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ガンマ−セクレターゼモジュレーターとしての新規なヘテロアリールイミダゾールおよびヘテロアリールトリアゾール
説明

ガンマ−セクレターゼモジュレーターとしての新規なヘテロアリールイミダゾールおよびヘテロアリールトリアゾール

式Iの構造を有する化合物および薬学的に許容できる化合物の塩が開示され、(I)は、本明細書で定義されている通りである。対応する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体も開示される。
【化1】


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ヒトを包含する哺乳動物におけるアルツハイマー病ならびに神経変性障害および/または神経学的障害の治療に関する。本発明は、アミロイドタンパク質の神経学的沈着物の形成の一因となることがあるA−ベータペプチドの産生の、ヒトを包含する哺乳動物における調節にも関する。より具体的には、本発明は、A−ベータペプチド産生に関連している、アルツハイマー病およびダウン症候群などの神経変性障害および/または神経学的障害の治療に有用なヘテロアリールイミダゾール化合物およびヘテロアリールトリアゾール化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
認知症は、多種多様な独特の病理学的プロセスに起因する。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的プロセスは、アルツハイマー病(AD)、脳アミロイド血管障害(CM)およびプリオン媒介性疾患である(例えば、Haanら、Clin.Neurol.Neurosurg.1990、92(4):305〜310;Glennerら、J Neurol.Sci.1989、94:1〜28を参照)。ADは、米国人口のうちで最も急速に増加している85歳を過ぎたすべての人のほぼ半数に影響を及ぼす。したがって、米国におけるAD患者の数は、次の世紀の半ばまでには約400万人から約1400万人に増加すると予想される。現在、アルツハイマー病の進行を停止させる、予防する、または後退させるための有効な治療法はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせること、および/またはアルツハイマー病をそもそも予防することができる医薬剤の差し迫った必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
認知症、AD、CMおよびプリオン媒介性疾患を引き起こす病理学的プロセスを改善するために、いくつかのプログラムが研究グループにより進められてきた。γ−セクレターゼモジュレーターは、1つのそのような戦略であり、多数の化合物が、製薬グループにより評価中である。本発明は、一群の脳透過性γ−セクレターゼモジュレーターに関し、したがって、アルツハイマー病およびダウン症候群などのA−ベータペプチド産生に関連している神経変性障害および/または神経学的障害を治療するためのγ−セクレターゼモジュレーターとして有用である。(Ann.Rep.Med.Chem.2007、Olsenら、42:27〜47を参照)。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明は、式Iの構造を有する、薬学的に許容できるその塩を包含する化合物を対象とする
【0005】
【化1】

(式中、Aは、CHまたはNであり、
Wは、CRまたはNであり、X、Y、およびZは、独立して、CHまたはNであり、X、Y、またはZのうちの少なくとも1つは、Nであり、
は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC2〜6アルケニルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルは、1〜3個のフッ素、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシ基で置換されていてもよく、
は、水素、−CF、シアノ、ハロゲン、C1〜6アルキル、または−ORであり、
およびRは、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、アルケニル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、1〜3個のRで置換されていてもよく、または、RおよびRは、それらが結合している窒素と一緒に、1〜3個のRで置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキルを形成し、
は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6アルケニル、またはC3〜6アルキニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、シアノ、または1〜3個のフッ素で置換されていてもよく、
各Rは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−CF、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキリデン、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R−OR、−C(O)R、−C(O)N(R、−NHC(O)R、−NRSO、または−N(Rであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキリデン、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、1〜3個のRで独立して置換されていてもよく、
各Rは、独立して、水素、C1〜6アルキル、−CF、−(C(R11−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R11−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R11−(C6〜10アリール)、または−(C(R11−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、1〜3個のR11で独立して置換されていてもよく、
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、−(C(R12−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R12−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R12−(C6〜10アリール)、または−(C(R12−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、1〜3個のR12で独立して置換されていてもよく、
各Rは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、−CF、−OR、−(C(R10−(C6〜10アリール)、または−(C(R10−(5〜10員ヘテロアリール)であり、
各R10は、独立して、水素、−CF、シアノ、ハロゲン、C1〜6アルキル、または−ORであり、
各R11は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、シアノ、−CF、または−OCFであり、
各R12は、独立して、水素またはハロゲンであり、
各t、m、n、pまたはqは、0、1、2、3、および4から独立して選択される整数である)。
【0006】
本発明の別の実施形態、いわゆるイミダゾールにおいて、Aは、CHである。
【0007】
本発明の別の実施形態、いわゆるトリアゾールにおいて、Aは、Nである。
【0008】
本発明の別の実施形態、いわゆる(2−アミド)−ピリジンにおいて、Xは、Nであり、Wは、CRであり、YおよびZは、CHであり、または、Yは、Nであり、Wは、CRであり、XおよびZは、CHである。本発明の別の実施形態、いわゆる(2−アミド)−ピリジントリアゾールは、上に記載されている「A」トリアゾール実施形態と組み合わせたいわゆる(2−アミド)−ピリジン実施形態を包含する。本発明の別の実施形態、いわゆる(2−アミド)−ピリジンイミダゾールは、上に記載されている「A」イミダゾール実施形態と組み合わせたいわゆる(2−アミド)−ピリジン実施形態を包含する。
【0009】
本発明の別の実施形態、いわゆる(5−アミド)−ピリジンにおいて、Zは、Nであり、Wは、CRであり、XおよびYは、CHである。本発明の別の実施形態、いわゆる(5−アミド)−ピリジントリアゾールは、上に記載されている「A」トリアゾール実施形態と組み合わせたいわゆる(5−アミド)−ピリジン実施形態を包含する。本発明の別の実施形態、いわゆる(5−アミド)−ピリジンイミダゾールは、上に記載されている「A」イミダゾール実施形態と組み合わせたいわゆる(5−アミド)−ピリジン実施形態を包含する。
【0010】
本発明の別の実施形態、いわゆるピラジンにおいて、XおよびZは、Nであり、Wは、CRであり、Yは、CHである。本発明の別の実施形態、いわゆるピラジントリアゾールは、上に記載されている「A」トリアゾール実施形態と組み合わせたいわゆるピラジン実施形態を包含する。本発明の別の実施形態、いわゆるピラジンイミダゾールは、上に記載されている「A」イミダゾール実施形態と組み合わせたいわゆるピラジン実施形態を包含する。
【0011】
本発明の別の実施形態、いわゆる(5−アミド)−ピリミジンにおいて、WおよびZは、Nであり、XおよびYは、CHである。本発明の別の実施形態、いわゆる(5−アミド)−ピリミジントリアゾールは、上に記載されている「A」トリアゾール実施形態と組み合わせたいわゆる(5−アミド)−ピリミジン実施形態を包含する。本発明の別の実施形態、いわゆる(5−アミド)−ピリミジンイミダゾールは、上に記載されている「A」イミダゾール実施形態と組み合わせたいわゆる(5−アミド)−ピリミジン実施形態を包含する。
【0012】
本発明の別の実施形態、いわゆるピリダジンにおいて、YおよびZは、Nであり、Wは、CRであり、Xは、CHである。本発明の別の実施形態、いわゆるピリダジントリアゾールは、上に記載されている「A」トリアゾール実施形態と組み合わせたいわゆるピリダジン実施形態を包含する。本発明の別の実施形態、いわゆるピリダジンイミダゾールは、上に記載されている「A」イミダゾール実施形態と組み合わせたいわゆるピリダジン実施形態を包含する。
【0013】
本発明の別の実施形態、いわゆる(2−アミド)−ピリミジンにおいて、XおよびYは、Nであり、Wは、CRであり、Zは、CHである。本発明の別の実施形態、いわゆる(2−アミド)−ピリミジントリアゾールは、上に記載されている「A」トリアゾール実施形態と組み合わせたいわゆる(2−アミド)−ピリミジン実施形態を包含する。本発明の別の実施形態、いわゆる(2−アミド)−ピリミジンイミダゾールは、上に記載されている「A」イミダゾール実施形態と組み合わせたいわゆる(2−アミド)−ピリミジン実施形態を包含する。
【0014】
本発明の別の実施形態において、RおよびRは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜10員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。前記ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンを包含するが、それらに限定されるものではない。別の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、1個のRで置換されている。
【0015】
本発明の別の実施形態において、RおよびRは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜10員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、1個のRで置換されており、Rは、−(C(R−(OR)、−(C(R−(C6〜10アリール)または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)である。
【0016】
本発明のさらに別の実施形態において、RおよびRは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜10員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、1個のRで置換されており、Rは、−(C(R−(OR)であり、Rは、−(C(R11−(C6〜10アリール)であり、前記アリール部分は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、−CF、または−OCFで独立して置換されていてもよい。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてmが0である化合物である。
【0017】
本発明のさらに別の実施形態において、RおよびRは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜10員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、1個のRで置換されており、Rは、−(C(R−(OR)であり、Rは、−(C(R11−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記ヘテロアリール部分は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、−CF、または−OCFで独立して置換されていてもよい。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてmが0である化合物である。
【0018】
本発明の別の実施形態において、RおよびRは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜10員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、1個のRで置換されており、Rは、−(C(R−(C6〜10アリール)であり、前記アリール部分は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、−CF、または−OCFで置換されていてもよい。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてmが0である化合物である。
【0019】
本発明の別の実施形態において、RおよびRは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜10員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、1個のRで置換されており、Rは、−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記ヘテロアリールは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、−CF、または−OCFで置換されていてもよい。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてmが0である化合物である。
【0020】
本発明の別の実施形態において、RおよびRは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜10員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい。
【0021】
本発明の別の実施形態において、RおよびRは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜10員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立して選択される3個の置換基で置換されていてもよい。
【0022】
上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Rは、水素、C1〜6アルキル、または−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキルまたはシクロアルキル部分は、1〜3個のフッ素で独立して置換されていてもよく、Rは、C1〜6アルキル、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記C1〜6アルキル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、Rから独立して選択される1〜3個の置換基で独立して置換されていてもよい。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Rは、水素、C1〜6アルキル、または−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキルまたはシクロアルキル部分は、1〜3個のフッ素で独立して置換されていてもよく、Rは、C1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルR置換基は、Rから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Rは、水素であり、Rは、C1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルR置換基は、1〜3個のRで独立して置換されていてもよい。
【0023】
上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Rは、水素、C1〜6アルキル、または−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキルまたはシクロアルキル部分は、1〜3個のフッ素で独立して置換されていてもよく、Rは、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記シクロアルキル部分は、1〜3個のRで独立して置換されていてもよい。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Rは、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記シクロアルキル部分は、1個のRで置換されていてもよく、Rは、C1〜6アルキル、−CF、フッ素、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R−OR、−C(O)R、−C(O)N(R、−CN、または−N(Rから選択される。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Rは、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記シクロアルキル部分は、1個のRで置換されていてもよく、Rは、フッ素または−CNである。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Rは、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記シクロアルキル部分は、2個のRで置換されていてもよく、各Rは、C1〜6アルキル、−CF、フッ素、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R−OR、−C(O)R、−C(O)N(R、−CN、または−N(Rから独立して選択される。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Rは、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記シクロアルキル部分は、3個のRで置換されていてもよく、各Rは、C1〜6アルキル、−CF、フッ素、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R−OR、−C(O)R、−C(O)N(R、−CN、または−N(Rから独立して選択される。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてRが水素である化合物である。
【0024】
上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Rは、水素、C1〜6アルキル、または−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキルまたはシクロアルキル部分は、1〜3個のフッ素で独立して置換されていてもよく、Rは、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、前記ヘテロシクロアルキル部分は、1〜3個のRで置換されていてもよい。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Rは、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、前記ヘテロシクロアルキル部分は、1個のRで置換されていてもよく、Rは、C1〜6アルキル、−CF、ハロゲン、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R−OR、−C(O)R、−C(O)N(R、−CN、または−N(Rから選択される。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Rは、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、前記ヘテロシクロアルキル部分は、1個のRで置換されていてもよく、Rは、ハロゲン、−CF、−CN、C3〜6シクロアルキルまたはC6〜10アリールである。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Rは、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、前記ヘテロシクロアルキル部分は、2個のRで置換されていてもよく、各Rは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−CF、ハロゲン、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R−OR、−C(O)R、−C(O)N(R、−CN、または−N(Rから独立して選択される。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Rは、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、前記ヘテロシクロアルキル部分は、3個のRで置換されていてもよく、各Rは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−CF、ハロゲン、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R−OR、−C(O)R、−C(O)N(R、−CN、または−N(Rから独立して選択される。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてRが水素である化合物である。
【0025】
上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Rは、水素、C1〜6アルキル、または−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキルまたはシクロアルキル部分は、1〜3個のフッ素で独立して置換されていてもよく、Rは、−(C(R−(C6〜10アリール)であり、前記アリール部分は、Rから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。本発明の別の実施形態において、Rは、−(C(R−(C6〜10アリール)であり、前記アリール部分は、1個のRで置換されていてもよく、Rは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−CF、−CN、ハロゲン、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R−OR、−C(O)R、−C(O)N(R、−CN、または−N(Rから選択される。本発明の別の実施形態において、Rは、−(C(R−(C6〜10アリール)であり、前記アリール部分は、1個のRで置換されていてもよく、Rは、ハロゲンまたは−CNである。本発明の一実施形態において、Rは、−(C(R−(C6〜10アリール)であり、前記アリール部分は、2個のRで置換されていてもよく、各Rは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−CF、−CN、ハロゲン、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R−OR、−C(O)R、−C(O)N(R、−CN、または−N(Rから独立して選択される。本発明の一実施形態において、Rは、−(C(R−(C6〜10アリール)であり、前記アリール部分は、3個のRで置換されていてもよく、各Rは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−CF、−CN、ハロゲン、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R−OR、−C(O)R、−C(O)N(R、または−N(Rから独立して選択される。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてRが水素である化合物である。
【0026】
上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Rは、水素、C1〜6アルキル、または−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキルまたはシクロアルキル部分は、1〜3個のフッ素で独立して置換されていてもよく、Rは、−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記ヘテロアリール部分は、Rから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。本発明の一実施形態において、Rは、−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記ヘテロアリール部分は、1個のRで置換されていてもよく、Rは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−CF、−CN、ハロゲン、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R−OR、−C(O)R、−C(O)N(R、または−N(Rから選択される。本発明の一実施形態において、Rは、−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記ヘテロアリール部分は、1個のRで置換されていてもよく、Rは、ハロゲンまたは−CNである。本発明の一実施形態において、Rは、−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記ヘテロアリール部分は、2個のRで独立して置換されていてもよく、各Rは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−CF、−CN、ハロゲン、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R−OR、−C(O)R、−C(O)N(R、−CN、または−N(Rから独立して選択される。本発明の一実施形態において、Rは、−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記ヘテロアリール部分は、3個のRで独立して置換されていてもよく、各Rは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−CF、シアノ、ハロゲン、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R−OR、−C(O)R、−C(O)N(R、または−N(Rから独立して選択される。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてRが水素である化合物である。
【0027】
本発明の別の実施形態において、Rは、C1〜6アルキルである。本発明の別の実施形態において、Rは、メチルである。
【0028】
本発明の別の実施形態において、Rは、ハロゲンである。
【0029】
本発明の別の実施形態において、Rは、−ORである。本発明の一実施形態において、Rは、−ORであり、Rは、水素またはC1〜6アルキルである。本発明の一実施形態において、Rは、−ORであり、Rは、水素である。本発明の別の実施形態において、Rは、−ORであり、Rは、C1〜6アルキルである。この実施形態の一例において、Rは、メチルである。
【0030】
本発明の一実施形態において、Rは、水素、C1〜6アルキル、または−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキルまたはシクロアルキル部分は、1〜3個のフッ素で独立して置換されていてもよい。
【0031】
本発明の一実施形態において、Rは、水素である。
【0032】
本発明の一実施形態において、Rは、C1〜6アルキルである。本発明の別の実施形態において、Rは、メチルである。
【0033】
などの任意の1つの置換基の説明は、Rなどの任意の他の置換基の説明と組み合わせてもよく、その結果、第1の置換基と第2の置換基のそれぞれのおよびすべての組合せは、それぞれの組合せが明確にかつ個別に列挙されている場合と同様に本明細書において提供されることが理解される。例えば、1つの変形において、Rは、Rと一緒になって、Rが、メチルであり、Rが、水素である実施形態を提供する。
【0034】
式Iの化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、下で議論されるように、前記式Iの化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩の水和物、溶媒和物および多形体も包含することが理解されるであろう。
【0035】
一実施形態において、本発明は、本出願の実施例の項において実施例1〜56として記載されている個々の化合物(遊離塩基または薬学的に許容できるそれらの塩を包含する)の各々にも関する。
【0036】
別の実施形態において、本発明は、
5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−({(3S)−3−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン;
2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−({(3S)−3−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}カルボニル)ピリミジン;
2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−({(3S)−3−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}カルボニル)ピラジン;
5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−({(3S)−3−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}カルボニル)ピリミジン;
3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−6−({(3S)−3−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン;
N−(2,5−ジメチルベンジル)−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(2,5−ジメチルベンジル)−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(2,5−ジメチルベンジル)−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(2,5−ジメチルベンジル)−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[(3R)−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−5−シクロプロピル−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−5−シクロプロピル−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−6−シクロプロピル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−6−シクロプロピル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−5−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−5−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3R)−5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3S)−5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3R)−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3S)−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−5−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−5−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−6−エトキシ−5−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−6−エトキシ−5−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−5−クロロ−6−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−5−クロロ−6−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3R)−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3S)−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−N−[(3R)−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−N−[(3S)−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−5,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−5,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3R)−5−フェノキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3S)−5−フェノキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3R)−6−フェノキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3S)−6−フェノキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
2−メトキシ−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−6−({3−[(1−ナフチルオキシ)メチル]アゼチジン−1−イル}カルボニル)ピリジン;
N−[5−クロロ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[5−クロロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−7−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[4−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[5−クロロ−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物および上記の各々の薬学的に許容できる塩に関する。
【0037】
本発明の別の実施形態において、式Iの化合物は、別の活性剤と組み合わせて使用されてもよい。そのような活性剤は、例えば、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、ディメボン(Dimebon)、またはNMDA受容体拮抗薬であってよい。そのような非定型抗精神病薬は、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンを包含するが、それらに限定されるものではなく、そのようなNMDA受容体拮抗薬は、メマンチンを包含するが、それに限定されるものではなく、そのようなコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルおよびガランタミンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【0038】
本発明は、式Iの化合物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も対象とする。組成物は、例えば、有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を投与することを含む、哺乳動物における心臓バイパス手術および移植術の後の脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、AIDS誘発性認知症、血管性認知症、混合型認知症、加齢に伴う記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の損傷、網膜症、統合失調症および双極性障害に関係する認知障害を包含する認知障害、特発性および薬物誘発性のパーキンソン病、筋肉痙攣および振戦を包含する筋痙直に関係する障害、癲癇、痙攣、片頭痛(migraine)、片頭痛(migraine headache)、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、および睡眠薬からの離脱、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域型認知障害、肥満症、統合失調症、不安症、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、鬱病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性および慢性の疼痛状態、重度疼痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥/多動性障害、自閉症、アスペルガー病、ならびに行為障害などの急性神経学的障害および精神医学的障害を包含するがそれらに限定されない、神経学的障害および精神医学的障害からなる群から選択される状態を治療するための組成物であってよい。組成物は、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、ディメボン、またはNMDA受容体拮抗薬をさらに含んでもよい。そのような非定型抗精神病薬は、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリプラゾール、パリペリドンを包含するが、それらに限定されるものではなく、そのようなNMDA受容体拮抗薬は、メマンチンを包含するが、それに限定されるものではなく、そのようなコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルおよびガランタミンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【0039】
定義
「アルキル」という用語は、1〜20個の炭素原子、一実施形態において、1〜12個の炭素原子、別の実施形態において、1〜10個の炭素原子、別の実施形態において、1〜6個の炭素原子、別の実施形態において、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基(すなわち、水素の除去により炭化水素から得られる置換基)を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピルを包含する)、ブチル(n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルを包含する)、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどを包含する。一部の場合に、ヒドロカルビル置換基(すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールなど)中の炭素原子の数は、接頭語「Cx〜y」により指示され、xは、置換基中の炭素原子の最小数であり、yは、置換基中の炭素原子の最大数である。したがって、例えば、「C1〜6アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。
【0040】
「アルケニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状の基を包含する、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有する中サイズのアルケニルであることが好ましい。例えば、本明細書で使用されているように、「C2〜6アルケニル」という用語は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1〜6)アルコキシ、(C6〜10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはC1〜6アルキルなどの上で定義されているような1〜5個の適当な置換基により置換されていてもよい、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルを包含するがそれらに限定されない2〜6個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の不飽和ラジカルを意味する。本発明の化合物が、C2〜6アルケニル基を含有する場合、化合物は、純粋なE(反対側)体、純粋なZ(同じ側)体、またはそれらの任意の混合物として存在し得る。
【0041】
「アルキリデン」とは、同じ炭素原子からの2個の水素原子の除去によりアルカンから形成される二価の基を指し、その自由原子価は、二重結合の一部である。
【0042】
「アルキニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状の基を包含する、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有する低級アルキニルであることが好ましい。例えば、本明細書で使用されているように、「C2〜6アルキニル」という用語は、本明細書において、2〜6個の炭素原子および1個の三重結合を有する上で定義されているような直線または分岐の炭化水素鎖アルキニルラジカルを意味するために使用される。
【0043】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られ、3〜14個の炭素原子を有する炭素環式置換基を指す。一実施形態において、シクロアルキル置換基は、3〜10個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【0044】
「シクロアルキル」という用語は、C〜C10芳香環または5〜10員ヘテロ芳香環と縮合している置換基も包含し、置換基としてそのような縮合シクロアルキル基を有する基は、シクロアルキル基の炭素原子と結合している。そのような縮合シクロアルキル基が、1個または複数の置換基で置換されている場合、1個または複数の置換基は、特に規定のない限り、各々シクロアルキル基の炭素原子と結合している。縮合C〜C10芳香環または5〜10員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、または=Oで置換されていてもよい。
【0045】
シクロアルキルは、典型的には、3〜6個の環原子を含有する単環であってよい。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。あるいは、ビシクロデカニルおよびデカリニルなどの2または3個の環が一緒に縮合することができる。
【0046】
「アリール」という用語は、1個の環または2もしくは3個の縮合環を含有する芳香族置換基を指す。アリール置換基は、6〜18個の炭素原子を有し得る。一例として、アリール置換基は、6〜14個の炭素原子を有し得る。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどの置換基を指すことがある。「アリール」という用語は、CもしくはC炭素環式環などのC4〜10炭素環式環、または4〜10員ヘテロ環式環と縮合しているフェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどの置換基も包含し、置換基としてそのような縮合アリール基を有する基は、アリール基の芳香族炭素と結合している。そのような縮合アリール基が、1個または複数の置換基で置換されている場合、1個または複数の置換基は、特に規定のない限り、各々縮合アリール基の芳香族炭素と結合している。縮合C4〜10炭素環式または4〜10員ヘテロ環式環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、または=Oで置換されていてもよい。したがって、アリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル(「テトラリニル」としても知られている)、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル(「フェナレニル」としても知られている)、およびフルオレニルを包含する。
【0047】
一部の場合に、1個または複数のヘテロ原子を含有する環状置換基(すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル)中の原子の数は、接頭語「X〜Y員」により指示され、xは、置換基の環状部分を形成する原子の最小数であり、yは、置換基の環状部分を形成する原子の最大数である。したがって、例えば、5〜8員ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの環状部分に、1個または複数のヘテロ原子を包含する5〜8個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。
【0048】
「水素」という用語は、水素置換基を指し、−Hとして示されることもある。
【0049】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−OHを指す。別の1つまたは複数の用語と組み合わせて使用される場合、「ヒドロキシ」という接頭語は、接頭語が接続している置換基が、1個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。1個または複数のヒドロキシ置換基が接続している炭素を持つ化合物は、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールを包含する。
【0050】
「シアノ」(「ニトリル」とも呼ばれる)という用語は、−CNを意味し、
【0051】
【化2】

により示されることもある。
【0052】
「ハロゲン」という用語は、フッ素(−Fとして示されることもある)、塩素(−Clとして示されることもある)、臭素(−Brとして示されることもある)、またはヨウ素(−Iとして示されることもある)を指す。一実施形態において、ハロゲンは、塩素である。別の実施形態において、ハロゲンは、フッ素である。別の実施形態において、ハロゲンは、臭素である。
【0053】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、合計4〜14個の環原子を含有する飽和したまたは部分的に飽和した環構造から水素を除去することにより得られる置換基を指し、環原子のうちの少なくとも1個は、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である。例えば、本明細書で使用されているように、「4〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、置換基が、4〜10個の合計員を持つ単環であることを意味する。あるいは、ヘテロシクロアルキルは、一緒に縮合した2または3個の環を含むことがあり、少なくとも1個のそのような環は、環原子としてのヘテロ原子(すなわち、窒素、酸素、または硫黄)を含有する。ヘテロシクロアルキル置換基を有するある基において、その基と結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、少なくとも1個のヘテロ原子であってよいか、環炭素原子であってよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基が、ある基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、少なくとも1個のヘテロ原子と結合していてよいか、環炭素原子と結合していてよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。
【0054】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、C〜C10芳香環または5〜10員ヘテロ芳香環と縮合している置換基も包含し、置換基としてそのような縮合ヘテロシクロアルキル基を有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子と結合している。そのような縮合ヘテロシクロアルキル基が、1個または複数の置換基で置換されている場合、1個または複数の置換基は、特に規定のない限り、各々ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子と結合している。縮合C〜C10芳香環または5〜10員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、または=Oで置換されていてもよい。
【0055】
「ヘテロアリール」という用語は、環原子のうちの少なくとも1個が、ヘテロ原子(すなわち、酸素、窒素、または硫黄)であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される、5〜14個の環原子を含有する芳香環構造を指す。ヘテロアリールは、単環または2もしくは3個の縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの6員環置換基;トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3−、1,2,4−、1,2,5−、または1,3,4−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの5員環置換基;ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、およびアントラニリルなどの6/5員縮合環;ならびにキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、および1,4−ベンゾオキサジニルなどの6/6員縮合環を包含するが、それらに限定されるものではない。ヘテロアリール置換基を有するある基において、その基と結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、少なくとも1個のヘテロ原子であってよいか、環炭素原子であってよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。同様に、ヘテロアリール置換基が、ある基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、少なくとも1個のヘテロ原子と結合していてよいか、環炭素原子と結合していてよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。「ヘテロアリール」という用語は、ピリジルN−オキシドおよびピリジンN−オキシド環を含有する基も包含する。
【0056】
単環のヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例は、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル(「チオフラニル」としても知られている)、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル(オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル(「アゾキシミル」としても知られている)、1,2,5−オキサジアゾリル(「フラザニル」としても知られている)、または1,3,4−オキサジアゾリルを包含する)、ピラニル(1,2−ピラニルまたは1,4−ピラニルを包含する)、ジヒドロピラニル、ピリジニル(「アジニル」としても知られている)、ピペリジニル、ジアジニル(ピリダジニル(「1,2−ジアジニル」としても知られている)、ピリミジニル(「1,3−ジアジニル」または「ピリミジル」としても知られている)、またはピラジニル(「1,4−ジアジニル」としても知られている)を包含する)、ピペラジニル、トリアジニル(s−トリアジニル(「1,3,5−トリアジニル」としても知られている)、as−トリアジニル(「1,2,4−トリアジニル」としても知られている)、およびv−トリアジニル(「1,2,3−トリアジニル」としても知られている)を包含する)、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【0057】
縮合二環ヘテロアリールの例は、インドリジニル、ピラノピロリル、4H−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル(ピリド[3,4−b]−ピリジニル、ピリド[3,2−b]−ピリジニル、またはピリド[4,3−b]−ピリジニルを包含する)、およびプテリジニル、インドリル、イソインドリル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル(indoxazinyl)、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【0058】
縮合三環のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例は、5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン、4,5−ジヒドロイミダゾ[4,5,1−hi]インドール、4,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5,1−jk][1]ベンゾアゼピン、およびジベンゾフラニルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【0059】
縮合環ヘテロアリールの他の例は、インドリル、イソインドリル(「イソベンゾアゾリル」または「プソイドイソインドリル」としても知られている)、インドレニニル(「プソイドインドリル」としても知られている)、イソインダゾリル(「ベンゾピラゾリル」としても知られている)、ベンゾアジニル(キノリニル(「1−ベンゾアジニル」としても知られている)またはイソキノリニル(「2−ベンゾアジニル」としても知られている)を包含する)、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル(シンノリニル(「1,2−ベンゾジアジニル」としても知られている)またはキナゾリニル(「1,3−ベンゾジアジニル」としても知られている)を包含する)、ベンゾピラニル(「クロマニル」または「イソクロマニル」を包含する)、ベンゾチオピラニル(「チオクロマニル」としても知られている)、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル(「ベンゾイソオキサゾリル」としても知られている)、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル(「クマロニル」としても知られている)、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル(「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」、または「ベンゾチオフラニル」としても知られている)、イソベンゾチエニル(「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」、または「イソベンゾチオフラニル」としても知られている)、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル(1,3,2−ベンゾオキサジニル、1,4,2−ベンゾオキサジニル、2,3,1−ベンゾオキサジニル、または3,1,4−ベンゾオキサジニルを包含する)、ベンゾイソオキサジニル(1,2−ベンゾイソオキサジニルまたは1,4−ベンゾイソオキサジニルを包含する)、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルなどのベンゾ縮合ヘテロアリールを包含するが、それらに限定されるものではない。
【0060】
「ヘテロアリール」という用語は、CもしくはC炭素環式環などのC4〜10炭素環式環、または4〜10員ヘテロ環式環と縮合しているピリジルおよびキノリニルなどの置換基も包含し、置換基としてそのような縮合ヘテロアリール基を有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子と結合している。そのような縮合ヘテロアリール基が、1個または複数の置換基で置換されている場合、1個または複数の置換基は、特に規定のない限り、各々ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子と結合している。縮合C4〜10炭素環式または4〜10員ヘテロ環式環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、または=Oで置換されていてもよい。
【0061】
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの追加例は、3−1H−ベンゾイミダゾール−2−オン、(1−置換)−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−3−イル、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル、[1,3]−ジオキサラニル(dioxalanyl)、[1,3]−ジチオラニル、[1,3]−ジオキサニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルホリニル、3−モルホリニル、4−モルホリニル、2−チオモルホリニル、3−チオモルホリニル、4−チオモルホリニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、4−チアゾリジニル、ジアゾロニル(diazolonyl)、N−置換ジアゾロニル、1−フタルイミジニル、ベンゾキサニル(benzoxanyl)、ベンゾ[1,3]ジオキシン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾール[1,5−a]ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルを包含するが、それらに限定されるものではない。上に列挙されている基から誘導されるような上記の基は、可能である場合に、C−結合型またはN−結合型であってよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−1−イル(N−結合型)またはピロール−3−イル(C−結合型)であってよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−1−イル(N−結合型)またはイミダゾール−2−イル(C−結合型)であってよい。
【0062】
ある置換基は、それが、1個または複数の水素原子と結合している少なくとも1個の炭素または窒素原子を含む場合、「置換可能」である。したがって、例えば、水素、ハロゲン、およびシアノは、この定義の範囲に入らない。
【0063】
ある置換基が、「置換されている」と記載されている場合、非水素置換基は、その置換基の炭素または窒素上の水素置換基の代わりである。したがって、例えば、置換されているアルキル置換基は、少なくとも1個の非水素置換基が、アルキル置換基の水素置換基の代わりであるアルキル置換基である。例えば、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、2個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基上に2個以上の置換がある場合、各非水素置換基は、同一か異なっていてもよい(特に指定のない限り)ことが認識されるべきである。
【0064】
ある置換基が、「置換されていてもよい」と記載されている場合、その置換基は、(1)置換されていなくてよいかまたは(2)置換されていてよい。置換基のある炭素が、置換基のリストのうちの1個または複数個で置換されていてもよいと記載されている場合、その炭素上の水素のうちの1個または複数個は(存在する程度まで)、独立して選択される任意選択の置換基で別個におよび/または一緒に置き換えられていてよい。置換基のある窒素が、置換基のリストのうちの1個または複数個で置換されていてもよいと記載されている場合、その窒素上の水素のうちの1個または複数個は(存在する程度まで)、独立して選択される任意選択の置換基で各々置き換えられていてよい。1つの例示的置換基は、−NR’R’’として示されることがあり、R’およびR’’は、それらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成してもよく、前記ヘテロシクロアルキル部分は、置換されていてもよい。それらが接続している窒素原子と一緒にR’およびR’’から形成されるヘテロ環式環は、部分的または完全に飽和されているか、芳香族であってよい。一実施形態において、ヘテロ環式環は、4〜10個の原子からなる。別の実施形態において、ヘテロ環式環は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される。
【0065】
本明細書は、「置換基」、「ラジカル」、および「基」という用語を互換的に使用する。
【0066】
置換基のある基が、置換基のリストのうちの1個または複数個により置換されていてもよいとまとめて記載されている場合、その基は、(1)置換不可能な置換基、(2)任意選択の置換基により置換されていない置換可能な置換基、および/または(3)任意選択の置換基のうちの1個または複数個により置換されている置換可能な置換基を包含し得る。
【0067】
ある置換基が、特定数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、その置換基は、(1)置換されていなくてよいかまたは、(2)特定数までの非水素置換基もしくはその置換基上の最大数までの置換可能な位置のどちらか小さい方により置換されていてよい。したがって、例えば、ある置換基が、3個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールとして記載されている場合、3個未満の置換可能な位置を持つ任意のヘテロアリールは、そのヘテロアリールが、置換可能な位置を有するのと同数までの非水素置換基によってのみ置換されていてもよいであろう。例えば、テトラゾリル(1個だけの置換可能な位置を有する)は、1個までの非水素置換基で置換されていてもよいであろう。さらに、例えば、あるアミノ窒素が、2個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、窒素は、そのアミノ窒素が、一級窒素である場合に、2個までの非水素置換基で置換されていてもよいはずであり、一方、そのアミノ窒素は、そのアミノ窒素が、二級窒素である場合に、1個だけまでの非水素置換基で置換されていてもよいはずである。
【0068】
複数部分置換基に接続している接頭語は、最初の部分に当てはまるに過ぎない。例えば、「アルキルシクロアルキル」という用語は、2つの部分:アルキルおよびシクロアルキルを含有する。したがって、C1〜6アルキルシクロアルキル上のC1〜6−接頭語は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が、1〜6個の炭素原子を含有することを意味し、C1〜6−接頭語は、シクロアルキル部分について記載していない。さらに、例えば、ハロアルコキシアルキル上の接頭語「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分のみが、1個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換が、アルキル部分上にのみ存在する場合、置換基は、「アルコキシハロアルキル」と記載されるであろう。ハロゲン置換が、アルキル部分とアルコキシ部分の両方の上に存在する場合、置換基は、「ハロアルコキシハロアルキル」と記載されるであろう。
【0069】
置換基が、ある群から「独立して選択される」と記載される場合、各置換基は、1個または複数の他のものと無関係に選択される。したがって、各置換基は、1個または複数の他の置換基と同一か異なっていてよい。
【0070】
本明細書で使用されているように、「式I」という用語は、本明細書で後に「本発明の1個または複数の化合物」と呼ばれることがある。そのような用語は、水和物、溶媒和物、異性体、結晶形態および非結晶形態、同形体、多形体、およびそれらの代謝産物を包含する式Iの化合物のすべての形態を包含するためにも定義される。例えば、式Iの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が、強固に結合している場合、コンプレックスは、湿度と無関係に明確な化学量論を有するはずである。しかしながら、溶媒または水が、弱く結合している場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、水/溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存するはずである。そのような場合、非化学量論が基準となる。
【0071】
式Iの化合物は、クラスレートまたは他のコンプレックスとして存在してもよい。クラスレートなどのコンプレックス、薬物−ホスト包接コンプレックスは、本発明の範囲内に包含され、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論的量または非化学量論的量で存在する。化学量論的量または非化学量論的量であってよい2個以上の有機成分および/または無機成分を含有する式Iのコンプレックスも包含される。得られるコンプレックスは、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのようなコンプレックスの総説については、HaleblianによるJ.Pharm.Sci.、64(8)、1269〜1288(1975年8月)を参照されたい。
【0072】
式Iの化合物は、不斉炭素原子を有し得る。式Iの化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線(−)、中実楔
【0073】
【化3】

または破線楔
【0074】
【化4】

を使用して示されることもある。不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体(例えば、具体的なエナンチオマー、ラセミ混合物など)が包含されることを示すことを意味する。不斉炭素原子との結合を示すための中実または破線楔の使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すことを意味する。式Iの化合物は、2個以上の不斉炭素原子を含有することが可能である。これらの化合物において、不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、すべての可能な立体異性体が包含されることを意味することを示すことを意味する。例えば、特に指定のない限り、式Iの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとしてまたはラセメートおよびそれらの混合物として存在することができることが意図されている。式Iの化合物中の1個または複数の不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子との結合を示すための中実または破線楔の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すことを意味する。
【0075】
式Iの立体異性体は、2種以上のタイプの異性を示す化合物を包含する、式Iの化合物のシス異性体およびトランス異性体、RエナンチオマーおよびSエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体;およびそれらの混合物(ラセメートおよびジアステレオマー対)を包含する。対イオンが、光学活性の、例えば、D−ラクテートまたはL−リシン、またはラセミの、例えば、DL−タルトレートまたはDL−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も包含される。
【0076】
任意のラセメートが結晶化する場合、2種の異なるタイプの結晶が可能である。第1のタイプは、等モル量で両エナンチオマーを含有する1つの均質な形態の結晶が生成される上で言及されているラセミ化合物(真のラセメート)である。第2の型は、各々が単一のエナンチオマーを含む2種の形態の結晶が等モル量で生成されるラセミ混合物またはコングロメレートである。
【0077】
式Iの化合物は、互変異性および構造異性の現象を示すことがある。例えば、式Iの化合物は、エノール/イミン型、およびケト/エナミン型、および幾何異性体ならびにその混合物を包含するいくつかの互変異性形態で存在し得る。すべてのそのような互変異性形態は、式Iの化合物の範囲内に包含される。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。固体形態において、通常は、1個の互変異性体が優位を占める。1個の互変異性体が記載されている場合であっても、本発明は、式Iの化合物のすべての互変異性体を包含する。
【0078】
本発明は、1個または複数の原子が、天然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて、上の式Iに列挙されているものと同一である同位体標識化合物も包含する。式Iの化合物に組み入れることができる同位体の例は、H、H、13C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F、および36Clなどであるがそれらに限定されない水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を包含する。式Iのある種の同位体標識化合物、例えば、Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み入れられているものは、薬物および/または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわちH、および炭素−14、すなわち14C同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素、すなわちHなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減によるある種の治療上の利点を提供することがあり、それ故に、一部の環境において好ましいことがある。式Iの同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより、スキームおよび/または下の実施例および調製に開示されている手順を行うことにより調製することができる。
【0079】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用されてもよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における医薬安定性の強化、または水もしくは油中での望ましい溶解度などの、塩の物理的特性のうちの1つまたは複数によって有利であることがある。一部の場合に、化合物の塩は、化合物の単離、精製、および/または分割における助剤として使用されることもある。
【0080】
ある塩が、患者に投与されることが意図されている場合(例えば、インビトロの状況で使用されるのではなく)、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式Iの化合物を、そのアニオンまたはそのカチオンがヒト消費に適していると一般的に見なされる酸または塩基と混ぜ合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてより大きいそれらの水溶解性のため、本発明の方法の生成物として特に有用である。医学で使用する場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語内に包含される塩は、遊離塩基を適当な有機酸または無機酸と反応させることにより一般的に調製される本発明の化合物の無毒性の塩を指す。
【0081】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容できる酸付加塩は、可能な場合に、塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものを包含する。適当な有機酸は、一般的に、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族(araliphatic)、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
【0082】
適当な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、二グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、2−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチニン酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
【0083】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、適当な薬学的に許容できるそれらの塩は、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、ならびに適当な有機配位子と形成される塩、例えば、四級アンモニウム塩を包含し得る。別の実施形態において、塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成され、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する。
【0084】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)、およびプロカインなどの二級、三級または四級アミン塩から製造することができる。塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル(C〜C)(例えば、塩化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、臭化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル)、硫酸ジアルキル(すなわち、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル)、長鎖ハロゲン化物(すなわち、塩化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、臭化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、ならびにヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル)、ハロゲン化アリールアルキル(すなわち、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)などの試剤で四級化することができる。
【0085】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成させることができる。
【0086】
典型的には、本発明の化合物は、本明細書に記載されている状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、任意の適当な経路によって、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与される。医学的状態の進行を治療するのに必要とされる化合物の治療に有効な投与量は、医薬技術でよく知られている前臨床的アプローチおよび臨床的アプローチを使用して当業者により容易に確認される。本明細書で使用されているような「治療に有効な量」という用語は、治療されている障害の症状のうちの1つまたは複数をある程度まで軽減する投与されている化合物の量を指す。
【0087】
「治療すること」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状の進行を逆転、軽減、もしくは阻害するか、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状を予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、「治療すること」が直ぐ上で定義されているように、治療する行為を指す。「治療すること」という用語は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。
【0088】
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられることがある。
【0089】
別の実施形態において、本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与されてもよい。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適している装置は、針(極微針を包含する)注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
【0090】
別の実施形態において、本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、皮膚にまたは経皮的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入により投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与されてもよい。
【0091】
化合物および/または化合物を含有する組成物のための用量レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態;状態の重症度;投与の経路;ならびに用いられる特定の化合物の活性を包含する様々な要因に基づく。したがって、用量レジメンは、幅広く変わることがある。1日当たり体重1キログラム当たり約0.01mg〜約100mg程度の用量レベルが、上に示されている状態の治療において有用である。一実施形態において、本発明の化合物の1日総投与量(単一投与量または分割投与量で投与される)は、典型的には、約0.01〜約100mg/kgである。別の実施形態において、本発明の化合物の1日総投与量は、約0.1〜約50mg/kg、別の実施形態において、約0.5〜約30mg/kg(すなわち、体重1kg当たり本発明の化合物mg)である。一実施形態において、投与は、0.01〜10mg/kg/日である。別の実施形態において、投与は、0.1〜1.0mg/kg/日である。用量単位組成物は、1日投与量を構成するためにそのような量またはそれらの約数を含有し得る。多くの場合において、化合物の投与は、1日に複数回(典型的には、4回程度)繰り返されるはずである。1日当たり複数の投与量は、典型的には、望ましい場合に、1日総投与量を増やすために使用されてもよい。
【0092】
経口投与について、組成物は、患者への用量の症状調整のために、活性成分0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250および500ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供されることがある。医薬品は、典型的には、活性成分約0.01mg〜約500mg、または、別の実施形態において、活性成分約1mg〜約100mgを含有する。静脈内には、投与量は、定速注入中に約0.1〜約10mg/kg/分の範囲であってよい。
【0093】
本発明による適当な対象は、哺乳動物対象を包含する。本発明による哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などを包含するが、それらに限定されるものではなく、子宮内の哺乳動物を包含する。一実施形態において、ヒトは、適当な対象である。ヒト対象は、いずれの性別およびいずれの発育段階であってもよい。
【0094】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に列挙されている状態を治療するための医薬品を調製するための本発明の1個または複数の化合物の使用を含む。
【0095】
上で言及されている状態の治療について、本発明の化合物は、化合物自体として投与することができる。あるいは、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてそれらのより大きい水溶解性のため、医学的応用に適している。
【0096】
別の実施形態において、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方であってよく、単位投与量組成物、例えば、活性化合物0.05重量%〜95重量%を含有することができる錠剤として化合物と共に製剤化することができる。本発明の化合物は、標的にすることができる薬物担体としての適当なポリマーとカップリングさせることができる。他の薬理学的に活性な物質も存在することができる。
【0097】
本発明の化合物は、任意の適当な経路によって、好ましくは、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与することができる。活性な化合物および組成物は、例えば、経口的に、経直腸的に、非経口的に、または局所的に投与することができる。
【0098】
固体投与量形態の経口投与は、例えば、各々が、所定量の本発明の少なくとも1個の化合物を含有する、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの分離した単位で提供されることがある。別の実施形態において、経口投与は、粉末または顆粒形態であってよい。別の実施形態において、経口投与量形態は、例えば、ロゼンジなどの舌下である。そのような固体剤形において、式Iの化合物は、通常、1個または複数の補助剤と混ぜ合わせられる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有すてもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよく、腸溶コーティングと共に調製されてもよい。
【0099】
別の実施形態において、経口投与は、液体投与量形態であってよい。経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤(すなわち、水)を含有する薬学的に許容できる乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、矯味剤(例えば、甘味剤)、および/または芳香剤などの補助剤を含んでもよい。
【0100】
別の実施形態において、本発明は、非経口投与量形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用調製物(すなわち、無菌注射用の水性または油性の懸濁剤)は、適当な分散剤、湿潤剤、および/または懸濁化剤を使用して知られている技術に従って製剤化することができる。
【0101】
別の実施形態において、本発明は、局所投与量形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチ剤またはイオントフォレシス装置を介するなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与のために組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も包含する。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を通じて活性成分の吸収または透過を亢進する化合物を包含し得る。本発明の組成物が、経皮装置により投与される場合、投与は、容器および多孔質膜タイプかまたは固体マトリックス種のパッチを使用して達成されるはずである。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができ、例えば、FinninおよびMorgan、J.Pharm Sci.、88(10)、955〜958(1999)を参照されたい。
【0102】
眼への局所投与に適している製剤は、例えば、本発明の化合物が、適当な担体に溶解または懸濁されている点眼剤を包含する。眼および耳投与に適している典型的な製剤は、等張性のpH調整された無菌塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態であってよい。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性(すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(すなわち、シリコーン)インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。
【0103】
鼻腔内投与または吸入による投与については、本発明の活性化合物は、患者によりポンプスプレー容器から搾り出されるまたは排出される溶液もしくは懸濁液の形態で、または適当な噴射剤を使用する加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物として好都合に送達される。鼻腔内投与に適している製剤は、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末(単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物としてかまたは、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として)の形態で、または1,1,1,2−テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー)、もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして投与される。鼻腔内使用について、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【0104】
別の実施形態において、本発明は、直腸投与量形態を含む。そのような直腸投与量形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【0105】
製薬技術において知られている他の担体材料および投与の様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化手順および投与手順などの、製薬学のよく知られている技法のうちのいずれかにより調製することができる。有効な製剤化手順および投与手順に関する上の考慮事項は、当技術分野においてよく知られており、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Hoover,John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania、1975;Libermanら、編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980;およびKibbeら、編、Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版)、American Pharmaceutical Association、Washington、1999で議論されている。
【0106】
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独か他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の1個または複数の化合物および他の1個または複数の治療剤は、同時に(同じ剤形かまたは別々の剤形で)または連続して投与することができる。例示的治療剤は、例えば、代謝調節型グルタミン酸受容体作動薬であってよい。
【0107】
「組み合わせた」2個以上の化合物の投与は、2個の化合物が、一方の存在が他方の生物学的効果を変えるのに十分な時間内に近接して投与されることを意味する。2個以上の化合物は、同時に、並行してまたは連続して投与することができる。加えて、同時投与は、投与より前に化合物を混合することにより、または異なる解剖学的部位においてか異なる投与経路を使用するが、同じ時点で化合物を投与することにより行うことができる。
【0108】
「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与された」という語句は、化合物が、組み合わせて投与されることを意味する。
【0109】
本発明は、上に記載されている治療の方法を行う際に使用するのに適しているキットをさらに含む。一実施形態において、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量で、本発明の化合物のうちの1つまたは複数を含む第1の剤形および用量のための容器を含有する。
【0110】
別の実施形態において、本発明のキットは、本発明の1個または複数の化合物を含む。
【0111】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規中間体に関する。
【発明を実施するための形態】
【0112】
一般合成スキーム
式Iの化合物は、有機化学の技術分野において知られている合成方法と一緒に、下に記載されている方法により、または当業者によく知られている改変および誘導体化により調製することができる。本明細書で使用されている出発材料は、市販されているか、当技術分野において知られている常法(COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS、Vol.I〜XII(Wiley−Interscienceにより出版された)などの標準参考図書に開示されている方法など)により調製することができる。好ましい方法は、下に記載されているものを包含するが、それらに限定されるものではない。
【0113】
下記の合成順序のうちのいずれかの間に、関係する分子のいずれかにおける感受性基または反応性基を保護することが必要でありかつ/または望ましいことがある。このことは、参照により本明細書に組み込まれているT.W.Greene、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1981;T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1991;ならびにT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1999に記載されているものなどの従来の保護基によって達成することができる。
【0114】
式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩は、下に本明細書で議論されている反応スキームに従って調製することができる。他に指示がない限り、スキーム中の置換基は、上のように定義される。生成物の単離および精製は、当化学者に知られている標準的手順により達成される。
【0115】
スキーム、方法および実施例において使用される様々な記号、上付き文字および下付き文字が、提示の利便性のためにかつ/またはそれらがスキームに導入される順序を反映するために使用され、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字または下付き文字に必ずしも対応することが意図されていないことは当業者により理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法を代表するものである。それらは、決して本発明の範囲を制約するものではない。
【0116】
実験手順および実施例
下記は、本発明の様々な合成を図示している。本発明の範囲内にある追加の化合物は、単独かまたは当技術分野において一般的に知られている技法と組み合わせて、これらの実施例に例示されている方法を使用して調製することができる。
【0117】
上に示されている本発明の中間化合物が、示されている特定のエナンチオマーに限定されないだけでなく、そのすべての立体異性体および混合物も包含することは理解されるであろう。式Iの化合物が、式Iの化合物の中間体も包含することができることも理解されるであろう。
【0118】
【化5】

【0119】
スキーム1は、式1.9により示される化合物を調製するための方法を図示している。この方法は、式1.2の対応するメトキシ置換ピリジル中間体を提供するための3−ブロモ−2−クロロ−6−メチルピリジン(1.1)へのナトリウムメトキシドの付加で始まる。次いで、中間体1.2のメチル置換基を、Dowthermなどの溶媒中での二酸化セレンによる酸化を包含する様々な条件下でカルボン酸1.3に酸化することができる。次いで、式1.3の化合物を、p−トルエンスルホン酸、HSOまたはHClなどの適当な酸の存在下にエタノール中で還流することによりエチルエステル1.4などのエステルに変換する。次いで、式1.4の化合物を、DMFなどの溶媒中でヨウ化銅および炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下に混合物を加熱することによりイミダゾール1.5とカップリングさせる。次いで、式1.6の得られるエステルを、MeOHまたはTHFなどの溶媒中でKOHまたはLiOHなどの水性塩基で処理することにより加水分解する。次いで、式1.7の得られる酸を、当業者に知られている多くのアミド結合カップリング戦略のうちの1つを使用する式1.8のアミンとのアミド結合カップリングにかける。例えば、この反応を、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、HATU[ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム]またはEDCI[N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩]およびHOBT[1H−ベンゾトリアゾール−1−オール]などの別の適当なカップリング剤を使用して行い、式1.9の対応するアミドを形成することができる。
【0120】
【化6】

【0121】
スキーム2は、中間体1.7を調製するための代替方法を図示している。式2.1の酸を、HSOなどの酸の存在下にMeOH中で還流することにより式2.2のメチルエステルに変換する。次いで、式2.2の中間体を、クロロホルムなどの溶媒中でmCPBAにより酸化すると、式2.3の対応するN−オキシドが得られる。次いで、この化合物を、無水酢酸中で還流し、続いて、MeOH中でNaOMeにさらす。次いで、式2.4の得られる2−ヒドロキシピリジル中間体を、クロロホルムなどの溶媒中でAgCOの存在下にMeIでアルキル化すると、式2.6の2−メトキシピリジル中間体を提供することができる。式2.6の化合物を、DMFなどの溶媒中でヨウ化銅および炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下に混合物を加熱することによりイミダゾール1.5とカップリングさせる。次いで、式2.7の得られるエステルを、MeOHまたはTHFなどの溶媒中でKOHまたはLiOHなどの水性塩基で処理することにより加水分解する。
【0122】
【化7】

【0123】
スキーム3は、中間体1.7を調製するための代替方法を図示している。この方法は、DCEなどの溶媒中でmCPBAを使用する3−ブロモ−2−クロロピリジン(3.1)の酸化で始まる。次いで、式3.2の得られるN−オキシドを、CHCNなどの溶媒中で硫酸ジメチルでアルキル化すると、中間体3.3が得られ、それを、水性NaCNで処理すると、式3.4の2−シアノピリジル誘導体が得られる。式3.4の化合物を、ナトリウムメトキシドと反応させると、式3.5の2−メトキシピリジル中間体が得られる。この中間体を、DMFなどの溶媒中でヨウ化銅および炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下に混合物を加熱することによりイミダゾール1.5とカップリングさせる。次いで、式3.6の得られるニトリルを、NaOH、LiOHまたはKOHなどの水性塩基で処理することにより加水分解すると、式1.7の酸が得られる。
【0124】
【化8】

【0125】
スキーム4は、式4.9により示されるアミド誘導体を調製するための方法を図示している。4−メトキシピリジン(4.1)を、AcOH中でHなどの酸化剤を使用して対応するN−オキシド4.2に酸化する。次いで、式4.2の中間体を、塩化ジメチルカルバモイルおよびTMSCNで処理すると、4−メトキシピリジン−2−カルボニトリル(4.3)が得られる。HSO中でのNBSによる4.3の臭素化により式4.4の中間体が得られ、それを、DMF中の塩化オキサリルおよびピリジンなどの適当な脱水剤系にさらすことにより4.5に変換する。次いで、式4.5の化合物を、CHCNなどの溶媒中で18−クラウン−6およびKCOなどの塩基の存在下に混合物を加熱することによりイミダゾール1.5とカップリングさせる。あるいは、カップリングを、DMFなどの溶媒中でヨウ化銅および炭酸セシウムなどの適当な塩基を使用することによりスキーム1〜3に記載されているように行うことができる。次いで、式4.6の得られるニトリルを、MeOHまたはTHFなどの溶媒中でKOHまたはLiOHなどの水性塩基で処理することにより加水分解する。次いで、式4.7の得られる酸を、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にHATUまたはEDCIおよびHOBTなどの別の適当なカップリング剤を使用して式1.8のアミンとのアミド結合カップリングにかけ、式4.9の対応するアミドを形成する。
【0126】
【化9】

【0127】
スキーム5は、式5.6の化合物を合成するための方法を図示している。5−ヒドロキシニコチン酸メチル(5.1)を、DMF中でNCSを使用して塩素化すると、式5.2の中間体が得られる。次いで、5.2のヒドロキシル置換基を、アセトンなどの溶媒中でヨウ化メチルおよびKCOなどの塩基でアルキル化する。次いで、式5.3の得られる中間体を、DMSO、DMACまたはDMFなどの溶媒中でCsFなどの塩基の存在下に混合物を加熱することによりイミダゾール1.5とカップリングさせることができる。次いで、式5.4の得られるエステルを、MeOHまたはTHFなどの溶媒中でKOHまたはLiOHなどの水性塩基で処理することにより加水分解する。次いで、式5.5の得られる酸を、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にHATUまたはEDCIおよびHOBTなどの別の適当なカップリング剤を使用して式1.8のアミンとのアミド結合カップリングにかけ、式5.6の対応するアミドを形成する。
【0128】
【化10】

【0129】
スキーム6は、一般式6.4の化合物を合成するための方法を図示している。クロロピリジル誘導体6.1を、DMSOまたはDMACなどの溶媒中でCsFなどの塩基の存在下に混合物を加熱することによりイミダゾール1.5とカップリングさせる。式6.2の得られるエステルを、MeOHまたはTHFなどの溶媒中でKOHまたはLiOHなどの水性塩基で処理することにより加水分解する。次いで、式6.3の得られる酸を、DMSOなどの溶媒中でジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にHATUまたはEDCIおよびHOBTなどの別の適当なカップリング剤を使用して式1.8のアミンとのアミド結合カップリングにかけ、式6.4の対応するアミドを形成する。
【0130】
【化11】

【0131】
スキーム7は、一般式7.3の化合物を合成するための方法を描いている。6−クロロニコチン酸(7.1)を、DMSOなどの溶媒中でジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にEDCIおよびHOBTまたはHATUなどの別の適当なアミド結合形成剤を使用して式1.8のアミンとのアミド結合カップリングにかける。次いで、式7.2の得られるアミドを、DMSOまたはDMACなどの溶媒中でCsFなどの塩基の存在下に混合物を加熱することによりイミダゾール1.5とカップリングさせると、式7.3の標的化合物が得られる。
【0132】
【化12】

【0133】
スキーム8は、式8.8のアミド誘導体を調製するための方法を図示している。合成は、NBSなどの臭素化剤を使用する2−アミノピラジン(8.1)の臭素化で始まる。得られるジブロモピラジン8.2を、NaOMeで処理すると、メトキシ置換中間体8.3が得られ、それを、CHCNなどの溶媒中でNaNOおよび水性HIの存在下に加熱することにより式8.4の対応するヨウ化物に変換する。次いで、式8.4の化合物を、ジオキサンなどの溶媒中で、CuI、1,2−ジアミノシクロヘキサン、およびKPOなどの塩基の存在下に混合物を加熱することによりイミダゾール1.5とカップリングさせる。式8.5の得られる中間体を、DMF中でZn(CN)およびPd(PPhの存在下に加熱することにより式8.6の対応するニトリルに変換する。次いで、8.6のニトリル基を、濃塩酸と、続く、AcOH、AcOおよびNaNOで処理することにより式8.7の対応する酸に加水分解する。次いで、式8.7の得られる酸を、DMSOなどの溶媒中でジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にHATUまたはEDCIおよびHOBTなどの別の適当なカップリング剤を使用して式1.8のアミンとのアミド結合カップリングにかけ、式8.8の対応するアミドを形成する。
【0134】
【化13】

【0135】
スキーム9は、一般式9.4の化合物を合成するための方法を図示している。ヘテロアリールフッ化物9.1を、DMSOまたはDMACなどの適当な溶媒中でCsFなどの塩基の存在下に混合物を加熱することにより式1.5のイミダゾールまたはトリアゾールとカップリングさせる。この手順は、Q=ClおよびZ=N(かまたは、両方のW=Z=N)の場合にも使用することができる。あるいは、Q=Brの場合、カップリング反応は、DMFなどの溶媒中でヨウ化銅および炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下に混合物を加熱することにより行うことができる。式9.2の得られるエステルを、MeOHまたはTHFなどの溶媒中でKOHまたはLiOHなどの水性塩基で処理することにより加水分解すると、式9.3の酸が得られる。次いで、この材料を、DMSOなどの溶媒中でジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にHATUまたはEDCIおよびHOBTなどの別の適当なカップリング剤を使用して式1.8のアミンとのアミド結合カップリングにかけ、式9.4の対応するアミドを形成する。
【0136】
【化14】

【0137】
スキーム10は、臭化物10.1(R=CH、W=COCH、X=N、Y=Z=CH、A=CHである場合、10.1は、US2009062529の方法を使用して製造することができる)から出発して中間体9.3を調製するための代替方法を図示している。10.1およびトリエチルアミンなどの適当な塩基の溶液を、MeOHなどの溶媒中で、一酸化炭素およびPd(dppf)Cl・DCMなどのパラジウム触媒の存在下に加熱する。次いで、得られるメチルエステル10.2を、ナトリウム、リチウム、またはカリウム水酸化物などの水酸化物塩基の水溶液にさらすことにより加水分解すると、酸9.3が得られる。
【0138】
実験手順
実験は、一般的に、特に、酸素または水分に敏感な試薬または中間体が用いられる場合、不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)下で行った。適切な場合に無水溶媒(一般的にAldrich Chemical Company、Milwaukee、WisconsinからのSure−Seal(商標)製品)を包含する市販の溶媒および試薬は、さらに精製することなく使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)、大気圧化学イオン化(APCI)またはガスクロマトグラフィー−質量分析(GCMS)計測器から報告される。核磁気共鳴(NMR)データについての化学シフトは、用いられる重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率(ppm、δ)で表される。
【0139】
他の実施例または方法において手順を参照する合成について、反応条件(反応の長さおよび温度)は、変わることがある。一般に、反応は、簿層クロマトグラフィーまたは質量分析により追跡し、適切な場合に後処理にかけた。精製は、実験間で変わることがあり;一般に、溶媒および溶離液/グラジエントのために使用される溶媒比は、適切なRまたは保持時間を提供するために選択した。
【0140】
調製
調製1:4−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(P1)
【0141】
【化15】

ステップ1。5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−カルボキサミド(C1)の調製。N−ブロモスクシンイミド(69g、0.39mol)を、濃硫酸(150mL)中の4−メトキシピリジン−2−カルボニトリル(R.T.Shumanら、J.Org.Chem.1990、55、738〜741の方法に従って調製した)(40g、0.30mol)の0℃溶液に加えた。反応混合物を、18時間にわたって55℃にて加熱し、次いで、同一反応物と混ぜ合わせ、氷水中に注いだ。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH10まで塩基性化した後、混合物を濾過すると、黄色の固体として表題生成物が得られた。収量:120g、0.519mol、86%。
【0142】
ステップ2。5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−カルボニトリル(C2)の調製。塩化オキサリル(66mL、0.76mol)を、0℃にてN,N−ジメチルホルムアミド(800mL)に1滴ずつ注意深く加えた。次いで、ピリジン(106mL、1.3mol)と、続いて、10分後に、前のステップの5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−カルボキサミド(C1)(60g、0.26mol)を一度に、氷冷した混合物に加えた。反応混合物を、1時間にわたって0℃にて撹拌し、次いで、同一の反応混合物と混ぜ合わせ、水(500mL)と酢酸エチル(500mL)の間で分配した。水層を、酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィー(グラジエント:1:20〜1:10酢酸エチル:石油エーテル)により精製すると、白色の固体として表題生成物が得られた。収量:60g、0.28mol、54%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.95 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
【0143】
ステップ3。4−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボニトリル(C3)の調製。4−メチル−1H−イミダゾール(15g、0.18mol)、炭酸カリウム(34g、0.25mol)および18−クラウン−6(64g、0.24mol)を、アセトニトリル(600mL)中で混ぜ合わせ、反応混合物を、2時間にわたって60℃まで加熱した。5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−カルボニトリル(C2)(25g、0.12mol)を一度に加え、反応物を、18時間にわたって還流状態まで加熱した。同一の反応混合物と混ぜ合わせた後、反応物を、水(500mL)と酢酸エチル(500mL)の間で分配した。水層を、酢酸エチル(2×300mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(グラジエント:1:10〜1:2酢酸エチル:石油エーテル)により精製すると、白色の固体として表題生成物が得られた。収量:8.2g、0.038mol、16%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.30 (d, J=1 Hz, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.96-6.97 (m, 1H), 7.38 (s, 1H),
7.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H).
【0144】
ステップ4。4−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(P1)の調製。メタノール(100mL)および水(100mL)中の4−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボニトリル(C3)(10.5g、49.0mmol)と水酸化カリウム(5.6g、100mmol)の混合物を、18時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を真空中で濃縮し、メタノールの大部分を除去し、残った混合物を、0℃まで冷却し、濃塩酸でpH5〜6まで酸性化した。濾過すると、白色の固体として表題生成物が得られた。収量:9.5g、41mmol、84%。LCMS m/z 234.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.13
(s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
【0145】
調製2:5−クロロ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ニコチン酸リチウム(P2)
【0146】
【化16】

ステップ1。5−クロロ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ニコチン酸メチル(C4)の調製。5,6−ジクロロニコチン酸メチル(800mg、3.88mmol)、4−メチル−1H−イミダゾール(638mg、7.77mmol)およびフッ化セシウム(1.18g、7.77mmol)を混ぜ合わせ、フラスコを、窒素でパージした。ジメチルスルホキシド(9.7mL)を加え、反応物を、15分にわたって100℃まで加熱した。次いで、反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)と酢酸エチル(100mL)の間で分配し、水層を、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、塩化マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中40%〜80%酢酸エチル)により精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量:604mg、2.40mmol、62%。LCMS m/z 252.4, 254.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.32 (br
s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.48 (m, 1H), 8.32 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.9 Hz,
1H), 8.98 (d, J=1.9 Hz, 1H).
【0147】
ステップ2。5−クロロ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ニコチン酸リチウム(P2)の調製。水酸化リチウム水溶液(2M、5.3mL、10.6mmol)を、テトラヒドロフラン(13.2mL)中の5−クロロ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ニコチン酸メチル(C4)(497mg、1.97mmol)の溶液に加え、反応混合物を、3時間にわたって室温にて撹拌した。生成物は、反応物からゆっくりと沈殿し、白色の固体が得られた。上清をデカントし、固体を、テトラヒドロフラン(5mL)と共にトリチュレートすると、固体として表題生成物が得られた。収量:609mg、2.49mmol、>100%。LCMS m/z 238.4, 240.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.17
(br s, 3H), 7.39 (m, 1H), 8.06 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.77
(d, J=1.7 Hz, 1H).
【0148】
調製3:5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ニコチン酸(P3)
【0149】
【化17】

ステップ1。6−クロロ−5−ヒドロキシニコチン酸メチル(C5)の調製。N−クロロスクシンイミド(95%、881mg、6.27mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5.2mL)中の5−ヒドロキシニコチン酸メチル(800mg、5.22mmol)の溶液に加えた。混合物を、18時間にわたって80℃にて撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中20%〜100%酢酸エチル)による2回の精製により、白色の固体として表題生成物が得られた。収量:306mg、1.63mmol、31%。LCMS m/z 188.3, 190.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.92 (s,
3H), 7.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=1.9 Hz, 1H).
【0150】
ステップ2。6−クロロ−5−メトキシニコチン酸メチル(C6)の調製。炭酸カリウム(225mg、1.63mmol)を、アセトン(32.6mL)中の6−クロロ−5−ヒドロキシニコチン酸メチル(C5)(306mg、1.63mmol)の溶液に加えた。ヨウ化メチル(99%、0.123mL、1.96mmol)の添加後、反応混合物を、5時間にわたって50℃にて撹拌した。真空中で溶媒を除去し、続いて、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)の間で残渣を分配した。有機層を、酢酸エチル(50mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を、塩水(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中20%〜80%酢酸エチル)により、白色の固体として表題化合物が得られた。収量:202mg、1.00mmol、61%。LCMS m/z 202.3, 204.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.97 (s,
3H), 3.99 (s, 3H), 7.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.9 Hz, 1H).
【0151】
ステップ3。5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ニコチン酸メチル(C7)の調製。6−クロロ−5−メトキシニコチン酸メチル(C6)(185mg、0.918mmol)を、4−メチル−1H−イミダゾール(148mg、1.80mmol)およびフッ化セシウム(273mg、1.80mmol)と混ぜ合わせた。混合物を、窒素でパージした後、ジメチルスルホキシド(3.0mL)を加え、混合物を、1.25時間にわたって110℃にて加熱した。室温まで冷却した後、反応物を、基質0.15mmolで行われた同一反応物と混ぜ合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)中に注いだ。酢酸エチル(3×25mL)による抽出後、有機層を混ぜ合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(グラジエント:酢酸エチル中0%〜40%[9:1酢酸エチル:メタノール中2Mアンモニア])により、表題生成物が得られた。収量:148mg、0.599mmol、56%。LCMS m/z 248.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.30 (d,
J=0.9 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.93 (d, J=1.7 Hz,
1H), 8.47 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H).
【0152】
ステップ4。5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ニコチン酸(P3)の調製。5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ニコチン酸メチル(C7)(23mg、0.093mmol)を、テトラヒドロフラン(0.93mL)に溶かし、水酸化リチウム水溶液(2M、0.37mL、0.74mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて3時間にわたって撹拌し、次いで、水性塩酸(6M、0.5mL)で酸性化し、減圧下で濃縮した。得られた表題生成物を、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 234.4 (M+1).
【0153】
調製4:6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸リチウム塩(P4)
【0154】
【化18】

ステップ1。6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(C19)の合成。MeOH(165mL)中の知られている6−ブロモ−2−メトキシ−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン(C18、US2009062529)(44.2g、165mmol)の溶液に、TEA(46mL、330mmol、2当量)およびPd(dppf)Cl・DCM(6.7g、8.24mmol、0.05当量)を加えた。混合物を、Nで数回脱気した。反応物を、Parr装置中のCO雰囲気(3バール)下で70℃まで加熱した。30分後、圧力は、0.5バールまで落ちた。追加のCOを、圧力が30分の間一定であるまで加えた。混合物を、室温まで冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を、MeOH(2×)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣(88g)を、EtOAc(1L)およびHO(700mL)に溶かし、層を分離した。有機層を、HO(200mL)で洗浄し、水層を、EtOAc(500mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、MgSO上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。収量:42.6g、175mmol、定量的。
【0155】
ステップ2。6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸リチウム塩(P4)の合成。MeOH(832mL)中の6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(C19)(41.6g、168mmol)の溶液に、0℃にて、HO(277mL)中の水酸化リチウム(4.23g、177mmol、1.05当量)の溶液を滴下添加した。混合物を、16時間にわたって室温にて撹拌したらすぐに、減圧下で濃縮した。残渣を、トルエン(2×)から共蒸発させ、得られた固体を、16時間にわたって45℃にて真空オーブン中で乾燥すると、褐色の固体として表題化合物が得られた。収量:47.24g、198mmol、定量的と仮定した。LCMS m/z 234.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.11
(s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz,
1H), 7.84 (s, 1H).
【0156】
調製5:5−クロロ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−アミン(P5)
【0157】
【化19】

ステップ1。5−クロロ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−オールの合成。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(158g、716mmol)と、続いて、KOt−Bu(80.4g、716mmol)を、DMSO(955mL)中の3−クロロ−2−フルオロ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド(50.0g、290mmol)の溶液に加えた。TLCが、出発材料消費を示した後、反応混合物を、氷水中に注いだ。反応混合物を、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、ヘプタンで希釈し、水(3×)で洗浄した。有機溶液を、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、オレンジ色の固体が得られた。残渣を、ヘプタン中でスラリー化し、望ましい生成物を、濾過により単離すると、固体として表題化合物が得られた。収量:32.4g、60%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.50 (dd, J=10.7, 2.5 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=10.7, 6.4 Hz, 1H), 5.58
(dd, J=6.6, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H).
【0158】
ステップ2。3−アジド−5−クロロ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフランの合成。アジ化ジフェニルホスホリル(28.4mL、127mmol)と、続いて、DBU(17.8mL、127mmol)を、トルエン(220mL)中の5−クロロ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−オール(20g、110mmol)の0℃溶液に加えた。反応混合物を、1時間45分にわたって0℃にて撹拌したらすぐに、室温まで温め、さらに2時間にわたって撹拌した。反応物を、水(2×)およびHClの5%水溶液で洗浄した。有機層を、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(グラジエント:100%ヘプタン〜ヘプタン中5%EtOAc)により、澄明な油として表題化合物が得られ、それは、放置すると固化した。収量:11.8g、51%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.54 (dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=10.7, 7.4 Hz, 1H), 5.31
(dd, J=7.2, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.6, 7.6
Hz, 1H).
【0159】
ステップ3。5−クロロ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−アミン(P5)の合成。ポリマー担持トリフェニルホスフィン(100g、1.48mmol/g負荷)を、メカニカルスターラーを備えた三つ口フラスコにおいてヘプタン(5.76mL)、THF(1.3L)、および水(30.0mL)中の3−アジド−5−クロロ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン(11.8g、55.3mmol)の溶液に加えた。反応物を、50℃まで加熱すると、10分後に発熱が認められた(57℃の内部反応温度)。反応物を、室温まで冷却し、さらに2時間にわたって撹拌した。EtO(500mL)と、続いて、MgSO(250g)を反応物に加え、反応物を、0.5時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、固体を、EtOで洗浄した。濾液を、最小体積まで濃縮し、水性4M HCl(20mL)を加えた。得られた沈殿物を、濾過により単離し、減圧下で乾燥すると、そのHCl塩として表題化合物(11.1g、90%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.80-4.71 (m, 2H), 5.26 (dd, J=7.2, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.6 Hz,
1H), 7.56 (dd, J=8.6, 8.2 Hz, 1H), 8.90 (br s, 3H).この材料を、CHClに取り、水性1M NaOHで1回洗浄した。水層を、CHClで2回抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、濾過し、減圧下で濃縮すると、遊離アミンとして表題化合物が得られた。この材料は、さらに精製することなく使用した。
【0160】
調製6:5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−アミン(P6)エナンチオマー1および2
【0161】
【化20】

ステップ1。5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成。濃硫酸(20mL)を、メタノール(500mL)中の5−クロロサリチル酸(50g、290mmol)の懸濁液に加え、混合物を、5日にわたって還流した。反応物を、減圧下で濃縮し、残渣を、EtO(500mL)に溶かした。得られた混合物を、0℃まで冷却したNaHCOの飽和水溶液(400mL)中に注ぎ、層を分離した。水層を、EtO(2×400mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を、NaHCOの飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮すると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量:49.5g、265mmol、91%。
【0162】
ステップ2。5−クロロ−2−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)安息香酸メチルの合成。ブロモ酢酸エチル(30mL、265mmol)を、アセトン(1.0L)中の5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(49.5g、265mmol)およびKCO(128g、929mmol)の懸濁液に加えた。混合物を、一夜にわたって還流したらすぐに、反応物を、室温まで冷却した。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮し、残渣を、CHClに溶かした。得られた溶液を、水で2回洗浄し、乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮すると、赤色の蝋として表題化合物が得られた。収量:55g、202mmol、76%。
【0163】
ステップ3。5−クロロ−1−ベンゾフラン−3(2H)−オンの合成。KOt−Bu(48.1g、429mmol)を、0℃にてTHF(2L)中の5−クロロ−2−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)安息香酸メチル(46.8g、171mmol)の溶液に少しずつ加えた。混合物を、2時間にわたって0℃にて撹拌したらすぐに、NHClの飽和水溶液(500mL)と、続いて、EtOAc(500mL)を加えた。層を分離し、水層を、EtOAc(2×1L)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、表題化合物と5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルの混合物が得られた。この混合物を、DMSO(260mL)に溶かし、水(450mL)およびLiOH・HO(33.0g、803mmol)を加えた。反応物を、3時間にわたって70℃にて、次いで、一夜にわたって室温にて撹拌した。混合物を、HClの10%水溶液(1L)中に注ぐと、固体沈殿物が形成し、それを、濾過により集め、水で洗浄した。固体材料を、EtOに溶かし、水で洗浄した。混ぜ合わせた有機層を、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜40%酢酸エチル)により、赤色の固体として表題化合物が得られた。収量:19.6g、117mmol、2ステップで68%。
【0164】
ステップ4。5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−オールの合成。NaBH(1.68g、44mmol)を、0℃にてMeOH(600mL)中の5−クロロ−1−ベンゾフラン−3(2H)−オン(9.93g、59.1mmol)の溶液に加えた。混合物を、2時間にわたって0℃にておよび2時間にわたって室温にて撹拌したらすぐに、水(500mL)を加えた。反応混合物を、減圧下で濃縮し、MeOHの大部分を除去した。EtOAc(800mL)を加え、層を分離した。水層を、EtOAc(800mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、赤色の蝋として表題化合物が得られた。収量:9.75g、57mmol、97%。
【0165】
ステップ5。3−アジド−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフランの合成。トルエン(200mL)中の5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−オール(9.75g、57mmol)の溶液に、0℃にて、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(10.2mL、68.4mmol)と、続いて、アジ化ジフェニルホスホリル(DPPA)(14.8mL、68.4mmol)を加えた。混合物を、3時間にわたって0℃にて、次いで、一夜にわたって室温にて撹拌した。H NMRは、出発材料の85%変換を示した。混合物を、0℃まで冷却し、追加のDBU(2.56mL、17.1mmol)と、続いて、DPPA(3.7mL、17.1mmol)を加えた。反応物を、1時間にわたって0℃にて撹拌したらすぐに、H NMRは、反応が終了に達したことを示した。水(90mL)と、続いて、HClの水溶液(1N、90mL)を、反応混合物に加えた。層を分離し、水層を、CHClで3回抽出した。混ぜ合わせた有機層を、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜10%EtOAc)により、黄色の油として表題化合物が得られた。収量:6.1g、31.3mmol、55%。
【0166】
ステップ6。5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−アミン塩酸塩の合成。THF(260mL)中の3−アジド−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン(6.10g、31.3mmol)の溶液に、水(5.63mL)およびトリフェニルホスフィン(24.7g、94mmol)を連続して加えた。反応物を、一夜にわたって50℃にて撹拌したらすぐに、室温まで冷却し、EtO(500mL)で希釈した。ジオキサン中HCl(4N、8.25mL、33mmol)を加え、溶液を、室温にて5分にわたって撹拌したらすぐに、沈殿物を、濾過により集めると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量:5.9g、28.9mmol、92%。
【0167】
ステップ7。5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−アミンの合成。5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−アミン塩酸塩(10.8g、53mmol)を、飽和NaHCO水溶液(300mL)に溶かした。pHを、NaOH水溶液(3N)の添加により9に調整し、混合物を、CHCl/MeOH(90/10)およびCHCl/MeOH(90/10)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、MgSO上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた。収量:5.00g、29.6mmol、56%。水層のH NMRは、追加の生成物の存在を示した。水層を、乾固状態まで濃縮し、残渣を、一夜にわたってCHCl/MeOH(80/20)中で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、減圧下で濃縮すると、追加の表題化合物(0.50g、2.96mmol、5%)が得られた。MgSOパッドのH NMRは、有意な量の望ましい生成物の存在を示した。固体を、イソプロパノール(420mL)とMeOH中アンモニアの7N溶液(7mL)の混合物に懸濁し、15分にわたって撹拌した。固体を、濾過により除去し、濾液を、減圧下で濃縮すると、表題化合物の追加の3.24g(19.2mmol、36%)が得られた。表題化合物は、白色の固体として得られた。合わせた収量:8.74g、51.7mmol、98%。
【0168】
ステップ8。5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−アミンエナンチオマー1(P6エナンチオマー1)の合成。ラセミの5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−アミン(8.74g、51.7mmol)および(+)−フェンシホス(2−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−4−フェニル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−オン)(12.52g、51.7mmol)を、EtOH(300mL)および水(2mL)に懸濁した。混合物を、ヒートガンを使用して還流状態まで加熱し、次いで、一夜にわたって室温までゆっくりと冷却させた。得られた固体を、濾過により単離し、EtOH/水(120mL/0.7mL)から再結晶した。固体を、水性NaOH(3N、70mL)およびCHCl(100mL)に溶かし、2時間にわたって室温にて撹拌したらすぐに、混合物を濾過し、(+)−フェンシホスナトリウム塩を除去した。固体を、CHClで洗浄し、混ぜ合わせた濾液および洗浄液の2つの層を分離した。水層を、CHClで抽出し、混ぜ合わせた有機層を、NaSOを加え、10分にわたって撹拌し、続いて、NaSOのパッドに通して濾過することにより乾燥すると、黄色の油として表題化合物が得られた。収量:2.92g、17.3mmol、33%、96%ee。スペクトルデータは、ステップ9におけるエナンチオマー2のそれと同一であった。
【0169】
ステップ9。5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−アミンエナンチオマー2(P6エナンチオマー2)の合成。ステップ8における最初の濾過の母液を減圧下で濃縮すると、5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−アミンエナンチオマー2の(+)−フェンシホス塩11.65g(28.3mmol、59%ee)が得られた。固体を、sec−ブタノール(200mL)とKOH水溶液(1M、100mL)の混合物に溶かし、層を分離した。有機層(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−アミンエナンチオマー2遊離塩基、59%eeを含有する)に、(−)−フェンシホス(6.78g、28mmol)を加え、混合物を、減圧下で濃縮した。固体に、EtOH(150mL)を加え、混合物を、ヒートガンを使用して還流状態まで加熱し、次いで、一夜にわたって室温までゆっくりと冷却させた。得られた固体を、濾過により単離し(42%ee)、濾液を、減圧下で濃縮すると、5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−アミンエナンチオマー2の(−)−フェンシホス塩(7.16g、17.3mmol、80%ee)が得られた。EtOHからの2回の再結晶により、eeを85%まで高めた。得られた固体を、NaOH水溶液(3N、60mL)およびCHCl(100mL)に溶かし、混合物を、2時間にわたって室温にて撹拌したらすぐに、濾過した。固体を、CHClですすぎ、濾液および洗浄液の2つの層を分離した。水層を、CHClでさらに抽出し、混ぜ合わせた有機層を、NaSOを加え、10分にわたって撹拌し、続いて、NaSOのパッドに通して濾過することにより乾燥し、残った(−)−フェンシホスナトリウム塩を除去した。濾液を、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた。収量:1.47g、8.7mmol、85%ee。この材料に、(−)−フェンシホス(2.1g、8.7mmol)、EtOH(40mL)および水(0.1mL)を加えた。混合物を、ヒートガンを使用することにより還流状態まで加熱し、次いで、一夜にわたって室温までゆっくりと冷却させた。得られた固体を、濾過により単離した(97%ee)。5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−アミンエナンチオマー2の別のバッチ(42%ee、2.72g、16mmol、ステップ9における最初の再結晶から)および(−)−フェンシホス(3.87g、16mmol)を、EtOH(70mL)および水(0.3mL)に懸濁した。混合物を、ヒートガンを使用して還流状態まで加熱し、次いで、一夜にわたって室温までゆっくりと冷却させた。得られた固体を、濾過により単離し(93%ee)、EtOH/水(35mL/0.5mL)から再結晶し、再び濾過により単離した(97%ee)。5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−アミンエナンチオマー2(−)−フェンシホス塩の2つのバッチを混ぜ合わせ(97%ee、7.3g、17.8mmol)、NaOH溶液(3N、80mL)およびCHCl(100mL)に溶かした。混合物を、2時間にわたって室温にて撹拌したらすぐに、それを濾過し、(−)−フェンシホスナトリウム塩を除去した。固体を、CHClですすぎ、濾液および洗浄液の2つの層を分離した。水層を、CHClでさらに抽出し、混ぜ合わせた有機層を、NaSOを加え、10分にわたって撹拌し、続いて、NaSOのパッドに通して濾過することにより乾燥し、残った(−)−フェンシホスナトリウム塩を除去した。濾液を、減圧下で濃縮すると、黄白色の油として表題化合物が得られた。収量:3g、17.8mmol、34%、ee>97%。絶対立体配置は決定しなかった。LCMS m/z 153.0 [(M-NH3)+1]. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ4.16 (dd, J=9.2, 4.7 Hz, 1H),
4.56-4.68 (m, 2H), 6.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24
(br s, 1H).
【0170】
調製7:5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−アミン(P7)(ラセミの)。
【0171】
【化21】

ステップ1。N−{(1E)−[2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチレン}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの合成。CsCO(6.23g、19.1mmol)を、CHCl(87mL)中の2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.65g、8.68mmol)およびtert−ブチルスルフィンアミド(2.17g、17.4mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、一夜にわたって還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却させた。混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中10%〜80%酢酸エチル)により、白色の固体として表題化合物が得られた。収量:1.59g、5.42mmol、62%。LCMS m/z 294.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.25 (s,
9H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.0 Hz,
1H), 8.71 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
【0172】
ステップ2。2−メチル−N−[5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]プロパン−2−スルフィンアミドの合成。KOt−Bu(608mg、5.42mmol)を、DMSO(27mL)中のN−{(1E)−[2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチレン}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.59g、5.42mmol)およびヨウ化トリメチルスルホキソニウム(1.19g、5.42mmol)の溶液に加えた。反応物を、一夜にわたって室温にて撹拌したらすぐに、それを、0℃まで冷却した水中に注いだ。混合物を、EtOAcで3回抽出し、混ぜ合わせた有機層を、MgSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中30%〜80%EtOAc)により、表題化合物が得られた。収量:100mg、0.33mmol、6%。LCMS m/z 308.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ジアステレオマーの混合物) δ1.21 (s, 3.6H), 1.23 (s, 5.4H), 3.46-3.60
(m, 1H), 4.46 (dd, J=10.2, 4.5 Hz, 0.4H), 4.59 (dd, J=10.5, 4.9 Hz, 0.6H), 4.72
(dd, J=10.2, 8.2 Hz, 0.4H), 4.80 (dd, J=10.5, 8.2 Hz, 0.6H), 5.07-5.22 (複雑, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 0.4H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 0.6H), 7.47-7.52
(複雑, 1H), 7.54 (s, 0.6H), 7.75 (s, 0.4H).
【0173】
ステップ3。5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−アミン(P7)の合成。ジオキサン中4M HCl(0.24mL、0.96mmol)を、MeOH(2.5mL)中の2−メチル−N−[5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]プロパン−2−スルフィンアミド(100mg、0.33mmol)の溶液に加えた。反応物を、1.5時間にわたって室温にて撹拌したらすぐに、反応物を、減圧下で濃縮すると、白色の固体として粗表題化合物が得られた。GCMS m/z 187 (M-NH2)。粗材料は、さらに精製することなく続くアミドカップリング反応で直接使用した。
【実施例】
【0174】
(実施例1)
6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}メチル)ニコチンアミド(1)
【0175】
【化22】

ステップ1。1−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}メタナミン(C9)の合成。
A。4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(C8)の合成。[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリル(40.7g、220mmol)およびビス(2−クロロエチル)エーテル(25.8mL、220mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(800mL)に溶かした。水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、17.6g、440mmol)を、反応の温度が50〜55℃を超えないように、1.5時間かけて少量ずつ加えた。添加の終了後、反応混合物を、2時間にわたって55℃にて撹拌し、次いで、18時間にわたって室温にて撹拌した。過剰の水素化ナトリウムを、水素発生が止むまで、水の滴下添加によりゆっくりと分解した。混合物を、水(2L)で希釈し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(溶離液:四塩化炭素、次いで、85:15四塩化炭素:酢酸エチル)により、表題化合物が得られた。収量:48g、188mmol、85%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.08-2.19 (m, 4H), 3.68 (ddd, J=11.5, 11.5, 2.9 Hz, 2H), 4.03 (m,
2H), 7.71 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.77 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H),
7.90 (br d, J=7.8 Hz, 1H).
【0176】
B。1−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}メタナミン(C9)の合成。アンモニア/メタノール混合物(825mL)中の4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(C8)(55.9g、219mmol)の溶液を、アルゴンでパージし、ラネーニッケル(30g)を加えた。反応混合物を、水素でパージし、反応が、薄層クロマトグラフィーによりモニターして終了するまで(約24時間)、室温にて水素風船下で撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を、真空中で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(グラジエント:[1%ジエチルアミンを含有するクロロホルム]中0%〜5%メタノール)により、表題化合物が得られた。収量:46.3g、179mmol、82%。LCMS m/z 260.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.86
(ddd, J=13.7, 8.8, 3.9 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.36 (ddd, J=11.3,
8.6, 2.9 Hz, 2H), 3.68 (ddd, J=11.5, 6.4, 3.9 Hz, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.65 (m,
1H).
【0177】
ステップ2。6−クロロ−N−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}メチル)ニコチンアミド(C10)の合成。1−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}メタナミン(C9)(1.65g、6.36mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中で6−クロロニコチン酸(1.00g、6.35mmol)、1H−ベンゾトリアゾール−1−オール(1.03g、7.62mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(4.42mL、25.4mmol)と混ぜ合わせ、混合物を、溶解が終了するまで撹拌した。N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.46g、7.62mmol)を加え、反応物を、18時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(60mL)および塩水(60mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下での溶媒の除去により、残渣が得られ、それを、シリカ上でクロマトグラフにかけると(グラジエント:ヘプタン中30%〜70%酢酸エチル)、固体として表題化合物が得られた。収量:1.85g、4.64mmol、73%。LCMS m/z 399.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.02 (ddd, J=13.9, 7.8, 3.5 Hz, 2H), 2.16 (br ddd, J=14, 7, 3 Hz,
2H), 3.64 (ddd, J=11.9, 7.6, 3.3 Hz, 2H), 3.74 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.91 (ddd,
J=11.9, 6.8, 3.5 Hz, 2H), 5.65 (br t, J=6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.3, 0.7 Hz,
1H), 7.56-7.62 (m, 4H), 7.90 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=2.5, 0.8 Hz,
1H).
【0178】
ステップ3。6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}メチル)ニコチンアミド(1)の合成。6−クロロ−N−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}メチル)ニコチンアミド(C10)(150mg、0.376mmol)を、4−メチル−1H−イミダゾール(61.7mg、0.751mmol)およびフッ化セシウム(114mg、0.750mmol)と混ぜ合わせた。混合物を、窒素でパージした後、ジメチルスルホキシド(0.94mL)を加え、混合物を、18時間にわたって140℃にて加熱した。室温まで冷却した後、反応物を、水(50mL)および重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)中に注ぎ、次いで、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(グラジエント:酢酸エチル中30%〜100%[9:1酢酸エチル:メタノール中2%アンモニア])により、ガラスとして表題生成物が得られた。収量:82mg、0.18mmol、49%。LCMS m/z 445.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.04
(ddd, J=14.0, 7.8, 3.7 Hz, 2H), 2.17 (br ddd, J=14, 7, 3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H),
3.64 (ddd, J=11.8, 7.6, 3.2 Hz, 2H), 3.75 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.91 (ddd, J=11.9,
6.7, 3.4 Hz, 2H), 5.93 (br s, 1H), 7.29 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H),
7.57-7.61 (m, 4H), 8.05 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.58 (br d,
J=2.3 Hz, 1H).
【0179】
(実施例2)
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(1−フェニルシクロペンチル)メチル]ピラジン−2−カルボキサミド(2)
【0180】
【化23】

ステップ1。5−ブロモ−3−メトキシ−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン(C11)の合成。ジオキサン(300mL)中の5−ブロモ−2−ヨード−3−メトキシピラジン(Garg,N.K.ら、J.Am.Chem.Soc.2002、124、13179〜13184に従って調製することができる)(92g、0.29mol)、4−メチル−1H−イミダゾール(38.5g、0.47mol)、KPO(157g、0.74mol)およびトランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(15mL、0.12mol)の溶液を、15分にわたってアルゴン流下で還流状態にて加熱した。ヨウ化銅(I)(5.5g、29mmol)を加え、反応混合物を、さらに30分にわたって還流状態にて加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、酢酸エチル(1.0L)で希釈し、シリカ上でクロマトグラフにかけると(グラジエント:酢酸エチル中0%〜16%メタノール)、表題化合物が得られた。収量:21.7g、0.081mol、28%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.28 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 7.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (s,
1H).
【0181】
ステップ2。6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル(C12)の合成。5−ブロモ−3−メトキシ−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン(C11)(16.5g、61.3mmol)およびシアン化亜鉛(17.5g、149mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(80mL)に溶かした。反応フラスコを排気し、アルゴンを満たし;この手順を、さらに4回繰り返した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20g、17mmol)を加え、反応混合物を、一夜にわたって65℃にて撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水(200mL)と濃縮水性アンモニア(400mL)の混合物中に注ぎ、ジクロロメタン(4×200mL)で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、水(200mL)で洗浄し、真空中で濃縮し;残渣を、トルエン(200mL)に溶かし、希釈水性塩酸(1:4、300mL)と共に振盪させた。水層を、トルエン(300mL)で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(500mL)で中和し、ジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を蒸発させ、残渣を、シリカ上でクロマトグラフにかけると(溶離液:トルエン/酢酸エチル混合物)、表題化合物が得られた。収量:5.7g、26mmol、42%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.18 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.70 (s,
1H).
【0182】
ステップ3。6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩(C13)の合成。6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル(C12)を、濃塩酸(50mL)に溶かした。得られた溶液を、30分にわたって60℃に保ち、室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸(100mL)と無水酢酸(200mL)の混合物に溶かし、0℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム(16.0g、0.23mol)を少しずつ加えた。反応混合物を、一夜にわたって室温にて撹拌し、蒸発させた。残渣を、無水酢酸(20mL)およびジクロロメタン(100mL)で処理し、濾過し、濾液を、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸(50mL)と水(200mL)の混合物に溶かし、混合物を蒸発させた。残渣を、調製用HPLCにかけると、表題化合物(1.5g、6.4mmol)が得られた。LCMS m/z 235.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ2.33 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.73 (s,
1H), 9.48 (s, 1H), 10.8 (br s, 2H).
【0183】
ステップ4。6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(1−フェニルシクロペンチル)メチル]ピラジン−2−カルボキサミド(2)の合成。6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩(C13)(50mg、0.14mmol)、1−(1−フェニルシクロペンチル)メタナミン(この化合物は、R.Hadidaら、PCT Int.Appl.、WO 2005035514 A2 4月21日、2005年の方法に従って調製することができる)(25.2mg、0.144mmol)、1H−ベンゾトリアゾール−1−オール(29.2mg、0.216mmol)およびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(41.4mg、0.216mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド中で混ぜ合わせた。ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.57mmol)を加え、反応混合物を、18時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(40mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)、水(20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジメチルスルホキシドと共にトリチュレートすると、白色の固体として表題生成物が得られた。収量:10mg、0.026mmol、19%。LCMS m/z 392.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.74-1.83
(m, 2H), 1.89-1.98 (m, 4H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.61 (d, J=6.2 Hz,
2H), 3.91 (s, 3H), 7.16 (br t, J=6 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.35-7.38 (m,
4H), 7.63-7.65 (m, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H).
【0184】
(実施例3)
N−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(3)
【0185】
【化24】

ステップ1。3−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルピリジン(C14)の合成。無水メタノール(700mL)中の3−ブロモ−2−クロロ−6−メトキシピリジン(75.4g、0.365mol)とナトリウムメトキシド(59.1g、1.1mol)の混合物を、5日にわたって還流状態にて加熱した。追加のナトリウムメトキシド(1当量)を加え、混合物を、2日にわたって還流状態にて加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題生成物が得られた。収量:70.3g、0.348mol、95%。
【0186】
ステップ2。5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸(C15)の合成。二酸化セレン(72.3g、0.696mol)を、Dowtherm(300mL)中の3−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルピリジン(C14)(70.3g、0.348mol)の溶液に加えた。反応混合物を、3時間にわたって200℃にて加熱し、室温まで冷却した後、混合物を、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を、水性炭酸カリウムの冷溶液で2回抽出した。混ぜ合わせた水層を、pH5まで酸性化し、得られた沈殿物を、濾過により単離すると、表題生成物が得られた。収量:12.2g、0.0526mol、15%。
【0187】
ステップ3。5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸エチル(C16)の合成。パラ−トルエンスルホン酸水和物(おおよそ0.3g)を、エタノール(300mL)中の5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸(C15)(12.2g、52.6mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、48時間にわたって還流状態にて加熱し、次いで、真空中で濃縮すると、表題生成物が得られた。収量:13.5g、51.9mmol、99%。
【0188】
ステップ4。6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(C17)の合成。N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸エチル(C16)(13.5g、51.9mmol)、4−メチル−1H−イミダゾール(5.96g、72.6mmol)、ヨウ化銅(I)(1.97g、10.3mmol)および炭酸セシウム(33.83g、103.8mmol)の混合物を、アルゴン流下で48時間にわたって120℃にて加熱し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、水で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液の濃縮後、残渣を、逆相クロマトグラフィー(溶離液:水、次いで、30%水性アセトニトリル)により精製し、次いで、水(10mL)に溶かし、メタノール(10mL)の添加により沈殿させ、濾過すると、表題化合物が得られた。収量:1.52g、6.52mmol、13%。LCMS m/z 234.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ2.41 (s,
3H), 4.09 (s, 3H), 7.59 (br s, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.8 Hz,
1H), 9.05 (br s, 1H).
【0189】
ステップ5。N−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(3)の合成。表題化合物は、この場合における粗生成物を、シリカ上のクロマトグラフィー(グラジエント:酢酸エチル中0%〜70%[10%(メタノール中2Nアンモニア):90%酢酸エチル])により精製したことを除いて、実施例2における6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(1−フェニルシクロペンチル)メチル]ピラジン−2−カルボキサミド(2)を合成するための一般手順に従って6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(C17)および1−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メタナミン(L.M.Salter−Cidら、PCT Int.Appl.WO 2006094201 A2、9月8日、2006年の一般手順により調製することができる)から調製すると、泡沫状の固体として表題生成物が得られた。収量:183mg、0.461mmol、93%。LCMS m/z 397.5, 399.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.85 (br
s, 2H), 0.95 (br s, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.58 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H),
6.96 (s, 1H), 7.25 (AB 四重線, JAB=8.2 Hz, ΔυAB=20.9 Hz, 4H), 7.63 (d, J=7.8 Hz,
1H), 7.71 (br s, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H).
【0190】
(実施例4)
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピラジン−2−カルボキサミド(4)
【0191】
【化25】

表題生成物は、1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタナミンを、1−(1−フェニルシクロペンチル)メタナミンの代わりに使用したことを除いて、実施例2における6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(1−フェニルシクロペンチル)メチル]ピラジン−2−カルボキサミド(2)を合成するための一般手順に従って調製した。生成物は、白色の固体として得られた。収量:10mg、0.026mmol、19%。LCMS m/z 392.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.31 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.77 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.48-7.52 (m,
1H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.68-7.69 (m, 1H), 7.80 (br t, J=6 Hz, 1H), 8.54 (s,
1H), 8.87 (s, 1H).
【0192】
(実施例5)
N−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(5)
【0193】
【化26】

表題化合物は、1−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]メタナミンを、1−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メタナミンの代わりに使用したことを除いて、実施例3におけるN−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(3)を合成するための一般手順に従って調製した。生成物は、白色の固体として得られた。収量:176mg、0.463mmol、54%。LCMS m/z 381.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.80-0.83 (m, 2H), 0.90-0.93 (m, 2H), 2.22 (d, J=0.9 Hz, 3H), 3.54
(d, J=6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.90-6.95 (m, 3H), 7.30 (dd, J=8.8, 5.4 Hz,
2H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.72 (br t, J=6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.79 (d,
J=7.8 Hz, 1H).
【0194】
(実施例6)
N−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド(6)
【0195】
【化27】

表題化合物は、6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩(C13)を、6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(C17)の代わりに使用したことを除いて、実施例5におけるN−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(5)を合成するための一般手順に従って調製した。生成物は、白色の泡として得られた。収量:157mg、0.412mmol、96%。LCMS m/z 382.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.89-0.92 (m, 2H), 0.98-1.01 (m, 2H), 2.30 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.62
(d, J=6.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 7.01 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=8.8,
5.3 Hz, 2H), 7.44 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.51 (d, J=1.0 Hz, 1H),
8.77 (s, 1H).
【0196】
(実施例7)
N−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド(7)
【0197】
【化28】

表題化合物は、6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩(C13)を、6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(C17)の代わりに使用したことを除いて、実施例3におけるN−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(3)を合成するための一般手順に従って調製した。生成物は、泡沫状の白色の固体として得られた。収量:152mg、0.382mmol、89%。LCMS m/z 398.5, 400.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.90-0.93
(m, 2H), 1.00-1.02 (m, 2H), 2.30 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.63 (d, J=6.0 Hz, 2H),
4.07 (s, 3H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.43 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.51
(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
【0198】
実施例1〜7についての生物学的データは、表2に提供されている。データは、遊離塩基としての化合物かまたは薬学的に許容できる化合物の塩で得た。
【0199】
(実施例8〜47)
方法
方法A:N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩によるアミドカップリング
【0200】
【化29】

上記の調製または実施例のうちの1つの適切なヘテロアリールカルボン酸(1当量)、アミンHNR(1.03当量)、1H−ベンゾトリアゾール−1−オール(1.5当量)およびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.5当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド中で混ぜ合わせた(基質中0.1M)。ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を加え、反応混合物を、18時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製は、下記のグラジエント系:1)移動相A:水中0.05%TFA(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.05%TFA(v/v);15%〜100%B;または2)移動相A:水中0.05%ギ酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.05%ギ酸(v/v);15%〜100%Bのうちの1つを使用して調製用HPLC(カラム:Waters Sunfire C18、5μm)により行った。特徴付けデータについては表1を参照されたい;生物学的活性は、表2に提供されている。
【0201】
方法B:ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムによるアミドカップリング
【0202】
【化30】

上記の調製または実施例のうちの1つの適切なヘテロアリールカルボン酸(1当量)、アミンHNR(1当量)、およびヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(1.1当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド中で混ぜ合わせた(基質中0.1M)。ジイソプロピルエチルアミン(2〜4当量)を加え、反応混合物を、18時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を濾過し、下記の系:1)カラム:Waters Sunfire C18、5μm;移動相A:水中0.05%TFA(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.05%TFA(v/v);10%〜100%B;または2)カラム:Waters XBridge C18、5μm;移動相A:水中0.03%NHOH(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.03%NHOH(v/v);20%〜100%Bのうちの1つを使用する調製用HPLCにより精製した。特徴付けデータについては表1を参照されたい;生物学的活性は、表2に提供されている。
【0203】
【表1−1】

【0204】
【表1−2】

【0205】
【表1−3】

【0206】
【表1−4】

【0207】
【表1−5】

【0208】
【表1−6】

【0209】
【表1−7】

【0210】
ELISA読み出しによる細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
アミロイドベータタンパク質Aβ(1〜42)の産生を調節する化合物の能力を、ヒトWT−APP過剰発現CHO細胞を使用して決定した。細胞を、DMEM/F12ベースの培地において96ウェルの組織培養処理した透明プレート(Falcon)中に22,000細胞/100μLウェルにてプレートし、37℃にて24時間にわたってインキュベートした。試験するための化合物を、100%DMSO中で希釈し、IC50決定のための11点半対数用量反応を得た。化合物を、新鮮な培地に添加し、1%最終DMSOを得た。適切なビヒクルおよび阻害剤対照を、アッセイについての最大阻害値および最小阻害値を得るために添加した後、プレートを、37℃にて約24時間にわたってインキュベートした。
【0211】
ELISAアッセイプレートのコーティングを、黒色384−ウェルMaxisorp(登録商標)プレート(Nunc)への0.1M NaHCO(pH9.0)中の(4μg/mL)における自社製のAβ(1〜42)特異抗体50μL/ウェルの添加により開始させ、4℃にて一夜にわたってインキュベートした。次いで、捕捉抗体を、ELISAアッセイプレートから吸引し、ブロッキング緩衝液(ダルベッコのPBS、1.5%BSA(Sigma A7030))100μL/ウェルを添加した。周囲温度インキュベーションを、最低限2時間にわたって続けた後、洗浄用緩衝液(ダルベッコのPBS、0.05% Tween20)2×100μLで洗浄した。次いで、アッセイ緩衝液(ダルベッコのPBS、1.0%BSA(Sigma A7030)、0.05%Tween20)20μL/ウェルを添加した。
【0212】
37℃、5%COにおける一夜にわたるインキュベーション後、実験的馴化培地40μLを(二つ組で)、捕捉抗体を含有するブロックされたELISAプレートのウェル内に移し、続いて、4℃にて一夜にわたってインキュベートした。細胞毒性を、製造者の使用説明書に従って比色細胞増殖アッセイ(CellTiter 96(登録商標)AQueous One Solution Cell Proliferation Assay、Promega)により、Aβ(1〜42)アッセイのための培地の除去後に、対応する細胞において測定した。
【0213】
4℃におけるELISAアッセイプレートの一夜にわたるインキュベーション後、非結合Aβペプチドを、洗浄用緩衝液による洗浄(4×100μL)によって除去した。ユーロピウム(Eu)標識した(カスタム標識、Perkin Elmer)Aβ(1〜16)6e10モノクローナル抗体(Covance #SIG−39320)を、アッセイ緩衝液に添加した(1:5000、20uM EDTAにてEu−6e10 50μL/ウェル)。最低限2時間にわたる周囲温度におけるインキュベーションと、続く、洗浄緩衝液による洗浄(4×100μL)後、Delfia Enhancement Solution(Perkin Elmer)50μL/ウェルを添加した。1時間の周囲温度インキュベーション後、プレートを、標準DELFIA TRFセッティングを使用してEnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で読んだ。阻害IC50決定を包含するデータ分析は、非線形回帰フィット分析(自社製ソフトウェア)および最大阻害対照および最小阻害対照についての適切なプレート平均値を使用して行った。
【0214】
【表2】

【0215】
表3中の化合物は、方法Bを使用して調製した。アミンカップリングパートナーは、調製の項に記載されている化学反応に従って調製されたか、当業者によく知られている化学反応を使用して容易に調製される。
【0216】
【表3−1】

【0217】
【表3−2】

【0218】
【表3−3】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの構造を有する化合物、および薬学的に許容できるその塩
【化1】

(式中、Aは、CHまたはNであり、
Wは、CRまたはNであり、X、Y、およびZは、独立してCHまたはNであり、X、Y、またはZのうちの少なくとも1つは、Nであり、
は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC2〜6アルケニルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルは、1〜3個のフッ素、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシ基で置換されていてもよく、
は、水素、−CF、シアノ、ハロゲン、C1〜6アルキル、または−ORであり、
およびRは、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、アルケニル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、1〜3個のRで独立して置換されていてもよく、または、RおよびRは、それらが結合している窒素と一緒に、1〜3個のRで置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクロアルキルを形成し、
は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6アルケニル、またはC3〜6アルキニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、シアノ、または1〜3個のフッ素で置換されていてもよく、
各Rは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−CF、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキリデン、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)、−(C(R−OR、−C(O)R、−C(O)N(R、−NHC(O)R、−NRSO、または−N(Rであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキリデン、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、1〜3個のRで独立して置換されていてもよく、
各Rは、独立して、水素、C1〜6アルキル、−CF、−(C(R11−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R11−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R11−(C6〜10アリール)、または−(C(R11−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、1〜3個のR11で独立して置換されていてもよく、
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、−(C(R12−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R12−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R12−(C6〜10アリール)、または−(C(R12−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記アルキル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、1〜3個のR12で独立して置換されていてもよく、
各Rは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、−CF、−OR、−(C(R10−(C6〜10アリール)、または−(C(R10−(5〜10員ヘテロアリール)であり、
各R10は、独立して、水素、−CF、シアノ、ハロゲン、C1〜6アルキル、または−ORであり、
各R11は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、シアノ、−CF、または−OCFであり、
各R12は、独立して、水素またはハロゲンであり、
各t、m、n、pまたはqは、0、1、2、3、および4から独立して選択される整数である)。
【請求項2】
Aが、CHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Xが、Nであり、Wが、CRであり、YおよびZが、CHである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項4】
Yが、Nであり、Wが、CRであり、XおよびZが、CHである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
Zが、Nであり、Wが、CRであり、XおよびYが、CHである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】
XおよびZが、Nであり、Wが、CRであり、Yが、CHである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
WおよびZが、Nであり、XおよびYが、CHである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
ZおよびYが、Nであり、Wが、CRであり、Xが、CHである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項9】
XおよびYが、Nであり、Wが、CRであり、Zが、CHである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項10】
が、水素、C1〜6アルキル、または−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキル、またはシクロアルキル部分が、1〜3個のフッ素で独立して置換されていてもよく、Rが、C1〜6アルキル、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(C(R−(C6〜10アリール)、または−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記C1〜6アルキル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分が、Rから独立して選択される1〜3個の置換基で独立して置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項11】
が、水素であり、Rが、−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記シクロアルキル部分が、1〜3個のRで置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
が、水素であり、Rが、−(C(R−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、前記ヘテロシクロアルキル部分が、1〜3個のRで置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
が、水素であり、Rが、−(C(R−(C6〜10アリール)であり、前記アリール部分が、1〜3個のRで置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
が、水素であり、Rが、−(C(R−(5〜10員ヘテロアリール)であり、前記ヘテロアリール部分が、1〜3個のRで置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
およびRが、それらが結合している窒素と一緒に、4〜10員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、1〜3個のRで置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
が、水素、C1〜6アルキル、または−(C(R−(C3〜6シクロアルキル)であり、前記アルキルまたはシクロアルキル部分が、1〜3個のフッ素で独立して置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
が、C1〜8アルキルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
が、メチルである、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
が、−ORである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
が、水素またはC1〜6アルキルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
が、メチルである、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−({(3S)−3−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン;
2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−({(3S)−3−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}カルボニル)ピリミジン;
2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−({(3S)−3−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}カルボニル)ピラジン;
5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−({(3S)−3−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}カルボニル)ピリミジン;
3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−6−({(3S)−3−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}カルボニル)ピリダジン;
N−(2,5−ジメチルベンジル)−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(2,5−ジメチルベンジル)−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(2,5−ジメチルベンジル)−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(2,5−ジメチルベンジル)−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[(3R)−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−5−シクロプロピル−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−5−シクロプロピル−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−6−シクロプロピル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−6−シクロプロピル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−5−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−5−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3R)−5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3S)−5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3R)−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3S)−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−5−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−5−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−6−エトキシ−5−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−6−エトキシ−5−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−5−クロロ−6−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−5−クロロ−6−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3R)−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3S)−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−N−[(3R)−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−N−[(3S)−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−5,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−5,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3R)−5−フェノキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3S)−5−フェノキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3R)−6−フェノキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(3S)−6−フェノキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−5−クロロ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−5−クロロ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
2−メトキシ−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−6−({(3S)−3−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン;
N−(5−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−7−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[4−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−5−クロロ−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;および
6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミドからなる群から選択される化合物、
および上記の各々の薬学的に許容できる塩。
【請求項23】
有効量の請求項1もしくは22に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、神経学的障害および精神医学的障害からなる群から選択される疾患または状態を治療するための方法。
【請求項24】
請求項1もしくは22に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。

【公表番号】特表2013−508350(P2013−508350A)
【公表日】平成25年3月7日(2013.3.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−534803(P2012−534803)
【出願日】平成22年10月12日(2010.10.12)
【国際出願番号】PCT/IB2010/054616
【国際公開番号】WO2011/048525
【国際公開日】平成23年4月28日(2011.4.28)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】