説明

ガストリン放出ペプチド化合物

放射性医薬製剤を含む、疾患を診断およびステージ分類するため、薬物の治療効果をモニターするため、および患者を画像診断するための方法および組成物が提供される。放射性同位体と錯体形成したGa−AMBAを含む組成物;ならびにガストリン放出ペプチド受容体(GRP−R)担持組織の画像診断方法および異常GRP−R機能と関連する疾患の疑いがある患者における疾患の診断またはステージ分類方法が提供される。また、GRP−Rとクロストークする受容体を標的とする薬物の治療効果をモニターする方法;ならびにGRP−Rを含有する非標的組織に前投与/同時投与する方法が提供される。特に、GRP−Rと結合するリガントを使用することによりインビボ/インビトロでの受容体の活性および受容体経路をモニターする方法;ならびに外部手段によっても検出可能なリガンドを使用することにより受容体または受容体群の活性およびGRP−Rとのクロストークを示すそれらの関連経路を測定する方法が提供される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
Gaの放射性同位体と錯体形成した、式:
【化1】

で示されるL70を含む組成物。
【請求項2】
放射性同位体が68Gaである、請求項2記載の組成物。
【請求項3】
請求項1記載の組成物、バッファーおよびセレノメチオニンを含む、放射性医薬製剤。
【請求項4】
バッファーが酢酸ナトリウムを含む、請求項3記載の放射性医薬製剤。
【請求項5】
さらにアスコルビン酸、EDTAおよび生理食塩水を含む、請求項3または4いずれか1項放射性医薬製剤。
【請求項6】
患者におけるGRP−R担持組織の画像診断方法であって、
a)請求項1、3または3いずれか1項記載の組成物を患者に投与する工程;および
b)患者を画像診断する工程
を含む、方法。
【請求項7】
PETを使用して患者を画像診断する、請求項6記載の画像診断方法。
【請求項8】
異常GRP−R機能に関連する疾患の疑いがある患者の疾患の診断またはステージ分類方法であって、
a)請求項1、3または3いずれか1項記載の組成物を患者に投与する工程;および
b)患者を画像診断する工程
を含む、方法。
【請求項9】
PETを使用して患者を画像診断する、請求項8記載の疾患の診断またはステージ分類方法。
【請求項10】
工程a)において放射性標識組成物を投与する前に、さらにリンカーおよび/またはキレート剤と結合していてもよい第2のGRP受容体標的ペプチドを投与して非標的組織におけるGRP受容体結合部位を占有することを含む、請求項6または8いずれか1項記載の方法。
【請求項11】
工程a)において、さらに
a)非標的組織におけるGRP受容体結合部位を占有するためのリンカーおよび/またはキレート剤と結合していてもよい第1のGRP受容体標的ペプチド;および
b)放射性標識組成物
の組み合わせを投与することを含む、請求項6または8いずれか1項記載の方法。
【請求項12】
GRP−Rとクロストークする受容体を標的とする薬物の治療効果をモニターする方法であって、
a)一般式:
M−N−O−P−G
[式中、
Mは、金属放射線核種と錯体形成した金属キレート剤、または、18F−、123I−、124I−もしくは131I−のような放射性標識ハロゲンを含有する基であり;
Nは、存在しないか、またはαアミノ酸、環状基を有する非αアミノ酸または他の連結基であり;
Oは、αアミノ酸または環状基を有する非αアミノ酸であり;
Pは、存在しないか、またはαアミノ酸、環状基を有する非αアミノ酸または他の連結基であり;
Gは、GRP受容体標的ペプチドであり、
ここで、N、OまたはPの少なくとも1つは環状基を有する非αアミノ酸である]
で示される化合物を含む組成物を患者に投与すること
b)患者を画像診断すること;
c)画像に基づいてGRP−Rの活性を評価すること;
d)GRP−Rとクロストークする受容体を標的とする薬物を患者に投与する工程;
e)一般式:
M−N−O−P−G
[式中、
Mは、金属放射線核種と錯体形成した金属キレート剤、または、18F−、123I−、124I−もしくは131I−のような放射性標識ハロゲンを含有する基であり;
Nは、0、αアミノ酸、環状基を有する非αアミノ酸または他の連結基であり;
Oは、αアミノ酸または環状基を有する非αアミノ酸であり;
Pは、0、αアミノ酸、環状基を有する非αアミノ酸または他の連結基であり;
Gは、GRP受容体標的ペプチドであり、
ここで、N、OまたはPの少なくとも1つは環状基を有する非αアミノ酸である]
を有する化合物を含む組成物を患者に投与すること;
f)患者を画像診断すること;
g)画像に基づいてGRP−Rの活性を評価すること;
h)薬物の投与後にGRP−R活性の変化を評価すること;および
i)GRP−R活性の変化に基づいて薬物の治療効果を評価すること
を含む、方法。
【請求項13】
さらに評価された薬物の治療効果に基づいて治療方針を変更することを含む、請求項12記載の方法。
【請求項14】
工程a)〜c)を工程d)の約30日前に行う、請求項12記載の方法。
【請求項15】
工程a)〜c)を工程d)の約15日前に行う、請求項14記載の方法。
【請求項16】
工程a)〜c)を工程d)の約7日前に行う、請求項15記載の方法。
【請求項17】
工程e)〜i)を工程d)の約15日前に行う、請求項12記載の方法。
【請求項18】
工程e)〜i)を工程d)の約7日前に行う、請求項17記載の方法。
【請求項19】
方法を、治療工程の間じゅう数回繰り返す、請求項12記載の方法。
【請求項20】
GRP−Rとクロストークする受容体がエストロゲン受容体および受容体チロシンキナーゼ(RTK)からなる群から選択される、請求項12記載の方法。
【請求項21】
RTKが、EGFR、Srcファミリー、HER2/ErbB3、Bcr−Abl、SCF、KIT、PDGF、VEGF−R1,2,3、FLT3、Ras、Raf、CSF−1RおよびRETからなる群から選択される、請求項20記載の方法。
【請求項22】
薬物が、エキセメスタン、ラパチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アナストロゾール、ボルテゾミブ、タモキシフェンおよびβ2−エストラジオールからなる群から選択される、請求項12記載の方法。
【請求項23】
式M−N−O−P−Gで示される化合物が、診断用放射線核種と錯体形成した、式
【化2】

で示されるL70である、請求項12記載の方法。
【請求項24】
L70が、PETによって検出され得る放射線核種と錯体形成した、請求項23記載の方法。
【請求項25】
L70が、SPECTによって検出され得る放射線核種と錯体形成した、請求項23記載の方法。
【請求項26】
L70が68Gaと錯体形成した、請求項24記載の方法。
【請求項27】
組成物がさらにバッファーおよびセレノメチオニンを含む、請求項23または26いずれか1項記載の方法。
【請求項28】
バッファーが酢酸ナトリウムを含む、請求項27記載の方法。
【請求項29】
組成物がさらにアスコルビン酸、EDTAおよび生理食塩水を含む、請求項27記載の方法。
【請求項30】
PETを使用して患者を画像診断する、請求項12記載の方法。
【請求項31】
SPECTを使用して患者を画像診断する、請求項12記載の方法。
【請求項32】
さらに、リンカーおよび/またはキレート剤と結合していてもよい第2のGRP受容体標的ペプチドを投与して、工程a)もしくはe)においてまたは工程a)およびe)において組成物を投与する前に非標的組織におけるGRP受容体結合部位を占有するためにことを含む、請求項12記載の方法。
【請求項33】
さらに、工程a)もしくはe)において、または工程a)およびe)において、
a)非標的組織におけるGRP受容体結合部位を占有するためのリンカーおよび/またはキレート剤と結合していてもよい第1のGRP受容体標的ペプチド;および
b)放射性標識組成物
の組み合わせを投与することを含む、請求項12記載の方法。

【図1A】
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【図1B】
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【図2A】
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【図2B】
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【図2C−2E】
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【図2F】
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【図3A】
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【図3B】
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【図3C】
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【図3D】
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【図3E】
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【図4A】
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【図4B】
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【図4C】
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【図4D】
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【図4E】
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【図4F】
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【図4G】
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【図4H】
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【図5A】
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【図5B】
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【図5C】
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【図5D】
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【図5E】
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【図6A】
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【図6B】
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【図6C】
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【図6D】
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【図7A】
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【図7B】
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【図7C】
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【図8A】
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【図8B】
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【図8C】
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【図9A】
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【図9B】
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【図9C】
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【図9D】
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【図10A】
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【図10B】
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【図11A】
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【図11B】
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【図12A】
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【図12B】
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【図12C】
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【図12D】
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【図12E】
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【図12F】
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【図13A】
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【図13B】
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【図13C】
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【図14A】
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【図14B】
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【図15A】
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【図15B】
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【図16】
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【図17】
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【図18A】
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【図18B】
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【図18C】
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【図18D】
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【図18E】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22A】
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【図22B】
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【図23A】
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【図23B】
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【図24】
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【図25】
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【図26A】
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【図26B】
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【図27A】
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【図27B】
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【図28】
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【図29A】
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【図29B】
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【図30A】
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【図30B】
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【図31】
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【図32】
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【図33】
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【図34】
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【図35】
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【図36】
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【図37】
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【図38】
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【図39】
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【図40】
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【図41】
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【図42】
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【図43】
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【図44】
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【図45】
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【図46】
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【図47】
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【図48】
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【図49A】
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【図49B】
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【図50】
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【図51】
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【図52】
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【図53】
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【図54】
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【図55】
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【図56】
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【図57】
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【図58】
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【図59】
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【公表番号】特表2011−520971(P2011−520971A)
【公表日】平成23年7月21日(2011.7.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−510636(P2011−510636)
【出願日】平成21年5月19日(2009.5.19)
【国際出願番号】PCT/US2009/044447
【国際公開番号】WO2009/143101
【国際公開日】平成21年11月26日(2009.11.26)
【出願人】(504448162)ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ (34)
【氏名又は名称原語表記】BRACCO IMAGING S.P.A.
【Fターム(参考)】