エチル3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−カルボキシレート;(4S,5S)−エチル3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−カルボキシレート
【化37】

工程A:500mLの丸底フラスコ中に水酸化ナトリウム(1.19g、29.8mmol)および水(70mL)を入れた。水酸化ナトリウムが溶解したら、2.0mLの分量を取り出し、スターラーバーを含む4ドラムバイアル中でオスミウム酸カリウム(213mg、0.58mmol、6mol%)を溶解するために使用した。次に、n−プロパノール(50mL)を水酸化物溶液に加え、次にt−ブチルカルバメート(3.48g、29.8mmol)、および1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(2.93g、14.9mmol)を加えた。混合物を0℃で激しく撹拌した。分離フラスコで(E)−エチル3−(3−フルオロフェニル)アクリレート(1.87g、9.6mmol)、(DHQ)PHAL(450mg、0.58mmol、6mol%)をn−プロパノール(25mL)に溶解した。次にこの溶液をあらかじめ製造した溶液に加え、次にオスミウム酸溶液を加えた。2時間後、反応物を亜硫酸ナトリウム(わずかに過剰)および水(50mL)でクエンチした。次に内容物を酢酸エチルで分配し、水性層を除去し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。次に合わせた有機部を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、次に30%酢酸エチル/70%ヘキサンでシリカゲルで精製し、生成物(2.68g、85%)を白色の固体として位置異性体の3:1混合物として得た。HPLC−MS 計算値 C1622FNO(M+Na)350.2、測定値350.1、計算値 C1114FNO(M−Boc+H)227.1、測定値227.1。
【0130】
工程B:工程Aの生成物をジクロロメタン(24mL)に溶解し、ジオキサン(12mL)中で4.0MのHCl溶液で処理し、一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、次に残渣をテトラヒドロフラン(40mL)に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(4.23mL、24mmol)次にカルボニルジイミダゾール(1.64g、10.1mmol)で処理した。混合物を還流温度に3時間加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)および水(30mL)で希釈し、次に0.5MのHCl(15mL)で酸性化した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機部を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をメタノール/ジクロロメタン(3−7%メタノール勾配)でシリカゲルで精製し、1.2g(88%)の生成物を位置異性体の混合物として得た。HPLC−MS 計算値 C1212FNO(M+H)254.1、測定値254.0。
【0131】
工程C:スクリューキャップを備えた20mL反応チューブに(4S,5R)−エチル4−(3−フルオロフェニル)−2−オキサゾリジノン−5−カルボキシレート(120mg、0.47mmol)およびアセトニトリル(2.5mL)を加えた。次に1−クロロ−4−(4−ヨードフェノキシ)−ベンゼン(196mg、0.60mmol)、次にヨウ化銅(25mg、0.13mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.03mL、0.28mmol)、および炭酸カリウム(162mg、1.18mmol)を加えた。系を密閉し、蒸発させ、窒素で3回逆充填し、次に100℃に4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、1MのHCl(3mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部を塩水で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル(20%酢酸エチル/80%ヘキサン)で精製し、76.1mgの(4S,5R)−エチル3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−カルボキシレート(実施例39)および27.5mgの(4S,5S)−エチル3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−カルボキシレート(実施例42)を得た(全収率48%)。トランス−異性体:1H NMR (d6 アセトン) δ (ppm) 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 4H), 5.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.37-4.30 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1Hz, 3H);HPLC−MS 計算値 C2419ClFNO(M+H):456.1、測定値:456.0。シス−異性体:1H NMR (d6 アセトン) δ (ppm) 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17-7.01 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 4H), 6.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.1Hz, 3H);HPLC−MS 計算値 C2419ClFNO(M+H):456.1、測定値:456.0。
【0132】
実施例41
(S)−4−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−フルオロフェニル)モルホリン−3−オン
【化38】

工程A:実施例20に記載されているとおりに実施し、tert−ブチル(S)−1−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチルカルバメート(収率27%)を得た。HPLC−MS 計算値 C1318FNO(M+Na)278.2、測定値278.1、計算値 C10FNO(M−Boc+H)155.1、測定値155.1。
【0133】
工程B:Tert−ブチル(S)−1−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチルカルバメート(256mg、1.0mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(391mg、1.2mmol)およびエチルブロモアセテート(0.14mL、1.25mmol)で処理した。混合物を100℃に30分加熱し、次に室温に冷却し、酸性化し、および酢酸エチルで抽出した。シリカゲル(15%−40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、69mgのtert−ブチル(S)−2−((エトキシカルボニル)メトキシ)−1−(3−フルオロフェニル)エチルカルバメートを無色のガラス状物として得た。HPLC−MS 計算値 C1724FNO(M+H)342.2、測定値342.1。
【0134】
工程C:10mL丸底フラスコ中にtert−ブチル(S)−2−((エトキシカルボニル)メトキシ)−1−(3−フルオロフェニル)エチルカルバメート(69mg、0.2mmol)、ジクロロメタン(1.5mL)およびトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に乾燥濃縮した。次に残渣をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、次にDIEA(0.5mL)および炭酸カリウム(過剰)で処理し、50℃で1時間加熱した。室温に冷却し、反応溶液を水(3mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、(S)−5−(3−フルオロフェニル)モルホリン−3−オン(37mg、95%)を無色の油状物として得た。HPLC−MS 計算値 C1010FNO(M+H)196.2、測定値196.1。
【0135】
工程D:実施例39/42に記載されている方法(工程C)にしたがって行い、表題化合物(53%)を無色の油状物として得た。1H NMR (d6 アセトン) δ (ppm) 7.39-7.29 (m, 5H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 5.26 (app t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 16.5Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 1H);HPLC−MS 計算値 C2222ClFNO(M+H):398.1、測定値:398.0。
【0136】
実施例48
(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
【化39】

表題化合物を例えば39に記載されている同じ方法により無色の油状物として1−((E)−3−(ベンジルオキシ)プロプ−1−エニル)−3,5−ジフルオロベンゼンから得た。(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン(実施例96)を25mL丸底フラスコに入れ、7mLのエタノール:酢酸エチル(1:1)で溶解し、パラジウム炭素(10重量%、73mg)で処理した。容器をゴム膜で密閉し、水素で充填した。反応物を2時間撹拌し、次にセライト濾過し、蒸発させ、乾燥させ、シリカゲル(20−30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を無色の油状物として得、これは放置すると固体となる。1H NMR (アセトン-d6) δ (ppm) 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 2 H), d, J = 6.15 Hz, 2H), 7.02-6.93 (m, 5H), 5.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 5.6, 3.7, 3.6), 3.97 (ddd, J = 12.3, 5.6, 3.8 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 12.3, 5.6, 3.8 Hz, 1H);HPLC−MS 計算値 C2216ClFNO(M+H):432.1、測定値:432.0。
【0137】
実施例49
(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化40】

(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン(実施例91)をジクロロメタンに溶解し、−78℃に冷却し、三臭化ホウ素(1Mの溶液、2.1当量)で処理した。10分後、冷却浴を取り、反応混合物を1時間撹拌した。次に反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル(2−5%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、表題化合物を得た。1H NMR (アセトン-d6) δ (ppm) 8.36 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H),7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85-6.81 (m, 4H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J = 5.6, 3.7, 3.4), 3.96 (ddd, J = 12.4, 5.7, 3.6 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 12.3, 5.6, 3.8 Hz, 1H);HPLC−MS 計算値 C2218ClNO(M+H):411.1、測定値:410.0。
【0138】
実施例52
(4S,5S)−5−((2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化41】

工程A:(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン(実施例91)(130mg、0.31mmol)をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン(TEA、0.1mL、0.62mmol)で処理し、次に0℃に冷却した。次に塩化メタンスルホニル(0.025mL、0.32mmol)を加え、30分後、反応物を3mLの1MのHClでクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタンで抽出後、有機部を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を精製せずに次に使用した。
【0139】
工程B:工程Aの生成物(0.04mmol)をDMF(0.5mL)に溶解し、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.4mmol)で100℃で一晩処理した。次に冷却した溶液を分取LC−MS(C−18、10−90%ACN/水(0.05%のTFA)により精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。1H NMR (アセトン-d6) δ (ppm) 7.53-7.49 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 4H), 6.90-6.88 (m, 1H), 5.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.89 (ddd, J = 6.5, 5.6, 5.6 Hz, 1H) 3.93-3.83 (m, 2H), 3.89-3.74 (m, 9 H), 3.10 (br s, 6H), 2.10-2.05 (溶媒により不明確);HPLC−MS 計算値 C2730ClN(M+H):496.2、測定値:496.2。
【0140】
実施例64
(4S,5S)−5−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化42】

工程A:(4S,5R)−メチル4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−カルボキシレート((E)−メチル3−(3,5−ジフルオロフェニル)アクリレートから実施例39にしたがって製造)(11mmol)をメタノール(70mL)に溶解し、0℃に冷却した。次にNaBH(407mg、11mmol)を加え、反応混合物を30分撹拌し、次に0.1MのHCl(20mL)でクエンチし、ロータリーエバポレーターで80−90%に濃縮した。次に内容物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部を塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製なしで次を実施した。
【0141】
工程B:工程Aの生成物をジクロロメタン(0.2Mの濃度に)に溶解し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.2当量)および触媒p−トルエンスルホン酸(0.1当量)で処理した。2時間後、反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、抽出漏斗に移した。有機層を除去し、水性層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機部を乾燥させ、濾過し、濃縮し、40%酢酸エチル/ヘキサン→50%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルで精製し、純粋な生成物を得た。
【0142】
工程C:反応は、1−(4−ヨードフェノキシ)−4−クロロベンゼンの代わりに4−クロロ−1−ヨードベンゼンを使用して、例えば39(工程C)に記載されているとおりに実施した。粗生成物をシリカゲル(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、所望の生成物を得た。
【0143】
工程D:THP基を標準条件下で除去した(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective groups in 有機部ynthesis, 1999.)。
【0144】
工程EおよびF:表題化合物は、例えば52に記載されている方法を使用して、メシル化、次に1−アセチルピペリジンでの求核置換により製造され、生成物を無色の油状物として得た。1H NMR (アセトン-d6) δ (ppm) 7.51-7.49 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.00 (tt, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J = ddd, J = 6.5, 5.4, 3.2 Hz, 1H), 3.81-3.58 (m, 5H), 3.28-3.16 (m, 4H),2.07 (一部不明確 s, 3H);HPLC−MS 計算値 C2222ClF(M+H):450.1、測定値:450.1。
【0145】
実施例72
(4S,5R)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化43】

ジクロロメタン(1mL)中の例えば64に記載されている方法にしたがって製造された(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−オキサゾリジン−2−オン(0.08mmol)をベンジルトリクロロアセチミデート(0.09mmol)および触媒トリフルオロメタンスルホン酸で処理した。反応物を一晩撹拌し、次にシリカゲル(10−30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た。1H NMR (アセトン-d6) δ (ppm) 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 6H), 5.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.71-4.62 (m, 3H), 3.95 (d, J = 3.8 Hz, 2H);HPLC−MS 計算値 C2419ClFNO(M+H):462.1、測定値:461.9。
【0146】
実施例83
(4S,5R)−3−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
【化44】

(4S,5R)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−オキサゾリジン−2−オン(実施例64、工程AおよびBで製造)(54mg、0.16mmol)をスクリューキャップを備えた10mL反応容器に加え、アセトニトリル(0.5mL)、2−(4−クロロフェノキシ)−5−ブロモピラジン(47mg、0.16mmol)、ヨウ化銅(I)(14mg、0.074mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.014mL、0.15mmol)および炭酸カリウム(44mg、0.32mmol)で充填した。容器を密閉し、脱気し、窒素で2回逆充填し、次に110℃にマイクロ波で30分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1MのHClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗中間体を得、これを即座にメタノール(5mL)に溶解し、過剰のトルエンスルホン酸で1時間処理した。反応物を1mLのトリエチルアミンでクエンチし、次に濃縮し、乾燥させ、シリカゲル(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (アセトン-d6) 600 MHz δ (ppm) 8.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.05 (d, 1.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.61 (ddd, J = 5.4, 3.5, 3.0, 1H), 4.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 12.4, 5.5, 3.5 z, 1H), 3.94 (ddd, J = 12.3, 5.9, 3.5 Hz, 1H);HPLC−MS 計算値 C2115ClFS (M+H):466.1、測定値466.1。
【0147】
実施例84
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン
【化45】

(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(実施例72)を実施例34に記載されているとおりに(4S,5S)−5−(アジドメチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オンに変換した。次にアジド(0.076mmol)をt−ブタノール:水(2:1、0.5mL)に溶解し、3−フルオロフェニルアセチレン(0.076mmol)、次に硫酸銅(II)五水和物(0.4mg)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.75mg)で処理した。2時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。1H NMR (アセトン-d6) δ (ppm) 8.57 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.11 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.22-5.16 (m, 2H), 5.07 (ddd, J = 5.5, 5.5, 4.4 Hz, 1H), 4.73-4.64 (m, 3H), 4.01 (d, J = 3.6 Hz, 2H);HPLC−MS 計算値 C2517ClF(M+H):517.1、測定値:517.1。
【0148】
実施例87
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン
【化46】

実施例73と同様に、3−フェニル−1H−ピラゾールをジメチルホルムアミド中で1当量の水素化ナトリウムで処理し、次に実施例52に記載されている方法を使用して製造された対応するメシレートを加えることにより、表題化合物を無色の油状物として得た。1H NMR (アセトン-d6) δ (ppm) 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.19-7.18 (m, 2H), 5.90 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 14.6, 4.6 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 14.6, 4.7 Hz, 1H);HPLC−MS 計算値 C2619ClF(M+H):498.1、測定値:498.1。
【0149】
実施例88
tert−ブチル(R)−1−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−5−イル)メチルカルバモイル)−2−メチルプロピルカルバメート
【化47】

アセトニトリル(0.2mL)中のBoc−D−バリン(12mg、0.06mmol)、HATU(22mg、0.06mmol)およびDIEA(29μL、0.16mmol)の撹拌溶液に0.1mLのアセトニトリル中のアミン(20mg、0.05mmol)を加えた。TLCにより完了と判断されるまで反応混合物を3時間撹拌し、次に飽和NHCl水溶液および酢酸エチルで希釈した。有機部を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル(0−5%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、表題化合物(30mg、100%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.34-7.37 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, 2H), 6.83-6.88 (m, 4H), 6.58 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.42 (ddd, 1H, J = 7.3, 3.8, 3.8 Hz), 3.93-4.00 (m, 2H), 3.59 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.19 (sextet, 1H, J = 6.8 Hz), 1.38 (s, 9H), 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。HPLC−MS 計算値 C3236ClN(M+H):594.2、測定値:594.2。
【0150】
実施例89
(2R)−N−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−5−イル)メチル)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド
【化48】

TFA(20μL)をジクロロメタン(1mL)中のBoc−アミン(25mg、0.04mmol)の冷却した(0℃)溶液に加えた。TLCにより完了と判断されるまで反応物を30分撹拌し、飽和NaHCOでクエンチした。溶液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。HPLC精製(0−90%アセトニトリル/水)に付し、表題化合物(11mg、53%)を白色のフィルム状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.18 (br s, 1H), 7.21-7.37 (m, 9H), 6.83-6.86 (m, 4H), 5.13 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.46-4.50 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.31-2.39 (m, 1H), 1.0 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.9 Hz)。HPLC−MS 計算値 C2728ClN(M+H):494.2、測定値:494.2。
【0151】
実施例99
(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(モルホリン−4−カルボニル)−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン
【化49】

乾燥アセトニトリル(0.6mL)中の(4S,5R)−モルホリン−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキサミド(実施例39に記載されている方法により(E)−1−モルホリノ−3−フェニルプロプ−2−エン−1−オンから得られる)(131mg、0.47mmol)、ヨウ化アリール(155mg、0.47mmol)、CuI(14mg.0.07mmol)および炭酸カリウム(118mg、0.85mmol)の溶液をスクリューキャップを備えたチューブ中で窒素でパージした。ジアミン(15μL、0.14mmol)を加え、反応物を一晩撹拌しながら100℃に加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、短いシリカ栓を介して濾過し、濃縮した。シリカゲル(0−40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.33-7.37 (m, 7H), 7.23-7.27 (m, 2H), 6.85-6.91 (m, 4H), 6.09 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.67-3.78 (m, 5H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H)。HPLC−MS 計算値 C2623ClN(M+H):479.1、測定値:479.1。
【0152】
実施例101
(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((フェニルチオ)メチル)オキサゾリジン−2−オン
【化50】

((4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルメタンスルホネート(0.3mmol、実施例34に記載されている方法により製造)をエタノール(1.5mL)に溶解し、ベンゼンチオール(0.6mmol)およびトリエチルアミン(0.6mmol)で処理した。反応混合物を75℃に8時間加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、1MのHClで洗浄し、次にシリカゲル(10−30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.31-7.37 (m, 5H), 7.24-7.29 (m, 5H), 7.08 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.97-7.04 (m, 2H), 6.86-6.91 (m, 4H), 5.21 (d, 1H, J = 4.0 Hz), (ddd, 1H, J = 8.4 , 4.0, 4.0 Hz), 3.46 (dd, 1H, J = 14.2, 3.9 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 14.2, 8.7 Hz)。HPLC−MS 計算値 C2821ClFNOS(M+H):506.1、測定値506.1。
【0153】
実施例106
(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((フェニルスルホニル)メチル)オキサゾリジン−2−オン
【化51】

(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((フェニルチオ)メチル)オキサゾリジン−2−オン(実施例101、0.3mmol)をジクロロメタン(12mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(77%、1.2mmol、4当量)で室温で1時間処理した。反応物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、次にメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液(2×)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させた。生成物をシリカゲル(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (アセトン-d6) δ (ppm) 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.79--7.75 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.16-7.11 (dt, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 4H), 5.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H);HPLC−MS 計算値 C2821ClFNOS(M+H)538.1、測定値538.1。
【0154】
実施例109
(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(クロロメチル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化52】

DMF(0.3mL)中の実施例34に記載されている方法を使用して製造されるメシレート(35mg、0.07mmol)およびトリエチルアミン(0.125mL、0.9mmol)の溶液にメチルアミノアセトニトリル塩酸塩(76mg、0.7mmol)を加えた。反応物を90℃に加熱し、3時間撹拌した。冷却ならびに水および酢酸エチルで希釈後、有機部を1MのHCl、塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。HPLC精製(0−90%アセトニトリル/水)に付し、16mg(53%)の表題化合物を無色の油状物として得た。1H NMR (アセトン-d6) δ (ppm) 7.52-7.56 (m, 2H), 7.47 (ddd, 1H, J = 8.1, 8.1, 6.0 Hz), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 4H), 5.55 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 4.75 (q, 1H, J = 4.4 Hz), 4.10-4.17 (m, 2H)。HPLC−MS 計算値 C2216ClFNO(M+H):432.1、測定値:432.1。
【0155】
実施例135
N−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
【化53】

水素化ナトリウム(9mg、0.21mmol)をDMF(1mL)中のベンゼンスルホンアミド(34mg、0.21mmol)の冷却した(0℃)溶液に窒素下で加えた。反応混合物を5分撹拌しながらメシレート((4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オンから)(72mg0.18mmol)を加え、冷却浴を除去し、4時間撹拌しながら反応物を80℃に加熱した。反応混合物を冷却し、NHClの飽和水溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮下。HPLC精製(0−90%アセトニトリル/水)に付し、表題化合物(10mg、12%)を無色の油状物として得た。1H NMR (アセトン-d6) δ (ppm) 7.91-7.94 (m, 2H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.28 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.24 (ddd, 1H, J = 9.7, 2.5, 2.5 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 7.08-7.13 (m, 1H), 5.60 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 4.49 (ddd, 1H, J = 5.7, 4.6, 4.6), 3.46-3.50 (m, 2H)。HPLC−MS 計算値 C2218ClFNS(M+H):461.1、測定値:461.1。
【0156】
実施例149
(S)−3−[4−(6−クロロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン
【化54】

工程A:CHCl(1mL)中の(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン(57mg、0.169mmol、実施例4と同じ条件を使用して(S)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オンおよび1−ヨード−4−メトキシ−ベンゼンから製造)の溶液を乾燥氷浴で−78℃に冷却しながら、BBr(0.371mmol、CHCl中で1M)を混合物に滴下する。添加後、混合物を0℃に温め、1時間撹拌する。次に反応物を0℃でMeOH(0.5mL)を加えることによりクエンチし、水(2mL)で希釈する。CHCl(3×2mL)で抽出後、合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0〜50%)により精製し、所望の(S)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン(47mg、86%)を得た。HPLC−MS 計算値 C1612NO(M+H)324.1、測定値324.1。
【0157】
工程B:DMF(0.5mL)中の(S)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン(20mg、0.062mmol)、3,6−ジクロロピラダジン(18.5mg、0.124mmol)およびKCO(17mg、0.124mmol)混合物を80℃に2時間加熱し、次に室温に冷却する。次に混合物を飽和NHCl水溶液(4mL)で処理し、EtOAc(3×2mL)で抽出する。次に合わせた有機層を濃縮し、分取LC/MSにより精製し、所望の生成物(S)−3−[4−(6−クロロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オンを得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50〜7.63 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.09〜7.15 (m, 3H), 5.46 (dd, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.19 (dd, 1H);HPLC−MS 計算値 C2013ClF(M+H)436.1、測定値436.1。
【0158】
実施例151
(S)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン
【化55】

工程A:n−プロパノール(〜100mL)中のウレタン(7.76g、87.1mmol)の溶液に新たに製造したNaOH(0.5M、174.2mL、87.1mmol)を加える。混合物を室温で5分撹拌し、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(8.57g、43.5mmol)を加える。得られた混合物を室温で10分撹拌後、n−プロパノール(70mL)中の3−トリフルオロスチレン(5.00g、29.0mmol)および(DHQ)PHAL(564mg、0.72mmol)の溶液を溶液に加える。添加直後、0.5MのNaOH(2ml)中のKOsO・2HO(241mg、0.72mmol)を混合物に加え、得られた褐色がかった溶液を室温で14時間撹拌する。次に黄色がかった反応混合物を水(200ml)で希釈し、分液漏斗に注ぐ。EtOAc(3×200ml)で抽出後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO)。乾燥剤を除去後、溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0%〜65%)により精製し、所望の(S)−[2−ヒドロキシ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステルを無色の油状物として(6.1g、75%)を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (d, 1), 7.50 (t, 1H), 5.49 (d, 1H),4.89 (br, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.94 (br, 1H), 3.86 (br, 1H), 1.98 (br, 1H), 1.25 (t, 3H);HPLC−MS 計算値 C1214NO(M+H)228.1、測定値228.1。
【0159】
工程B:CHCl(50mL)中の[2−ヒドロキシ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(6.1g、22.0mmol)の氷冷溶液にp−トルエンスルホニルクロライド(4.40g、23.1mmol)およびEtN(3.11g、30.8mmol)をゆっくり加える。添加後、混合物を室温に温め、14時間撹拌する。次に混合物を水(200mL)に注ぎ、CHCl(3×100ml)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO)。乾燥剤を除去後、溶液を濃縮し、ウオッシュカラム(シリカゲル、0〜45%EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物(S)−トルエン−4−スルホン酸2−エトキシカルボニルアミノ−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステルを無色の油状物として得る(7.5g、79%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 5.40 (br, 1H),5.03 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.14 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.26 (t, 3H);HPLC−MS 計算値 C1920NOS(M+H)432.1、測定値432.1。
【0160】
工程C:DMF(70mL)中の(S)−トルエン−4−スルホン酸2−エトキシカルボニルアミノ−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステル(7.50g、17.4mmol)の溶液にNaN(1.70g、26.1mmol)を加える。次に懸濁液を70℃に2時間加熱し、次に室温に冷却する。大部分のDMFを真空除去し、得られた残渣を水(200mL)で処理し、EtOAc(3×150mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO)。乾燥剤を除去後、溶液を濃縮し、ウオッシュカラム(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0%〜45%)により精製し、所望の生成物(S)−[2−アジド−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステルを無色の油状物として得る(4.6g、88%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 5.29 (br, 1H),4.98 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.73 (q, 1H), 3.67 (q, 2H), 1.25 (t, 3H);HPLC−MS 計算値 C1213(M+H)303.1、測定値303.1。
【0161】
工程D:EtOH(200mL)中の(S)−[2−アジド−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(4.60g、15.2mmol)の溶液に10%Pd/C(〜200mg)を加える。次に得られた混合物を脱気し、Hで充填し、H下で室温で14時間撹拌する。次に混合物をセライトパットを介して濾過し、Pd/Cを除去し、EtOH(3×10mL)で洗浄する。濾液を濃縮し、粗(S)−[2−アミノ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(〜4.0g、95%)を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
【0162】
上記粗(S)−[2−アミノ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステルを無水EtOH(100mL)に溶解する。p−アニスアルデヒド(2.07g、15.2mmol)を溶液に加え、室温で5時間撹拌し、NaBH(0.82g、21.8mmol)を0℃で加える。次に混合物を室温に温め、14時間撹拌する。溶媒を真空除去後、残渣を飽和NHCl水溶液(50mL)で処理し、EtOAc(3×150mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO)。乾燥剤を除去後、溶液を濃縮し、粗(S)−[2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステルを無色の油状物として得(〜6.0g)、これを次の工程のために直接使用する。
【0163】
上記得られた粗物質(6.0g)をDMF(75mL)に溶解し、マイクロ波反応容器に移し、マイクロ波反応器で220℃に15分加熱する。溶媒DMFを真空除去し、残渣を水(200mL)で処理し、EtOAc(3×150mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO)。乾燥剤を除去後、溶液を濃縮し、ウオッシュカラム(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0%〜85%)により精製し、所望の生成物(S)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オンを無色の油状物として得る(4.7g、92%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.22 (br, 1H),4.79 (t, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (t, 1H), 3.05 (dd, 1H);HPLC−MS 計算値 C1817(M+H)351.1、測定値351.1。
【0164】
工程E:DMF(17mL)中の(S)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン(1.7g、4.86mmol)、4−(4−クロロフェノキシ)−ヨードベンゼン、(1.77g、5.35mmol)、CuI(93mg、0.49mmol)、トランス−N,N’−ジメチル−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(119mg、0.97mmol)およびKPO(2.06g、9.72mmol)の混合物を脱気し、110℃にN下で16時間加熱する。室温に冷却後、混合物を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO)。乾燥剤を除去後、溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0%〜80%)により精製し、所望の生成物(S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン(実施例154)を白色の固体として得る(2.1g、78%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (m, 4H), 6.87 (m, 6H), 5.17 (dd, 1H),4.53 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (t, 1H), 3.07 (dd, 1H);HPLC−MS 計算値 C3024ClF(M+H)553.1、測定値553.1。
【0165】
工程F:(S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン(2.1g、3.8mmol)をTFA(15mL)で室温で14時間処理する。過剰のTFAを真空除去し、残渣を飽和NaHCO水溶液(50mL)で処理し、EtOAc(3×100mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO)。乾燥剤を除去後、溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0%〜70%)により精製し、所望の生成物(S)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オンを白色の結晶として得る(1.5g、91%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45~7.58 (m, 4H), 7.29 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.87 (m, 4H), 5.34 (dd, 1H), 4.82 (br, 1H), 4.01 (t, 1H), 3.35 (dd, 1H);HPLC−MS 計算値 C2216ClF(M+H)433.1、測定値433.1。
【0166】
実施例153
(S)−3−[6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン
【化56】

工程A:DMF(2mL)中の5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(176mg、1.00mmol)の溶液に4−クロロフェノール(141mg、1.1mmol)およびKCO(209mg、1.5mmol)を加える。次に得られた混合物を85℃に加熱し、14時間撹拌し、混合物を室温に冷却し、飽和NHCl水溶液(15mL)で処理し、EtOAc(3×20mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO)。乾燥剤を除去後、溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0%〜30%)により精製し、所望の生成物5−ブロモ−2−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリジン(220mg、78%)を得る。HPLC−MS 計算値 C11BrClNO(M+H)283.9、測定値283.9。
【0167】
工程B:(S)−3−[6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オンは実施例4と同じ条件を使用して(S)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オンおよび5−ブロモ−2−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリジンから製造する。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45~7.55 (m, 3H), 7.3 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.40 (dd, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.24 (dd, 1H);HPLC−MS 計算値 C2115ClF(M+H)435.1、測定値435.1。
【0168】
実施例155
(S)−3−[5−(4−クロロ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン
【化57】

工程A:ジオキサン(22mL)中の5−アミノ−2−ブロモピラジン(2.0g、11.5mmol)、4−クロロフェノール(1.61g、12.5mmol)、CsCO(5.0g、15.4mmol)、CuI(0.21g、1.1mmol)、N,N−ジメチルグリシン(0.11g、1.1mmol)の混合物を脱気し、115℃にN下で2時間加熱する。室温に冷却後、混合物をEtOAc(200mL)および水(200mL)で希釈する。固体を濾過により除去し、EtOAc(2×10mL)で洗浄する。濾液を抽出(EtOAc、3×100mL)するため分液漏斗に入れる。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO)。乾燥剤を除去後、溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0%〜45%)により精製し、所望の生成物5−(4−クロロ−フェノキシ)−ピラジン−2−イルアミン(1.8g、74%)を得る。HPLC−MS 計算値 C10ClNO(M+H)222.0、測定値222.0。
【0169】
工程B:DMF(20mL)中の5−(4−クロロ−フェノキシ)−ピラジン−2−イルアミン(1.0g、4.52mmol)、CuBr(0.65g、4.52mmol)およびCuBr(3.03g、13.6mmol)の混合物に0℃で亜硝酸tert−ブチル(1.4g、13.6mmol)を滴下する。得られた混合物を室温で14時間撹拌後、それを0.05NのHCl水溶液(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO)。乾燥剤を除去後、溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0%〜30%)により精製し、所望の生成物2−ブロモ−5−(4−クロロ−フェノキシ)−ピラジンを黄色がかった結晶として得る(1.2g、93%)。HPLC−MS 計算値 C10BrClNO(M+H)284.9、測定値284.9。
【0170】
工程C:(S)−3−[5−(4−クロロ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オンは実施例4と同じ条件を使用して4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オンおよび2−ブロモ−5−(4−クロロ−フェノキシ)−ピラジンから製造する。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.98 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.47〜7.62 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 5.82 (dd, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.35 (dd, 1H);HPLC−MS 計算値 C2013ClF(M+H)436.1、測定値436.1。
【0171】
実施例163
(S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−1−(2−メタンスルホニル−エチル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン
【化58】

無水DMF(20mL)中の(S)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン(1.5g、3.47mmol)の溶液を0℃に氷浴で冷却しながら、NaH(194mg、鉱油中で60%、4.86mmol)をすこしずつ溶液に加える。添加後、混合物を0℃で10分撹拌しながら、DMF(5mL)中のビニルメチルスルホン(736mg、6.94mmol)の溶液を混合物に加える。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌する。次に混合物を10%NHCl水溶液(〜300mL)に注ぎ、EtOAc(3×100)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO)。乾燥剤を除去後、溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0%〜100%)により精製し、出発物質(S)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン(〜300mg)の回収と同時に、所望の生成物(S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−1−(2−メタンスルホニル−エチル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オンを白色の固体として得る(1.18g、63%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45〜7.58 (m, 4H), 7.29 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.87 (m, 4H), 5.27 (dd, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.80〜4.10 (m, 2H), 3.28~3.40 (m, 3H), 3.01 (s, 3H);HPLC−MS 計算値 C2522ClFS(M+H)539.1、測定値539.1。
【0172】
実施例164
(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド
【化59】

工程A:無水CHCl(3mL)中の2−クロロ−エタンスルホニルクロライド(223mg、1.37mmol)の溶液に0℃でビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(370mg、1.44mmol)、次にEtN(304mg、3.01mmol)を加える。添加後、混合物を室温に温め、5時間撹拌する。次に混合物を水(5mL)に注ぎ、CHCl(3×5mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0%〜30%)により精製し、所望の生成物N,N−ビス(4−メトキシベンジル)エタンスルホンアミドを無色の油状物として得る(300mg、63%)。
【0173】
工程B:(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−1−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)エタンスルホンアミドは実施例163に記載されている方法にしたがって製造する。HPLC−MS 計算値 C4037ClFS(M+H)780.2、測定値780.2。
【0174】
工程C:TFA(30mL)中の(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)エタンスルホンアミド(2.2g、2.82mmol)の溶液を室温で14時間撹拌する。過剰なTFAを真空除去する。残渣を飽和NaHCO水溶液(30mL)で処理し、EtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO)。乾燥剤を除去後、溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0%〜90%)により精製し、所望の生成物(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミドを白色の固体として得る(1.2g、83%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.55〜7.62 (m, 3H), 7.48 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.85 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 5.28 (dd, 1H), 3.90〜4.03 (m, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.28~3.35 (m, 2H);HPLC−MS 計算値 C2421ClFS(M+H)540.1、測定値540.1。
【0175】
実施例165
2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)酢酸
【化60】

EtOH(0.5mL)中のエチル2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)アセテート(12.0mg、0.023mmol)の溶液に1NのNaOH水溶液(115μL、0.12mmol)を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去する。残渣を分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;HPLC−MS 計算値 C2622ClF(M+H)491.1、測定値491.1。
【0176】
実施例166
1−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化61】

DMF(1.0mL)中の2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−1−イル)アセトニトリル(21.8mg、0.046mmol)の溶液にNaN(60mg、0.92mmol)およびNHCl(49mg、0.92mmol)を加える。反応混合物を220℃で15分マイクロ波反応器で加熱する。室温に冷却し、溶媒を除去後、残渣を分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58-7.45 (m, 4H), 7.26 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.87 (m, 4H), 5.24 (dd, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.10 (t, 1H), 3.48 (dd, 1H);HPLC−MS 計算値 C2418ClF(M+H)515.1、測定値515.1。
【0177】
実施例167
2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N−プロピルアセトアミド
【化62】

DMF(0.5mL)中の2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−1−イル)酢酸(16.0mg、0.0326mmol)、HATU(18.6mg、0.0489mmol)およびPrNEt(17.0μL、0.0978mmol)の溶液にプロピルアミン(5.36μL、0.0652mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去する。残渣を分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;HPLC−MS 計算値 C2725ClF(M+H)532.2、測定値532.2。
【0178】
実施例169
2−(2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−1−イル)アセトアミド)酢酸
【化63】

tert−ブチル2−(2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−1−イル)アセトアミド)アセテート(20.0mg、0.0332mmol)をDCM(0.4mL)およびTFA(0.4mL)の混合物溶媒に溶解する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を除去する。残渣を分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;HPLC−MS 計算値 C2621ClF(M+H)548.1、測定値548.1。
【0179】
実施例172
3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−2−オン
【化64】

工程A:DMF(3.5mL)中の1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン(300mg、0.69mmol)の溶液に0℃でNaH(鉱油中60%分散、33.3mg、0.83mmol)をゆっくり加える。反応混合物を0℃で30分撹拌し、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(208μL、1.38mmol)を加える。次に混合物を室温で2時間撹拌し、HO(40mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させる。乾燥剤および溶媒の除去後、粗3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オンをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
【0180】
工程B:工程Aの粗生成物をMeOH(3.5mL)に溶解し、p−TSA(6.6mg、0.035mmol)を加える。反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40〜90%EtOAc/ヘキサン)により精製し、表題化合物(271mg、2工程で82%)を無色の油状生成物として得る;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57-7.44 (m, 4H), 7.29 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.86 (m, 4H), 5.27 (dd, 1H), 4.06 (t, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H);HPLC−MS 計算値 C2420ClF(M+H)477.1、測定値477.1。
【0181】
実施例173
1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イミン
【化65】

工程A:酢酸(3.5mL)中のN−(2−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニルアミノ)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(358mg、0.638mmol)および30wt%HBr中のフェノール(180mg、1.92mmol)の溶液を80℃で2時間加熱する。室温に冷却後、大部分の溶媒を真空除去する。次に残渣を冷飽和NaHCO水溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、逆相HPLCにより精製し、N−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタン−1,2−ジアミン(128mg、収率49%)を明黄色の油状生成物として得る。
【0182】
工程B:EtOH(0.5mL)中のN−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタン−1,2−ジアミン(20.0mg、0.0492mmol)の溶液に臭化シアノゲン(6.2mg、0.0590mmol)およびTEA(8.22μL、0.0590mmol)を加える。反応混合物を80℃で2時間加熱し、溶媒を除去する。残渣を分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65-7.50 (m, 4H), 7.33 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.94 (m, 4H), 5.24 (dd, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.79 (dd, 1H);HPLC−MS 計算値 C2217ClFO(M+H)432.1、測定値432.1。
【0183】
実施例174
1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−チオン
【化66】

EtOH(2.0mL)中のN−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタン−1,2−ジアミン(127mg、0.312mmol)の溶液にCS(188μL、3.12mmol)およびPrNEt(272μL、1.56mmol)を加える。反応混合物を80℃で一晩加熱し、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製し、表題化合物(95.9mg、収率69%)を白色の固体生成物として得る;HPLC−MS 計算値 C2216ClFOS(M+H)449.1、測定値449.1。
【0184】
実施例175
2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチルメタンスルホネート
【化67】

DCM(3.5mL)中の3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン(340mg、0.713mmol)の溶液に0℃でMsCl(111μL、1.43mmol)およびTEA(199μL、1.43mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去する。残渣をHO(40mL)に取り、EtOAc(3×20mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(20〜70%EtOAc/ヘキサン)により精製し、表題化合物(337mg、85%収率)を無色の油状生成物として得る;HPLC−MS 計算値 C2522ClFS(M+H)555.1、測定値555.1。
【0185】
実施例176
1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オンオキシム
【化68】

工程A:MeOH(0.5mL)中の1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−チオン(10.0mg、0.0223mmol)の溶液にMeI(6.94μL、0.111mmol)を加える。反応混合物を80℃で1時間加熱し、溶媒を除去する。粗1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−(メチルチオ)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールを次の工程でさらなる精製なしで使用する;HPLC−MS 計算値 C2318ClFOS(M+H)463.1、測定値463.1。
【0186】
工程B:MeOH(0.5mL)中の前の工程の粗生成物の溶液にNHOH・HCl(7.7mg、0.111mmol)およびKCO(15.4mg、0.111mmol)を加える。反応混合物を80℃で1時間加熱し、溶媒を除去する。残渣を分取TLCにより精製し、表題化合物を得る;HPLC−MS 計算値 C2217ClF(M+H)448.1、測定値448.1。
【0187】
実施例177
3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−2−オン
【化69】

MeOH(0.3mL)中の2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−1−イル)エチルメタンスルホネート(10.0mg、0.0180mmol)の溶液を60℃で一晩加熱する。溶媒を除去後、残渣を分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56-7.44 (m, 4H), 7.30 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.86 (m, 4H), 5.22 (dd, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.57 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.34 (s, 3H);HPLC−MS 計算値 C2522ClF(M+H)491.1、測定値491.1。
【0188】
実施例178
3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化70】

THF(0.3mL)中の2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチルメタンスルホネート(12.0mg、0.0216mmol)の溶液に2−アミノエタノール(6.53μL、0.108mmol)を加える。反応混合物を80℃で2時間加熱し、溶媒を除去する。残渣を分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;HPLC−MS 計算値 C2625ClF(M+H)520.2、測定値520.2。
【0189】
実施例181
2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチルカルバメート
【化71】

DCM(0.3mL)中の3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン(10.0mg、0.021mmol)の溶液にシアン酸ナトリウム(5.5mg、0.084mmol)およびTFA(6.46μL、0.084mmol)を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去する。残渣を分取TLCにより精製し、表題化合物を得る;HPLC−MS 計算値 C2521ClF(M+H)520.1、測定値520.1。
【0190】
実施例184
3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−2−オン
【化72】

tert−ブチル4−(2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(15mg、0.023mmol)をDCM(0.2mL)およびTFA(0.2mL)の混合物溶媒に溶解する。反応混合物を室温で15分撹拌し、溶媒を除去する。残渣を分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;HPLC−MS 計算値 C2828ClF(M+H)545.2、測定値545.2。
【0191】
実施例185
(4R,5S)−メチル1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−5−フェニルイミダゾリジン−4−カルボキシレート
【化73】

工程A:(2S,3R)−エチル2−ヒドロキシ−3−(4−メチルフェニルスルホンアミド)−3−フェニルプロパノエートは、Li, G.; Chang, H.-T.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 451に記載されているSharpless不斉アミノヒドロキシル化(AA)条件を使用して、ケイ皮酸エチルから製造する。
【0192】
工程B:(2R,3R)−エチル3−フェニル−1−トシルアジリジン−2−カルボキシレートは、Rubin, A. E.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2637に記載されている脱水環化条件を使用して、(2S,3R)−エチル2−ヒドロキシ−3−(4−メチルフェニルスルホンアミド)−3−フェニルプロパノエートから合成する。
【0193】
工程CおよびD:(4R,5S)−エチル1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−5−フェニル−3−トシルイミダゾリジン−4−カルボキシレートは、実施例7、工程BおよびCに記載されている条件を使用して、(2R,3R)−エチル3−フェニル−1−トシルアジリジン−2−カルボキシレートから合成する。
【0194】
工程E:MeOH(0.5mL)中の(4R,5S)−エチル1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−5−フェニル−3−トシルイミダゾリジン−4−カルボキシレート(15.0mg、0.025mmol)の溶液にマグネシウム粉末(6.2mg、0.25mmol)を加える。反応混合物を密閉チューブ中で80℃で1時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和NHCl水溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(3×3mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、分取TLCにより精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39-7.32 (m, 7H), 7.23 (d, 2H), 6.86 (m, 4H), 5.43 (d, 1H), 5.26 (br, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.87 (s, 3H);HPLC−MS 計算値 C2319ClN(M+H)423.1、測定値423.1。
【0195】
実施例190
3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−2−オン
【化74】

1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン(20.0mg、0.0462mmol)、4−ヨードアニソール(13.0mg、0.0554mmol)、KPO(19.6mg、0.0924mmol)、および触媒量のCuIで充填した反応チューブを窒素でパージする。1,4−ジオキサン(0.5mL)および触媒量のトランス−1,2−ジアミノシクロヘキサンをシリンジを介して加える。反応混合物を100℃で一晩加熱し、室温に冷却し、飽和NHCl水溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(3×3mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;HPLC−MS 計算値 C2922ClF(M+H)539.1、測定値539.1。
【0196】
実施例194
1−(2−アミノエチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化75】

2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−1−イル)エチルメタンスルホネート(85.0mg、0.153mmol)をPrOH(0.5mL)および濃縮したアンモニア水溶液(0.5mL)の混合物溶媒に溶解する。反応混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷却し、HO(10mL)に取り、EtOAc(3×5mL)で抽出する。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空蒸発させ、粗表題化合物(69.7mg、収率96%)を無色の油状生成物として得る;HPLC−MS 計算値 C2421ClF(M+H)476.1、測定値476.1。
【0197】
実施例201
(S)−N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−トシル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド
【化76】

工程A:(R)−ベンジル2−ヒドロキシ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルカルバメートは、Li, G.; Angert, H. H.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2813に記載されているSharpless不斉アミノヒドロキシル化(AA)条件を使用して、3−(トリフルオロメチル)スチレンから白色の固体生成物として(収率35%)合成する;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57-7.46 (m, 4H), 7.36 (m, 5H), 5.61 (d, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.91 (br, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H);HPLC−MS 計算値 C1716NO(M+H)340.1、測定値340.1。
【0198】
工程B:MeOH(100mL)中の(R)−ベンジル2−ヒドロキシ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルカルバメート(4.54g、13.4mmol)の溶液に10wt%Pd/C(454mg)をゆっくり加える。反応混合物を室温で水素(バルーン)下で1.5時間撹拌し、セライトを介して濾過し、真空蒸発させ、粗(R)−2−アミノ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール(2.70g、収率98%)を白色の固体生成物として得る;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.47 (t, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.57 (dd, 1H);HPLC−MS 計算値 C10NO(M+H)206.1、測定値206.1。
【0199】
工程C:1,2−ジクロロエタン(25mL)中の工程Bの粗生成物(1.11g、5.45mmol)の溶液に0℃でKCO(2.26g、16.4mmol)およびTsCl(2.60g、13.6mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応がこのとき起こらないとき、さらなるKCO(0.75g、5.45mmol)およびTsCl(1.04g、5.45mmol)を加え、反応混合物をさらに24時間撹拌する。溶媒の除去後、残渣を冷飽和NaHCO水溶液(100mL)に取り、EtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜35%EtOAc/ヘキサン)により精製し、(R)−1−トシル−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アジリジン(1.74g、収率94%)を得る;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (d, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (d, 1H);HPLC−MS 計算値 C1614NOS(M+H)342.1、測定値342.1。
【0200】
工程D:EtO(6.6mL)中の工程Cのアジリジン生成物(1.13g、3.31mmol)の溶液に4−(4−クロロフェノキシ)アニリン(0.73g、3.31mmol)およびLiClO(176mg、1.66mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒の除去後、粗(S)−N−(2−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニルアミノ)−2−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
【0201】
工程E:工程Dの粗生成物をDMF(16.5mL)に溶解する。臭化シアノゲン(1.75g、16.6mmol)およびKCO(2.29g、16.6mmol)を加える。反応混合物を100℃で2時間加熱し、室温に冷却し、HO(160mL)に取り、EtOAc(3×80mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、真空蒸発させる。
【0202】
次に残渣を1,4−ジオキサン(16.5mL)に溶解する。臭化シアノゲン(1.75g、16.6mmol)およびKCO(2.29g、16.6mmol)を加える。反応混合物を100℃で2時間加熱し、室温に冷却し、HO(160mL)に取り、EtOAc(3×80mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製し、表題化合物(1.06g、2工程で収率52%)を明黄色の固体生成物として得る;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.91 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 5.00 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 2.51 (s, 3H);HPLC−MS 計算値 C3022ClFS(M+H)611.1、測定値611.1。
【0203】
実施例203
(S)−N−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド
【化77】

MeOH(17mL)中の(S)−N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−トシル−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド(1.06g、1.73mmol)の溶液にマグネシウム粉末(0.42g、17.3mmol)を加える。反応混合物を還流温度に45分加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和NHCl水溶液(150mL)でクエンチし、EtOAc(3×75mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(20〜70%EtOAc/ヘキサン)により精製し、表題化合物(0.62g、収率78%)を白色の固体生成物として得る;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.88 (m, 4H), 6.65 (br, 1H), 5.40 (dd, 1H), 4.21 (t, 1H), 3.63 (dd, 1H);HPLC−MS 計算値 C2316ClFO(M+H)457.1、測定値457.1。
【0204】
実施例208
(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化78】

工程A:THF(20mL)中の(S)−3−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)プロピルメタンスルホネート(2.22g、3.90mmol)の溶液にNaSCH(0.55g、7.80mmol)を加える。反応混合物を還流温度に2時間加熱し、室温に冷却し、HO(100mL)に取り、EtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させる。乾燥剤および溶媒の除去後、粗(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−(メチルチオ)プロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オンをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
【0205】
工程B:工程Aの粗生成物をDCM(40mL)に溶解し、m−CPBA(77%、2.62g、11.7mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去する。残渣を飽和NaHCO水溶液(100mL)に取り、EtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40〜90%EtOAc/ヘキサン)により精製し、表題化合物(1.47g、2工程で収率68%)を無色の油状生成物として得る;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 6.87 (m, 4H), 5.27 (dd, 1H), 4.00 (t, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.15 (m, 2H);HPLC−MS 計算値 C2624ClFS(M+H)553.1、測定値553.1。
【0206】
実施例215
(R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−フェニルピロリジン−2−オン
【化79】

工程A(方法1、標準Buchwaldカップリング条件を使用する):スクリューキャップを備えた10mL反応チューブに5−フェニルピロリジン−2−オン(26.8mg、0.166mmol)、1−(4−ヨードフェノキシ)−4−クロロベンゼン(66mg、0.199mmol、1.2当量)、ヨウ化銅(6.3mg、0.033mmol、0.2当量)、KPO(70.6mg、0.333mmol、2.0当量)、トランス−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(3.8mg、0.033mmol、0.2当量)および1,4−ジオキサン(2mL)を充填する。系をアルゴンで脱気し、次に密閉し、110℃に20時間加熱する。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄する。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。シリカゲル(ヘキサン中で0−33%酢酸エチル)で精製し、1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−フェニルピロリジン−2−オンをわずかに褐色の油状物として得る(30.0mg、50%)。
【0207】
工程A(方法2、塩基としてCsFを使用する):スクリューキャップを備えた10mL反応チューブに5−フェニルピロリジン−2−オン(80.5mg、0.5mmol)、1−(4−ヨードフェノキシ)−4−クロロベンゼン(248mg、0.75mmol、1.5当量)、ヨウ化銅(5.0mg、0.025mmol、0.05当量)、CsF(189mg、1.25mmol、2.5当量)、N1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(5.5μL、0.05mmol、0.1当量)および酢酸エチル(1mL)で充填する。系をアルゴンで脱気し、次に密閉し、85℃に20時間加熱する。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲル(ヘキサン中で0−33%酢酸エチル)で精製し、1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−フェニルピロリジン−2−オンを無色の油状物として得る(182mg、100%)。
【0208】
工程B:次に工程Aで得られた生成物をキラルHPLCに付し、(R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−フェニルピロリジン−2−オンを無色の油状物として、その(S)−エナンチオマーと共に得る。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.41-7.32 (m, 4H), 7.31-7.23 (m, 5H), 6.92-6.87 (m, 4H), 5.24 (dd, J=7.4, 4.6 Hz, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 1H)。HPLC−MS 計算値 C2218ClNO(M+H):364.11、測定値:364.10。
【0209】
実施例221
(R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−オン
【化80】

工程A:500mL丸底フラスコをtert−ブチルカルバメート(5.42g、46.0mmol)およびn−PrOH(48mL)で充填する。この撹拌溶液に新たに製造したNaOH(1.84g、75mLのHO中で46.0mmol)の水溶液、次に1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(4.54g、23.0mmol)を加える。5分後、n−PrOH(42mL)中の(DHQ)PHAL(584mg、0.75mmol、5mol%)の溶液を加える。次に3−トリフルオロメチルスチレン(2.58g、60mLのn−PrOHで溶解された15.0mmol)、次にKOsO(OH)(221mg、0.6mmol、4mol%)を加える。得られた溶液を室温で2時間撹拌する。次に反応混合物を氷浴で冷却し、反応物を亜硫酸ナトリウム(4.41g、35.0mmol)の添加によりクエンチし、1時間撹拌する。大部分のn−PrOHを蒸発除去し、水溶液を酢酸エチル(4×100mL)で抽出する。合わせた有機相を水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮し、次にシリカゲル(溶離剤:ヘキサン中で0−33%酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル(S)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエチルカルバメート(2.42g、53%)を無色の油状物として得た。HPLC−MS 計算値 C11NO(M−Boc+H)206.07、測定値206.10。
【0210】
工程B:tert−ブチル(S)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエチルカルバメート(4.83g、15.8mmol)をアセトン(120mL)に溶解し、5%NaHCO水溶液(42mL)に加える。この自動撹拌された不均一の混合物を0℃に冷却し、KBr(0.192g、1.62mmol)およびTEMPO(2.61g、16.8mmol)で連続して処理する。次に、混合物を激しく撹拌し0℃で維持しながら、次亜塩化ナトリウム(4−6%、39mL、約20mmol)を15分にわたって滴下する。1時間後、さらなる次亜塩化ナトリウム(7.8mL、約4mmol)を加え、撹拌を0℃でさらに1時間続け、次に5%のNaHCO溶液(60mL)を加える。アセトンをロータリーエバポレーターで除去し、得られた水性層をエーテルで2回洗浄し、TEMPO不純物を除去し、pH6に10%のクエン酸で酸性化し、酢酸エチル(4×100mL)で抽出する。合わせた有機相を水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮し、純粋な酸(4.62g、91%)を無色の油状物として得た。
【0211】
工程C:工程Bで得られたN−Boc−保護アミノ酸(2.0g、6.26mmol)をDCM(30mL)中のメルドラム酸(0.97g、6.89mmol)およびDMAP(1.23g、10.01mmol)で溶解する。反応混合物を0℃以下に冷却し、DCM(15mL)中のDCC(1.56g、7.51mmol)の溶液を30分にわたって滴下する。混合物を0℃で6時間撹拌し、次にそれを<0℃で一晩放置する。濾過し、ジシクロヘキシルウレアを除去後、反応混合物を5%のKHSO(4×50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、冷蔵庫中でNaSOで乾燥させる。濾過し、得られた溶液を特徴付けまたはさらなる精製なしで次の工程のために使用する。
【0212】
工程D:工程Cから得られた溶液を0℃以下に冷却し、AcOH(4.13g、68.3mmol)を加える。次にNaBHをすこしずつ加え、30分撹拌する。混合物を0℃で6時間撹拌し、次にそれを<0℃で一晩放置する。次に反応混合物を塩水(3×20mL)および水(2×20mL)で洗浄する。有機相を無水NaSOで乾燥させ、濃縮し、乾燥させ、次にシリカゲル(ヘキサン中で0−40%酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル(R)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジオキサン−5−イル)エチルカルバメート(1.76g、2工程で全収率65%)を白色の固体として得る。HPLC−MS 計算値 C2024NO(M+Na)454.16、測定値453.80。
【0213】
工程E:tert−ブチル(R)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジオキサン−5−イル)エチルカルバメート(520mg、1.21mmol)およびトルエン(15mL)の混合物を110℃で3時間撹拌する。濃縮し、(5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピロリジン−3−カルボン酸を無色の油状物として得る。この生成物をさらなる精製なしで次の工程で使用する。HPLC−MS 計算値 C1210NO(M−Boc+H)274.06、測定値274.10。
【0214】
工程F:DCM(6mL)中の工程Eで得られた(5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピロリジン−3−カルボン酸(約1.21mmol)および30%TFAの混合物を室温で30分撹拌する。次に反応混合物をDCM(120mL)に溶解し、飽和NaHCO水溶液(40mL)および塩水(40mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させる。濃縮し、(R)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−オンをわずかに褐色の固体として得る(278mg、2工程で全収率100%)。この生成物をさらなる精製なしで次の工程で使用する。HPLC−MS 計算値 C1110NO(M+H)230.07、測定値230.00。
【0215】
工程G:スクリューキャップを備えた10mL反応チューブに(R)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−オン(90mg、0.39mmol)および1,4−ジオキサン(3mL)を充填する。1−(4−ヨードフェノキシ)−4−クロロベンゼン(157mg、0.47mmol)、次にヨウ化銅(15mg、0.078mmol)、N,N’−1,2−トランス−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(11.2mg、0.078mmol)およびKPO(167mg、0.78mmol)を加える。系をアルゴンで脱気し、次に密閉し、110℃に28時間加熱する。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄する。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。シリカゲル(ヘキサン中で0−30%酢酸エチル)で精製し、(R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−オンをわずかに黄色の油状物として得る(102mg、60%)。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.60-7.50 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.91-6.67 (m, 4H), 5.28 (dd, J =6.8, 5.6 Hz, 1H), 2.84-2.59 (m, 3H), 2.07-1.94 (m, 1H)。HPLC−MS 計算値 C2317ClFNO(M+H)432.09、測定値432.10。
【0216】
実施例222
(R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン
【化81】

(R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−オン(6.4mg、0.015mmol)、THF(0.5mL)および9−BBN(ヘキサン中で0.5M、0.5mL)の混合物を室温で一晩撹拌する。濃縮後、残渣をシリカゲル(ヘキサン中で0−30%酢酸エチル)で精製し、表題化合物(5.1mg、82%)を無色の油状物として得る。HPLC−MS 計算値 C2319ClFNO(M+H)418.11、測定値418.10。
【0217】
実施例228
(R)−5−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−1−[5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル]ピロリジン−2−オン
【化82】

工程A:マグネティックスターラーバーを備えたスクリューキャップチューブをm−アニスアルデヒド(3.04mL、25mmol)、アクリル酸メチル(4.50mL、50mmol)、(PPhRhCl(1.16g、1.25mmol)、2−アミノ−3−ピコリン(1.06mL、10mmol)および安息香酸(702mg、5mmol)で充填する。反応混合物を130℃で3日間撹拌する。室温に冷却後、得られた混合物をジエチルエーテルに溶解し、水および塩水で洗浄する。次に有機相をNaSOで乾燥させ、濃縮する。次に残渣をシリカゲル(ヘキサン中で10−30%酢酸エチル)で精製し、メチル4−(3−メトキシフェニル)−4−オキソブタノアート(5.02g、90%)を透明な赤褐色の油状物として得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 3.0, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 10.5, 3.5, 1.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.32 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 8.5 Hz, 2H)。
【0218】
工程B:乾燥させたマグネティックスターラーバーを備えた25mL丸底フラスコを窒素流下で室温に冷却する。これに(−)−DIP−クロライド(6.76mmol、2.17g、1.2当量)およびTHF(10mL)を加え、混合物を25℃に冷却し、メチル4−(3−メトキシフェニル)−4−オキソブタノアート(5.63mmol)を加える。次に得られた混合物を−20℃〜−30℃で10時間撹拌する。次に、ジエタノールアミン(12.39mmol、2.2当量)を−20℃で加え、混合物を室温に温め、一晩撹拌する。次にこの混合物を濾過し、蒸発させ、残渣をシリカゲル(ヘキサン中で0−33%酢酸エチル)で精製し、(S)−メチル4−ヒドロキシ−4−(3−メトキシフェニル)ブタノアート(985mg、79%;回収された出発物質に基づいて>95%)を透明な無色の油状物として得る。1H NMR (CDCl3) δ 7.33-7.27 (m, 1H), 6.92-6.84 (m, 3H), 5.52-5.46 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.71-2.61 (m, 3H), 2.26-2.12 (m, 1H)。
【0219】
工程C:(S)−メチル4−ヒドロキシ−4−(3−メトキシフェニル)ブタノアート(985mg)をCHCl(10mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却する。トリフルオロ酢酸(〜4滴)を加え、混合物を8時間室温で撹拌し、ラクトン化を完了させる。反応を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、有機層を水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮し、827mg(100%)の(S)−ジヒドロ−5−(3−メトキシフェニル)フラン−2(3H)−オンを無色の油状物として得る。
【0220】
工程D:乾燥CHCl(1.5mL)中の5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−アミン(149mg、0.67mmol)の撹拌溶液に室温でアルゴン下でトリメチルアルミニウム(0.335mLのトルエン中で2.0Nの溶液、0.67mmol)を滴下する。得られた混合物を15分撹拌し、次にCHCl(1.5mL)中の(S)−ジヒドロ−5−(3−メトキシフェニル)フラン−2(3H)−オン(107mg、0.555mmol)をゆっくり加え、撹拌を環境温度で3日間続ける。反応物を0℃で10%のクエン酸水溶液(0.5mL)で注意深くクエンチする。次に混合物を飽和NaHCO水溶液(10mL)とCHCl(10mL)で分配する。水性層をCHCl(3×10mL)でさらに抽出する。合わせた有機抽出物をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。次に残渣をシリカゲル(ヘキサン中で0−75%酢酸エチル)で精製し、(S)−N−[5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル]−4−ヒドロキシ−4−(3−メトキシフェニル)ブタンアミド(230mg、100%)を白色の固体として得る。
【0221】
工程E:トリ−n−ブチルホスフィン(0.178mL、0.72mmol)を乾燥THF(1.5mL)中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(167mg、0.72mmol)の溶液に室温で加える。得られた混合物を5分室温で撹拌し、次にTHF(1.5mL)中の(S)−N−[5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル]−4−ヒドロキシ−4−(3−メトキシフェニル)ブタンアミド(194mg、0.47mmol)の溶液に0℃でアルゴン下で滴下する。反応混合物を環境温度にゆっくり温め、1.5時間撹拌し、次に飽和NaHCO水溶液(5mL)およびCHCl(10mL)で分配する。水性層をCHCl(3×10mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。次に残渣をシリカゲル(ヘキサン中で0−33%酢酸エチル)で精製し、(R)−1−[5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル]−5−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン(130mg、70%)を無色の油状物として得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.11 (d, J=1.2 Hz), 7.99 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.81-6.72 (m, 3H), 5.68 (dd, J=8.2, 3.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.89-2.74 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H)。HPLC−MS 計算値 C2118ClN(M+H):396.11、測定値:396.10。
【0222】
工程F:(R)−1−[5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル]−5−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン(286mg、0.72mmol)、DCM(10mL)およびBBr(1MinDCM、4mL)の混合物を室温で1時間撹拌する。次に反応混合物をDCM(120mL)で希釈し、飽和NaHCO(20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲル(ヘキサン中で0−33%酢酸エチル)で精製し、(R)−1−[5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2−オン(276mg、100%)を白色の固体として得る。HPLC−MS 計算値 C2016ClN(M+H)382.09、測定値382.10。
【0223】
工程G:(R)−1−[5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2−オン(276mg、0.72mmol)、アセトン(9mL)、KCO(996mg、7.2mmol)および2−ヨードエタノール(1.86g、10.8mmol)の混合物を70℃で65時間撹拌する。次に、アセトンを蒸発除去し、残渣を酢酸エチル(120mL)に溶解し、塩水(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲル(ヘキサン中で0−50%酢酸エチル)で精製し、表題化合物(215mg、70%)を無色の油状物として得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.84-6.74 (m, 3H), 5.68 (dd, J=8.0, 3.2 Hz, 1H), 4.09-3.99 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H)。HPLC−MS 計算値 C2220ClN(M+H)426.12、測定値426.10。
【0224】
実施例243および実施例244
(3R,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピロリジン−2−オン&(3S,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピロリジン−2−オン
【化83】

工程A:THF(1mL)中の(R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−オン(67mg、0.155mmol)の溶液を0℃に冷却し、次にLiHMDS(0.31mL、THF中で1.0M、0.31mmol)を加える。添加後、得られた溶液をさらに0℃で45分撹拌する。次にヨウ化アリル(52mg、0.31mmol)を0℃で加える。得られた混合物を0℃で1時間45分撹拌し、次に反応物を飽和NHCl溶液(0.2mL)でクエンチする。THFを蒸発除去し、次に残渣をCHCl(40mL)に溶解し、塩水(10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲル(ヘキサン中で0−50%酢酸エチル)で精製し、(3S,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−3−アリル−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−オン(58.5mg、80%)およびその(3R)−ジアステレオマー(6.5mg、9%)を無色の油状物として得る。HPLC−MS 計算値 C2621ClFNO(M+H)472.12、測定値472.10。
【0225】
工程B:(3S,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−3−アリル−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−オン(56mg、0.119mmol)を3mLの2:1のCHCl−MeOH混合物に溶解し、−78℃に冷却する。青色を維持するまでオゾンを溶液を介してバブリングし、次に透明になるまで窒素をバブリングする。NaBH(2.5当量)を加え、反応混合物を室温に温める。混合物を2時間撹拌し、次に大部分の溶媒を真空蒸発により除去する。水(10mL)を加え、水性層を酢酸エチル(5×10mL)で抽出する。合わせた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲル(ヘキサン中で0−55%酢酸エチル)で精製し、(3R,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン(51mg、89%)を無色の油状物として得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51-7.46 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 4H), 5.21 (dd, J=10.5, 2.0 Hz, 1H), 3.85-3.68 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H)。HPLC−MS 計算値 C2521ClFNO(M+H)476.12、測定値476.10。
【0226】
工程C:DCM(2mL)中の(3R,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン(50mg、0.105mmol)の溶液に0℃でMsCl(26μL)およびTEA(50μL)を加える。反応混合物を室温で45分撹拌し、溶媒を除去する。残渣をシリカゲル(ヘキサン中で0−50%酢酸エチル)で精製し、2−{(3R,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エチルメタンスルホネート(54.3mg、93%)を無色の油状物として得る。
【0227】
工程D:THF(2mL)中の2−{(3R,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エチルメタンスルホネート(54.3mg、0.098mmol)の溶液にNaSMe(過剰)を加える。反応混合物を室温で64時間撹拌し、溶媒を除去する。粗(3R,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(メチルチオ)エチル]ピロリジン−2−オンをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
【0228】
工程E:工程Dの粗生成物をCHCl(3mL)に溶解し、m−CPBA(77%、過剰)を0℃で加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去する。残渣をCHCl(60mL)に溶解し、飽和NaHCO水溶液(10mL)および塩水(10mL)で洗浄する。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル(ヘキサン中で0−75%酢酸エチル)で精製し、(3R,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピロリジン−2−オンを無色の油状物として得る(33mg、2工程で63%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58-7.53 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 4H), 5.27 (dd, J=10.5, 2.5 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J=17.5, 13.5, 7.0 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J=17.5, 13.0, 6.5 Hz, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.53-2.37 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H)。HPLC−MS 計算値 C2623ClFNOS(M+H)538.10、測定値538.10;および(3S,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(メチル−スルホニル)エチル]ピロリジン−2−オンを無色の油状物として得る(15mg、2工程で28%)1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52-7.47 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 4H), 5.21 (dd, J=11.5, 8.0 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J=17.5, 12.5, 7.0 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J=17.5, 12.0, 7.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H)。HPLC−MS 計算値 C2623ClFNOS(M+H)538.10、測定値538.10。
【0229】
実施例254
(3S,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−(メチルスルホニル)プロピル]ピロリジン−2−オン
【化84】

工程A:乾燥THF(1mL)中の(3S,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−3−アリル−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−オン(61.5mg、0.13mmol)の溶液に、0℃でアルゴン下に9−BBN溶液(0.57mL、ヘキサン中で0.5M)を滴下する。添加完了後、反応混合物を0℃で2時間および室温で3時間撹拌する。次に混合物を0℃に冷却し、3MのNaOH(0.3mL)で処理する。酸化を0℃で35%のH(0.3mL)のゆっくりな添加により実施する。反応混合物を0℃で1時間、次に室温で一晩撹拌する。得られた溶液を酢酸エチル(50mL)に注ぎ、塩水(10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲル(ヘキサン中で0−50%酢酸エチル)で精製し、(3S,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−ヒドロキシプロピル)ピロリジン−2−オン(64mg、100%)を無色の油状物として得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60-7.51 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.93-6.83 (m, 4H), 5.24 (dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.87 (s, br, 1H), 1.75-1.58 (m, 3H)。HPLC−MS 計算値 C2623ClFNO(M+H)490.13、測定値490.10。
【0230】
工程B:DCM(3mL)中の(3S,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−ヒドロキシプロピル)ピロリジン−2−オン(34mg、0.070mmol)の溶液に0℃でMsCl(50μL)およびTEA(100μL)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去する。残渣をシリカゲル(ヘキサン中で0−50%酢酸エチル)で精製し、3−{(3S,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピロリジン−3−イル}プロピルメタンスルホネート(39.1mg、99%)を無色の油状物として得る。
【0231】
工程C:THF(1mL)中の3−{(3S,5R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピロリジン−3−イル}プロピルメタンスルホネート(39.1mg、0.069mmol)の溶液にNaSMe(過剰)を加える。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を除去する。次に粗生成物をCHCl(1mL)に溶解し、m−CPBA(77%、過剰)を0℃で加える。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を除去する。残渣をCHCl(60mL)に溶解し、飽和NaHCO水溶液(10mL)および塩水(10mL)で洗浄する。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル(ヘキサン中で0−75%酢酸エチル)で精製し、表題化合物を無色の油状物として得る(33.1mg、87%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57-7.53 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 4H), 5.25 (dd, J=10.5, 2.5 Hz, 1H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.24 (ddd, J=16.0, 10.0, 3.0 Hz, 1H), 2.16-1.94 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 1H)。HPLC−MS 計算値 C2725ClFNOS(M+H)552.11、測定値552.10。
【0232】
実施例269
(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化85】

Org Lett 2003, 5(21), 3799参照。膜を含むスクリューキャップを備えた小反応チューブを(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−オキサゾリジン−2−オン(0.06mmol)、2−ブロモピラジン(0.076mmol)、CuI(0.04mmol)、N,N−ジメチルグリシン(0.04mmol)、CsCO(0.13mmol)および1,4−ジオキサン(1mL)で充填し、120℃で18時間撹拌する。次に反応混合物を室温に冷却し、Whatman0.42μMフィルターを介して濾過し、分取HPLC(C−18、10−90%ACN/水(0.05%TFA))により精製する。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H);HPLC−MS 計算値 C1914ClN(M+H)368.1、測定値368.1。
上記製造法は、また、実施例278、実施例292、実施例297、実施例300−303および実施例305−306の製造に適用する。スペクトルデータの表、参照。
【0233】
実施例270
(S)−メチル5−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオキシド−2−カルボキシレート
【化86】

工程1:乾燥丸底フラスコに[2−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(300mg、1mmol)、1−(4−クロロフェノキシ)−4−ヨードベンゼン(330mg、1mmol)、KPO(210mg)、1,2−シクロヘキサンジアミン(15μL)およびCuI(20mg)およびDMF(5mL)を加える。混合物を蒸発させ、窒素で3回逆充填する。反応混合物を110℃に7時間に加熱する。次に反応物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、1NのHClおよび塩水で洗浄し、次にMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/Hex:1/2)により精製し、3−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−4−(3−メトキシフェニル)−オキサゾリジン−2−オン(304mg)を得る。
【0234】
工程2:3mLのNaOH/MeOH(10%、w/w)中の工程1の生成物(293mg)の溶液を60℃に6時間に加熱し、次に室温に冷却し、濃縮する。残渣をEtOAc(30ml)に溶解し、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/Hex:1/1)により精製し、2−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニルアミノ]−2−(3−メトキシ−フェニル)−エタノールを得る(202mg)。
【0235】
工程3:10mlのTHF中の工程2の生成物(185mg)の溶液を3mLのTHF中のBurgess反応剤(310mg、2.5当量)で処理する。反応混合物を還流温度に8時間加熱し、次に室温に冷却する。DCM(30mL)を混合物に加え、次に1NのHCl、塩水で洗浄し、次にMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/Hex:1/1)により精製し、208mgの表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.27-7.31 (4 H, m), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.87-6.93 (6H, m), 6.81 (1H, dd, J = 2.8, 0.8 Hz), 5.05 (1H, dd, J = 9.6, 6.4 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 6.0, 1.6 Hz), 3.95 (3H, s), 3.81 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.72 (3H, s);HPLC−MS 計算値 C2321ClNS(M+H):489.1、測定値489.1。
参考文献:K. C. Nicolaou et al Angew.Chem Int. Ed. 2002, 41, 3806参照。
【0236】
実施例271
(S)−2−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオキシド
【化87】

MeOH/20%NaOH−HO/THF(2/1/1)中の(S)−メチル5−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオキシド−2−カルボキシレート(24mg)の溶液を室温で1時間撹拌する。反応混合物を1NのHClで中性にし、EtOAc(3×10mL)で抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させる。濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/Hex:1:1)により精製し、17mgの表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.30 (3H, m), 7.18-7.21 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.97 (1H, br s), 6.85-6.92 (5H, m), 6.83 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 5.13 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.69 (1H, J = 8.0 Hz), 3.98 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.45 (1H, m);HPLC−MS 計算値 C2119ClNS(M+H):431.1、測定値431.1
【0237】
一般製造法1
【化88】

(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)オキサゾリジン−2−オンのボロン酸でのO−アリール化のための一般方法。ボロン酸でのO−アリール化のための参考文献:TetrahedronLett.1998, 39, 2933-2936。膜キャップチューブ中で無水アセトニトリルまたはジクロロメタン(1mL)中の4Å粉末モレキュラー・シーブ、フェノール(0.10mmol、1当量)、フェニルボロン酸(2当量)、Cu(OAc)(2当量)、トリエチルアミンまたはピリジン(5当量)を混合する。混合物を室温で18−42時間撹拌する。次に混合物をWhatman 0.42μMフィルターを介して濾過し、分取LC−MS精製(C−18、10−90%ACN/水(0.05%TFA))により精製し、表題化合物を得る。
【0238】
実施例272
(S)−4−(3−(m−トリルオキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化89】

表題化合物は3−メチルフェニルボロン酸での一般O−アリール化製造法により製造され、表題化合物を得る。HPLC−MS 計算値 C2218ClNO(M+H):380.1、測定値380.1。
上記O−アリール化製造法は実施例273、実施例274、実施例275および実施例304の製造に適用する。スペクトルデータの表、参照。
【0239】
実施例276
(S)−4−(3−(2−シアノフェノキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化90】

(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン(0.07mmol)にDMSO(1mL)中のKCO(0.14mmol)および2−フルオロベンゾニトリル(0.08mmol)を加える。混合物をN(2×)で脱気し、80℃で2−3時間撹拌する。混合物をWhatman 0.42μMフィルターを介して濾過し、分取LC−MS(C−18、10−90%ACN/水(0.05%TFA))により精製する。HPLC−MS 計算値 C2215ClN(M+H):391.1、測定値391.0。
【0240】
実施例279
(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化91】

(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン(0.05mmol)にDMF(1mL)中のCsCO(0.1mmol)および2−クロロピリミジン(0.06mmol)を加える。混合物を80℃で3時間撹拌し、次に室温に冷却し、Whatman 0.42μMフィルターを介して濾過し、分取HPLC(C−18、10−90%ACN/水(0.05%TFA))により精製する。HPLC−MS 計算値 C1914ClN(M+H):368.0、測定値368.0。
同じ製造法を実施例299の製造に適用する。スペクトルデータの表、参照。
【0241】
実施例280
(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−エトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化92】

DMF(0.5mL)中の(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン(0.07mmol)、KCO(0.37mmol)にヨードエタン(0.14mmol)を加え、反応物を60℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却し、Whatman0.42μMフィルターを介して濾過し、分取HPLC(C−18、10−90%ACN/水(0.05%TFA))により精製する。HPLC−MS 計算値 C1716ClNO(M+H):318.1、測定値318.0。
この製造法を実施例281(LDN547)、実施例282(LDN548)、実施例283、実施例284および実施例285の製造に適用する。構造およびスペクトルデータの表、参照。
【0242】
実施例288
1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化93】

工程1:α−アミノニトリル合成の参考文献:Synlett, 2005, 8, 1325。3−ベンジルオキシベンズアルデヒド(5g、23.6mmol)、4−アミノ−4−クロロジフェニルエーテル(5.7g、25.9mmol)、ヨウ素(120mg、0.47mmol)およびトリメチルシリルシアニド(3.8mL、28.3mmol)のメタノール溶液(50mL)を室温で18時間撹拌する。形成された沈殿を回収し、酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で濯ぎ、〜7g(67%)の2−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニルアミノ)−2−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)アセトニトリルを明褐色の固体として得る。
【0243】
工程2:エーテル中の工程1のα−アミノニトリル(3g、6.8mmol)の懸濁液を−78℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(エーテル中で1.0Mの溶液、27.2mmol)をゆっくり添加することにより処理する。冷却浴を除去し、反応物を室温に温める。完了後、500μLの水を0℃で加え、混合物を15分撹拌する。混合物をセライト層を介して濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(IPA/メタノール/ジクロロメタン0.1:1:9中で7NのNHで溶離する)により精製し、1.5gの4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−アミノ−1−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)エチル)ベンゼンアミンを油性の褐色がかった泡状物として得る(50%)。
【0244】
工程3:THF(20mL)中の工程2のジアミン(440mg、0.98mmol)およびトリエチルアミン(330μL、2.4mmol)にTHF中のトリホスゲン(180mg、0.6mmol)を0℃で加える。添加完了後、混合物を水でクエンチし、THFを蒸発除去する。残渣を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄する。有機部を蒸発させ、固体を得、これを酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、40%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、279mgの表題化合物を得る。濾液を精製し、さらに127mgの生成物を得る(混合した収率、88%)。HPLC−MS 計算値 C2823ClN(M+H):471.1、測定値471.1。
【0245】
実施例289
3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン
【化94】

5mLのDMF中の1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン(実施例288)(200mg、0.42mmol)に水素化ナトリウム(19mg、0.47mmol)、次にメチルビニルスルホン(41μL、0.47mmol)を加える。30分後、反応物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムを反応混合物にゆっくり加える。反応混合物を酢酸エチル(2×)で抽出し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、171mg(71%)の表題化合物を得る。HPLC−MS 計算値 C3129ClNS(M+H):577.2、測定値577.2。
【0246】
実施例290
3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン
【化95】

メタノール/酢酸エチル(1:3)中の3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホン−イル)エチル)イミダゾリジン−2−オン(実施例289)(200mg、0.35mmol)に20mgのPd/Cを加える。混合物をH雰囲気下で30分撹拌する。セライト層を介して濾過し、蒸発させ、178mgの表題化合物を白色の固体として得る。1H NMR (CDCl3) δ 7.32-7.29 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 4H), 6.79-6.73 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H);HPLC−MS 計算値 C2423ClNS(M+H):487.1、測定値487.1。
【0247】
実施例291
3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化96】

表題化合物は実施例290および2−ブロモピリジンから実施例269に記載されているとおりに製造する。HPLC−MS 計算値 C2926ClNS(M+H):564.0、測定値564.0。
【0248】
実施例293
4−(3−(2−シアノフェノキシ)フェニル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン
【化97】

表題化合物は実施例290および2−フルオロベンゾニトリルから実施例276に記載されているとおりに製造する。1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 4H), 6.68 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90-3.76 (m, 2H), 3.44-3.29 (m, 3H), 3.00 (s, 3H);HPLC−MS 計算値 C3126ClNS(M+H):588.1、測定値588.1。
同じ製造法を実施例298の製造に適用する。スペクトルデータの表、参照。
【0249】
実施例294
5−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−クロロフェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化98】

表題化合物は、4−アミノ−4−クロロジフェニルエーテルを4−クロロアニリンと置き換えて、実施例288に記載されているとおりに製造する。HPLC−MS 計算値 C2219ClN(M+H):379.1、測定値379.1。
【0250】
実施例295
4−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−イミダゾリジン−2−オン
【化99】

表題化合物は、実施例294から、実施例289に記載されているとおりに製造する。HPLC−MS 計算値 C2525ClNS(M+H):485.1、測定値485.1。
【0251】
実施例296
3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン
【化100】

表題化合物は、実施例295から、実施例290に記載されているとおりに製造する。HPLC−MS 計算値 C1819ClNS(M+H):395.1、測定値395.1。
【0252】
実施例307
(4S,5S)−1−((3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
【化101】

(4S,5S)−1−((3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(40mg、0.082mmol)をCHCN(2mL)に溶解し、DIEA(14μL、0.082mmol)およびHATU(31mg、0.082mmol)で連続して環境温度で処理する。5分後、1−アミノピペリジン(10μL、0.097mmol)を加え、LC−MSにより完了したと判断されるまで反応物を2時間撹拌する。反応物を1mLの1MのHClでクエンチし、水および酢酸エチルで希釈する。有機層をNaHCO、塩水で連続して洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0−5%メタノール/ジクロロメタン)により精製し、表題化合物(17mg、37%)を白色のフィルム状物として得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 7.52 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 2H), 5.85 (d, 1H, J= 5.5 Hz), 5.21 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 5.11 (q, 1H, J= 5.6 Hz), 2.89 (t, 4H, J= 5.3 Hz), 1.65 (pentet, 4H, J= 6.0 Hz), 1.48-1.51 (m, 1H), 1.39-1.45 (m, 1H)。HPLC−MS 計算値 C2523ClF(M+H):567.2、測定値:567.2。
【0253】
実施例311
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−(エチルスルホニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化102】

メタ−クロロ過安息香酸(MCPBA)(60mg、0.27mmol)をCHCl(3mL)中の硫化物(35mg、0.068mmol)の溶液に室温で加え、2時間撹拌する。反応物をNaでクエンチし、水で希釈する。次に有機層をNaHCOで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。分取HPLC精製(C−18、10−80%ACN/水(0.05%TFA))に付し、表題化合物(33mg、89%)を無色の油状物として得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 7.53 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 5.83 (d, 1H, J= 5.4 Hz), 5.14-5.23 (m, 2H), 5.08 (ddd, 1H, J= 5.8, 5.8, 4.3 Hz), 4.47 (s, 2H), 2.98 (q, 2H, J= 7.5 Hz), 1.28 (t, 3H, J= 7.5 Hz)。HPLC−MS 計算値 C2219ClFS(M+H):547.1、測定値:547.1。
【0254】
実施例324
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((5−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化103】

工程A:CHCl中の(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン(実施例64の工程Dにしたがって製造される)(325mg、0.97mmol)およびエチル2−(2H−テトラゾール−5−イル)アセテート(303mg、1.94mmol)の撹拌溶液に0℃でトリフェニルホスフィン(509mg、1.94mmol)を窒素雰囲気下で加える。DIAD(380μL、1.94mmol)を滴下し、冷却浴を除去し、反応物を一晩撹拌しながら環境温度に温める。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0−40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、431mgの生成物を無色の油状物として得る。
【0255】
工程B:NaBH(137mg、3.64mmol)を工程Aのエステルのメタノール(4mL)溶液に0℃で窒素雰囲気下で加える。冷却浴を除去し、反応物を環境温度で3時間撹拌する。反応物をNHClの飽和溶液でクエンチし、水および酢酸エチルで希釈する。有機部を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲル(0−5%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、369mgの生成物を無色の油状物として得る。
【0256】
工程C:メタンスルホニルクロライド(73μL、0.94mmol)を工程BのアルコールおよびNEt(236μL、1.7mmol)のCHCl(4mL)溶液に環境温度で加える。30分後、反応物をNHCl飽和溶液でクエンチする。水性相をCHClで1回抽出し、合わせた有機部をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、440mgのメシレートを無色の油状物として得る。
【0257】
工程D:実施例52の工程Bを実施し、分取HPLC(C−18、10−80%ACN/水(0.05%TFA))により精製し、14mgの表題化合物を無色の油状物として得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 7.43-7.47 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.04 (t, 1H, J= 2.2 Hz), 6.98-6.99 (m, 1H), 6.91 (ddd, 1H, J= 8.3, 2.6, 0.8 Hz), 5.61 (d, 1H, J= 5.0 Hz), 5.32 (dd, 1H, J= 14.6, 5.7 Hz), 5.25 (dd, 1H, J= 14.6, 5.7 Hz), 4.99 (ddd, 1H, J= 5.6, 5.6, 4.2 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.88-2.91 (m, 2H), 2.70-2.74 (m, 2H), 2.51 (q, 4H, J= 7.1 Hz), 0.95 (t, 6H, J= 7.1 Hz)。HPLC−MS 計算値 C2429ClN(M+H):485.2、測定値:485.2。
【0258】
実施例326
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−((ジエチルアミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化104】

アルコールはプロパルギルアルコールを使用して実施例84に記載されているとおりに製造する。表題化合物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0−5%メタノール/ジクロロメタン)による精製を有する実施例324の工程CおよびDに記載されているとおりに製造し、15mg得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 8.39 (br s, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.03 (t, 1H, J= 2.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.88 (ddd, 1H, J= 8.3, 2.6, 0.8 Hz), 5.57 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 5.06-5.16 (m, 2H), 4.92 (q, 1H, J= 4.8 Hz), 4.12 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.75 (br s, 4H), 1.23 (t, 6H, J= 6.7 Hz)。HPLC−MS 計算値 C2428ClN(M+H):470.2、測定値:470.2。
【0259】
実施例334
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン
【化105】

工程1:エステル(196mg、0.41mmol、例えば64に記載されている方法を使用して製造される)をMeOH/水(3mL、3:1)に溶解し、NaOHを加える(40mg、1mmol)。LC−MSにより完了したと判断されるまで反応物を50℃で1時間撹拌し、室温に冷却する。反応物を1MのHClを使用して〜pH2にし、3×CHClで抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、120mgの白色の固体を得、これを精製なしで使用する。
【0260】
工程2:工程1の酸をDMF(1mL)にN下で溶解する。N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI、45mg、0.28mmol)を加え、反応物を30分環境温度で撹拌しながら、アセトアミドオキシム(20mg、0.28mmol)を加え、4時間撹拌する。さらなる45mgのCDIを加え、反応物を100℃で一晩撹拌する。反応物を冷却し、水およびジクロロメタンで希釈する。有機相を1MのHCl、NaHCO、塩水で連続して洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。分取HPLC(C−18、10−70%ACN/水(0.05%TFA))により精製し、15mgの表題化合物を無色の油状物として得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 7.52-7.56 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.01-7.04 (m, 2H), 6.87 (ddd, 1H, J= 8.3, 2.5, 0.9 Hz), 5.45 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 4.52 (q, 1H, J= 5.7 Hz), 3.77 (s, 3H), 2.83-3.05 (m, 7H), 2.41 (dt, 1H, J= 11.1, 2.1 Hz), 2.33 (dt, 1H, J= 11.1, 2.1 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.75-1.94 (m, 2H)。HPLC−MS 計算値 C2527ClN(M+H):483.2、測定値:483.2。
【0261】
実施例336
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン
【化106】

工程1:CDI(30mg、0.18mmol)を酸(実施例334で製造される、75mg、0.168mmol)の溶液に加え、30分、環境温度で撹拌する。アセトヒドラジド(14mg、0.18mmol)を加え、反応物を16時間撹拌しながら90℃に加熱する。反応物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈する。有機部を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、28mgの白色のフィルム状物として得、これを精製なしで使用する。
【0262】
工程2:Burgess反応剤(53mg、0.22mmol)をTHF中の工程1のジアシルヒドラジンの溶液にN下で加える。反応物を還流で3時間撹拌し、冷却し、濃縮する。残渣を分取LC−MS(C−18、10−80%ACN/水(0.05%TFA))により精製し、5mgの生成物を白色の固体として得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 7.52-7.55 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 2H), 6.86-6.88 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H, J= 5.3, 2.4 Hz), 4.50-4.54 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.85-3.05 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 1H), 1.74-1.91 (m, 2H)。HPLC−MS 計算値 C2527ClN(M+H):483.2、測定値: 483.2。
【0263】
実施例344
(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−5−((5−クロロピリジン−2−イルオキシ)メチル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化107】

((4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルメタンスルホネート(49mg、0.117mmol)、5−クロロピリジン−2−オール(45mg、0.35mmol)およびKCO(48mg、0.35mmol)をDMF(1.0mL)に溶解し、LC−MSにより完了したと判断されるまで35℃で2時間撹拌する。反応物を水および酢酸エチルで希釈する。有機部を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。N−およびO−アルキル化生成物を分取HPLC(C−18、10−80%ACN/水(0.05%TFA))により分離し、2.5mgの所望の生成物を得る。1H NMR (アセトン d6, 400 MHz) δ 8.15 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.54-7.57 (m 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.02 (tt, 1H, J= 9.1, 2.3 Hz), 6.86 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 5.77 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 4.85 (ddd, 1H, J= 5.2, 4.0, 4.0 Hz), 4.72-4.79 (m, 2H)。HPLC−MS 計算値 C2114Cl(M+H):451.0、測定値: 451.0。
この製造法は実施例410の製造に適用する。
【0264】
実施例363
(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−2−オン
【化108】

DMF(0.5mL)中の(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン(20.0mg、0.046mmol)の溶液にCsCO(30.1mg、0.092mmol)およびクロロピラジン(8.25μL、0.092mmol)を加える。反応混合物を100℃で一晩加熱し、さらにCsCO(30.1mg、0.092mmol)およびクロロピラジン(8.25μL、0.092mmol)を加える。100℃でさらに8時間加熱後、反応混合物をHO(5mL)でクエンチし、EtOAc(3×3mL)で抽出する。合わせた有機層を真空蒸発させ、分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;HPLC−MS 計算値 C2618ClF(M+H)511.1、測定値511.1。
【0265】
実施例368
ベンジル1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−2−オキソピペリジン−4−カルボキシレート
【化109】

DMF(0.5mL)中の水素化ナトリウム(7mg、0.18mmol)の懸濁液を0℃に冷却する。ベンジル3−オキソピペラジン−1−カルボキシレート(40mg、0.1mmol)を懸濁液にゆっくり加え、次にこれを10分撹拌する。次にDMF(0.5mL)中の((4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルメタンスルホネートをアミデートの懸濁液に滴下し、次に室温に一晩温め、次に0.1MのHClでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機部をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取HPLC(C−18、10−90%ACN/水(0.05%TFA))により精製し、表題化合物を油状物として得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 7.47-7.25 (m, 9H), 7.05 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.3, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.64 (ddd, J = 6.2, 5.2, 4.8 Hz, 1H), 4.09-4.07 (m, 2H) 3.97-3.95 (m, 2H), 3.78-3.57 (m, 7H);HPLC−MS 計算値 C2928ClN(M+H)550.2、測定値550.2。
この製造法は実施例414の製造に適用する。
【0266】
実施例376
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン
【化110】

1,2,4−オキサジアゾール形成のための参考文献:Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 209。ジオキサン(0.5mL)中の1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(32mg、0.07mmol)の溶液をN,N’−カルボニルジイミダゾールで処理し、室温で30分撹拌する。次にアセトアミドオキシム(10mg、0.13mmol)を加え、混合物を2時間、室温で、次に100℃で18時間撹拌する。次に反応溶液をアセトニトリルで希釈し、Whatman0.42μMを介して濾過し、分取HPLC(C−18、10−90%ACN/水(0.05%TFA))により精製し、表題化合物を得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 8.93 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.88 (ddd, J = 7.9, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.25-5.24 (m, 2H), 5.03 (ddd, J = 5.7, 5.5, 4.9 Hz, 1H) 3.76 (s, 3H), 2.40 (s, 3H);HPLC−MS 計算値 C2219ClN(M+H)467.1、測定値467.1.1。
【0267】
実施例377
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン
【化111】

ジオキサン(0.5mL)中の1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(32mg、0.07mmol)の溶液をN,N’−カルボニルジイミダゾールで処理し、室温で30分撹拌する。次にアセチルヒドラジド(10mg、0.13mmol)を加え、混合物を2時間室温で撹拌する。次にBurgess反応剤(67mg、0.28mmol)次にTHF(0.5mL)を加え、混合物を65℃に一晩加熱する。次に冷却した反応物を乾燥蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(4g RediSepフラッシュカートリッジ、0−1.5%メタノール/DCM)により精製し、表題化合物を白色の固体として得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 8.81 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.88 (ddd, J = 8.3, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.23-5.21 (m, 2H), 5.03 (ddd, J = 5.7, 5.4, 4.8 Hz, 1H) 3.77 (s, 3H), 2.59 (s, 3H);HPLC−MS 計算値 C2219ClN(M+H)467.1、測定値467.1.1。
【0268】
実施例378
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−フェニル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン
【化112】

(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン(40mg、0.12mmol)およびフェニルテトラゾール(17mg、0.12mmol)をDCM(1mL)に溶解し、0℃に冷却し、次にトリフェニルホスフィン(29mg、0.11mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.024mL、0.12mmol)で処理する。混合物を室温に一晩撹拌し、次にフラッシュクロマトグラフィー(4g Redisepカートリッジ、10−30%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、表題化合物を得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 8.05-8.03 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.09 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 7.05-7.03 (app d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.3, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 14.7, 8.7 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 14.7, 10.6 Hz, 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 3.76 (s, 3H);HPLC−MS 計算値 C2420ClN(M+H)462.1、測定値462.1。
【0269】
実施例380
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((5−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化113】

MeOH(1mL)中のエチル2−(2−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)アセテート(50mg、0.11mmol)[実施例379]の溶液を過剰の水素化ホウ素ナトリウムで室温で30分で処理する。反応物を1mLの0.1MのHClで処理し、EtOAc(3×5mL)で抽出する。合わせた有機部をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 7.47-7.43 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.04 (app t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00-6.98 (app d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.3, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 14.6, 6.2 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 14.6, 4.1 Hz, 1H), 4.99 (ddd, J = 6.2, 5.2, 4.1 Hz, 1H), 3.89- 3.76 (m, 6H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、HPLC−MS 計算値 C2020ClN(M+H)430.1、測定値430.1。
【0270】
実施例381
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−(2−モルホリノエチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン
【化114】

DCM中の(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((5−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン(47mg、0.11mmol)の溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(10μL、0.13mmol)、次にトリエチルアミン(36μL、0.26mmol)で処理する。30分後、反応物を水でクエンチし、DCMで抽出し、次にNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得る。次に粗生成物をDMF(1mL)に溶解し、過剰のモルホリン(48μL、0.55mmol)で処理し、100℃に一晩加熱する。次に冷却した反応物を水でクエンチし、pH10に塩基化し、EtOAcで抽出する。粗生成物を分取HPLC(C−18、10−90%ACN/水(0.05%TFA))により精製し、表題化合物を得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 7.47-7.43 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.04 (app t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00-6.98 (app d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.3, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 14.6, 5.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 14.6, 4.1 Hz, 1H), 4.99 (ddd, J = 5.6, 5.1, 4.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 4H);HPLC−MS 計算値 C2427ClN(M+H)499.2、測定値499.2。
【0271】
実施例382
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化115】

工程1:テフロンコーティングキャップを備えた乾燥40mLシンチレーションバイアルに3−メトキシシンナミルアセテート(619mg、3.0mmol)、トルエン(20mL)、3−(トリメチルシリル)プロピオール酸(512mg、3.6mmol)、炭酸セシウム(1.17g、3.6mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(346mg、0.3mmol、10mol%)を加える。容器を脱気し、アルゴンで逆充填し、次に75℃に18時間加熱する。室温に冷却し、反応混合物をHO(5mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出する。合わせた有機部を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(12g RediSepフラッシュカートリッジ、ヘキサンから1.5%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、307mg(42%)の((E)−5−(3−メトキシフェニル)ペント−4−エン−1−イニル)トリメチルシランを油状物として得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.65 (dt, J = 15.7, 1.7 Hz, 1H), 6.26 (dt, J = 15.7, 5.7 Hz, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 2H), 0.16 (s, 9H)。参考文献:Tunge, J. A.; rayabarapu, D. K. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 13510-13511。
【0272】
工程2:実施例20工程Aにしたがって実施し、(4S,5S)−4−(3−メトキシフェニル)−5−(プロプ−2−イニル)オキサゾリジン−2−オンを得る。HPLC−MS 計算値 C1313NO232.1、測定値232.1。
【0273】
工程3:25mL丸底フラスコに(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(350mg、3mmol)、次にジクロロメタン(DCM、15mL)を入れる。溶液を0℃に冷却し、次にメタンスルホニルクロライド(0.24mL、3.15mmol)およびトリエチルアミン(0.88mL、6.3mmol)で処理する。反応を完了させ、30分後、次に水でクエンチし、DCM(10mL)で希釈する。次に層を分配し、水性層をDCM(3×10mL)で抽出する。合わせた有機部をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。次に粗メシレートをDMF(10mL)に溶解し、これにアジ化ナトリウム(410mg、6.3mmol)を加え、次に75℃に4時間加熱する。次に反応物を室温に冷却し、水(10mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(3×20mL)で抽出する。次に合わせた有機部を水(3×10mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、4−(アジドメチル)−テトラヒドロ−2H−ピランを無色の液体として得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.01-3.97 (m, 2H), 3.39 (td, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H)。
【0274】
工程4:8mL反応チューブに(4S,5S)−4−(3−メトキシフェニル)−5−(プロプ−2−イニル)オキサゾリジン−2−オン(25mg、0.11mmol)、1:1tBuOH:HO(0.5mL)、4−(アジドメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン(21mg、0.15mmol)、CuSO・5HO(触媒量)およびアスコルビン酸ナトリウム(触媒量)を入れる。混合物を40℃に18時間に加熱し、次に水(2mL)でクエンチし、EtOAc(3×5mL)で抽出する。合わせた有機部を1MのHCl(2mL)次に塩水(3mL)で洗浄し、次にMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を油状物として得、これをさらなる精製なしで次に使用する。HPLC−MS 計算値 C1924(M+H):373.2、測定値:373.2。
【0275】
工程5:実施例39工程Cにしたがって実施し、表題化合物を得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 3H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.85 (ddd, J = 8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.67 (ddd, J = 5.4, 5.4, 5.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83-3.74 (m, 5H), 3.32 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.21 (dddd, J = 11.7, 11.7, 2.2, 2.2 Hz, 2H), 1.40-1.18 (m, 5H);HPLC−MS 計算値 C2527ClN(M+H)483.2、測定値483.2。
実施例385は、tert−ブチル4−(アジドメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートから、上記工程5と同じ方法で製造する。
【0276】
実施例384
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((3−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化116】

エタノール(5.0mL)中のN−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−カルバムイミドイルクロライド:テトラヒドロフラン−3−カルボキシアルデヒド(水中で50%の溶液、2.5mL、12.5mmol)をヒドロキシルアミン−ヒドロクロライド(1.3g、18.7mmol)と3時間撹拌する。反応物を0.1MのHClでクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、オキシムを無色の油状物として得る。次にDMF(1mL)中のオキシム(115mg、1.0mmol)の溶液をN−クロロスクシンイミド(147mg、1.1mmol)で40℃で2時間処理する。次に反応物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、ジエチルエーテル(3×10mL)で抽出する。合わせた有機部をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、テトラヒドロフラン−3−カルボニルクロライドオキシムを得、これをさらなる精製なしで使用する。
【0277】
スクリューキャップを備えた小反応チューブにtBuOH/水(1:1、1.5mL)中の(4S,5S)−4−(3−メトキシフェニル)−5−(プロプ−2−イニル)オキサゾリジン−2−オン(50mg、0.22mmol)を入れる。硫酸銅(II)五水和物(2mg、0.012mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(12mg、0.06mmol)、重炭酸カリウム(92mg、0.92mmol)および新たに製造した上記生成物を連続して加える。室温で2時間撹拌後、次に反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機部を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、これを精製なしで次に使用する。次に、スクリューキャップを備えた小反応チューブに粗中間体、アセトニトリル(1mL)、4−クロロ−1−ヨードベンゼン(62mg、0.26mmol)、ヨウ化銅(3mg、0.04mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(9.3μL、0.08mmol)および炭酸セシウム(143mg、0.44mmol)を入れる。容器を脱気し、窒素で逆充填し、次に85℃に4時間加熱する。次に反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。表題化合物を分取HPLC(C−18、10−90%ACN/水(0.05%TFA))で精製後に得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ (ジアステレオマーの混合物) 8.67 (overlp s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2 H), 6.97-6.96 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 1H), 5.45 (d, J = 4.8 Hz, 0.2 H), 5.40 (d, J = 5.8 Hz, 0.8 H), 4.92-4.89 (m, 0.2 H), 4.68-4.63 (m, 0.8 H), 4.05 (m, 1H), 3.97-3.68 (m, 7 H), 2.34-2.01 (m, 2H);HPLC−MS 計算値 C2323ClN(M+H)455.1、測定値455.1。3,5−ジ置換イソキサゾールの銅触媒合成のための参考文献、Hansen, T. V.; Wu, P.; Fokin, V.V. J. Org. Chem. 2005, 70, 7791-7764; Himo, F.; Lovell, T.; Hilgraf, R.; Rostovtsev, V. V.; Noodleman, L.; Sharpless, K. B.; Fokin, V. V. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 210-216参照。
【0278】
実施例386
エチル2−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−カルボキシレート
【化117】

スクリューキャップを備えた小反応チューブを((4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルメタンスルホネート(50mg、0.12mmol)およびDMF(1mL)で充填する。エチル1H−テトラゾール−5−カルボキシレート、ナトリウム塩(39mg、0.24mmol)を加え、混合物を70℃に一晩加熱する。冷却した反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機部を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(12g Redisepカートリッジ、30−50%EtOAc/ヘキサン)により精製し、表題化合物を得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 7.53-7.43 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.10-7.08 (m,1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 5.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = (ddd, J = 14.6, 6.5 Hz, 1H), 5.47-5.41 (m, 1H), 5.11-4.99 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.39-1.35 (m, 3H);HPLC−MS 計算値 C2120ClN(M+H)458.1、測定値458.1。
【0279】
実施例387
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン
【化118】

スクリューキャップを備えた小反応チューブを((4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルメタンスルホネート(50mg、0.12mmol)およびDMF(1mL)で充填する。フェニルイミダゾール(35mg、0.24mmol)、次に炭酸セシウム(39mg、0.12mmol)を加え、混合物を70℃に一晩加熱する。次に反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機部を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLC(C−18、10−90%ACN/水(0.05%TFA))により精製し、表題化合物を得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 7.80-7.78 (m, 3H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.34-7.17 (m, 6 H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.89 (ddd, J = 8.2, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.83 (ddd, J = 6.0, 5.0, 5.0 Hz, 1H), 4.70-4.69 (m, 2H), 3.72 (s, 3H);HPLC−MS 計算値 C2622ClN(M+H)460.1、測定値460.1。
【0280】
実施例389
(4S,5S)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン
【化119】

表題化合物は、3−フルオロフェニルアセチレンの代わりに使用されるプロピオール酸で例えば84に記載されている方法を使用して副生物として得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 8.11 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H), 5.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.13-5.11 (m, 2H), 4.99-4.97 (m, 1H); HPLC−MS 計算値 C1813ClF(M+H):391.1、測定値: 391.1。
【0281】
実施例391
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−((ピペリジン−1−イル)メチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン
【化120】

10mL丸底フラスコにエチル2−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−カルボキシレート(37mg、0.08mmol;実施例386に記載されているとおりに製造される)およびMeOH(0.5mL)を入れる。水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.135mmol)を加え、混合物を10分撹拌し、次に水でクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。次に粗生成物をDCM(0.5mL)に溶解し、0℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(7μL、0.08mmol)およびトリエチルアミン(22μL、0.16mmol)で処理する。30分後、反応物を0.1MのHClでクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。次に粗メシレートをDMF(0.5mL)に溶解し、ピペリジン(79μL、0.8mmol)で90℃で一晩処理し;次に反応物を室温に冷却し、分取HPLC(C−18、10−90%ACN/水(0.05%TFA))により精製する。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) (テトラゾール位置異性体の混合物) δ 7.52 (dd, J = 14.5, 9.0, Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 14.7, 5.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 14.7, 4.2 Hz, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 3.70 (d (gem), J = 14.0 Hz, 2H),2.37-2.35 (m, 4H), 1.49-1.29 (m, 6H);HPLC−MS 計算値 C2323ClF(M+H)489.2、測定値489.2。
【0282】
実施例392
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(6−メチルピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン
【化121】

小反応チューブに((4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルメタンスルホネート(50mg、0.12mmol)、ACN(1mL)、2−メチル−5−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン(39mg、0.24mmol)および炭酸カリウム(33mg、0.24mmol)を入れる。チューブにふたをし、反応物を90℃に4時間加熱する。次に反応物を水(2mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep、0−10%MeOH/DCM)により精製し、表題化合物を得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 9.18 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.02 (dddd, J = 9.1, 9.1, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 14.7, 5.8 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 14.7, 4.0 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J = 5.7, 5.1, 4.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H);HPLC−MS 計算値 C2317ClF(M+H)483.1、測定値483.0。
この製造法は必要なテトラゾールおよびメシレートから実施例393、実施例394、実施例396、実施例401、実施例402、実施例403および実施例407の製造に使用する。
【0283】
実施例399
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−イソプロポキシフェニル)−5−((5−(6−メチルピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン
【化122】

膜を含むスクリューキャップを備えた小反応チューブを(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−5−((5−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)−メチル)オキサゾリジン−2−オン(25mg、0.055mmol)およびDMF(0.5mL)で充填する。次に炭酸カリウム(25mg、0.18mmol)および2−ヨードプロパン(18μL、0.18mmol)を加え、容器を50℃に4時間加熱し、次に室温に冷却する。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。次にフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep、30−50%EtOAc/ヘキサン)に付し、表題化合物を得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 9.22 (br, s 1H), 8.72 (br, s, 1H), 8.33 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.09 (app t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.3, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 14.7, 5.9 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 14.7, 4.1 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J = 5.8, 5.0, 4.2 Hz, 1H), 4.60 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H, 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H);HPLC−MS 計算値 C2523ClN(M+H)491.2、測定値491.2。
この製造法は実施例406および実施例409の合成に使用する。
【0284】
実施例400
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−5−((5−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン
【化123】

10mL丸底フラスコに(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン(264mg、0.57mmol)およびDCM(6mL)を充填し、−78℃に冷却する。次に三臭化ホウ素(1M、2.3mL、2.3mmol)を滴下し、30分後、冷却浴を除去し、反応物を室温に温める。反応物を水(5mL)でクエンチし、pH10に1NのNaOHで塩基性化し、DCMで抽出する。合わせた有機部をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。5%MeOH/DCMの40g Redisepシリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物を得る。1H NMR (アセトン-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.36 (ddd, J = 6.1, 1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 14.7, 5.8 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 14.7, 3.9 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J = 5.8, 4.6, 4.0 Hz, 1H)、HPLC−MS 計算値 C2217ClN(M+H)449.1、測定値449.0。
この製造法は実施例405の製造に適用する。
【0285】
実施例411
4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピペラジン−2−オン
【化124】

表題化合物は、1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピペラジン−2−オン(銅介在クロスカップリングを介して製造される、参考文献Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400参照)で、実施例52工程Bにしたがって製造する。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 2.2, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H, 6.87 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (dddd, J = 18.6, 12.8, 6.3, 4.9 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 3.06-2.98 (m, 3H);HPLC−MS 計算値 C2727ClN(M+H)523.2、測定値523.0。
【0286】
実施例412
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(6−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン
【化125】

表題化合物は、1−(6−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン(パラジウム触媒クロスカップリングを介して製造される、Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2057参照)で実施例52工程Bにしたがって製造する。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) 7.33-7.28 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (ddd, J = 5.0, 4.5, 4.5 Hz, 4H), 2.98 (dd, J = 13.4, 5.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.4, 5.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 5.0 Hz, 4H);HPLC−MS 計算値 C2729ClN(M+H)509.2、測定値509.0。
【0287】
実施例416
エチル3−((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)プロパノエート
【化126】

乾燥25mL丸底フラスコをマロン酸ジエチル(0.11mL、0.75mmol)およびDMF(5mL)で充填し、0℃に冷却する。次に水素化ナトリウム(33mg、0.83mmol)を少しずつ加え、5分後、DMF(2mL)中の((4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルメタンスルホネート(205mg、0.5mmol)をマロン酸アニオンの溶液にゆっくり加える。次に反応物を100℃に加熱し、2.5時間後、次に反応物を室温に冷却し、0.1MのHClでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisepカートリッジ、5−100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、86mgのマロン酸付加物を得る。次に中間体を小反応チューブに移し、DMSO(1mL)に溶解し、塩化リチウム(12mg、0.28mmol)および水(3μL、0.14mmol)で充填する。チューブにふたをし、160℃に一晩加熱する。次に反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(4g Redisepカートリッジ、5−100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、表題化合物を得る。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ 7.52-7.48 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.05-7.03 (dd, J = 2.2, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 8.2, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.57 (ddd, J = 6.9, 6.0, 6.0 Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H);HPLC−MS 計算値 C2122ClNO(M+H)404.1、測定値404.1。
【0288】
実施例419
(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化127】

無水DMF(2mL)中の(S)−1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン(40mg、0.117mmol、出発物質として1−(トリフルオロメチル)−3−ビニルベンゼンを使用して実施例151に記載されている方法と同じ製造法にしたがって製造される)の溶液を氷浴中で0℃に冷却しながら、NaH(17mg、鉱油中で60%、0.423mmol)を溶液に少しずつ加え、添加後、混合物を0℃で10分撹拌しながら、DMF(1mL)中の3−(クロロメチル)−5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(31.6mg、0.141mmol)の溶液を混合物に加える。得られた混合物を室温に温め、1時間撹拌する。残渣を分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H);HPLC−MS 計算値 C2621ClF(M+H)529.1、測定値529.0。
【0289】
実施例432
(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化128】

工程AおよびB:出発物質として(S)−1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オンを使用して実施例172に記載されている製造法にしたがって、(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オンを得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50-7.39 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.22 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.51-3.32 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H);HPLC−MS 計算値 C1817ClF(M+H)385.0、測定値385.0。
【0290】
工程C:出発物質として(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オンを使用して実施例175に記載されている製造法にしたがって、(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチルメタンスルホネートを得る:HPLC−MS 計算値 C1919ClF(M+H)463.0、測定値463.0。
【0291】
工程D:無水ジクロロメタン(3mL)中の(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチルメタンスルホネート(30mg、0.065mmol)の溶液にモルホリン(16.9mg、0.194mmol)を加える。室温で3時間後、残渣を分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.71 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.58 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95-4.59 (m, 6H), 3.49-3.26 (m, 4H), 3.24 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 3.19-3.01 (m, 2H);HPLC−MS 計算値 C2224ClF(M+H)454.1、測定値454.0。
【0292】
実施例438
(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イルスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化129】

工程A:トリエチルアミン(683mg、6.75mmol)をジクロロメタン(8mL)中のピペリジン(274mg、3.22mmol)および2−クロロエタンスルホニルクロライド(500mg、3.07mmol)の溶液に加える。反応物を2時間室温で撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加える。有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させる。溶媒を真空除去し、粗1−(ビニルスルホニル)ピペリジンを得、これをさらなる精製なしで次の工程で直接使用する。HPLC−MS 計算値 C14NOS(M+H)176.0、測定値176.0。
【0293】
工程B:出発物質として1−(ビニルスルホニル)ピペリジンを使用して実施例419に記載されている方法と同じ製造法にしたがう。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.59 (s, 1H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.20-3.13 (m, 6H), 1.56-1.52 (m, 6H);HPLC−MS 計算値 C2326ClFS(M+H)516.1、測定値516.1。
【0294】
実施例445
(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化130】

工程A:出発物質として2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジンを使用して実施例419に記載されている方法と同じ製造法にしたがう。HPLC−MS 計算値 C2217 ClO(M+H)466.0、測定値466.0。
【0295】
工程B:(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン(34mg、0.073mmol)、ピペリジン(0.5mL)およびピリジン(2mL)の混合物を2日間130℃で加熱する。残渣を分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.89 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.45 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.16 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 1.72-1.61 (m, 6H); HPLC−MS 計算値 C2726ClFO(M+H)515.1、測定値515.1。
【0296】
実施例451
(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(5−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化131】

工程A:出発物質として3−ブロモプロパンニトリルを使用して実施例419に記載されている方法と同じ製造法にしたがう。HPLC−MS 計算値 C1613ClFO(M+H)394.0、測定値394.0。
【0297】
工程B:(S)−3−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)イミダゾリジン−1−イル)プロパンニトリル(97mg、0.25mmol)、ヒドロキシルアミン水素クロライド(85.5mg、1.23mmol)、KCO(187mg、1.35mmol)および無水エタノール(4mL)の混合物を2日間還流する。溶媒を真空除去する。残渣を酢酸エチルに取り、飽和NaHCOおよび塩水で洗浄する。有機相をMgSOにより乾燥させる。溶媒を真空除去し、粗(S)−3−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N’−ヒドロキシ−プロパンイミドを得、これをさらなる精製なしで次の工程で直接使用する。HPLC−MS 計算値 C1919ClF(M+H)427.1、測定値427.1。
【0298】
工程C:(S)−3−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−1−イル)−N’−ヒドロキシプロパンイミド(28.7mg、0.067mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解する。次にシクロヘキサンカルボニルクロライド(14.8mg、0.10mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(26.3mg、0.20mmol)を加える。反応物を3時間室温で撹拌する。残渣を酢酸エチルで希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチする。有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させる。溶媒を真空除去、粗(S)−3−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N’−(シクロヘキサンカルボニルオキシ)プロパンイミドを得、これをさらなる精製なしで次の工程で直接使用する。HPLC−MS 計算値 C2629ClF(M+H)537.1、測定値537.1。
【0299】
工程D:工程Cの粗生成物を無水THFに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(67uL)を加える。混合物をNでフラッシュし、マイクロチューブを密閉する。チューブをマイクロ波反応器に入れ、100℃に5分加熱する。残渣を分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;HPLC−MS 計算値 C2627ClF(M+H)519.1、測定値519.1。
【0300】
実施例455
(S)−3−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
【化132】

工程A:無水CHCl(20mL)中の3−クロロプロパン−1−スルホニルクロライド(1.46g、8.22mmol)の溶液に0℃でビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(2.22g、8.63mmol)、次にEtN(1.68g、10.69mmol)を加える。添加後、混合物を室温に温め、2時間撹拌する。次に混合物を水(50mL)に注ぎ、CHCl(3×50mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0%〜50%)により精製し、3−クロロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)プロパン−1−スルホンアミドを無色の油状物として得る(2.7g、84%)。
【0301】
工程B:DMF(0.8mL)中の3−クロロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)プロパン−1−スルホンアミド(30.0mg、0.075mmol)および(S)−1−(4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン(20.0mg、0.046mmol)の溶液にCsCO(22mg、0.069mmol)およびKI(1mg)を加える。得られた混合物を80℃で14時間撹拌し、室温に冷却する。混合物を水(5mL)に注ぎ、EtOAc(3×3mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、(S)−3−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)プロパン−1−スルホンアミドを得る(30mg、82%)。HPLC−MS 計算値 C4139ClFS(M+H)794.2、測定値794.2。
【0302】
工程C:表題化合物は実施例164工程Cに記載されている方法と同じ方法により製造する。HPLC−MS 計算値 C2523ClFS(M+H)554.1、測定値554.1。
【0303】
実施例457および実施例458
(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)エタンスルホンアミド
および
(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)エタンスルホンアミド
【化133】

アセトニトリル(0.5mL)中の(S)−2−[3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−2−オキソ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−1−イル]−エタンスルホン酸アミド(20mg、0.037mmol)の溶液にCsCO(18mg、0.056mmol)、次に2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(12mg、0.056mmol)およびKI(1mg)を加える。得られた混合物を60℃で14時間撹拌し、次に室温に冷却する。次に混合物を水(5mL)で処理し、EtOAc(3×3mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、残渣をMeOH(1mL)に溶解する。MeOH溶液に触媒pTSA(〜1mg)を加える。次に得られた混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NaHCO溶液(3mL)で処理する。EtOAc(3×3mL)で抽出後、合わせた有機層を濃縮し、薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、85%EtOAc/ヘキサン)により精製し、実施例457を得る:HPLC−MS 計算値 C2625ClFS(M+H)584.1、測定値584.1;および実施例458:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45-7.60 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 9.2, 6.4Hz, 1H), 4.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.72-3.90 (m, 6H), 3.55 (br s, 2H), 3.48 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 8.8, 6.4Hz, 1H);HPLC−MS 計算値 C2829ClFS(M+H)628.1、測定値628.1。
【0304】
実施例459
(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−メトキシフェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化134】

表題化合物は出発物質として1−メトキシ−3−ビニルベンゼンを使用して実施例151に記載されている方法と同じ製造法にしたがって製造する。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 2H),7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84-6.89 (m, 5H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 8.4, 6.8Hz, 1H);HPLC−MS 計算値 C2219ClN(M+H)395.1、測定値395.1。
【0305】
実施例460
(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化135】

CHCl(2mL)中の(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−メトキシフェニル)−イミダゾリジン−2−オン(99mg、0.25mmol)の溶液を−78℃に冷却しながら、BBr(1mmol、CHCl中で1mLの1Mの溶液)を滴下する。添加後、混合物を0℃に温め、1時間撹拌しながら、MeOH(0.5mL)を混合物に加え、反応物をクエンチする。次に反応混合物を水(3mL)で処理し、EtOAc(3×5mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0−100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、表題化合物を白色の固体として得る(84mg、88%)。HPLC−MS 計算値 C2117ClN(M+H)381.1、測定値381.1。
【0306】
実施例462
(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化136】

アセトニトリル(2mL)中の(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−イミダゾリジン−2−オン(26mg、0.068mmol)の溶液にCsCO(50mg、0.15mmol)、次に2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(30mg、0.14mmol)を加える。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次に水(5mL)で処理し、EtOAc(3×3mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、残渣をMeOH(1mL)に溶解する。MeOH溶液に触媒量のpTSA(〜1mg)を加える。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に飽和NaHCO溶液(3mL)で処理する。EtOAc(3×3mL)で抽出後、合わせた有機層を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、85%EtOAc/ヘキサン)により精製し、表題化合物を白色の固体として得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.22-7.27 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81-6.88 (m, 6H), 5.23 (dd, J = 8.8, 6.0Hz, 1H), 4.90 (br s, 1H), 3.92-4.08 (m, 5H), 2.34 (dd, J = 8.8, 6.4Hz, 1H), 2.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H);HPLC−MS 計算値 C2321ClN(M+H)425.1、測定値425.1。
【0307】
実施例463
(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド
【化137】

工程A:2−((4S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)エタン−スルホンアミドは、実施例164工程Bに記載されている方法と同じ製造法を使用して、(実施例462)およびエタンスルホン酸ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミド(実施例164)から製造する。
【0308】
工程B:TFA(1mL)中の2−((4S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−エタン−スルホンアミド(40mg、0.046mmol)の溶液を室温で2時間撹拌し、次に濃縮する。残渣をMeOH(1mL)に溶解し、NaOH(0.09mmol、1M水溶液)を加える。混合物を室温で14時間撹拌し、水(3mL)で処理し、EtOAc(3×3ml)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0−100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、表題化合物を白色の固体として得る(20mg、81%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.21-7.28 (m, 5H), 6.81-6.97 (m, 7H), 5.67 (s, 2H), 5.16 (dd, J = 9.2, 6.8Hz, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.26-3.41 (m, 3H), 2.37 (br s, 1H);HPLC−MS 計算値 C2526ClNS(M+H)532.1、測定値532.1。
【0309】
実施例464
(S)−N−(2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチルスルホニル)アセトアミド
【化138】

無水CHCl(1mL)中の(S)−2−[3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−2−オキソ−4−(3−トリフルオロ−メチル−フェニル)−イミダゾリジン−1−イル]−エタンスルホン酸アミド(20mg、0.037mmol)およびアセチルクロライド(6mg、0.076mmol)の溶液にトリエチルアミン(7.7mg、0.076mmol)を加える。混合物を室温で14時間撹拌し、次に濃縮し、乾燥させる。残渣をEtOHに溶解し、NaOH(0.074mmol、1M水溶液)で1時間処理する。次に混合物を水(3mL)で処理し、EtOAc(3×3mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色の固体として得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 9.2, 6.8Hz, 1H), 4.00 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.75-3.90 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 8.8, 6.8Hz, 1H), 2.17 (s, 3H);HPLC−MS 計算値 C2623ClFS(M+H)582.1、測定値582.1。
【0310】
実施例468
(S)−1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化139】

DMF(2mL)中の(S)−1−(4−クロロフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾリジン−2−オン(210mg、0.73mmol、実施例460に記載されている方法と同様の方法を使用することにより製造される)および3−クロロピラダジン(167mg、1.46mmol)の溶液にCsCO(354mg、1.09mmol)を加える。混合物を80℃で14時間撹拌し、次に室温に冷却する。次に反応混合物を水(20mL)処理し、EtOAc(3×15ml)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO)。乾燥剤を除去後、溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0%〜10%MeOH/CHCl2)により精製し、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.95 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.10-7.20 (m, 6H), 5.28 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 3.97 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H);HPLC−MS 計算値 C1915ClN(M+H)367.1、測定値367.1。
【0311】
実施例490
(S)−メチル3−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)プロパノエート
【化140】

表題化合物は、ビニルメチルスルホンの代わりにメチルアクリレートを使用して実施例163に記載されている方法により製造する;HPLC−MS 計算値 C2622ClF(M+H)519.1、測定値519.1。
【0312】
実施例493
(S)−N−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)スルファミド
【化141】

ジフェニルスルファモイルカーボンイミデート:無水アセトニトリル(3.3mL)中のスルファミド(100.9mg、1.05mmol)の溶液にジクロロジフェノキシメタン(269.1mg、1.00mmol)を0℃でゆっくり加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去する。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、ジフェニルスルファモイルカーボンイミデート(280.2mg、96%収率)を白色の固体生成物として得る;HPLC−MS 計算値 C1312S(M+H)293.1、測定値293.1。
【0313】
表題化合物は、PrOH(1.0mL)中でジフェニルスルファモイルカーボンイミデート(27.0mg、0.091mmol)を(S)−N−(4−(4−クロロフェノキシ)−フェニル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタン−1,2−ジアミン(37.0mg、0.091mmol)[実施例173工程Aから製造される]と80℃で2時間縮合し;次にKCO(25.1mg、0.182mmol)を加え、反応混合物を80℃でさらに2時間加熱し、次に冷却し、HO(5mL)でクエンチし、EtOAc(3×3mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、分取TLCにより精製し、表題化合物を白色の固体として得る;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59-7.47 (m, 4H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.86 (m, 4H), 5.31 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 4.65 (br, 2H), 4.18 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H);HPLC−MS 計算値 C2218ClFS(M+H)511.1、測定値511.1。
【0314】
実施例495
(S)−N−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)メタンスルホンアミド
【化142】

表題化合物はスルファミドの代わりにメタンスルホンアミドを使用して、工程Aで反応条件を室温で一晩から100℃で一晩加熱に代えて、実施例493に記載されている方法により製造する;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59-7.47 (m, 4H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.31 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H);HPLC−MS 計算値 C2319ClFS(M+H)510.1、測定値510.1。
【0315】
実施例503
(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−(ニトロメチレン)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン
【化143】

実施例173工程Aから製造された1,1−ビス(メチルチオ)−2−ニトロエチレン(13.1mg、0.079mmol)および(S)−N−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタン−1,2−ジアミン(16.1mg、0.040mmol)をPrOH(0.4mL)に溶解し、80℃で2時間加熱する。溶媒を除去し、残渣を分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;HPLC−MS 計算値 C2317ClF(M+H)476.1、測定値476.1。
【0316】
実施例507
(S)−1−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)ウレア
【化144】

実施例203から製造された(S)−N−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド(12.0mg、0.026mmol)を4NのHClの溶液(0.5mL)およびアセトニトリル(0.5mL)の混合溶媒に溶解する。反応混合物を80℃で30分加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.35 (br, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.67-7.51 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.67 (br, 1H), 5.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 9.2 Hz, 1H);HPLC−MS 計算値 C2318ClF(M+H)475.1、測定値475.1。
【0317】
実施例521
(S)−N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−シアノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド
【化145】

1,4−ジオキサン(0.5mL)中の(S)−N−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド[実施例203から製造される](15.0mg、0.033mmol)の溶液を過剰のBrCNおよびKCOで処理する。反応混合物を100℃で2時間加熱し、冷却し、次にHO(5mL)でクエンチし、EtOAc(3×3mL)で抽出する。合わせた有機部を真空蒸発させ、分取LC/MS、次に分取TLCにより精製し、表題化合物を得る;HPLC−MS 計算値 C2415ClFO(M+H)482.1、測定値482.1。
【0318】
実施例522
(S)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
【化146】

(S)−3−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)プロパンアミド(30.0mg、0.069mmol)をDMF−DMA(0.5mL)に溶解し、100℃で1.5時間加熱する。溶媒を真空除去し、次に残渣を酢酸(0.5mL)に溶解し、過剰のヒドラジン一水和物で処理する。反応混合物を100℃で1時間加熱し、次に溶媒を真空除去し、残渣を分取LC/MSにより精製し、表題化合物を得る;HPLC−MS 計算値 C2320ClN(M+H)462.1、測定値462.1。
【0319】
適当な出発物質を使用して上記実施例に記載されている処理を繰り返すことにより、表1に同定されている下記式Iの化合物を得る。
表1
【表1】

【表2】

【0320】
【表3】

【表4】

【0321】
【表5】

【表6】

【0322】
【表7】

【表8】

【0323】
【表9】

【表10】

【0324】
【表11】

【表12】

【0325】
【表13】

【表14】

【0326】
【表15】

【表16】

【0327】
【表17】

【表18】

【0328】
【表19】

【表20】

【0329】
【表21】

【表22】

【0330】
【表23】

【表24】

【0331】
【表25】

【表26】

【0332】
【表27】

【表28】

【0333】
【表29】

【表30】

【0334】
【表31】

【表32】

【0335】
【表33】

【表34】

【0336】
【表35】

【表36】

【0337】
【表37】

【表38】

【0338】
【表39】

【表40】

【0339】
【表41】

【表42】

【0340】
【表43】

【表44】

【0341】
【表45】

【表46】

【0342】
【表47】

【表48】

【0343】
【表49】

【表50】

【0344】
【表51】

【表52】

【0345】
【表53】

【表54】

【0346】
【表55】

【表56】

【0347】
【表57】

【表58】

【0348】
【表59】

【表60】

【0349】
【表61】

【表62】

【0350】
【表63】

【表64】

【0351】
【表65】

【表66】

【0352】
【表67】

【表68】

【0353】
【表69】

【表70】

【0354】
【表71】

【表72】

【0355】
【表73】

【表74】

【0356】
【表75】

【表76】

【0357】
【表77】

【表78】

【0358】
【表79】

【表80】

【0359】
【表81】

【表82】

【0360】
【表83】

【表84】

【0361】
【表85】

【表86】

【0362】
CB1生物学的アッセイ
ホモジェナイズした膜を、ヒトカンナビノイド受容体1(CB1)またはヒトカンナビノイド受容体2(CB2)を安定に発現するCHO細胞クローンから製造する。細胞を培養し、15cm組織培養プレートから削り取り、次に遠心分離する。細胞を冷PBSで1回洗浄し、≦20mlのバッファーA(20mMHEPES、pH7.4、10mMEDTA、EDTA非含有コンプリートプロテアーゼ阻害剤混合物[1錠剤/25ml])で再懸濁する。細胞懸濁液を、Polytronホモジェナイザーを25000rpmでそれぞれ15秒間隔3回で使用して、氷上でホモジェナイズする。最初にホモジェネートを2000rpmで卓上低速遠心機で10分遠心分離する。上清を、細胞ろ過器を通した後、50,000×gで25分間4℃で遠心分離する。ペレットをバッファーB(15%グリセロール、20mMHEPES、pH7.4、0.1mMEDTA、EDTA非含有コンプリートプロテアーゼ阻害剤混合物[1錠剤/10ml])に再懸濁する。生成物のタンパク質濃度を標準としてBSAを使用するBCAタンパク質アッセイキットを使用して測定する。膜を等分し、−80℃で凍結させる。
【0363】
H]−CP55940リガンド結合アッセイ:100μM〜0.01nMの試験化合物溶液をDMSOで製造する。所望の量の膜生成物を氷冷アッセイバッファー(50mM Tris−HCl、2.5mM EDTA、5mM MgCl、0.05% BSA、pH7.4)で希釈し、よくボルテックスする。2μl以下の化合物を丸底96−ウェルポリスチレンアッセイプレートの各ウェルに分配し、次に100μlの希釈された膜(3−10μg/ウェル)を加え、混合物をhot CP55940の添加(最終濃度0.5nM)まで氷上に維持する。[H]−CP55940を冷アッセイバッファーで1:6300(v/v)に希釈し、100μlを各ウェルに加える。反応を室温で120分実施し、膜をPackard Filtermate Harvesterを使用してPerkinElmer Unifilter GF/B−96フィルタープレート上に回収する。洗浄バッファー(50mM Tris−HCl、2.5mM EDTA、5mMgCl、0.05% BSA、pH7)で9回洗浄後、フィルターを37℃オーブン中で30分乾燥させる。MicroScint−20を加え、プレートをTopCountシンチレーションカウントするために密閉する。EC50値はGraphPad PrismのS字用量反応曲線フィッティングツールでデータを適合させることにより得られる。8または12個の異なる濃度を濃度反応曲線(濃度あたり3つのデータを使用する)を作成するために使用する。
【0364】
GTPγS結合アッセイ:100μM〜0.01nMの試験化合物溶液をDMSOで製造する。所望の量の膜生成物を氷冷アッセイバッファー(20mM HEPES、pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl、0.1% 脂肪酸−非含有BSA、5μM GDP)で希釈し、よくボルテックスする。2μl以下の化合物を丸底96−ウェルポリスチレンアッセイプレートの各ウェルに分配し、次に100μlの希釈された膜(3−10μg/ウェル)を加え、混合物をhot GTPγSの添加(最終濃度0.5nM)まで氷上に維持する。[35S]−GTPγS(Perkin Elmer NEG030H;1μCi/μl、1250Ci/mmol)を冷アッセイバッファーで1:1000(v/v)に希釈し、100μlを各ウェルに加える。反応を室温で90分実施し、膜をPackard Filtermate Harvesterを使用してPerkinElmer Unifilter GF/B−96フィルタープレート上に回収する。洗浄バッファー(20mM HEPES、pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl)で洗浄し、95%エタノールで濯いだ後、フィルターを37℃オーブン中で30分乾燥させる。MicroScint−20を加え、プレートをTopCountシンチレーションカウントするために密閉する。EC50値はGraphPad PrismのS字用量反応曲線−適切ツールでGTP[γ−35S]結合データを適合させることにより得られる。6または12個の異なる濃度を濃度反応曲線(濃度あたり3つのデータを使用する)を作成するために使用する。
【0365】
それぞれのアッセイに対して、Cheng−Prusoff補正(Cheng and Prusoff, 1973, Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3103)を使用して、EC50を阻害定数Kに変換する。したがって、
【数1】

式中、[L]はアッセイで使用される放射性リガンドの濃度であり、そして、Kは放射性リガンドの平衡結合解離定数である。
【0366】
食物摂取および体重増加
食物摂取および体重増加の阻害における本発明の化合物の有効性を評価するために、遺伝的に肥満(Lepob/Lepob)マウスおよび食餌誘導肥満(DIO)マウスを急性および亜慢性モデルとして各々使用する。
【0367】
オスob/obマウス(7−8週齢、Jackson Labs, Bar Harbor, Maine)を4つのグループで収容し、市販の標準ペレット食餌(Lab Diet 5001, PMI Nutrition International, LLC)を与える。食餌誘導肥満マウスは、12−17週は高脂肪食餌(D12331, Research Diets)と置き換えて6−7週齢のC57BL6マウス(Jackson Labs, Bar Harbor, Maine)を使用して発生させる。全てのマウスを12時間明/暗サイクル(06:00に明かり)で湿度−および温度−制御環境中で食物および水摂取自由で維持する。
【0368】
それぞれの試験の開始の前の週に、マウスを1匹ずつ収容し、処置馴化を行い、基準食料消費および体重を確立する。動物を、最初の体重および食物消費に基づいて処置グループに無作為化する。
【0369】
食物消費における本発明の化合物(試験化合物)の単投与の急性効果を測定するために、ob/obマウスをビヒクル、ポジティブ対照として既知のアンタゴニストまたは試験化合物のいずれかで処置する。同様に、さらに食物消費および体重増加における試験化合物の慢性効果を測定するために、DIOマウスをビヒクル、ポジティブ対照として既知のアンタゴニストまたは試験化合物のいずれかで7−35日間処置する。試験化合物は0.1〜100mg/kgの範囲で投与される。動物を暗サイクルの開始1時間前に処置する。食物摂取および体重は、処置前、処置16時間後、試験の開始7−35日後毎日、電子天秤を使用して手作業で記録する。化合物有効性はビヒクル処理、標準ポジティブ対照処理および試験化合物処理マウスの食物摂取および体重データを比較することにより決定する。
【0370】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物は、例えば、本明細書に記載されているインビトロ試験で示される通りの、価値ある薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、1×10−5〜1×10−10M、好ましくは500nM未満、より好ましくは100nM未満のKを示す。さらに、本発明の化合物は、CB2よりもCB1に対して10倍、好ましくは20、50および100倍の選択性を示す。
【0371】
ここに記載の実施例および態様は、説明の目的のためだけであり、それらに照らして種々の修飾または変化が、当業者には示唆され、本発明の精神および権限および添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることは理解されるべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用して包含する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】

〔式中:
はNおよびCR11から選択され;
はNおよびCRから選択され;
はS、O、NH、CH−NO、NS(O)NH、NC(O)NH、NS(O)CH、N(OH)およびN(CN)から選択されるか;または、式IのC=ZはCHまたはS(O)で置き換えられ;
はO、−CHCHR1a−、−OCHR1a−、−CR1a1bおよび−NR1aから選択され;
1aは水素、シアノ、C1−6アルキル、シアノ−置換−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、−X12、−XNR13S(O)13、−XOS(O)13、−XNR13OR13、−XOR13、−XC(O)OR13、−XS(O)12、−XS(O)NR13C(O)R13、−XS(O)13、−XC(O)R12、−XNR1313、−XS(O)NR1313、−XOC(O)NR1313、−XC(O)NR1213、−XNR13C(O)NR12、−XNR13C(O)NR1313、−XC(O)NR13C(O)OR13、−XC(O)NR13NR1313、−XC(O)NR13OR13および−XC(O)NR1313から選択され;ここで、R12はC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R12の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ヒドロキシ、ビス−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル、C1−6アルキル−スルホキシ、C1−6アルキル−カルボキシ、C1−6アルキル−スルホニル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、C3−12シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、C5−10ヘテロアリールおよび所望により1〜3個のハロラジカルで置換されていてもよいC6−10アリールから独立して選択される1〜3個のラジカルにより置換されていてもよく;ここで、R12の該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール置換基は、さらに所望により、1〜3個のC1−6アルキルラジカルで置換されていてもよく;ここで、それぞれのR13は、独立して、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C6−10アリール、C3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R13の該アリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される基で置換されていてもよく;ここで、それぞれのXは、独立して、結合およびC1−4アルキレンから選択され;
1bは水素、C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから選択され;
2aは水素、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C6−10アリール、−XNR14NR1414、−XNR14C(O)XNR14C(O)OR14、−XNR1415、−XOC(O)NR1414、−XOC(O)NR1415、−XNR1414、−XNR14S(O)14、−XNR14S(O)15、−XS(O)0−215、−XNR14C(O)R14、−XNR14C(O)R15、−XNR14C(O)XNR1414、−XOSi(R14、−XOC(O)NR1415、−XC(O)OR14、−XOR14、−XOX15、−X15および−XC(O)R15から選択され;ここで、それぞれのR14は、独立して、水素およびC1−6アルキルから選択され;R15はシアノ、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R15の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−スルホキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XNR1616、−XONR1616、−XOR16、−XS(O)16、−XNR16C(O)OR16、−XNR16S(O)0−216、−X16、−XC(O)OR16、−XC(O)NR1616、−XOC(O)NR1616、−XS(O)0−2NR1616、−XC(O)R16、C6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから独立して選択される1〜3個のラジカルにより置換されていてもよく;ここで、R15の該アリールおよびヘテロアリール置換基は、所望により、1〜3個のハロラジカルで置換されていてもよく;それぞれのXおよびXは、独立して、結合およびC1−4アルキレンから選択され;そして、それぞれのR16は、独立して、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−8シクロアルキルおよびC3−12ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R16の全てのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−カルボニル−アミノおよびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個のラジカルにより置換されていてもよく;
2bは水素およびC1−6アルキルから選択されるか;または、R2aおよびR2bは、R2aおよびR2bが結合している炭素原子と一体となって、カルボニルを形成し;
、R、RおよびRは、それぞれ独立して、水素、ハロおよびアミノから選択され;
は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−置換−C1−6アルキル、ヒドロキシ−置換−C1−6アルコキシ、シアノ−置換−C1−6アルキル、シアノ−置換−C1−6アルコキシ、−OX4aおよび−OX4aから選択され;ここで、Xは結合およびC1−4アルキレンから選択され;R4aはC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R4aの全てのシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−置換−C1−6アルキル、ヒドロキシ−置換−C1−6アルコキシ、シアノ−置換−C1−6アルキルおよびシアノ−置換−C1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個のラジカルで置換されていてもよく;
、R、R11およびR12aは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択され;
10はハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XOR17、−XS(O)0−217および−X17から選択され;ここで、Xは結合およびC1−4アルキレンから選択され;そして、R17はC6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R17は、所望により、1〜3個のハロラジカルで置換されていてもよい〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
1aがシアノ、メチル−カルボニル−アミノ−スルホニル−エチル、ピロリジン−2−オニル−エチル、イミダゾリル−エチル、オキサゾリジン−2−オニル−エチル、1−ピラゾリル−エチル、シアノ−メチル、4’−(4−クロロフェノキシ)フェニル、1,3−ジオキサニル−エチル、アリル、フェニル、ピラジニル、ピペラジニル−スルホニル−エチル、アゼチジニル−スルホニル−エチル、モルホリノ−スルホニル−エチル、ピロリジニル−スルホニル−エチル、ピロリジニル−プロピル、ピロリジニル−エチル、ピペラジニル−プロピル、ピペリジニル−スルホニル−エチル、ピリダジニル、(5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル、イソオキサゾリル、ピペリジニル−カルボニル−メチル、3−(N,N−ビス(4−メトキシフェニル)スルファモイル)プロピル、メチル−フェニル−スルホニル、シアノメチル、2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イルアミノ)エチル、プロピル−アミノ−カルボニル−メチル、2−(カルボキシメチルアミノ)−2−オキソエチル)、ビス−ヒドロキシエチル−アミノ−スルホニル−エチル、カルボキシ−メチル−アミノ−カルボニル−メチル、アミノ−カルボニル−エチル、アミノ−スルホニル−エチル、アミノ−スルホニル−プロピル、メチル−アミノ−エチル、ピペリジニル−エチル、ピペラジニル−エチル、メチル−スルホニル−エチル、カルボキシ−メチル、テトラゾール−メチル、ベンジル、1,2,4−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール−メチル、1,2,4−オキサジアゾール−エチル、イソキサゾール−メチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−2−オキソエチル、ジメチルアミノ−エチル−アミノ−カルボニル−メチル、ヒドロキシル−エチル、メトキシ−エチル、ヒドロキシル−エチル−アミノ−エチル、モルホリノ−エチル、メチル−ピペラジニル−エチル、2−(カルバモイルオキシ)エチル、メチル−スルホニル−オキシ−エチル、モルホリノ−カルボニル−メチル、メチル−スルホニル−ピペラジニル−エチル、2−モルホリノエチル、アミノ−エチル、2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、モルホリノ−カルボニル−アミノ−エチル、メチル−スルホニル−アミノ−エチル、ピリジニル−メチル、ヒドロキシル−プロピル、2−(2,6−ジメチルモルホリノ)エチル、2−(2−メチルモルホリノ)エチル、メチル−スルホニル−プロピルおよびモルホリノ−プロピルから選択され;ここで、該R1aの環系が、所望により、ハロ、トリフルオロメチル、メチル、ビス−ヒドロキシ−エチル−アミノ、t−ブチル、t−ブトキシ−カルボニル、ヒドロキシ、メチル−スルホニル、アミノ−スルホニル、ジエチル−アミノ、モルホリノ、シクロヘキシル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、所望によりエチルまたはメチル−スルホニルで置換されていてもよいピペラジニル、メトキシ−カルボニルおよびメトキシから独立して選択される1〜3個のラジカルで置換されていてもよく;そして、R1bが水素およびアリルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
2aが(4−(アゼパン−1−イル−メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、ジエチル−アミノ−ピロリジニル−メチル、N,N−メチル−(t−ブトキシ−カルボニル)−アミノ−ピロリジニル−メチル、(4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル、5−シアノピリジニル−オキシ−メチル、(4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル、(4−(6−メトキシピリジン−2−イル)−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル、(4−(6−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル、4−t−ブトキシ−カルボニル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル、(4−(4−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル、5−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2H−テトラゾール−2−イル−メチル、5−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2H−テトラゾール−1−イル−メチル、t−ブトキシ−カルボニル−ピペリジニル−メチル、4−(4−シアノフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−((テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、5−フェニル−2H−テトラゾール−2−イル、4−オキサジアゾリル−ピペリジニル−メチル、4−(ベンジルオキシカルボニル)−2−オキソピペラジン−1−イル、4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−エトキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、5−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2H−テトラゾール−2−イル、5−(ヒドロキシ−エチル)−2H−テトラゾール−2−イル、(4−(ピペリジン−1−イルカルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル−メチル、5−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル−メチル、(3−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)メチル、5−(モルホリノ−エチル)−2H−テトラゾール−2−イル、(4−(エトキシ−カルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、エチル−スルホニル−ピペラジニル−メチル、(4−(エチル−スルホニル−メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、メチル、メチル−ピペラジニル−メチル、ジメチル−アミノエチル−アミノ−メチル、アミノ−メチル、メチル−スルホニル−アミノ−メチル、メトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、フェニル、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−メチル、モルホリノ−メチル、フェニル−スルホニル−メチル、ジメチル−アミノ−カルボニル−ピペラジニル−メチル、ジメチルアミノ−スルホニル−ピペラジニル−メチル、ピペリジニル−メチル、t−ブチル−カルバモイル−メチル、t−ブトキシ−カルボニル−アミノ−ピペリジニル−メチル、フェニル−スルホニル−アミノ−メチル、(4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル、(4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)メチル、クロロメチル、モルホリノ−エチル−ピペラジニル−メチル、t−ブトキシ−カルボニル−アミノ−ピロリジニル−メチル、チオモルホリノメチル、アミノ−ピロリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、ベンジル−アミノ−メチル、ベンジルオキシ−メチル、4−フルオロ−ベンジルオキシ−メチル、2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ−メチル、(4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、ジメチル−アミノ−メチル、モルホリノ−ウレイド−メチル、(4−メチル−スルホニル−アミノ−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、モルホリノ−カルボニル、プロパルギル−アミノ−メチル、フェニル−スルファニル−メチル、ピリジニル−メチル−アミノ−メチル、(4−(ジメチル−アミノ−メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、ピリミジニル−ピペラジニル−メチル、フェニル−ピラゾニル−メチル、(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタンアミド)メチル、(2−アミノ−3−メチルブタンアミド)メチル、(4−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、(イソプロピル−カルバモイルオキシ)メチル、((t−ブチル)(ジメチル)シロキシ)−メチル、イミダゾリル−プロピル−アミノ−メチル、(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピルアミノ)メチル、ピロリジニル−エチル−アミノメチル、ピロリジニル−プロピル−アミノメチル、(シクロヘキシル−カルバモイルオキシ)メチル、(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルカルバモイルオキシ)メチル、(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル、メチル−カルボニル−アミノ−メチル、(3−エチルウレイド)メチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル、t−ブトキシ−カルボニル−ピペラジニル−メチル、ピリジニル−エチル−アミノ−メチル、メチル−カルボニル−ピペラジニル−メチル、ピリジニル−ピペラジニル−メチル、メトキシ−カルボニル−ピペラジニル−メチル、エトキシ−カルボニル−ピペラジニル−メチル、ピペリジニル−メチル−2H−テトラゾール−2−イル、5−クロロ−ピリジニル−2−オキシ−メチル、4−フェニル−ピペリジニル−メチル、4−(ピリミジン−2−イル)−ピペリジニル−メチル、(5−(ピラジン−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル、(5−(ピリジン−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル、(5−(ピリジン−2−イル)−1H−テトラゾール−1−イル)メチル、5−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−テトラゾール−1−イル)メチル、(5−(ピリミジン−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル、(4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル、4−(ピリジン−2−イル)−ピペリジニル−メチル、3−t−ブトキシ−カルボニル−アミノ−ピロリジニル−メチル、(5−(6−クロロピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル、ピペリジニル−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、4−メチル−ピペリジニル−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、4−イソプロピル−アミノ−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、5−(エトキシ−カルボニル)−2H−テトラゾール−2−イル、(4−(3,5−ジメチルフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル、(5−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル、4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジニル−メチル、4−ヒドロキシ−4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジニル−メチル、(5−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル、4−メチル−ピリジニル−2−オキシ−メチル、4−エトキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、モルホリノ−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、ジエチル−アミノ−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、ピペリジニル−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、ピペリジニル−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、ジエチル−アミノ−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、イソプロピル−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、(4−((3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、(4−((4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、アセトアミド−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、アセチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、シクロヘキシル−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、チエニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、(2−オキソ−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル、(4−(2−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、(4−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル、(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル、エトキシ−カルボニル−ピペリジニル−メチルおよびイソブトキシ−カルボニル−ピペラジニル−メチルから選択され;そして、R2bが水素およびメチルから選択されるか;または、R2aおよびR2bが、R2aおよびR2bが結合している炭素原子と一体となって、カルボニルを形成する、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
、R、RおよびRが、それぞれ独立して、水素、ハロおよびアミノから選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
が水素;トリフルオロ−メチル;ハロ;ヒドロキシ;シアノ−メトキシ;ジメチル−アミノ−プロピル;シアノ;シクロプロピル−メトキシ;所望によりアミノで置換されていてもよいピラジニル−オキシ;ピリジニル−オキシ;ピリミジニル−オキシ;ベンゾキシ;所望によりメチルまたはシアノで置換されていてもよいフェノキシ;エトキシ;所望によりメチルで置換されていてもよいテトラゾリル−メトキシ;ピリダジニル−オキシ;ピラジニル−オキシ;ヒドロキシ−エトキシおよびメトキシから選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
、R、R11およびR12aが、それぞれ独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルおよびメチルから選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
10がハロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、ピリジニル−オキシ、ベンゾイル、フェノキシ、ベンジル、ピリダジニル−オキシ、フェニル−スルホニルおよびピリミジニル−オキシから選択され;ここで、該ピリジニル−オキシ、フェニル−スルホニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、ピリダジニル−オキシおよびピリミジニル−オキシが所望により1〜3個のハロラジカルで置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−フェニル−ピロリジン−2−オン;5−(4−アミノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−ピロリジン−2−オン;1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−2−オン;(S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;5−(2−アミノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−ピロリジン−2−オン;6−(4−アミノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−ピペリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−トシル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン;(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン;1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−2−オン;(S)−3−[4−(4−クロロ−ベンゾイル)−フェニル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−4−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−ベンジル−フェニル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−オキサゾリジン−2−オン;1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−3−メチル−5−(S)−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−1−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;エチル2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)アセテート;(S)−エチル2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2,5−ジオキソ−4−フェニルイミダゾリジン−1−イル)アセテート;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−3−メチル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−メチル−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4,5−ジフェニルオキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4,5−ジフェニルオキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−メチル−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5,5−ジメチル−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−エチル3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−5−カルボキシレート;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(メトキシメチル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン;((4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−フェニル−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルイソプロピルカルバメート;((4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−フェニル−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルシクロヘキシルメチルカルバメート;((4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−フェニル−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルカルバメート;2−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−フェニル−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(アミノメチル)−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン;N−((4S,5S)−3−(4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル)−2−オキソ−4−フェニル−オキサゾリジン−5イルメチル)−メタンスルホンアミド;N−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド;1−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−5−イル)メチル)−3−エチルウレア;(4S,5R)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−(4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル)−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−エチル3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−カルボキシレート;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−フルオロフェニル)モルホリン−3−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−フェニル−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン;(2R,3S)−エチル4−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−オキソモルホリン−2−カルボキシレート;(2S,3S)−エチル4−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−オキソモルホリン−2−カルボキシレート;(4S,5R)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(5S,6R)−4−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−6−((ベンジルオキシ)メチル)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)モルホリン−3−オン;(5S,6R)−4−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)モルホリン−3−オン);(4S,5S)−5−((2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((3−(ピロリジン−2−オン)−1−イル)プロピルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;
(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル4−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(4S,5S)−5−((3−(ピリジン−3−イル)プロピルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチルアミノ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;tert−ブチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;tert−ブチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;メチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;エチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;イソブチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;4−((4S,5R)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;4−((4S,5R)−5−((4−フルオロベンジルオキシ)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;(4S,5R)−5−((4−フルオロベンジルオキシ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−5−((4−フルオロベンジルオキシ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−5−((2,4−ジフルオロベンジルオキシ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;5−((4S,5R)−5−((4−メトキシベンジルオキシ)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリジン−2−カルボニトリル;(4S,5R)−3−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル(R)−1−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−5−イル)メチルカルバモイル)−2−メチルプロピルカルバメート;(2R)−N−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−5−イル)メチル)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド;(4S,5S)−5−((3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(アミノメチル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;((4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルシクロヘキシルカルバメート;((4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルイソプロピルカルバメート;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;N−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)モルホリン−4−カルボキサミド;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(モルホリン−4−カルボニル)−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((プロプ−2−イニルアミノ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((フェニルチオ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−4−(3−フルオロ−フェニル)−5−{[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イルメチル−オキサゾリジン−2−オン;
(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((フェニルスルホニル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(クロロメチル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((4−(2−モルホリノエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−3−p−トリルオキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−(モルホリン−4−イルメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルアミノ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル(R)−1−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピロリジン−3−イルカルバメート;tert−ブチル4−(((4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(4S,5R)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−(チオモルホリノメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(((R)−3−アミノピロリジン−1−イル)メチル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((ベンジルアミノ)メチル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;4−(((4S,5S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;4−(((4S,5S)−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−スルファミド;(4S,5S)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((ピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;((4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルtert−ブチルカルバメート;(4S,5R)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イルカルバメート;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;((4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルシクロヘキシルカルバメート;N−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;4−((4S,5R)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;(4S,5R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−5−((4−フルオロベンジルオキシ)メチル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;エチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(4S,5R)−5−((4−メチルベンジルオキシ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(モルホリノメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;エチル1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;N−((1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)メタンスルホンアミド;(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)アセトニトリル;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−1−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−[4−(6−クロロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;
(S)−3−[6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−[5−(4−クロロ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;(S)−1−(6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−3−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−[6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−[5−(4−クロロ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;(S)−1,3−ビス−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−イリデン−シアナミド;(S)−3−[5−(4−クロロ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−イリデン−シアナミド;(S)−2−(3−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;(S)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−1−(2−メタンスルホニル−エチル)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)酢酸;1−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N−プロピルアセトアミド;2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(ピペリジン−1−イル)アセトアミド;2−(2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−1−イル)アセトアミド)酢酸;2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イミン;1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−チオン;2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチルメタンスルホネート;1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オンオキシム;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチルカルバメート;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(メチルアミノ)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;(4R,5S)−メチル1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−5−フェニルイミダゾリジン−4−カルボキシレート;1−(4−クロロベンジル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;1−ベンジル−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−メトキシベンジル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;1−(2−アミノエチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチル)−1,1−ジメチルウレア;N−(2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチル)モルホリン−4−カルボキサミド;N−(2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(ピリジン−2−イルメチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(ピリジン−4−イルメチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−トシル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−N−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;(R)−N−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;
3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−((R)−2−メチルモルホリノ)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−((S)−2−メチルモルホリノ)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−モルホリノプロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−((S)−2−メチルモルホリノ)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−フェニルピロリジン−2−オン;(R)−1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−5−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−(4−クロロフェニルスルホニル)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−(4−クロロフェニルスルホニル)フェニル)−5−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−5−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−5−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(4−(4−クロロフェニルスルホニル)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−シアノメトキシフェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−5−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−オン;(3S,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−3−アリル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−オン;(3R,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−3−アリル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−3,3−ジアリル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−5−(3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−5−(3−((2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−オン;(3R,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン;(3S,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン;(R)−2−(3−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−イル)フェノキシ)エタノール;(3S,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)ピロリジン−2−オン;(3R,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−クロロフェニル)−5−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)ピロリジン−2−オン;(R)−5−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−2−オン;(3R,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−2−オン;(3S,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−2−オン;(S)−メチル5−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−カルボキシレート;(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン;(R)−5−(3−(シアノメトキシ)フェニル)−1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−2−オン;(S)−メチル5−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−カルボキシレート;(S)−3−(2−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−イル)フェノール;(S)−2−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−5−(ピラジン−2−イル)−3−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン;(S)−2−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−3−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン;(S)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−3−(5−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)プロパンスルファミド;(S)−2−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−5−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−3−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン;(3S,5R)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)ピロリジン−2−オン;(S)−2−(5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(シアノメトキシ)フェニル)−1,1,−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)アセトニトリル;(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−5−(ピラジン−2−イル)−1,2,5−チアジアゾリジン;(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−5−(ピリダジン−3−イル)−1,2,5−チアジアゾリジン;(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−5−フェニル−1,2,5−チアジアゾリジン;(S)−2−(5−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)アセトニトリル;(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−5−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−1,2,5−チアジアゾリジン;(S)−メチル3−((5−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)メチル)イソキサゾール−5−カルボキシレート;
(S)−3−((5−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール;(S)−3−(2−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−5−フェニル−1,2,5−チアジアゾリジン−3−イル)フェノール;(S)−3−(5−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド;(S)−2−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−5−フェニル−3−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン;(S)−4−((5−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)メチル)−3,5−ジメチルイソキサゾール;(S)−2−(4−クロロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン;(R)−1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−5−(3−(シアノメトキシ)フェニル)ピロリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−メチル5−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオキシド−2−カルボキシレート;(S)−2−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオキシド;(S)−4−(3−(m−トリルオキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(3−シアノフェノキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(2−クロロフェノキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(2−シアノフェノキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(4−シアノフェノキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−エトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−イソプロポキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(シアノメトキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;5−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;4−(3−(2−シアノフェノキシ)フェニル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;5−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−クロロフェニル)イミダゾリジン−2−オン;4−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;4−(3−(2−シアノフェノキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;4−(3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;4−(3−(5−アミノピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(4S,5S)−1−((3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−(モルホリノメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(モルホリノメチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−(モルホリノメチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−(エチルスルホニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;エチル1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキシレート;tert−ブチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(2−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;エチル1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−シクロペンチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(チオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−(シクロヘキシルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((4−アセチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−イソペンチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−(2−メトキシフェニル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((5−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−((ジエチルアミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−(モルホリノメチル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(モルホリノメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−((イソプロピルアミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;エチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−(シクロヘキシルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((4−アセチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((4−(アゼパン−1−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−((4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピロリジン−3−イルカルバメート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−エトキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((5−(6−クロロピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−5−((5−クロロピリジン−2−イルオキシ)メチル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;エチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−エトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;エチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−イソプロポキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(ピリミジン−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(ピラジン−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(ピリジン−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(ピリジン−2−イル)−1H−テトラゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−メチルピリジン−2−イルオキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((3−オキソ−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;
(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−(3,5−ジメチルフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(ピラジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン;N−(3−(1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)アセトアミド;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−((3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−((5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;エチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;ベンジル1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−2−オキソピペリジン−4−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;4−(1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゾニトリル;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−((テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−5−((5−フェニル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−エトキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−フェニル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;エチル2−(2−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)アセテート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((5−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−(2−モルホリノエチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((3−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル4−((4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;エチル2−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−((テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−((ピペリジン−1−イル)メチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(6−メチルピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル4−(2−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;tert−ブチル4−(1−(((4S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−((5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−イソプロポキシフェニル)−5−((5−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−5−((5−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−(6−メチルピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;
エチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−5−((5−(6−メチルピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−イソプロポキシフェニル)−5−((5−(6−メチルピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;6−(4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−カルボニトリル;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−5−((5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;(4S,5R)−5−((5−シアノピリジン−2−イルオキシ)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピペラジン−2−オン;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−5−((4−(6−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)オキサゾリジン−2−オン;4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−1−(6−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;tert−ブチル4−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((4−(4−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−4−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン;エチル3−((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)プロパノエート;(4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−5−((3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−4−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン;tert−ブチル1−(((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ピロリジン−3−イルメチルカルバメート;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N−プロピルアセトアミド;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(ピペリジン−1−イル)アセトアミド;(S)−tert−ブチル4−(2−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((5−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−メチル3−((3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)メチル)イソキサゾール−5−カルボキシレート;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(3−モルホリノプロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−((5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イルスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(モルホリノスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド;(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)エタンスルホンアミド;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((6−モルホリノピリジン−3−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−((6−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−((6−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(3−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(4S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(3−(3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロピル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;
(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(5−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(2−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(5−(ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(モルホリノスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)エタンスルホンアミド;(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)エタンスルホンアミド;(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−メトキシフェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;(S)−N−(2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチルスルホニル)アセトアミド;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;tert−ブチル4−((2−((S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)スルホニル)ピペラジン−1−カルボキシレート;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2−((ピペラジン−1−イル)スルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(モルホリノスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)−1−(2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(2−(モルホリノスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;(S)−1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−5−(3−メトキシフェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−イル)−4−(3−メトキシフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(2−(アゼチジン−1−イルスルホニル)エチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(2−(アゼチジン−1−イルスルホニル)エチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−4−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;(S)−4−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;(S)−メチル3−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)プロパノエート;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)プロパンアミド;(S)−N−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)スルファミド;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(ピラジン−2−イル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−N−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)メタンスルホンアミド;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(4S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(2−(1,3−ジオキサン−2−イル)エチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;3−(2−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エチル)オキサゾリジン−2−オン;
1−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;1−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−2−(ニトロメチレン)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン;(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)メタンスルホンアミド;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−1−(1−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)ウレア;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)エタンスルホンアミド;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−1−(2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(モルホリノスルホニル)エチル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(ピペラジン−1−イルスルホニル)エチル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)メタンスルホンアミド;(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)メタンスルホンアミド;(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)スルファミド;(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)−5−(3−(ピリダジン−3−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)メタンスルホンアミド;(S)−1−(2−(1,3−ジオキサン−2−イル)エチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−1−イル)プロパンアミド;(S)−N−(3−(4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−1−シアノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン−2−イリデン)シアナミド;(S)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;(S)−3−(3−(3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−オキソイミダゾリジン−4−イル)フェノキシ)ピラジン−2−カルボニトリル;(S)−3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(3−エチルピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オン;および(S)−4−(3−(5−アミノピラジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)イミダゾリジン−2−オンから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
カンナビノイド1受容体が介在する疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物を処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項10】
カンナビノイド1受容体が介在する疾患が過剰な食物摂取と関連する摂食障害である、請求項9に記載の方法。
【請求項11】
過剰な食物摂取と関連する摂食障害が肥満、神経性過食症および強迫性摂食障害から選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
過剰な食物摂取と関連する摂食障害が肥満である、請求項11に記載の方法。
【請求項13】
肥満のリスクがある個体の肥満を予防するための方法であって、約0.001mg〜約100mg/kgの請求項1に記載の化合物から選択される化合物を該個体に投与することを含む方法。
【請求項14】
薬学的に許容される担体および請求項1に記載の化合物から選択される化合物を含む組成物。
【請求項15】
処置を必要とするヒト患者のカンナビノイド1受容体が介在する疾患を処置するために有用な薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物から選択される化合物の使用。
【請求項16】
カンナビノイド1受容体が介在する疾患が、肥満、神経性過食症、強迫性摂食障害、糖尿病、動脈硬化症、高血圧、骨粗鬆症、多嚢胞性卵巣症候群、心血管疾患、骨関節症、皮膚科疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害および高脂血症状態を含む代謝障害および代謝障害と関連する状態;または薬物濫用障害、精神病、鬱病、不安、ストレス性障害、癲癇、躁病および統合失調症のような精神疾患;またはアルツハイマー病、記憶障害、短期記憶喪失および注意力欠如障害を含む認知症のような認知障害;またはパーキンソン病のような神経変性障害、脳出血および頭蓋大脳外傷、低血圧、肺機能障害およびベンチレータ依存と関連した異化作用;または弁膜症、心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全を含む心機能障害;または全ての肺機能障害、移植拒絶反応、リウマチ性関節炎、偏頭痛、神経障害、多発性硬化症、ギランバレー症候群、ウイルス性脳炎の炎症の後遺症、脳血管障害、炎症性腸疾患、狼瘡、移植片対宿主病、T細胞介在過敏性疾患、乾癬、骨粗鬆症、喘息、橋本甲状腺炎、ギランバレー症候群、癌、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、虚血性もしくは再かん流傷害、頭部外傷および運動障害から選択される、請求項15に記載の使用。
【請求項17】
カンナビノイド1受容体が介在する疾患が過剰な食物摂取と関連する摂食障害である、請求項16に記載の使用。
【請求項18】
過剰な食物摂取と関連する摂食障害が肥満、神経性過食症および強迫性摂食障害から選択される、請求項17に記載の使用。
【請求項19】
過剰な食物摂取と関連する摂食障害が肥満である、請求項18に記載の使用。
【請求項20】
肥満のリスクを有する個体の肥満を予防するための薬剤の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項21】
全てのアリールが式Iの化合物を形成するアミド、カルバメートおよび窒素含有ヘテロ環から選択される基に直接結合している、請求項1に記載の化合物を80%以上の収率で製造する方法であって、100℃以下の温度で24時間以内で、銅触媒、フッ化セシウムおよび溶媒の存在下で、アリールハライドをアミド、カルバメートまたは窒素含有ヘテロ環と反応することを含む方法。
【請求項22】
銅触媒がヨウ化銅である、請求項21に記載の方法。
【請求項23】
溶媒がTHF、CAN、DMSO、DME、DMF、ジオキサン、トルエンおよびEtOAcから選択される、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
温度が75℃以下である、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
温度が50℃以下である、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
温度が25℃以下である、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
反応が18〜24時間かかる、請求項26に記載の方法。

【公開番号】特開2013−14596(P2013−14596A)
【公開日】平成25年1月24日(2013.1.24)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−183283(P2012−183283)
【出願日】平成24年8月22日(2012.8.22)
【分割の表示】特願2009−541554(P2009−541554)の分割
【原出願日】平成19年12月12日(2007.12.12)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.テフロン
【出願人】(503261524)アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】IRM,LLC
【Fターム(参考)】