説明

ガナキソロン製剤、およびその作製方法、およびその使用

いくつかの実施形態では、本発明は、安定なガナキソロン含有粒子を含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物を対象とする。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
ガナキソロン含有粒子を含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物。
【請求項2】
ガナキソロン含有粒子および複合体形成剤を含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物。
【請求項3】
ガナキソロン含有粒子およびイオン性分散モジュレーターを含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物。
【請求項4】
ガナキソロン含有粒子およびビニル系ポリマーを含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物。
【請求項5】
ガナキソロン含有粒子、および初期の粒子成長および終点に到達した後の粒子成長を安定化するのに有効な量の複合体形成剤を含む組成物であって、初期の成長前の粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約200nmであり、終点に到達した後のD50が約100nm〜約350nmである組成物。
【請求項6】
ガナキソロン含有粒子、および粒子の凝集を低減するのに有効な量のイオン性分散モジュレーターを含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約350nmである組成物。
【請求項7】
ガナキソロン含有粒子、および組成物の重量に対して約0.1w/w%〜約5w/w%の量の複合体形成剤を含む組成物であって、粒子の体積加重中央(D50)が約50nm〜約350nmである組成物。
【請求項8】
ガナキソロン含有粒子、および組成物の重量に対して約1w/w%〜約50w/w%の量のイオン性分散モジュレーターを含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約350nmである組成物。
【請求項9】
ガナキソロン含有粒子および親水性ポリマーを含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物。
【請求項10】
ガナキソロン含有粒子、親水性ポリマー、および湿潤化剤を含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物。
【請求項11】
ガナキソロン含有粒子、親水性ポリマー、湿潤化剤、および複合体形成剤を含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物。
【請求項12】
ガナキソロン含有粒子、親水性ポリマー、湿潤化剤、複合体形成剤、およびイオン性分散モジュレーターを含む組成物。
【請求項13】
組成物の全重量に対して約10w/w%〜約80w/w%の量のガナキソロン含有粒子、
組成物の全重量に対して約3w/w%〜約50w/w%の量の親水性ポリマー、
組成物の全重量に対して約0.05w/w%〜約2w/w%の量の湿潤化剤、
組成物の全重量に対して約0.1w/w%〜約5w/w%の量の複合体形成剤、および
組成物の全重量に対して約1w/w%〜約50w/w%の量のイオン性分散モジュレーター
を含む組成物。
【請求項14】
親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択され、湿潤化剤が、ラウリル硫酸ナトリウムであり、複合体形成剤が、パラベン、安息香酸、およびそれらの混合物からなる群から選択され、イオン性分散モジュレーターが塩化ナトリウムである、請求項13に記載の組成物。
【請求項15】
親水性ポリマー、湿潤化剤、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、水溶性スペーサ、およびそれらの混合物からなる群から選択される添加物をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項16】
安定ガナキソロン粒子および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む固体製剤であって、安定ガナキソロン粒子は、製剤をガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で人工胃液(SGF)または人工腸液(SIF)に分散し、36℃〜38℃に加熱された浴中に1時間置いた場合に、体積加重中央直径(D50)が、製剤を同じ条件下で蒸留水に分散した場合のガナキソロン粒子のD50に比べて0%〜約200%以下増加し、蒸留水に分散したガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)は約50nm〜約1000nmである固体製剤。
【請求項17】
安定ガナキソロン粒子および少なくとも1つの添加物を含有する錠剤またはカプセル剤の形であり、安定ガナキソロン粒子は、II型の溶解装置を撹拌速度75RPMで1時間使用して、錠剤またはカプセル剤を36℃〜38℃でSGFまたはSIFにガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で分散させた場合に、体積加重中央直径(D50)が、錠剤またはカプセル剤を同じ条件下で蒸留水に分散させた場合のガナキソロン粒子のD50に比べて、0%〜約200%以下増加し、錠剤またはカプセル剤を蒸留水に分散させた場合のガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が、約50nm〜約1000nmである、請求項16に記載の固体製剤。
【請求項18】
安定ガナキソロン粒子および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む固体製剤であって、安定ガナキソロン粒子は、製剤を36℃〜38℃の温度で人工胃液(SGF)に1時間、続いて人工腸液(SIF)にさらに3時間、ガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で分散させた場合に、体積加重中央直径(D50)が約750nm未満である固体製剤。
【請求項19】
安定ガナキソロン粒子および少なくとも1つの添加物を含有する錠剤またはカプセル剤の形であり、安定ガナキソロン粒子は、II型の溶解装置を撹拌速度75RPMで使用して、錠剤またはカプセル剤を36℃〜38℃の温度で人工胃液(SGF)に1時間、続いて人工腸液(SIF)にさらに3時間、ガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で分散させた場合に、体積加重中央直径(D50)が約750nm未満である、請求項18に記載の固体製剤。
【請求項20】
散剤の形である、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項21】
錠剤またはカプセル剤がガナキソロン粒子の即時放出をもたらす、請求項17に記載の固体製剤。
【請求項22】
錠剤またはカプセル剤がガナキソロン粒子の徐放または遅延放出をもたらす、請求項19に記載の固体製剤。
【請求項23】
安定ガナキソロン粒子が、製剤を15mLのSGFまたはSIFに分散させた場合に体積加重中央直径(D50)が、0%〜約200%以下増加する、請求項16に記載の固体製剤。
【請求項24】
蒸留水に分散させた安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約100nm〜約500nmである、請求項16に記載の固体製剤。
【請求項25】
蒸留水に分散させた安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約100nm〜約350nmである、請求項25に記載の固体製剤。
【請求項26】
ガナキソロンが、固体製剤の重量に対して約10w/w%〜約80w/w%の量である、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項27】
添加物が複合体形成剤からなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項28】
複合体形成剤が、固体製剤の重量に対して約0.05w/w%〜約5w/w%の量である、請求項27に記載の固体製剤。
【請求項29】
複合体形成剤が、フェノール部分、芳香族エステル部分、または芳香族酸部分を含む物質である、請求項27に記載の固体製剤。
【請求項30】
複合体形成剤が、パラベン、有機酸、カルボン酸、芳香族酸、芳香族エステル、アミノ酸の酸塩、アントラニル酸メチル、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその誘導体、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールの水溶性および脂溶性誘導体、サルファイト、ビサルファイト、およびハイドロジェンサルファイト、パラ-アミノ安息香酸およびエステル、2,6-ジ-t-ブチル-α-ジメチルアミノ-p-クレゾール、t-ブチルヒドロキノン、ジ-t-アミルヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ピロカテコール、ピロガロール、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアヤレト酸、リン酸、ソルビン酸および安息香酸、エステル、パルミチン酸アスコルビル、それらの誘導体および異性体化合物、その薬剤として許容できる塩、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項27に記載の固体製剤。
【請求項31】
複合体形成剤が、パラベン、その薬剤として許容できる塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項27に記載の固体製剤。
【請求項32】
複合体形成剤が、安息香酸、その薬剤として許容できる塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項27に記載の固体製剤。
【請求項33】
パラベンが、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、その薬剤として許容できる塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項31に記載の固体製剤。
【請求項34】
複合体形成剤が、固体製剤の重量に対して約0.05w/w%〜約5w/w%の量のメチルパラベンである、請求項33に記載の固体製剤。
【請求項35】
添加物が親水性ポリマーからなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項36】
親水性ポリマーが、固体製剤の重量に対して約3w/w%〜約50w/w%の量である、請求項35に記載の固体製剤。
【請求項37】
親水性ポリマーが、セルロース系ポリマー、ビニル系ポリマー、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項35に記載の固体製剤。
【請求項38】
セルロース系ポリマーがセルロースエーテルである、請求項37に記載の固体製剤。
【請求項39】
セルロースエーテルが、固体製剤の重量に対して約3w/w%〜約50w/w%の量である、請求項38に記載の固体製剤。
【請求項40】
セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項38に記載の固体製剤。
【請求項41】
ビニル系ポリマーがポリビニルアルコールである、請求項37に記載の固体製剤。
【請求項42】
ポリビニルアルコールが、固体製剤の重量に対して約0.1w/w%〜約5w/w%の量である、請求項41に記載の固体製剤。
【請求項43】
添加物が湿潤化剤からなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項44】
湿潤化剤が、固体製剤の重量に対して約0.01w/w%〜約10w/w%の量である、請求項43に記載の固体製剤。
【請求項45】
湿潤化剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートの薬剤として許容できる塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項43に記載の固体製剤。
【請求項46】
添加物がイオン性分散モジュレーターからなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項47】
イオン性分散モジュレーターが、固体製剤の重量に対して約1w/w%〜約50w/w%の量である、請求項46に記載の固体製剤。
【請求項48】
イオン性分散モジュレーターが塩である、請求項46に記載の固体製剤。
【請求項49】
塩が無機塩である、請求項48に記載の固体製剤。
【請求項50】
無機塩が、マグネシウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項49に記載の固体製剤。
【請求項51】
無機塩が塩化ナトリウムである、請求項50に記載の固体製剤。
【請求項52】
塩が有機塩である、請求項48に記載の固体製剤。
【請求項53】
有機塩が、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項52に記載の固体製剤。
【請求項54】
添加物が水溶性スペーサからなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項55】
水溶性スペーサが、固体製剤の重量に対して約2w/w%〜約60w/w%の量である、請求項54に記載の固体製剤。
【請求項56】
水溶性スペーサが、糖またはアンモニウム塩である、請求項54に記載の固体製剤。
【請求項57】
糖が、フルクトース、スクロース、グルコース、ラクトース、マンニトール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項56に記載の固体製剤。
【請求項58】
添加物が親水性ポリマーおよび湿潤化剤からなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項59】
添加物が、親水性ポリマー、湿潤化剤、および複合体形成剤からなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項60】
添加物が、親水性ポリマー、湿潤化剤、およびイオン性分散モジュレーターからなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項61】
添加物が、親水性ポリマー、湿潤化剤、イオン性分散モジュレーター、および複合体形成剤からなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項62】
添加物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルパラベン、およびシメチコンからなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項63】
添加物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルパラベン、塩化ナトリウム、およびシメチコンからなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項64】
添加物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルパラベン、塩化ナトリウム、ポリビニルアルコール、およびシメチコンからなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項65】
添加物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびメチルパラベンからなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項66】
イオン性分散モジュレーターをさらに含む、請求項58に記載の固体製剤。
【請求項67】
粒子のサイズについて体積加重中央直径が約20%〜約300%増加し、粒子が安定になるような終点に到達するように、ガナキソロン粒子を添加物と接触させることによって調製される、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項68】
終点が約1日〜約20日である、請求項67に記載の固体製剤。
【請求項69】
人工胃液(SGF)または人工腸液(SIF)15mLにガナキソロン0.5mg/mLの濃度で分散し、36℃〜38℃に加熱された浴中に撹拌することなく1時間置いた後の体積加重中央直径(D50)が、同じ濃度の蒸留水中粒子分散液のD50に比べて0%〜約150%以下、約100%以下、または約50%以下増加し、蒸留水中の粒子分散液の体積加重中央直径(D50)が、約50nm〜約1000nmである、請求項16に記載の固体製剤。
【請求項70】
II型の溶解装置を撹拌速度75RPMで1時間使用して、錠剤またはカプセル剤を36℃〜38℃でSGFまたはSIFにガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で分散させた場合の体積加重中央直径(D50)が、錠剤またはカプセル剤を同じ条件下で蒸留水に分散させた場合のガナキソロン粒子のD50に比べて、0%〜約150%以下、約100%以下、または約50%以下増加し、錠剤またはカプセル剤を蒸留水に分散させた場合のガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が、約50nm〜約1000nmである、請求項17に記載の固体製剤。
【請求項71】
安定粒子が、製剤を36℃〜38℃の温度で、撹拌しながらまたは撹拌することなく人工胃液(SGF)に1時間、続いて人工腸液(SIF)にさらに3時間、ガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で分散させた場合に、体積加重中央直径(D50)が約750nm未満、約600nm未満、または約500nm未満である、請求項18に記載の固体製剤。
【請求項72】
安定粒子が、II型の溶解装置を撹拌速度75RPMで使用して、錠剤またはカプセル剤を36℃〜38℃の温度で人工胃液(SGF)に1時間、続いて人工腸液(SIF)にさらに3時間、ガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で分散させた場合に、体積加重中央直径(D50)が約750nm未満、約600nm未満、または約500nm未満である、請求項19に記載の固体製剤。
【請求項73】
添加物が、親水性ポリマー、湿潤化剤、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、水溶性スペーサ、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項16または18に記載の固体製剤。
【請求項74】
(i)ガナキソロン含有粒子の第1部分および放出制御性材料を含む放出制御性成分、ならびに(ii)ガナキソロン含有粒子の第2部分を含む即放性成分を含む経口固体剤形であって、ガナキソロン粒子の第1および第2部分の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmである経口固体剤形。
【請求項75】
放出制御ガナキソロンと即放性ガナキソロンの比が約4:1〜約1:4である、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項76】
放出制御ガナキソロンと即放性ガナキソロンの比が約3:2〜約2:3である、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項77】
放出制御ガナキソロンと即放性ガナキソロンの比が約1:1である、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項78】
粒子の体積加重中央直径(D50)が約100nm〜約450nmである、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項79】
粒子の体積加重中央直径(D50)が約100nm〜約350nmである、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項80】
複合体形成剤をさらに含む、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項81】
親水性ポリマーをさらに含む、請求項74に記載の薬剤剤形。
【請求項82】
湿潤化剤をさらに含む、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項83】
イオン性分散モジュレーターをさらに含む、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項84】
放出制御性成分が、ガナキソロン粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含む、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項85】
放出制御性成分が、放出制御性材料中に分散されているガナキソロン粒子の第1部分を含む複数のマトリックスを含む、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項86】
放出制御性成分が、放出制御性材料中に分散されているガナキソロン粒子の第1部分を含む錠剤を含む、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項87】
放出制御性成分が、ガナキソロン粒子の第1部分および放出制御性材料を含む顆粒を含む、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項88】
即放性成分が、ガナキソロン粒子の第2部分でコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含む、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項89】
即放性成分が、添加物中に分散されているガナキソロン粒子の第1部分を含む複数のマトリックスを含む、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項90】
即放性成分が、添加物中に分散されているガナキソロン粒子の第2部分を含む錠剤を含む、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項91】
即放性成分が、ガナキソロン粒子の第2部分および添加物を含む顆粒を含む、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項92】
即放性成分が、粉末の形のガナキソロン粒子の第2部分を含む、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項93】
放出制御性成分および即放性成分がカプセルに入っている、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項94】
放出制御性成分が錠剤であり、錠剤が即放性成分でコーティングされている、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項95】
放出制御性成分および即放性成分が2層錠剤である、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項96】
放出制御性成分が、ガナキソロン粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、即放性成分が、ガナキソロン粒子の第2部分でコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、放出制御性成分および即放性成分がカプセルに入っている、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項97】
放出制御性成分が、ガナキソロン粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、即放性成分が、添加物中に分散されているガナキソロン粒子の第2部分を含む錠剤を含み、放出制御性成分および即放性成分がカプセルに入っている、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項98】
放出制御性成分が、ガナキソロン粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、即放性成分が、ガナキソロン粒子の第2部分および添加物を含む顆粒を含み、放出制御性成分および即放性成分がカプセルに入っている、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項99】
放出制御性成分が、ガナキソロン粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、即放性成分は、ガナキソロン粒子の第2部分および添加物を含む顆粒を含み、放出制御性成分が、圧縮錠の形の即放性成分中に分散されている、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項100】
放出制御性成分が圧縮錠を構成し、放出制御性錠剤が即放性成分で圧縮コーティングされている、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項101】
放出制御性材料が、アクリルポリマー、セルロース系ポリマー、シェラック、ゼイン、脂肪アルコール、水素添加脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、蝋、ステアリン酸、ステアリルアルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される疎水性材料である、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項102】
疎水性材料がpH依存性である、請求項101に記載の経口剤形。
【請求項103】
疎水性材料がpH約5.5〜約6.5で溶解する、請求項102に記載の経口剤形。
【請求項104】
pH依存性材料が、シェラック、アクリルポリマー、セルロース誘導体、ポリビニルアセタートフタラート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項102に記載の経口剤形。
【請求項105】
放出制御性材料を薬物積層ビーズに、成分の全重量に対して約3%〜約25%の量でコーティングする、請求項84に記載の経口剤形。
【請求項106】
放出制御性材料を薬物積層ビーズに、成分の全重量に対して約8%〜約12%の量でコーティングする、請求項105に記載の経口剤形。
【請求項107】
2つ以上の用量のガナキソロンのパルス型放出を行う、請求項74に記載の経口剤形。
【請求項108】
投与後に即時放出用量、ならびに投与して3時間〜8時間、6時間〜10時間、10時間〜14時間、14時間〜18時間、16時間〜20時間、および22時間〜24時間からなる群から選択される時間の後に少なくとも1つの追加の用量をもたらす、請求項107に記載の経口剤形。
【請求項109】
ガナキソロン粒子および放出制御性材料を含む経口固体剤形であって、ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、剤形がガナキソロンの放出制御を行って、投与後約8〜約24時間、治療効果をもたらす経口固体剤形。
【請求項110】
ガナキソロン粒子が放出制御性材料中に分散されている、請求項109に記載の経口剤形。
【請求項111】
親水性ポリマー、複合体形成剤、湿潤化剤、およびイオン性分散モジュレーターをさらに含む、請求項109に記載の経口剤形。
【請求項112】
ガナキソロン含有粒子およびpH依存性ポリマーを含む経口固体剤形であって、ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、剤形が、投与後約2時間〜約12時間、ガナキソロンの遅延放出を行う経口固体剤形。
【請求項113】
ガナキソロン含有粒子でコーティングされている複数の基材、および薬剤として許容できる少なくとも1つの添加物を含む安定な固体の用量製剤であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、コーティング基材は、SGFまたはSIFにガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で分散し、36℃〜38℃に加熱された浴中に撹拌することなく1時間置いた後の体積加重中央直径(D50)が、蒸留水中に分散させた後の同じ条件下でのD50に比べて、0%〜200%未満増加する固体の用量製剤。
【請求項114】
分散させる前のコーティングビーズの体積加重中央直径(D50)が約0.1mm〜約5.0mmである、請求項113に記載の安定医薬品製剤。
【請求項115】
ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約100nm〜約450nmである、請求項113に記載の安定医薬品製剤。
【請求項116】
ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約100nm〜約350nmである、請求項113に記載の安定医薬品製剤。
【請求項117】
添加物がイオン性分散モジュレーターを含む、請求項113に記載の安定医薬品製剤。
【請求項118】
イオン性分散モジュレーターが塩化ナトリウムである、請求項117に記載の安定医薬品製剤。
【請求項119】
ガナキソロン粒子を液体に分散して、懸濁剤を生成し、懸濁剤を複数の基材にスプレーコーティングする、請求項113に記載の安定医薬品製剤。
【請求項120】
ガナキソロン粒子を液体に分散して、懸濁剤を生成し、懸濁剤を複数の基材と共にスプレー造粒する、請求項113に記載の安定医薬品製剤。
【請求項121】
ガナキソロン粒子を液体に分散して、懸濁剤を生成し、懸濁剤をスプレードライして、粉末を生成し、それで複数の基材をコーティングする、請求項112に記載の安定医薬品製剤。
【請求項122】
懸濁剤が全固形分の約5%〜約35%である、請求項119から121のいずれかに記載の安定医薬品製剤。
【請求項123】
懸濁剤が全固形分の約15%〜約25%である、請求項119から121のいずれかに記載の安定医薬品製剤。
【請求項124】
基材が不活性ビーズである、請求項113に記載の安定医薬品製剤。
【請求項125】
基材が、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される粉末である、請求項113に記載の安定医薬品製剤。
【請求項126】
基材がマンニトールである、請求項125に記載の安定医薬品製剤。
【請求項127】
基材が微結晶セルロースである、請求項125に記載の安定医薬品製剤。
【請求項128】
固形分中のガナキソロン濃度が約50%〜約75%である、請求項119から121のいずれかに記載の安定医薬品製剤。
【請求項129】
ガナキソロン粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む即放性経口固体剤形であって、ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmである即放性経口固体剤形。
【請求項130】
ガナキソロン粒子および疎水性ポリマーを含む顆粒を含み、顆粒が錠剤に圧縮され、またはカプセル剤に充填される、請求項109に記載の経口剤形。
【請求項131】
ガナキソロン粒子およびpH依存性ポリマーを含む顆粒を含み、顆粒が錠剤に圧縮され、またはカプセル剤に充填される、請求項112に記載の経口剤形。
【請求項132】
ガナキソロン粒子でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、オーバーコーティングビーズが錠剤に圧縮され、またはカプセル剤に充填される、請求項109に記載の経口剤形。
【請求項133】
ガナキソロン粒子でコーティングされ、pH依存性ポリマーでオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、オーバーコーティングビーズが錠剤に圧縮され、またはカプセル剤に充填される、請求項112に記載の経口剤形。
【請求項134】
剤形に組み込まれる前のガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmである、請求項1、109、112、または129のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項135】
親水性ポリマー、湿潤化剤、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、水溶性スペーサ、およびそれらの混合物からなる群から選択される添加物をさらに含む、請求項1、109、112、または129のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項136】
ガナキソロン含有粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、剤形のもたらす平均血漿摂食時AUC(0-τ)と空腹時AUC(0-τ)の比が約1:1〜約4:1である薬剤剤形。
【請求項137】
ガナキソロン含有粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、剤形のもたらす平均血漿摂食時Cmaxと空腹時Cmaxの比が約1.5:1〜約7:1である薬剤剤形。
【請求項138】
添加物が複合体形成剤を含む、請求項136または137に記載の薬剤剤形。
【請求項139】
添加物が親水性ポリマーを含む、請求項136または137に記載の薬剤剤形。
【請求項140】
添加物が湿潤化剤を含む、請求項136または137に記載の薬剤剤形。
【請求項141】
添加物がイオン性分散モジュレーターを含む、請求項136または137に記載の薬剤剤形。
【請求項142】
摂食時AUC(0〜τ)と空腹時AUC(0〜τ)の比が約1.3:1〜約4:1である、請求項138に記載の薬剤剤形。
【請求項143】
平均血漿摂食時Cmaxと空腹時Cmaxの比が約2.5:1〜約7:1である、請求項138に記載の薬剤剤形。
【請求項144】
平均血漿摂食時AUC(0〜τ)と空腹時AUC(0〜τ)の比が約1:1〜約3:1である、請求項139に記載の薬剤剤形。
【請求項145】
平均血漿摂食時Cmaxと空腹時Cmaxの比が約1.5:1〜約4:1である、請求項139に記載の薬剤剤形。
【請求項146】
液体剤形である、請求項136または137に記載の薬剤剤形。
【請求項147】
経口固体剤形である、請求項136または137に記載の薬剤剤形。
【請求項148】
ガナキソロン含有粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、200mg〜500mgの用量のガナキソロンを空腹状態の成人対象者に経口投与した場合に、剤形が約100ng*h/mL〜約375ng*h/mLの平均血漿AUC(0時間〜24時間)を示す薬剤剤形。
【請求項149】
ガナキソロン含有粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、200mg〜500mgの用量のガナキソロンを空腹状態の成人対象者に経口投与した場合に、剤形が約25ng/mL〜約70ng/mLの平均血漿Cmaxを示す薬剤剤形。
【請求項150】
ガナキソロン含有粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、200mg〜500mgの用量のガナキソロンを摂食状態の成人対象者に経口投与した場合に、剤形が約400ng*h/mL〜約1200ng*h/mLの平均血漿AUC(0時間〜48時間)を示す薬剤剤形。
【請求項151】
ガナキソロン含有粒子、および薬剤として許容できる少なくとも1つの添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、200mg〜500mgの用量のガナキソロンを摂食状態の成人対象者に経口投与した場合に、剤形が約60ng/mL〜約250ng/mLの平均血漿Cmaxを示す薬剤剤形。
【請求項152】
添加物が複合体形成剤を含む、請求項148から151のいずれかに記載の薬剤剤形。
【請求項153】
添加物が親水性ポリマーを含む、請求項148から151のいずれかに記載の薬剤剤形。
【請求項154】
添加物が湿潤化剤を含む、請求項148から151のいずれかに記載の薬剤剤形。
【請求項155】
添加物がイオン性分散モジュレーターを含む、請求項148から151のいずれかに記載の薬剤剤形。
【請求項156】
液体剤形の形である、請求項148から151のいずれかに記載の薬剤剤形。
【請求項157】
経口固体剤形の形である、請求項136または137に記載の薬剤剤形。
【請求項158】
ガナキソロン含有粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央が約50nm〜約1000nmであり、摂食または空腹状態の成人対象者に200mg〜500mgの用量のガナキソロンを投与した場合、剤形の定常状態における平均血漿Cmax/Cminの比が約4:1以下を示す薬剤剤形。
【請求項159】
ガナキソロン含有粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む液体薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央が約50nm〜約1000nmであり、定常状態における乳児(4カ月を超えるが2歳未満)に約10mg/kgのガナキソロンを投与した場合、剤形の平均血漿Cmin値が約10〜40ng/mLを示す薬剤剤形。
【請求項160】
ガナキソロンを含む液体薬剤経口懸濁剤であって、空腹状態の対象者に200mgのガナキソロンを投与した場合に対して、約30ng/mL〜45ng/mLの平均血漿Cmax、および約160ng*h/mL〜約210ng*h/mLの平均血漿AUC(0〜24)を示す懸濁剤。
【請求項161】
ガナキソロン、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、シメチコン、スクラロース、および矯味剤を含む、請求項160に記載の液体薬剤経口懸濁剤。
【請求項162】
約5%のガナキソロン、約1%のポリビニルアルコール、約0.1%のラウリル硫酸ナトリウム、約0.1%のメチルパラベン、約0.02%のプロピルパラベン、約0.9%の安息香酸ナトリウム、約0.12%のクエン酸、約0.06%のクエン酸ナトリウム、約0.01%のシメチコン、約0.02%のスクラロース、および矯味剤を含む、請求項160に記載の液体薬剤経口懸濁剤。
【請求項163】
空腹状態の対象者に200mgの用量のガナキソロンを投与した場合に対して、約37ng/mLの平均血漿Cmax、および約185ng*h/mLの平均血漿AUC(0〜24)を示す、請求項160に記載の液体薬剤経口懸濁剤。
【請求項164】
添加物が、親水性ポリマー、湿潤化剤、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、水溶性スペーサ、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項135、136、または148から151のいずれかに記載の薬剤剤形。
【請求項165】
安定ガナキソロン粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む経口液体剤形であって、粒子が薬剤として許容できる液体ビヒクル中に懸濁され、安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で10日間貯蔵した後約15%を超えない経口液体剤形。
【請求項166】
安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で10日間貯蔵した後約12%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項167】
安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で10日間貯蔵した後約10%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項168】
安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で10日間貯蔵した後約8%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項169】
安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で20日間貯蔵した後約15%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項170】
安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で40日間貯蔵した後約15%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項171】
安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で60日間貯蔵した後約15%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項172】
安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で80日間貯蔵した後約15%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項173】
貯蔵する前の安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が、約100nm〜約450nmである、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項174】
貯蔵する前の安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が、約100nm〜約350nmである、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項175】
添加物が複合体形成剤を含む、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項176】
複合体形成剤が、フェノール部分、芳香族エステル部分、芳香族酸部分、またはそれらの混合物を含む物質である、請求項174に記載の経口液体剤形。
【請求項177】
複合体形成剤が、パラベン、有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩、アントラニル酸メチル、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその誘導体、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールの水溶性および脂溶性誘導体、サルファイト、ビサルファイト、およびハイドロジェンサルファイト、パラ-アミノ安息香酸およびエステル、2,6-ジ-t-ブチル-α-ジメチルアミノ-p-クレゾール、t-ブチルヒドロキノン、ジ-t-アミルヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ピロカテコール、ピロガロール、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアヤレト酸、リン酸、ソルビン酸および安息香酸、エステル、パルミチン酸アスコルビル、それらの誘導体および異性体化合物、その薬剤として許容できる塩、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項176に記載の経口液体剤形。
【請求項178】
複合体形成剤が、パラベン、安息香酸、安息香酸塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項177に記載の経口液体剤形。
【請求項179】
添加物が親水性ポリマーを含む、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項180】
親水性ポリマーが、セルロース系ポリマー、ビニル系ポリマー、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項179に記載の経口液体剤形。
【請求項181】
セルロース系ポリマーがセルロースエーテルである、請求項180に記載の経口液体剤形。
【請求項182】
セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項181に記載の経口液体剤形。
【請求項183】
ビニル系ポリマーがビニルアルコールである、請求項180に記載の経口液体剤形。
【請求項184】
ビニルアルコールがポリビニルアルコールである、請求項183に記載の経口液体剤形。
【請求項185】
添加物が湿潤化剤を含む、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項186】
湿潤化剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートの薬剤として許容できる塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項185に記載の経口液体剤形。
【請求項187】
薬剤として許容できる液体ビヒクルが水溶液である、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項188】
添加物が水溶性スペーサを含む、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項189】
水溶性スペーサが、グリセロール、プロピレングリコール、マンニトール、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、多糖、モノ多糖、ジ多糖、糖、糖アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項188に記載の経口液体剤形。
【請求項190】
安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約15%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項191】
安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で4時間加熱された場合に約15%を超えない、請求項190に記載の経口液体剤形。
【請求項192】
安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約10%を超えない、請求項190に記載の経口液体剤形。
【請求項193】
安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約5%を超えない、請求項190に記載の経口液体剤形。
【請求項194】
安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約3%を超えない、請求項190に記載の経口液体剤形。
【請求項195】
安定ガナキソロン粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む経口液体剤形であって、粒子が薬剤として許容できる液体ビヒクル中に懸濁され、安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約15%を超えない経口液体剤形。
【請求項196】
安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約10%を超えない、請求項195に記載の経口液体剤形。
【請求項197】
安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約5%を超えない、請求項195に記載の経口液体剤形。
【請求項198】
安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約3%を超えない、請求項195に記載の経口液体剤形。
【請求項199】
添加物が複合体形成剤を含む、請求項195に記載の経口液体剤形。
【請求項200】
複合体形成剤が、フェノール部分、芳香族エステル部分、芳香族酸部分またはそれらの混合物を含む物質である、請求項199に記載の経口液体剤形。
【請求項201】
複合体形成剤が、パラベン、有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩、アントラニル酸メチル、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその誘導体、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールの水溶性および脂溶性誘導体、サルファイト、ビサルファイト、およびハイドロジェンサルファイト、パラ-アミノ安息香酸およびエステル、2,6-ジ-t-ブチル-α-ジメチルアミノ-p-クレゾール、t-ブチルヒドロキノン、ジ-t-アミルヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ピロカテコール、ピロガロール、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアヤレト酸、リン酸、ソルビン酸および安息香酸、エステル、パルミチン酸アスコルビル、それらの誘導体および異性体化合物、その薬剤として許容できる塩、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項200に記載の経口液体剤形。
【請求項202】
複合体形成剤が、パラベン、安息香酸、その薬剤として許容できる塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項201に記載の経口液体剤形。
【請求項203】
抗菌有効量の少なくとも1つの保存剤を含有する、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項204】
甘味剤を含有する、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項205】
甘味剤がスクラロースである、請求項204に記載の経口液体剤形。
【請求項206】
スクラロースが、液体剤形の全重量に対して約0.005%〜約0.04%の量である、請求項205に記載の経口液体剤形。
【請求項207】
安定ガナキソロン粒子、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、シメチコン、スクラロース、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、および矯味剤を含み、液体のpHが約3.8〜約4.2である、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項208】
約2.5%〜約5%の安定ガナキソロン粒子、約2%〜約5%のヒドロキシメチルプロピルセルロース、約0.1%〜約0.03%のラウリル硫酸ナトリウム、約0.005%〜約0.02%のシメチコン、約0.01%〜約0.03%のスクラロース、約0.05%〜約0.1%のメチルパラベン、約0.01%〜約0.02%のプロピルパラベン、約0.05%〜約0.1%の安息香酸ナトリウム、約0.1%〜約0.15%のクエン酸、約0.05%〜約0.1%のクエン酸ナトリウム、および約0.002%〜約0.004%の矯味剤を含み、液体のpHが約3.8〜約4.2であり、すべての百分率が全液体製剤重量に対する重量パーセントである、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項209】
安定ガナキソロン粒子、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、シメチコン、スクラロース、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、および矯味剤を含み、液体のpHが約3.8〜約4.2であり、すべての百分率が全液体製剤重量に対する重量パーセントである、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項210】
約2.5%〜約5%の安定ガナキソロン粒子、約2%〜約5%のヒドロキシメチルプロピルセルロース、約0.5%〜約1.5%のポリビニルアルコール、約0.1%〜約0.03%のラウリル硫酸ナトリウム、約0.005%〜約0.02%のシメチコン、約0.01%〜約0.03%のスクラロース、約0.05%〜約0.1%のメチルパラベン、約0.01%〜約0.02%のプロピルパラベン、約0.05%〜約0.1%の安息香酸ナトリウム、約0.05%〜約0.15%のクエン酸、約0.05%〜約0.1%のクエン酸ナトリウム、および約0.002%〜約0.004%の矯味剤を含み、液体のpHが約3.8〜約4.2であり、すべての百分率が全液体製剤重量に対する重量パーセントである、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項211】
安定ガナキソロン粒子のD50が、約100nm〜約350nmである、請求項207から210のいずれかに記載の経口液体剤形。
【請求項212】
ガナキソロン粒子を添加物と接触させることによって調製され、粒子のサイズは、体積加重中央直径(D50)が約20%〜約300%増加し、粒子が安定になるような終点に到達する、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項213】
安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、HDPE容器に配置され、各サイクルの凍結時間を少なくとも12時間として3回以上凍結解凍された場合に約25%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項214】
凍結貯蔵に使用される温度が約-80℃〜約-20℃である、請求項213に記載の経口液体剤形。
【請求項215】
添加物が、親水性ポリマー、湿潤化剤、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、水溶性スペーサ、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項165に記載の経口液体剤形。
【請求項216】
凍結した形である、請求項165に記載の経口液体剤形。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【公表番号】特表2009−524582(P2009−524582A)
【公表日】平成21年7月2日(2009.7.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−542481(P2008−542481)
【出願日】平成18年11月28日(2006.11.28)
【国際出願番号】PCT/US2006/045626
【国際公開番号】WO2007/062266
【国際公開日】平成19年5月31日(2007.5.31)
【出願人】(508157794)マリナス ファーマシューティカルズ (3)
【Fターム(参考)】