ガドリニウム化合物及びＭＲＩ用造影剤
【課題】（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物及びそれを含むＭＲＩ用造影剤の提供。
【解決手段】下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
（式中、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。）
【解決手段】下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
（式中、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なガドリニウム化合物及びそれを含有するＭＲＩ用造影剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＭＲＩは生体内の断層画像を得る方法で、病理学的構造が詳細に画像化できるため、画像診断法として幅広く活用されている。ＭＲＩのメカニズムは高磁場中で人体に電波を当てることにより、人体中に含まれる水や脂肪の水素原子を核磁気共鳴させ、組織の違いによる信号を読み取り、画像化するものである。実際、医療の現場ではより鮮明な画像を得るためにガドリニウム化合物を含有するＭＲＩ造影剤を使用する。その中で、Ｇｄ（III）−ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム（III）錯体（以下マグネビストと呼称する。）は、ガドリニウム化合物として初めてＭＲＩ（核磁気共鳴撮像）用造影剤として１９８８年に実用化されたものであり、全世界で４５００万以上の症例に使用されてきた（例えば、非特許文献１参照）。マグネビストは水溶性で分子量が小さいため、血管から臓器や組織への移行が早く、血管、特に静脈を明確に造影することが困難であった。一方、近年、特定の臓器の微小な疾患（例えば肝臓、膵臓、肺等の転移性癌）の造影が強く求められている。しかしながら、マグネビストには臓器特異性がないため、要望を満たすことが困難である。
【０００３】
一方、グルコースラクトンやガラクトースラクトンで末端を修飾したガドリニウム化合物（例えば、非特許文献２、３及び特許文献１参照）が提案されている。これらは、マグネビストと比較して、Ｔ１緩和能が高く、少量の投与量で十分な造影効果を得ることができるため、血流の少ない末梢血管の造影が十分に可能である。また、肝臓への集積効果が高いため肝臓の病変を高感度、高解像度で造影することが可能であり、肝臓の微細な転移性癌の早期発見に多いに貢献することが期待される。そこで本発明者らはマグネビストに組織認識部位として糖を４分子し導入した新規ガドリニウム化合物を近年発明した（例えば、非特許文献２参照）。このガドリニウム化合物は血管貯留性が高く、肝臓、腎臓、血管に高い組織選択性が示唆された。さらにＧｄ−ＤＴＰＡで全く造影できなかった肝細胞がんを鮮明に画像化できた。しかしながら、血管貯留性が高く、２４時間経過しても血管から十分に排出されず、体の中に必要以上に留まってしまう欠点を有していた。
【特許文献１】特開２００４−３０７３５６号公報
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９９，Ｖｏｌ．９９，２２９３−２３５２
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１（２０００）８４８５−８４８８
【非特許文献３】Ｇａｏｄｅｎｇ Ｘｕｅｘｉａｏ Ｈｕａｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ，（１９９７），１８（７），１０７１−１０７９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物及びそれを含むＭＲＩ用造影剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の上記課題は、以下の構成により達成される。
【０００６】
１．下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。）
２．前記糖ラクトンの糖がアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースから選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする前記１に記載のガドリニウム化合物。
【０００９】
３．前記糖ラクトンの糖がグルコースであることを特徴とする前記２に記載のガドリニウム化合物。
【００１０】
４．下記一般式（２）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【００１１】
【化２】
【００１２】
（式中、Ｇ2は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。）
５．前記糖ラクトンの糖がアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースから選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする前記４に記載のガドリニウム化合物。
【００１３】
６．前記糖ラクトンの糖がグルコースであることを特徴とする前記５に記載のガドリニウム化合物。
【００１４】
７．前記１〜６のいずれか１項に記載のガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有することを特徴とするＭＲＩ用造影剤。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物及びそれを含むＭＲＩ用造影剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明者は、上記課題に鑑み鋭意検討の結果、前記一般式（１）で表される特定構造のガドリニウム化合物は、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物であり、これを含むＭＲＩ用造影剤（以下、造影剤ともいう）は優れた造影剤であることを見出した。
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１８】
《一般式（１）、（２）で表されるガドリニウム化合物》
まず、本発明の一般式（１）及び（２）で表されるガドリニウム化合物について詳述する。
【００１９】
一般式（１）及び（２）において、Ｇ1及びＧ2は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。該糖は単糖、二糖、三糖、多糖の全てのアルドペントース、アルドヘキソースを表すが、該糖としてはアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、フコース、マルトース、イソマルトース、ラクトースまたはマルトリオロースであることが好ましい。より好ましくはグルコース、ガラクトース、及びマンノースである。特に好ましくはグルコースである。
【００２０】
次に、本発明の一般式（１）、（２）で表されるガドリニウム化合物の具体例を示す。しかし、本発明はこれらに限定されない。
【００２１】
【化３】
【００２２】
【化４】
【００２３】
【化５】
【００２４】
【化６】
【００２５】
【化７】
【００２６】
【化８】
【００２７】
【化９】
【００２８】
【化１０】
【００２９】
【化１１】
【００３０】
【化１２】
【００３１】
【化１３】
【００３２】
【化１４】
【００３３】
【化１５】
【００３４】
【化１６】
【００３５】
これらの例示化合物の合成方法は実施例に示す。
【００３６】
《造影剤》
次に、本発明のガドリニウム化合物を含有する用造影剤について詳述する。
【００３７】
本発明の造影剤は、本発明のガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有する。ガドリニウム化合物は２種以上を併用してもよいが、好ましくは１種のみの化合物を含有することである。
【００３８】
本発明のガドリニウム化合物は良好な水溶性を有する。好ましくは、室温において少なくとも１．０ｍＭ、好ましくは１０ｍＭ、そしてより好ましくは１００ｍＭの濃度まで水に溶解する。
【００３９】
注射のために製剤化された本発明の造影剤は、迅速で簡便な注射を可能にするよう適度な粘度のみを有するべきである。粘度は、１０．２０×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（１０ｍＰａ・ｓ、１０ｃＰ）未満、または好ましくは５．１０×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（５ｍＰａ・ｓ、５ｃＰ）未満、またはより好ましくは２．０４×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（２ｍＰａ・ｓ、２ｃＰ）未満である。
【００４０】
また、注射のために製剤化された本発明の造影剤は、過度の浸透圧を有するべきではない。なぜなら、これは毒性を増加させ得るからである。浸透圧は、３０００ミリオスモル／ｋｇ未満、または好ましくは２５００ミリオスモル／ｋｇ未満、または最も好ましくは９００ミリオスモル／ｋｇ未満である。
【００４１】
本発明の造影剤は、無機または有機の酸及び塩基から誘導される塩を含有することができる。塩の具体例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、及びアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）を有する塩等を包含する。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、ブロマイド及びヨージド）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマイド及びヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルブロマイド）ならびにその他のような薬剤で４級化され得る。それによって、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の生成物が得られる。本発明の好ましい塩は、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カルシウム及びナトリウム塩である。
【００４２】
本発明の造影剤は、任意のキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含有することができる。本発明の造影剤に使用され得るキャリア、アジュバント及びビヒクルは、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝性物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及びラノリンを包含するが、これらに限定されない。
【００４３】
本発明の造影剤は、注射可能な無菌の調合薬の形態（例えば、注射可能な無菌の水性または油性の懸濁液）であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤され得る。注射可能な無菌の調合薬はまた、無毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中における、無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってもよい。用いられ得る受容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張食塩水である。さらに、無菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む任意の刺激のない不揮発油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブオイルまたはヒマシ油）と同様に、注射可能物の調製、特にこれらのポリオキシエチル化した変形物において有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは類似のアルコール）を含み得る。
【００４４】
本発明の造影剤は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、頬投与、膣投与または従来の無毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント及びビヒクルを含有する投薬製剤中に埋め込まれたリザーバを介して投与され得る。本明細書に使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射または点滴技術を含む。
【００４５】
経口投与される場合、本発明の薬学的組成物は任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で投与され得る。錠剤を経口使用する場合、一般的に使用されるキャリアには、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。代表的には、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた添加される。カプセル形態の経口投与に対して、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液を必要とする場合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と配合される。所望の場合、特定の甘味料、香味料または着色料もまた添加してもよい。あるいは、直腸投与のために座薬形態で投与される場合には、本発明の造影剤は、室温で固体であるが直腸温で液体である適切な非刺激性の賦形剤とを混合して調製され得、その結果直腸内で溶け薬剤を放出する。このような物質として、ココアバター、ビーズワックス及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４６】
また、前述のように、特に、処置標的が局所施用によって容易に接近可能な領域または器官（目、皮膚または下部腸道（ｌｏｗｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ）を含む）を含む場合に、本発明の造影剤は局所投与され得る。適切な局所製剤は、これらの各領域または器官用に容易に調製される。
【００４７】
下部腸道に対する局所施用は、直腸用座薬製剤または適切な浣腸製剤でなされ得る。局所−経皮性パッチもまた使用してよい。局所施用に対して、本発明の造影剤は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解される活性成分を含有する、適切な軟膏に製剤され得る。本発明の造影剤の局所投与のためのキャリアは、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を包含するが、それらに限定されない。あるいは、本発明の造影剤は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに製剤されてもよい。適切なキャリアは、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を包含するが、それらに限定されない。
【００４８】
眼使用に対して、本発明の造影剤は防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）を含有しても、しなくてもよい。ｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中に微小化された懸濁液として、または好ましくはｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中の溶液として製剤され得る。あるいは、眼使用に対して本発明の造影剤は、ペトロラタムのような軟膏に製剤され得る。
【００４９】
鼻腔エーロゾルまたは吸入による投与に対して、本発明の造影剤は、製薬的製剤の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生体利用性を増大させる吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用し、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００５０】
投薬は、診断用画像化機器の感度、ならびに造影剤の組成に依存する。例えば、ＭＲＩ画像化に対して、本発明のガドリニウム化合物を含有する造影剤は、一般的に、より低い磁気モーメントを有する常磁性物質、例えば、鉄（III））を含有する造影剤より、より低い投薬を必要とする。好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００１〜１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の活性金属−リガンド錯体の範囲である。より好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００５〜０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の範囲である。
【００５１】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の投薬処方もまた、種々の因子（年齢、体重、健康状態、性別、治療食、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ及び処置する内科医の判断を含む）に依存することが理解されるべきである。
【００５２】
本発明では造影剤の適切な投薬の投与に続いて、ＭＲＩ画像化が行われる。パルス系列（反転回復（ＩＲ）；スピンエコー（ＳＥ）；エコー断層（ＥＰＩ）；飛行時間（ＴＯＦ）；ターボフラッシュ；グラディエントエコー（ＧＥ））及び画像化パラメーターの値（エコー時間（ＴＥ）；反転時間（ＴＩ）；繰り返し時間（ＴＲ）；フリップ角等）の選択は、要求される診断情報に支配される。一般的には、Ｔ１−加重された画像を得ることが望まれる場合、ＴＥはＴ１−加重を最大とするために３０ミリ秒未満（または最小値）であるべきである。逆に、Ｔ２の測定が所望される場合、ＴＥは競合するＴ１効果を最小にするために３０ミリ秒より大きくあるべきである。ＴＩ及びＴＲは、Ｔ１−及びＴ２−加重された画像の両方に対して、ほぼ同じに保たれる；一般的に、ＴＩ及びＴＲは、それぞれ、約５〜１０００ミリ秒及び２〜１０００ミリ秒のオーダーである。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、特に断りない限り、実施例中の「％」は「質量％」を表す。
【００５４】
実施例１
本発明のガドリニウム化合物の合成例を示す。合成例１、２に用いる材料及び機器を以下に示す。
【００５５】
（材料）
実施例に使用する全ての試薬類及び溶媒類は、和光純薬工業株式会社、シグマ アルドリッチ社、東京化成工業株式会社または関東化学株式会社の市販品を使用した。
【００５６】
（機器）
元素分析：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ−２４０
ＦＴ−ＩＲ：ＪＡＳＣＯ ＦＴ／ＩＲ−４１０赤外分光計
ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬ３００核磁気共鳴分光計、重溶媒としては、重クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）、重水（Ｄ2Ｏ）、重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6）を使用し、内部標準としてはＴＭＳを使用
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ社製 Ｖｏｙａｇｅｒ−ＤＥ ｐｏｒｉｍｅｒｉｘ マトリクスとしてα−ＣＨＣＡを使用
示差熱・熱重量測定：島津製作所 ＤＴＧ６０Ａ／６０ＡＨ
薄層クロマトグラフィー：和光純薬工業のクロマトシートを用い、スポットの呈色にはヨウ素蒸気を利用
複合ＴＥＭ：元素分析装置付き高圧透過型電子顕微鏡、日本電子製ＪＥＭ２００ＣＸ型、元素分析装置部（ＫＥＶＥＸ ７０２５ Ｊ型エネルギー分散形）
緩和速度測定：１．５Ｔ 超伝導ＭＲ撮影装置Ｍａｇｎｅｔｏｍ ＳＰ（Ｓｉｅｍｅｎｓ社製、Ｅｒｌａｎｇｅｎ）に送受信ｋｎｅｅ−ｃｏｉｌを併用して計測を行なった。撮像ｐｕｌｓｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅはｓｐｉｎ ｅｃｈｏ系列 ＴＲ１（ｍｓ）＝３０００、ＴＲ２（ｍｓ）＝６０、ＴＥ（ｍｓ）＝１５、ｍａｔｒｉｘ＝２５６ｘ１９２、ＦＯＶ（ｃｍ）＝１６、ＮＥＸ＝２である。
【００５７】
〔合成例１〕
下記スキーム（反応式１）により、例示化合物Ｇｌｕ−２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。
【００５８】
【化１７】
【００５９】
第一工程：中間体（２）の合成
アルゴン雰囲気下、ＤＴＰＡ−ＭＡ（０．２４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と中間体（１）（０．２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（１ｍｌ）を加え２５℃で、１日反応させた。反応後、溶媒を減圧下で大まかに留去し、残渣を撹拝しながら徐々にエタノールを加えることで目的物を析出させ、減圧濾過により溶媒を除き乾燥させることで中間体（２）を定量的に得た。（この段階では不純物としてＤＴＰＡを含んでいる。）
ＭＡＬＤｌ−ＴＯＦ−ＭＳ（＋）８３５，［Ｍ＋Ｈ］+
＊精製ができていないためＮＭＲでの解析ができなかった。
【００６０】
第二工程：Ｇｌｕ２−Ｇｄ−ＤＴＰＡの合成
中間体（２）（０．１５０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を水３ｍｌとピリジン１ｍｌの混合溶媒に溶解し、そこにｌｍｌの水に溶解した塩化ガドリニウム六水和物（０．０２５ｇ、０．０６７６ｍｍｏｌ）を滴下し７０℃で４時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノールで加熱しながら洗浄することで白色粉末のＧｄ−ＤＴＰＡデンドリマーＧｌｕ−２−ＧｄＤＴＰＡを０．１５ｇ（収率９６％）で得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（＋）９８８，［Ｍ］+
ＥＳＩ−Ｑ−ＭＳ（−）９８８［Ｍ］-
〔合成例２〕
下記スキーム（反応式２）により、例示化合物Ｇｌｕ−１−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。
【００６１】
【化１８】
【００６２】
第一工程：中間体（３）の合成
アルゴンガス雰囲気下、室温でＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解したＤ−（＋）−グルコノ−１，５−ラクトン（１．ＯＯｇ、５．６ｌｍｍｏｌ）をエチレンジアミン（１１．２ｍｌ、１６８ｍｍｏｌ）に１２時間かけて徐々に滴下した。滴下後、更に６時間反応させた。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、オイル状の残渣にジクロロメタン（ｌ０ｍｌ）を加えて１日攪拌し、目的物を析出させ、減圧濾過により溶媒を除き、乾燥させ、目的物の中間体（３）を１．４３ｇ（収率８９％）で得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３６３（０Ｈ，ＮＨ），１６４３，１５５０（０＝ＣＮＨ），１１０３（ＮＨ2）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（＋）：２３９，［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：２．４９−２．６１（ｔ，２Ｈ；ＮＨ2ＣＨ2）；
３．０５−３．１８（ｍ，２Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2）；
３．３５−３．６０（ｍ，４Ｈ；ＣＨ×４（ｓｕｇａｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；
３．９０−４，００（ｄ×ｄ，２Ｈ；ＣＨ2（ｓｕｇａｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；
７．６３（ｔ，ｌＨ；Ｏ＝ＣＮＨ×ｌ）
13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：４１．４（ＣＨ2−ＮＨ2）；
４４．３（Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2）；
６３．３（ＣＨ2−０Ｈ）；
７０．１，７１．４，７２．１，７３．６（ＣＨ×４（ｓｕｇａｒ ｃａｒｂｏｎｓ））；
１７２．６（Ｏ＝ＣＮＨ）
第二工程：中間体（４）の合成
アルゴンガス雰囲気下、ＤＴＰＡ−ＭＡ（ｌ．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）と中間体（３）（０．５０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＨＯＢｔ（０．４３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣＩ（０．２９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を触媒として用いてＤＭＦ（１０ｍｌ）６０℃で１日攪拌することで反応を行った。反応終了後、結晶を減圧濾過することで取り除き、ろ液から減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノールで洗浄することで中間体（４）を０．６４ｇ（収率５０％）で得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（＋）６１４，［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：２．８９−３．４７（ｍ，２２Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2×２，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ×２，ＮＣＨ2Ｃ＝Ｏ×５）；
３．５６−３．６６（ｍ，４Ｈ；ＣＨ×４（ｓｕｇｅｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；
３．９２−４．０２（ｍ，２Ｈ；ＣＨ2（ｓｕｇａｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；
＊アミドプロトンのピークはブロード化したため、正確なプロトン比を示さなかった。
【００６３】
第三工程：Ｇｌｕ−１−Ｇｄ−ＤＴＰＡの合成
中間体（４）（０．１５ｇ、０．０６７６ｍｍｏ１）を水３ｍ１とピリジン１ｍｌの混合溶媒に溶解し、そこにｌｍｌの水に溶解した塩化ガドリニウム六水和物（０．０２５ｇ、０．０６７６ｍｍｏｌ）を滴下し、７０℃で４時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノールで加熱しながら洗浄することで白色粉末のＧｄ−ＤＴＰＡデンドリマーＧｌｕ−１−Ｇｄ−ＤＴＰＡを０．１４９ｇ（収率９６％）で得た。
ＥＳＩ−Ｑ−ＭＳ（−）７６６，［Ｍ］-
その他の本発明のガドリニウム錯体も同様に合成できた。
【００６４】
実施例２
本発明及び下記比較のガドリニウム化合物の０．０５ｍＭ生理食塩水溶液を調製し、下記のように緩和時間の測定を行った。
【００６５】
（緩和時間の測定）
１．５Ｔ超伝導ＮＭＲ撮影装置（Ｍａｇｎｅｔｏｍ ＳＰ、Ｓｉｅｍｅｎｓ社製）に送受信ｋｎｅｅ−ｃｏｉｌを併用してスピン−格子緩和時間（Ｔ１）を計測した。撮像条件は、ｓｐｉｎ ｅｃｈｏ系列ＴＲ１（ｍｓ）＝３０００、ＴＲ２（ｍｓ）＝６０、ＴＥ（ｍｓ）＝１５、ｍａｔｒｉｘ＝２５６×１９２、ＦＯＶ（ｃｍ）＝１６、ＮＥＸ＝２である。測定結果を表１に示す。
【００６６】
【化１９】
【００６７】
【表１】
【００６８】
表１から、本発明のガドリニウム化合物は比較化合物に対してＴ１値がより高率に短縮することが分かった。これは造影剤として信号増強効果が高いことを意味し、少ない投与量でも高感度に造影可能であることを示唆している。
【００６９】
実施例３
実施例２に用いた本発明及び比較のガドリニウム化合物を生理食塩水に溶解し、体重３０ｇのマウス一匹当たり０．３ｍｌで０．１０ｍｍｏｌ／ｋｇの投与量となる造影剤を調製した。
【００７０】
この造影剤をｄｄｙマウスの尾静脈より投与することにより造影剤の組織内分布を評価した。投入後、５分、３０分、２時間、２４時間の肝臓、膵臓及び血液内のガドリニウムの濃度を、誘導結合プラズマ発光分析装置（ＳＰＳ３０００、セイコーインスツルメンツ社製）にて測定した。検体数を２０として得られた結果の平均値を表２に示す。
【００７１】
【表２】
【００７２】
表２より、本発明の造影剤は、比較の造影剤に対して、全身血管及び肝臓の造影に優れ、さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有することが分かった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なガドリニウム化合物及びそれを含有するＭＲＩ用造影剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＭＲＩは生体内の断層画像を得る方法で、病理学的構造が詳細に画像化できるため、画像診断法として幅広く活用されている。ＭＲＩのメカニズムは高磁場中で人体に電波を当てることにより、人体中に含まれる水や脂肪の水素原子を核磁気共鳴させ、組織の違いによる信号を読み取り、画像化するものである。実際、医療の現場ではより鮮明な画像を得るためにガドリニウム化合物を含有するＭＲＩ造影剤を使用する。その中で、Ｇｄ（III）−ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム（III）錯体（以下マグネビストと呼称する。）は、ガドリニウム化合物として初めてＭＲＩ（核磁気共鳴撮像）用造影剤として１９８８年に実用化されたものであり、全世界で４５００万以上の症例に使用されてきた（例えば、非特許文献１参照）。マグネビストは水溶性で分子量が小さいため、血管から臓器や組織への移行が早く、血管、特に静脈を明確に造影することが困難であった。一方、近年、特定の臓器の微小な疾患（例えば肝臓、膵臓、肺等の転移性癌）の造影が強く求められている。しかしながら、マグネビストには臓器特異性がないため、要望を満たすことが困難である。
【０００３】
一方、グルコースラクトンやガラクトースラクトンで末端を修飾したガドリニウム化合物（例えば、非特許文献２、３及び特許文献１参照）が提案されている。これらは、マグネビストと比較して、Ｔ１緩和能が高く、少量の投与量で十分な造影効果を得ることができるため、血流の少ない末梢血管の造影が十分に可能である。また、肝臓への集積効果が高いため肝臓の病変を高感度、高解像度で造影することが可能であり、肝臓の微細な転移性癌の早期発見に多いに貢献することが期待される。そこで本発明者らはマグネビストに組織認識部位として糖を４分子し導入した新規ガドリニウム化合物を近年発明した（例えば、非特許文献２参照）。このガドリニウム化合物は血管貯留性が高く、肝臓、腎臓、血管に高い組織選択性が示唆された。さらにＧｄ−ＤＴＰＡで全く造影できなかった肝細胞がんを鮮明に画像化できた。しかしながら、血管貯留性が高く、２４時間経過しても血管から十分に排出されず、体の中に必要以上に留まってしまう欠点を有していた。
【特許文献１】特開２００４−３０７３５６号公報
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９９，Ｖｏｌ．９９，２２９３−２３５２
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１（２０００）８４８５−８４８８
【非特許文献３】Ｇａｏｄｅｎｇ Ｘｕｅｘｉａｏ Ｈｕａｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ，（１９９７），１８（７），１０７１−１０７９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物及びそれを含むＭＲＩ用造影剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の上記課題は、以下の構成により達成される。
【０００６】
１．下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。）
２．前記糖ラクトンの糖がアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースから選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする前記１に記載のガドリニウム化合物。
【０００９】
３．前記糖ラクトンの糖がグルコースであることを特徴とする前記２に記載のガドリニウム化合物。
【００１０】
４．下記一般式（２）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【００１１】
【化２】
【００１２】
（式中、Ｇ2は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。）
５．前記糖ラクトンの糖がアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースから選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする前記４に記載のガドリニウム化合物。
【００１３】
６．前記糖ラクトンの糖がグルコースであることを特徴とする前記５に記載のガドリニウム化合物。
【００１４】
７．前記１〜６のいずれか１項に記載のガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有することを特徴とするＭＲＩ用造影剤。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物及びそれを含むＭＲＩ用造影剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明者は、上記課題に鑑み鋭意検討の結果、前記一般式（１）で表される特定構造のガドリニウム化合物は、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物であり、これを含むＭＲＩ用造影剤（以下、造影剤ともいう）は優れた造影剤であることを見出した。
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１８】
《一般式（１）、（２）で表されるガドリニウム化合物》
まず、本発明の一般式（１）及び（２）で表されるガドリニウム化合物について詳述する。
【００１９】
一般式（１）及び（２）において、Ｇ1及びＧ2は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。該糖は単糖、二糖、三糖、多糖の全てのアルドペントース、アルドヘキソースを表すが、該糖としてはアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、フコース、マルトース、イソマルトース、ラクトースまたはマルトリオロースであることが好ましい。より好ましくはグルコース、ガラクトース、及びマンノースである。特に好ましくはグルコースである。
【００２０】
次に、本発明の一般式（１）、（２）で表されるガドリニウム化合物の具体例を示す。しかし、本発明はこれらに限定されない。
【００２１】
【化３】
【００２２】
【化４】
【００２３】
【化５】
【００２４】
【化６】
【００２５】
【化７】
【００２６】
【化８】
【００２７】
【化９】
【００２８】
【化１０】
【００２９】
【化１１】
【００３０】
【化１２】
【００３１】
【化１３】
【００３２】
【化１４】
【００３３】
【化１５】
【００３４】
【化１６】
【００３５】
これらの例示化合物の合成方法は実施例に示す。
【００３６】
《造影剤》
次に、本発明のガドリニウム化合物を含有する用造影剤について詳述する。
【００３７】
本発明の造影剤は、本発明のガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有する。ガドリニウム化合物は２種以上を併用してもよいが、好ましくは１種のみの化合物を含有することである。
【００３８】
本発明のガドリニウム化合物は良好な水溶性を有する。好ましくは、室温において少なくとも１．０ｍＭ、好ましくは１０ｍＭ、そしてより好ましくは１００ｍＭの濃度まで水に溶解する。
【００３９】
注射のために製剤化された本発明の造影剤は、迅速で簡便な注射を可能にするよう適度な粘度のみを有するべきである。粘度は、１０．２０×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（１０ｍＰａ・ｓ、１０ｃＰ）未満、または好ましくは５．１０×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（５ｍＰａ・ｓ、５ｃＰ）未満、またはより好ましくは２．０４×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（２ｍＰａ・ｓ、２ｃＰ）未満である。
【００４０】
また、注射のために製剤化された本発明の造影剤は、過度の浸透圧を有するべきではない。なぜなら、これは毒性を増加させ得るからである。浸透圧は、３０００ミリオスモル／ｋｇ未満、または好ましくは２５００ミリオスモル／ｋｇ未満、または最も好ましくは９００ミリオスモル／ｋｇ未満である。
【００４１】
本発明の造影剤は、無機または有機の酸及び塩基から誘導される塩を含有することができる。塩の具体例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、及びアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）を有する塩等を包含する。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、ブロマイド及びヨージド）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマイド及びヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルブロマイド）ならびにその他のような薬剤で４級化され得る。それによって、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の生成物が得られる。本発明の好ましい塩は、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カルシウム及びナトリウム塩である。
【００４２】
本発明の造影剤は、任意のキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含有することができる。本発明の造影剤に使用され得るキャリア、アジュバント及びビヒクルは、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝性物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及びラノリンを包含するが、これらに限定されない。
【００４３】
本発明の造影剤は、注射可能な無菌の調合薬の形態（例えば、注射可能な無菌の水性または油性の懸濁液）であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤され得る。注射可能な無菌の調合薬はまた、無毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中における、無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってもよい。用いられ得る受容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張食塩水である。さらに、無菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む任意の刺激のない不揮発油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブオイルまたはヒマシ油）と同様に、注射可能物の調製、特にこれらのポリオキシエチル化した変形物において有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは類似のアルコール）を含み得る。
【００４４】
本発明の造影剤は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、頬投与、膣投与または従来の無毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント及びビヒクルを含有する投薬製剤中に埋め込まれたリザーバを介して投与され得る。本明細書に使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射または点滴技術を含む。
【００４５】
経口投与される場合、本発明の薬学的組成物は任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で投与され得る。錠剤を経口使用する場合、一般的に使用されるキャリアには、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。代表的には、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた添加される。カプセル形態の経口投与に対して、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液を必要とする場合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と配合される。所望の場合、特定の甘味料、香味料または着色料もまた添加してもよい。あるいは、直腸投与のために座薬形態で投与される場合には、本発明の造影剤は、室温で固体であるが直腸温で液体である適切な非刺激性の賦形剤とを混合して調製され得、その結果直腸内で溶け薬剤を放出する。このような物質として、ココアバター、ビーズワックス及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４６】
また、前述のように、特に、処置標的が局所施用によって容易に接近可能な領域または器官（目、皮膚または下部腸道（ｌｏｗｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ）を含む）を含む場合に、本発明の造影剤は局所投与され得る。適切な局所製剤は、これらの各領域または器官用に容易に調製される。
【００４７】
下部腸道に対する局所施用は、直腸用座薬製剤または適切な浣腸製剤でなされ得る。局所−経皮性パッチもまた使用してよい。局所施用に対して、本発明の造影剤は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解される活性成分を含有する、適切な軟膏に製剤され得る。本発明の造影剤の局所投与のためのキャリアは、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を包含するが、それらに限定されない。あるいは、本発明の造影剤は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに製剤されてもよい。適切なキャリアは、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を包含するが、それらに限定されない。
【００４８】
眼使用に対して、本発明の造影剤は防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）を含有しても、しなくてもよい。ｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中に微小化された懸濁液として、または好ましくはｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中の溶液として製剤され得る。あるいは、眼使用に対して本発明の造影剤は、ペトロラタムのような軟膏に製剤され得る。
【００４９】
鼻腔エーロゾルまたは吸入による投与に対して、本発明の造影剤は、製薬的製剤の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生体利用性を増大させる吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用し、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００５０】
投薬は、診断用画像化機器の感度、ならびに造影剤の組成に依存する。例えば、ＭＲＩ画像化に対して、本発明のガドリニウム化合物を含有する造影剤は、一般的に、より低い磁気モーメントを有する常磁性物質、例えば、鉄（III））を含有する造影剤より、より低い投薬を必要とする。好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００１〜１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の活性金属−リガンド錯体の範囲である。より好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００５〜０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の範囲である。
【００５１】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の投薬処方もまた、種々の因子（年齢、体重、健康状態、性別、治療食、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ及び処置する内科医の判断を含む）に依存することが理解されるべきである。
【００５２】
本発明では造影剤の適切な投薬の投与に続いて、ＭＲＩ画像化が行われる。パルス系列（反転回復（ＩＲ）；スピンエコー（ＳＥ）；エコー断層（ＥＰＩ）；飛行時間（ＴＯＦ）；ターボフラッシュ；グラディエントエコー（ＧＥ））及び画像化パラメーターの値（エコー時間（ＴＥ）；反転時間（ＴＩ）；繰り返し時間（ＴＲ）；フリップ角等）の選択は、要求される診断情報に支配される。一般的には、Ｔ１−加重された画像を得ることが望まれる場合、ＴＥはＴ１−加重を最大とするために３０ミリ秒未満（または最小値）であるべきである。逆に、Ｔ２の測定が所望される場合、ＴＥは競合するＴ１効果を最小にするために３０ミリ秒より大きくあるべきである。ＴＩ及びＴＲは、Ｔ１−及びＴ２−加重された画像の両方に対して、ほぼ同じに保たれる；一般的に、ＴＩ及びＴＲは、それぞれ、約５〜１０００ミリ秒及び２〜１０００ミリ秒のオーダーである。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、特に断りない限り、実施例中の「％」は「質量％」を表す。
【００５４】
実施例１
本発明のガドリニウム化合物の合成例を示す。合成例１、２に用いる材料及び機器を以下に示す。
【００５５】
（材料）
実施例に使用する全ての試薬類及び溶媒類は、和光純薬工業株式会社、シグマ アルドリッチ社、東京化成工業株式会社または関東化学株式会社の市販品を使用した。
【００５６】
（機器）
元素分析：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ−２４０
ＦＴ−ＩＲ：ＪＡＳＣＯ ＦＴ／ＩＲ−４１０赤外分光計
ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬ３００核磁気共鳴分光計、重溶媒としては、重クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）、重水（Ｄ2Ｏ）、重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6）を使用し、内部標準としてはＴＭＳを使用
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ社製 Ｖｏｙａｇｅｒ−ＤＥ ｐｏｒｉｍｅｒｉｘ マトリクスとしてα−ＣＨＣＡを使用
示差熱・熱重量測定：島津製作所 ＤＴＧ６０Ａ／６０ＡＨ
薄層クロマトグラフィー：和光純薬工業のクロマトシートを用い、スポットの呈色にはヨウ素蒸気を利用
複合ＴＥＭ：元素分析装置付き高圧透過型電子顕微鏡、日本電子製ＪＥＭ２００ＣＸ型、元素分析装置部（ＫＥＶＥＸ ７０２５ Ｊ型エネルギー分散形）
緩和速度測定：１．５Ｔ 超伝導ＭＲ撮影装置Ｍａｇｎｅｔｏｍ ＳＰ（Ｓｉｅｍｅｎｓ社製、Ｅｒｌａｎｇｅｎ）に送受信ｋｎｅｅ−ｃｏｉｌを併用して計測を行なった。撮像ｐｕｌｓｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅはｓｐｉｎ ｅｃｈｏ系列 ＴＲ１（ｍｓ）＝３０００、ＴＲ２（ｍｓ）＝６０、ＴＥ（ｍｓ）＝１５、ｍａｔｒｉｘ＝２５６ｘ１９２、ＦＯＶ（ｃｍ）＝１６、ＮＥＸ＝２である。
【００５７】
〔合成例１〕
下記スキーム（反応式１）により、例示化合物Ｇｌｕ−２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。
【００５８】
【化１７】
【００５９】
第一工程：中間体（２）の合成
アルゴン雰囲気下、ＤＴＰＡ−ＭＡ（０．２４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と中間体（１）（０．２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（１ｍｌ）を加え２５℃で、１日反応させた。反応後、溶媒を減圧下で大まかに留去し、残渣を撹拝しながら徐々にエタノールを加えることで目的物を析出させ、減圧濾過により溶媒を除き乾燥させることで中間体（２）を定量的に得た。（この段階では不純物としてＤＴＰＡを含んでいる。）
ＭＡＬＤｌ−ＴＯＦ−ＭＳ（＋）８３５，［Ｍ＋Ｈ］+
＊精製ができていないためＮＭＲでの解析ができなかった。
【００６０】
第二工程：Ｇｌｕ２−Ｇｄ−ＤＴＰＡの合成
中間体（２）（０．１５０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を水３ｍｌとピリジン１ｍｌの混合溶媒に溶解し、そこにｌｍｌの水に溶解した塩化ガドリニウム六水和物（０．０２５ｇ、０．０６７６ｍｍｏｌ）を滴下し７０℃で４時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノールで加熱しながら洗浄することで白色粉末のＧｄ−ＤＴＰＡデンドリマーＧｌｕ−２−ＧｄＤＴＰＡを０．１５ｇ（収率９６％）で得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（＋）９８８，［Ｍ］+
ＥＳＩ−Ｑ−ＭＳ（−）９８８［Ｍ］-
〔合成例２〕
下記スキーム（反応式２）により、例示化合物Ｇｌｕ−１−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。
【００６１】
【化１８】
【００６２】
第一工程：中間体（３）の合成
アルゴンガス雰囲気下、室温でＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解したＤ−（＋）−グルコノ−１，５−ラクトン（１．ＯＯｇ、５．６ｌｍｍｏｌ）をエチレンジアミン（１１．２ｍｌ、１６８ｍｍｏｌ）に１２時間かけて徐々に滴下した。滴下後、更に６時間反応させた。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、オイル状の残渣にジクロロメタン（ｌ０ｍｌ）を加えて１日攪拌し、目的物を析出させ、減圧濾過により溶媒を除き、乾燥させ、目的物の中間体（３）を１．４３ｇ（収率８９％）で得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ-1）＝３３６３（０Ｈ，ＮＨ），１６４３，１５５０（０＝ＣＮＨ），１１０３（ＮＨ2）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（＋）：２３９，［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：２．４９−２．６１（ｔ，２Ｈ；ＮＨ2ＣＨ2）；
３．０５−３．１８（ｍ，２Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2）；
３．３５−３．６０（ｍ，４Ｈ；ＣＨ×４（ｓｕｇａｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；
３．９０−４，００（ｄ×ｄ，２Ｈ；ＣＨ2（ｓｕｇａｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；
７．６３（ｔ，ｌＨ；Ｏ＝ＣＮＨ×ｌ）
13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：４１．４（ＣＨ2−ＮＨ2）；
４４．３（Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2）；
６３．３（ＣＨ2−０Ｈ）；
７０．１，７１．４，７２．１，７３．６（ＣＨ×４（ｓｕｇａｒ ｃａｒｂｏｎｓ））；
１７２．６（Ｏ＝ＣＮＨ）
第二工程：中間体（４）の合成
アルゴンガス雰囲気下、ＤＴＰＡ−ＭＡ（ｌ．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）と中間体（３）（０．５０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＨＯＢｔ（０．４３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣＩ（０．２９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を触媒として用いてＤＭＦ（１０ｍｌ）６０℃で１日攪拌することで反応を行った。反応終了後、結晶を減圧濾過することで取り除き、ろ液から減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノールで洗浄することで中間体（４）を０．６４ｇ（収率５０％）で得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（＋）６１４，［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ（ｐｐｍ）：２．８９−３．４７（ｍ，２２Ｈ；Ｏ＝ＣＮＨＣＨ2×２，ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ×２，ＮＣＨ2Ｃ＝Ｏ×５）；
３．５６−３．６６（ｍ，４Ｈ；ＣＨ×４（ｓｕｇｅｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；
３．９２−４．０２（ｍ，２Ｈ；ＣＨ2（ｓｕｇａｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ））；
＊アミドプロトンのピークはブロード化したため、正確なプロトン比を示さなかった。
【００６３】
第三工程：Ｇｌｕ−１−Ｇｄ−ＤＴＰＡの合成
中間体（４）（０．１５ｇ、０．０６７６ｍｍｏ１）を水３ｍ１とピリジン１ｍｌの混合溶媒に溶解し、そこにｌｍｌの水に溶解した塩化ガドリニウム六水和物（０．０２５ｇ、０．０６７６ｍｍｏｌ）を滴下し、７０℃で４時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノールで加熱しながら洗浄することで白色粉末のＧｄ−ＤＴＰＡデンドリマーＧｌｕ−１−Ｇｄ−ＤＴＰＡを０．１４９ｇ（収率９６％）で得た。
ＥＳＩ−Ｑ−ＭＳ（−）７６６，［Ｍ］-
その他の本発明のガドリニウム錯体も同様に合成できた。
【００６４】
実施例２
本発明及び下記比較のガドリニウム化合物の０．０５ｍＭ生理食塩水溶液を調製し、下記のように緩和時間の測定を行った。
【００６５】
（緩和時間の測定）
１．５Ｔ超伝導ＮＭＲ撮影装置（Ｍａｇｎｅｔｏｍ ＳＰ、Ｓｉｅｍｅｎｓ社製）に送受信ｋｎｅｅ−ｃｏｉｌを併用してスピン−格子緩和時間（Ｔ１）を計測した。撮像条件は、ｓｐｉｎ ｅｃｈｏ系列ＴＲ１（ｍｓ）＝３０００、ＴＲ２（ｍｓ）＝６０、ＴＥ（ｍｓ）＝１５、ｍａｔｒｉｘ＝２５６×１９２、ＦＯＶ（ｃｍ）＝１６、ＮＥＸ＝２である。測定結果を表１に示す。
【００６６】
【化１９】
【００６７】
【表１】
【００６８】
表１から、本発明のガドリニウム化合物は比較化合物に対してＴ１値がより高率に短縮することが分かった。これは造影剤として信号増強効果が高いことを意味し、少ない投与量でも高感度に造影可能であることを示唆している。
【００６９】
実施例３
実施例２に用いた本発明及び比較のガドリニウム化合物を生理食塩水に溶解し、体重３０ｇのマウス一匹当たり０．３ｍｌで０．１０ｍｍｏｌ／ｋｇの投与量となる造影剤を調製した。
【００７０】
この造影剤をｄｄｙマウスの尾静脈より投与することにより造影剤の組織内分布を評価した。投入後、５分、３０分、２時間、２４時間の肝臓、膵臓及び血液内のガドリニウムの濃度を、誘導結合プラズマ発光分析装置（ＳＰＳ３０００、セイコーインスツルメンツ社製）にて測定した。検体数を２０として得られた結果の平均値を表２に示す。
【００７１】
【表２】
【００７２】
表２より、本発明の造影剤は、比較の造影剤に対して、全身血管及び肝臓の造影に優れ、さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有することが分かった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【化１】
（式中、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。）
【請求項２】
前記糖ラクトンの糖がアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースから選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項１に記載のガドリニウム化合物。
【請求項３】
前記糖ラクトンの糖がグルコースであることを特徴とする請求項２に記載のガドリニウム化合物。
【請求項４】
下記一般式（２）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【化２】
（式中、Ｇ2は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。）
【請求項５】
前記糖ラクトンの糖がアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースから選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項４に記載のガドリニウム化合物。
【請求項６】
前記糖ラクトンの糖がグルコースであることを特徴とする請求項５に記載のガドリニウム化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有することを特徴とするＭＲＩ用造影剤。
【請求項１】
下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【化１】
（式中、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。）
【請求項２】
前記糖ラクトンの糖がアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースから選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項１に記載のガドリニウム化合物。
【請求項３】
前記糖ラクトンの糖がグルコースであることを特徴とする請求項２に記載のガドリニウム化合物。
【請求項４】
下記一般式（２）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【化２】
（式中、Ｇ2は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表す。）
【請求項５】
前記糖ラクトンの糖がアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースから選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項４に記載のガドリニウム化合物。
【請求項６】
前記糖ラクトンの糖がグルコースであることを特徴とする請求項５に記載のガドリニウム化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有することを特徴とするＭＲＩ用造影剤。
【公開番号】特開２００９−１９６９０６（Ｐ２００９−１９６９０６Ａ）
【公開日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３８１１５（Ｐ２００８−３８１１５）
【出願日】平成２０年２月２０日（２００８．２．２０）
【出願人】（０００００１２７０）コニカミノルタホールディングス株式会社 (4,463)
【出願人】（３０４０２３３１８）国立大学法人静岡大学 (416)
【出願人】（５０４３００１８１）国立大学法人浜松医科大学 (96)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月２０日（２００８．２．２０）
【出願人】（０００００１２７０）コニカミノルタホールディングス株式会社 (4,463)
【出願人】（３０４０２３３１８）国立大学法人静岡大学 (416)
【出願人】（５０４３００１８１）国立大学法人浜松医科大学 (96)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]