ガンマ−セクレターゼ阻害剤としてのシクロヘキシルスルホン
式（Ｉ）の化合物は、ガンマ−セクレターゼによるＡＰＰの処理を阻害し、それ故、アルツハイマー病の治療又は予防に有用である。
【化３８】
【化３８】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい種類の化合物、これらの塩、これらを含む医薬組成物、これらの製造方法、および人体の治療法におけるそれらの使用に関する。詳細には、本発明は、γ−セクレターゼによるＡＰＰの処理を阻害する、それ故、アルツハイマー病の治療又は予防に有用である新規シクロヘキシルスルホンに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、痴呆の最も一般的な形である。６５歳より上の人口の１０％までが罹患している、主として老人の疾病であるが、遺伝的素因を有する有意な数の若年患者もＡＤに罹患している。これは、臨床的には記憶および認識機能の進行性喪失を特徴とし、病理学的には罹患者の脳の皮質および結合領域における細胞外蛋白質様斑の沈着を特徴とする神経変性疾患である。これらの斑は、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の原線維集合体を主として含む。Ａβを形成するためのアミロイド前駆体蛋白（ＡＰＰ）の処理における、推定γ−セクレターゼを含むセクレターゼの役割は、文献に詳しく記録されており、例えば、国際公開公報第０１／７０６７７号に総説されている。
【０００３】
細胞ベースのアッセイで測定したようなγ−セクレターゼに対して阻害活性を有する化合物の文献での報告は、比較的少ない。これらは、国際公開公報第０１／７０６７７号に総説されている。該当化合物の多くが、ペプチド又はペプチド誘導体である。
【０００４】
国際公開公報第００／５０３９１号は、β−アミロイド生産のモジュレータとして、広範な種類のスルホンアミドを開示しているが、本発明の化合物は、開示も提案もされていない。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、推定γ−セクレターゼによるＡＰＰの処理を阻害してＡβの生産を阻止することにより、ＡＤの治療および予防に有用である新しい種類のシクロヘキシルスルホンを提供する。本発明の化合物は、一般に、標的酵素に対する高い親和性と好適な薬物動態特性を兼備している。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明に従って、下記式Ｉ：
【０００７】
【化４】
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、ＣＦ３を表し、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜９シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル（これらはいずれも、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）２、およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択された２個以下の置換基を有していてもよい。）を表し、又は
Ｒ１は、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ−ヘテロシクリル又はＣ−ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表し、又は２個のＲ５基と、それらが相互に結合している窒素原子とが一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又はチオモルホリン−１，１−ジオキシド環を完成しており；
Ａｒ１およびＡｒ２は、フェニル又はヘテロアリールを独立に表し、それらのうちのいずれかは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アシル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ１〜４アルキル（これらは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨおよびＣ１〜４アルコキシから選択された置換基を場合によって有する。）から独立に選択された０〜３個の置換基を有しており；
「アリール」は、いずれの存在においても、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２および場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルケニルオキシ（この場合の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される）から選択された３個以下の置換基を場合によって有するフェニル又はヘテロアリールを指し；ならびに
「Ｃ−へテロシクリル」および「Ｎ−へテロシクリル」は、いずれの存在においても、炭素又は窒素によって結合されたヘテロ環構造をそれぞれ指し、前記環構造は、非芳香族性であり、および１０個以下の原子を含み、そのうちの少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ又はＳであり、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、ＯＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２および場合によって置換されているフェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルケニルオキシ（この場合の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２、およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される。）から選択された３個以下の置換基を場合によって有する。）
の化合物又はその医薬適合性の塩を提供する。
【０００８】
可変項が、式Ｉにおいて一回より多く出現する場合、別様に示されていない限り、個々の出現は互いに無関係である。
【０００９】
本明細書で用いられる場合の表現「Ｃ１〜ｘアルキル」（この場合、ｘは、１より大きい整数である。）は、構成炭素原子の数が１からｘの範囲内である直鎖および分枝鎖アルキル基を指す。特定のアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。「Ｃ２〜６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルキニル」および「Ｃ１〜６アルコキシ」などの派生表現は、類似の方式で解釈されなければならない。
【００１０】
本明細書で用いられる場合の表現「Ｃ３〜９シクロアルキル」は、３から９個の環原子を含む非芳香族単環式又は融合二環式炭化水素環構造を指す。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。３から６員の単環式構造が好ましい。
【００１１】
本明細書で用いられる場合の表現「Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル」は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルを包含する。
【００１２】
本明細書で用いられる場合の表現「Ｃ２〜６アシル」は、そのアルキル部分が、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、又は環状であってもよく、ハロゲン化されていてもよいＣ１〜５アルキルカルボニル基を指す。例には、アセチル、プロピオニルおよびトリフルオロアセチルが挙げられる。
【００１３】
本明細書において定義される場合の表現「ヘテロシクリル」は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される環原子１０個以下の単環式および融合二環式構造の両者を包含する。環原子７個以下の単環式又は二環式構造が好ましく、環原子数４、５又は６の単環式構造が最も好ましい。複素環式環構造の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、３−ピロリニル、テトラヒドロフリル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルが挙げられる。別に示されていない限り、ヘテロシクリル基は、環炭素原子によって結合されてもよいし、又は存在する場合には環窒素原子によって結合されてもよい。「Ｃ−へテロシクリル」は、炭素による結合を示し、一方、「Ｎ−へテロシクリル」は、窒素による結合を示す。
【００１４】
本明細書で用いられる場合の表現「ヘテロアリール」は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、環原子５又は６個の単環式構造、又は環原子１０個以下の融合二環式構造を意味し、この場合、構成環の少なくとも一つは、芳香族性であり、炭素原子以外の環原子を少なくとも１個含む。５又は６員の単環式構造が好ましい。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびチアジアゾリル基ならびにこれらのベンゾ融合類似体が挙げられる。ヘテロアリール基のさらなる例には、テトラゾール、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンが挙げられる。ピリジン環は、Ｎ−オキシド形であってもよい。
【００１５】
フェニル基又はヘテロアリール基が、２個以上の置換基を有する場合、水素又はアルキル以外であるのは、前記置換基の１個だけであるのが好ましい。アルキル基が、１個より多くの置換基を有する場合、好ましくは、ハロゲン以外であるのは、前記置換基の１個だけである。
【００１６】
本明細書で用いられる場合の用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含し、これらのうち、フッ素および塩素が好ましい。
【００１７】
医薬品での使用のために、式Ｉの化合物は、有利には医薬適合性の塩の形であり得る。しかし、式Ｉの化合物又はこれらの医薬適合性の塩の調製には、他の塩が有用であることもある。本発明の化合物の適する医薬適合性の塩には、例えば、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの医薬適合性の酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することによって形成することができる、酸付加塩が挙げられる。あるいは、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適する塩基で前記酸性部分を中和することによって、医薬適合性の塩を生成することができる。このようにして生成される医薬適合性の塩の例には、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアミン塩（ピリジニウム塩を含む）および第四アンモニウム塩などの、適する有機塩基とで生成される塩が挙げられる。
【００１８】
本発明の化合物が、少なくとも一つの不斉中心を有する場合、これらは、それに応じてエナンチオマーとして存在することができる。本発明の化合物が、二つ以上の不斉中心を有する場合、これらは、さらにジアステレオマーとして存在することができる。すべてのこうした異性体およびあらゆる比率でのそれらの混合物が本発明の範囲に包含されることは、理解されるべきである。
【００１９】
式Ｉの化合物において、ｎは、１又は２、好ましくは２である。
【００２０】
Ｒ１は、好ましくは、ＣＦ３、アリールもしくはアリールアルキルであり、又は、前に記載したように場合によって置換されている、アルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル基である。好ましい置換基には、ハロゲン（とりわけ、フッ素又は塩素）、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ３（とりわけ、ＯＨ、ＯＭｅおよびＯＥｔ）、ＣＯＲ３（とりわけ、アセチル）、ＣＯ２Ｒ３（とりわけ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＭｅおよびＣＯ２Ｅｔ）、ＳＯ２Ｒ４（とりわけ、メタンスルホニル）、Ｎ（Ｒ５）２（とりわけ、Ｒ５基が環を完成させているときのもの）およびＣＯＮ（Ｒ５）２（とりわけ、ＣＯＮＨ２）が挙げられる。
【００２１】
Ｒ１によって表されるアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、クロロメチル、３−クロロプロピル、２−クロロ−２−プロピル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、１−カルボキシエチル、１−エトキシカルボニルエチル、カルバモイルメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（モルホリン−４−イル）エチルおよびＭｅＳＯ２ＣＨ２−が挙げられる。
【００２２】
Ｒ１によって表されるアルケニル基の例には、ビニルおよびアリルが挙げられる。
【００２３】
Ｒ１によって表されるシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルが挙げられる。
【００２４】
Ｒ１が、アリール又はアリールアルキルを表す場合、このアリール基は、前に定義したように場合によって置換されているフェニル又はヘテロアリール（とりわけ、５又は６員ヘテロアリール）であり得る。好ましい置換基には、ハロゲン（とりわけ、塩素、臭素又はフッ素）、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル（とりわけ、メチル）、ＯＨ、アルコキシ（とりわけ、メトキシ）およびアルコキシカルボニル（メトキシカルボニルなど）が挙げられる。好ましいヘテロアリール基には、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアジアゾールおよびテトラゾール、とりわけ、ピリジン、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールが挙げられる。
【００２５】
Ｒ１によって表されるアリール基の例には、フェニル、２−、３−および４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ピリジル、４−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、２−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、２−メチルフラン−３−イル、５−クロロ−２−チエニル、４−クロロ−２−チエニル、３−クロロチエニル−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−（メトキシカルボニル）−３−チエニル、４−メチルチアゾール−３−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、３−クロロ−１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルおよび４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルが挙げられる。
【００２６】
Ｒ１によって表されるアリールアルキル基は、典型的に、場合によって置換されているベンジル、フェネチル、ヘテロアリールメチル又はヘテロアリールエチル基である。例には、ベンジル、２−フリルメチル、２−チエニルメチルおよび１−（２−チエニル）エチルが挙げられる。好ましい例には、ベンジルが挙げられる。
【００２７】
Ｒ２は、好ましくは、Ｈ又はメチル、最も好ましくは、Ｈを表す。
【００２８】
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリジル又は５員ヘテロアリールを表す。最も好ましくは、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表す。
【００２９】
Ｒ４は、好ましくは、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリジル又は５員ヘテロアリールを表す。最も好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルを表す。
【００３０】
Ａｒ１およびＡｒ２は、場合によって置換されているフェニル又はヘテロアリールを独立に表す。Ａｒ１は、好ましくは、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されている６員ヘテロアリールから選択される。Ａｒ１の好ましい６員ヘテロアリールの実施態様には、場合によって置換されているピリジル、特に、場合によって置換されている３−ピリジルが挙げられる。Ａｒ１は、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、および場合によって４位がハロゲン、ビニル、アリル、アセチル、メチル又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルから、好ましくは選択される。本発明の一つの好ましい実施態様においてＡｒ１は、４−クロロフェニルを表す。もう一つの好ましい実施態様において、Ａｒ１は、４−トリフルオロメチルフェニルを表す。もう一つのさらに好ましい実施態様において、Ａｒ１は、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジルを表す。
【００３１】
好ましくは、Ａｒ２は、場合によって置換されているフェニル、特に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３および場合によって置換されているアルキルから選択された２又は３個の置換基を有するフェニルを表す。Ａｒ２は、２および５位、もしくは２、３および６位にハロゲン置換基（好ましくはフッ素）を有するフェニル基から、又は２位にフッ素置換基を、および５位にハロゲン、ＣＮ、メチルもしくはヒドロキシメチルを有するフェニルから、典型的には選択される。本発明の好ましい実施態様において、Ａｒ２は、２，５−ジフルオロフェニルを表す。
【００３２】
特定の実施態様において、Ａｒ１は、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、４−クロロフェニル又は４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ａｒ２は、２，５−ジフルオロフェニルである。
【００３３】
本発明の好ましい亜種の化合物は、下記式ＩＩ：
【００３４】
【化５】
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ＝ＣＨ２又はＣＨ３を表し；
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨを表し；および
Ｒ１は、前と同じ定義および好ましい同一性を有する。）
の化合物およびその医薬適合性の塩である。
【００３５】
Ｘが、Ｎを表す時、Ｒ６は、好ましくはＣＦ３である。
【００３６】
好ましい実施態様において、Ｒ１は、
（ａ）ＣＦ３；
（ｂ）ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）２、およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択された２個以下の置換基を場合によって有するＣ１〜６アルキル；ならびに
（ｃ）ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２および場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルケニルオキシ（この場合の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される。）
から選択された３個以下の置換基を場合によって有するフェニル、ピリジル又は５員ヘテロアリール
から選択され、この場合のＲ３、Ｒ４およびＲ５は、前と同じ定義および前述の好ましさを有する。
【００３７】
Ｒ１は、非常に適切にはＣＦ３を表す。
【００３８】
本発明の個々の化合物の例は、この後に追記する実施例セクションで提供する。
【００３９】
式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼによるＡＰＰの処理のモジュレータとしての活性を有する。
【００４０】
本発明は、式Ｉの一つ以上の化合物又はそれらの医薬適合性の塩および医薬適合性の担体を含む医薬組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、経鼻、舌下又は直腸内投与用の、又は吸入もしくは通気法による投与用の、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、計量エーロゾルもしくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル、経皮パッチ、自己注射装置又は坐剤などの単位剤形である。錠剤などの固体組成物を調製するために、主活性成分を、製薬用担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくはゴム又はモノオレイン酸ソルビタン、ポリエチレングリコールなどの界面活性剤のような通常の錠剤形成用成分、および他の製薬用希釈剤、例えば水、と混合して、本発明の化合物又はこの医薬適合性の塩の均質混合物を含有する固体予備調合組成物を生成する。これらの予備調合組成物を均質と呼ぶ時、それは、活性成分がその組成物全体にわたって均一に分散されていて、この組成物を錠剤、ピルおよびカプセルのような同等に有効な単位剤形に容易に細分することができることを意味する。この固体予備調合組成物は、その後、０．１から約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上に記載したタイプの単位剤形に細分される。典型的な単位剤形は、１から２５０ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０、１００、２００又は２５０ｍｇの活性成分を含有する。本新規組成物の錠剤又はピルを被覆するか、組合せて、持続作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤又はピルは、内側の投薬成分と外側の投薬成分を含むことができ、後者は、前者を覆う包膜の形態となる。胃での消化に耐えて、内側の成分を無損傷で十二指腸に通すか、内部成分の放出を遅らせる腸溶層によって、前記二成分を分けることができる。様々な材料をそうした腸溶層又は腸溶被覆に用いることができ、こうした材料には、多数の高分子酸、ならびに高分子酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。
【００４１】
経口投与又は注射による投与のために本発明の新規組成物を組み入れることができる液体形には、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性又は油性懸濁液、および綿実油、胡麻油又はヤシ油などの食用油を有する適切に風味が加えられた乳剤、ならびにエリキシルおよび同様の製薬用ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液に適する分散又は懸濁化剤には、トラガカントゴム、アラビアゴムなどの合成および天然ゴム、アルジネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）又はゼラチンが挙げられる。
【００４２】
本発明は、人体の治療方法に使用するための式Ｉの化合物又はその医薬適合性の塩も提供する。好ましくは、前記治療は、β−アミロイドの沈着を随伴する状態のためのものである。好ましくは、前記状態は、アルツハイマー病などの、β−アミロイド沈着を随伴する神経疾患である。
【００４３】
さらに、本発明は、アルツハイマー病の治療薬又は予防薬の製造における式Ｉの化合物又はその医薬適合性の塩の使用を提供する。
【００４４】
さらに、本発明は、β−アミロイドの沈着を随伴する状態に罹患しているか、罹患しやすい被験者の治療方法を提供し、この方法は、前記被験者に有効量の式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩を投与することを含む。好ましくは、前記状態は、アルツハイマー病などの、β−アミロイド沈着を随伴する神経疾患である。
【００４５】
アルツハイマー病を治療又は予防するために適する投薬レベルは、１日あたり体重１ｋｇにつき０．０１から２５０ｍｇ、好ましくは１日につき約０．１０から１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約１．０から５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日につき約１０から３０ｍｇ／ｋｇである。従って、１日につき一人あたり約５００ｍｇの用量と考えることができる。本化合物は、１日に１回から４回の方式で投与することができる。しかし、場合によって、これら以外の投薬を用いてもよい。
【００４６】
Ｒ２がＨである式Ｉの化合物は、塩化スルフィニルＲ１ＳＯＣｌ又は塩化スルホニルＲ１ＳＯ２Ｃｌ又は無水スルホン酸（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏを下記式ＩＩＩ：
【００４７】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は、前と同じ意味を有する。）
のアミンと反応させることによって調製することができる。典型的には、この反応は、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの第三アミンの存在下、周囲温度又は低減温度で行われる。
【００４８】
Ｒ２がＨ以外である式Ｉの化合物は、Ｒ１がＨである式Ｉの対応する化合物をアルキル化することにより、例えば、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムの存在下、適切なヨウ化アルキルとともに加熱することにより、調製することができる。
【００４９】
式ＩＩＩのアミンは、下記アジドＩＶ：
【００５０】
【化７】
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、前と同じ意味を有する。）
を還元することによって得ることができる。前記アジドＩＶは、塩化メタンスルホニルと反応させることにより下記ｔｒａｎｓアルコールＶ（ｂ）から生成した下記メシレートＶ（ａ）の求核置換によって得られる：
【００５１】
【化８】
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、前と同じ意味を有する。）。前記アルコールＶ（ｂ）は、下記シクロヘキサノンＶＩ：
【００５２】
【化９】
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、前と同じ意味を有する。）
を還元することによって得られる。その還元は、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことができ、クロマトグラフィーによってトランス異性体を単離する。
【００５３】
シクロヘキサノンＶＩの合成およびアミンＩＩＩへのこれらの転化は、国際公開公報第０２／０８１４３５号に記載されている。
【００５４】
上記経路によって調製された式Ｉの個々の化合物をアルキル化、エステル化、アミドカップリング、加水分解、酸化および還元などのよく知られている合成的技法によって式Ｉの他の化合物に転化させることができることは、当業者には明らかなことである。こうした技法は、式Ｉの化合物の前駆体を用いて行うこともできる。例えば、芳香族基Ａｒ１又はＡｒ２上の置換基は、式Ｉの化合物又はこれらの前駆体を用いて行われる標準的な合成法によって、追加又は相互変換することができる。例えば、Ａｒ１又はＡｒ２上の塩素又は臭素原子は、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、フッ化セシウムおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在下、ビニルトリブチル錫で処理することによって、ビニルにより置換することができる。このビニル基のオゾン分解によって対応するホルミル誘導体を生じ、これは、対応する酸への酸化、対応するベンジルアルコールへの還元、ならびにヒドロキシルアミン、その後のトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素での処理による対応するニトリルへの転化を含む様々な方法で、変換することができる。
【００５５】
上記合成計画に利用される出発原料および試薬は、これら自体が市販されていない場合、標準的な有機合成技法を市販の材料に適用することによって得ることができる。
【００５６】
上記合成計画の多くが、立体異性体の混合物を生じ得ることは、ご理解できよう。そうした混合物は、分別晶出および分取クロマトグラフィーなどの通常の手段によって分離することができる。
【００５７】
本発明のある化合物は、一つ以上のキラル中心が存在するため、又はこの分子の全体としての非対称性に起因して、光学異性体として存在することがある。こうした化合物をラセミ形で調製してもよいし、又はエナンチオ特異的合成もしくは分割によって個々のエナンチオマーを調製してもよい。本新規化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣ、又は（−）−ジ−ｐ−トルイル−ｄ−酒石酸および／もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸との塩生成によるジアステレオマー対の生成、その後の分別晶出および遊離塩基の再生などの標準的技法によって、これらの構成要素のエナンチオマーに分割することができる。本新規化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの生成、それに続くクロマトグラフ分離およびキラル助剤の除去によって分割することもできる。
【００５８】
上記いずれかの合成順序の間に、関心のあるいずれかの分子上の感受性又は反応性の基を保護する必要があるおよび／又は保護することが望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，第３版，１９９９に記載されているものなどの通常の保護基によって達成することができる。これらの保護基は、当該技術分野において公知の方法を用いて都合のよい後続段階で除去することができる。
【００５９】
本発明の化合物の活性レベルを判定するために用いることができるアッセイは、国際公開公報第０１／７０６７７号に記載されている。そうした活性を判定するための好ましいアッセイは、次のとおりである：
１）βＡＰＰ Ｃ末端フラグメントＳＰＡ４ＣＴを安定的に過発現しているＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を集密度５０から７０％で培養する。平板培養の４時間前に１０ｍＭの酪酸ナトリウムを添加する。
２）細胞を、９６ウエルプレートに、ダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）（フェノールレッド非含有）＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファ（ｐＨ７．３）、１％グルタミン中、細胞数３５，０００／ウエル／１００μＬで平板培養する。
３）化合物プレートを希釈する。保存溶液を１８．２ｘ希釈して、５．５％ＤＭＳＯにし、１１ｘ最終化合物濃度にする。化合物を激しく混合し、使用するまで４℃で保管する。
４）化合物１０μＬ／ウエルを添加し、穏やかに混合して、３７℃、５％ＣＯ２で１８時間放置する。
５）例えば均等時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）アッセイによりアミロイドペプチドレベルを判定するために必要な試薬を調製する。
６）黒色９６ウエルＨＴＲＦプレートの各ウエルに１６０μＬ量のＨＴＲＦ試薬混合物をプレーティングする。
７）細胞プレートから４０μＬの調整上清をＨＴＲＦプレートに移す。混合し、４℃で１８時間保管する。
８）化合物投与後に化合物が細胞毒性であるか否かを判定するために、レドックス色素還元の利用により、細胞の生存率を評価する。典型的な例は、レドックス色素ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と電子結合試薬ＰＥＳの併用である。この混合物を製造業者のインストラクションに従って作り、室温に放置する。
９）１０μＬ／ウエルのＭＴＳ／ＰＥＳ溶液を細胞に添加し、混合して、３７℃で放置する。
１０）吸収値が、約０．４から０．８である時、プレートを読み取る（読み取り前に簡単に混合して、還元ホルマザン生成物を分散させる）。
１１）ＨＴＲＦプレートリーダーを用いてアイロイドベータ４０ペプチドを定量する。
【００６０】
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９（３０），８６９８−８７０４には、別のアッセイが記載されている。
【００６１】
Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０００，１０２，６１−６８も参照されたし。
【００６２】
上記アッセイの少なくとも一つにおいて、本発明の例のすべてが０．５μＭ未満のＥＤ５０を有し、殆どのケースで１００ｎＭ未満、好ましいケースでは１０ｎＭ未満のＥＤ５０を有した。
【００６３】
下記実施例によって本発明を説明する。
【実施例】
【００６４】
中間体Ａ
４−（４−（クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシルアミン
【００６５】
【化１０】
（１）４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサノンを、国際公開公報第０２／０８１４３５号（実施例２）に記載されているとおり調製した。
【００６６】
メタノール（２ｍＬ）中のこのシクロヘキサノン（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ４（０．０９８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌して、ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、その後、有機層を分離し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。そのｔｒａｎｓ４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサノールを、シリカを用い、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶離することによって精製した。０．０５２ｇ。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３７．３９−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．１１−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．８２（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７３（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｂｒ）および１．２７−１．１３（２Ｈ，ｍ）。
【００６７】
（２）ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のこのアルコール（２．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）に、−３０℃で塩化メタンスルホニル（０．６４５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この混合物を、水（２０ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。この固体をエーテルと研和して、そのメシレート（２．６ｇ）を得た。
【００６８】
（３）ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のそのメシレート（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（３１５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、６時間、９０℃に加熱した。この混合物を水（８０ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。この固体をエーテルと研和して、ｃｉｓ−アジド（１．４ｇ）を得た。
【００６９】
（４）テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のそのアジド（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を室温で１５分間、トリフェニルホスフィン（７４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）で処理し、水（５ｍＬ）を添加して、この混合物を４時間還流させながら加熱した。室温に冷却し、ＳＣＸ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）カートリッジに通した後、塩基性画分を蒸発させて、第一アミンを得た。ＭＳ ＭＨ＋３８６（３８８）。
【００７０】
中間体Ｂ
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）シクロヘキシルアミン
【００７１】
【化１１】
ホウ化水素還元を−２０℃で行ったこと以外は、段階（１）において適切なシクロヘキサノン（国際公開公報第０２／０８１４３５号、実施例４１）を用いて、中間体Ａについてのように調製した。
【００７２】
ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋４２０。
【００７３】
中間体Ｃ
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホニル）−シクロヘキシルアミン
【００７４】
【化１２】
（１）濃塩酸（１．７ｍＬ）中の３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．６２ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液を氷（２ｇ）で処理し、０℃に冷却した。水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．７１ｇ、０．０１ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その反応混合物を０℃で５分間攪拌し、その後、エタノール−水中のエチルキサントゲン酸カリウム（１．９２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液でゆっくりと処理した。この反応混合物を５０から５５℃で３０分間加熱し、冷却して、ジエチルエーテルおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。得られたキサントゲン酸塩をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３ｇ）で処理して、２時間還流させた（９０℃）。冷却し、濾過した後、濾液をクエン酸で酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。シリカでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、（トリフルオロメチル）ピリジンチオールを黄色の油として得た（０．７９ｇ、４４％）。
【００７５】
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｓ）。
【００７６】
（２）このチオール（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、国際公開公報第０２／０８１４３５号において中間体１について記載されている手順により、先ず臭化２，５−ジフルオロベンジルと反応させ、続いて３−クロロペルオキシ安息香酸と反応させて、ピリジルベンジルスルホンを白色の粉末として得た（０．８２ｇ、２段階にわたって８７％）。
【００７７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．８８（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ）。
【００７８】
（３）０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のこのスルホン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をカリウムｔ−ブトキシド（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で、その後、２，２−ビス（２−ヨードエチル）−１，３−ジオキソラン（Ｈ．Ｎｉｗａら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，１１２，９００１）（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理して、室温で１時間、その後、７０℃で１時間攪拌した。冷却した反応混合物をさらなるカリウムｔ−ブトキシド（１．２当量）および２，２−ビス（２−ヨードエチル）−１，３−ジオキソラン（０．３当量）で処理した。７０℃で１時間加熱して、室温に冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、層を分離して、有機層を水およびブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。シリカでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望のシクロヘキサノン環状ケタール（３８ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。
【００７９】
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９−７．０７（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．８２（１Ｈ，ｍ），３．９９−３．８８（４Ｈ，ｍ），２．７（２Ｈ，ｖｂｒｍ），２．５（２Ｈ，ｖｂｒａｐｐｔ），１．８５（２Ｈ，ｂｒａｐｐｄ），１．５４−１．２６（２Ｈ，ｍ）。
【００８０】
（４）このケタール（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を８０％酢酸−水中のｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ）とともに５０℃で一晩加熱した。この反応混合物をジエチルエーテルと水とで分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。シリカでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、シクロヘキサノン（２５ｍｇ、９２％）を白色の固体として得た。
【００８１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８−７．１６（２Ｈ，ｍ），６．９９−６．９０（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．１７（２Ｈ，ｍ）。
【００８２】
（５）そのホウ化水素還元を−７８℃で行ったこと以外は中間体Ａの手順により、そのシクロヘキサノンを表題化合物に転化させた。
【００８３】
Ｍ／Ｚ４２１（ＭＨ＋）。
【００８４】
塩化スルホニル
これらの実施例において用いた塩化スルホニルは、典型的には市販されており、又は文献経路によって入手することができた。代表的な合成には、次のものが挙げられる。
【００８５】
塩化２−メチル−１−プロパンスルホニル
窒素下、アセトニトリル中、０℃の２−メチル−１−プロパンチオール（２００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）にＫＮＯ３（５６１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、その後、塩化スルホニル（０．４５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で３時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３で希釈して、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、塩化スルホニルを得た（２９３ｍｇ、９５％）。
【００８６】
２−クロロスルホニル−１−メチルイミダゾール
０℃に冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中の２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（２．０ｇ）の溶液に漂白剤（１２％ｗ／ｗ水溶液、１１０ｍＬ）を用心深く添加した。０℃で３０分攪拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。水性層を再びジクロロメタンで抽出して、併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物を油として得た（７３０ｍｇ）。
【００８７】
５−クロロスルホニル−１−メチルテトラゾール
０℃で２ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）中の５−メルカプト−１−メチルテトラゾール（１．５１８ｇ）の溶液にＣｌ２（ガス）を通してバブリングした。１５分後、固体沈殿物（８８０ｍｇ）を濾過して除去し、Ｈ２Ｏで洗浄した。
【００８８】
（実施例１）
メタンスルホン酸、Ｎ−［４−（クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシル］−アミド
【００８９】
【化１３】
塩化メタンスルホニル（２４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７７μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。周囲温度で１２時間攪拌した後、その反応物を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とで分配し、相を分離して、水性層をジクロロメタンでもう二回洗浄した。併せた有機層を１ＮのＨＣｌで洗浄し、その酸性層をジクロロメタンで二回抽出して、併せた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させて、濃縮した。６０／４０のヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって表題化合物を生じた（８８．５ｍｇ）。
【００９０】
ＭＳ（ＥＳ−）［Ｍ−Ｈ］４６２，４６４。
【００９１】
適切な塩化スルホニル又はスルフィニルを用いて、同手順により以下の実施例を調製した：
【００９２】
【表１】
【００９３】
（実施例４４）
［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノスルホニル−アセトアミド
【００９４】
【化１４】
エタノール中のＮＨ３（２５％水溶液）で処理することにより、実施例３８のエステルから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ−）＝５０５／５０７。
【００９５】
（実施例４５）
２−ヒドロキシエタンスルホン酸、Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシル］−アミド
【００９６】
【化１５】
テトラヒドロフラン中のＬｉＡｌＨ４での還元により、実施例３８のエステルから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ−）＝４９２／４９４。
【００９７】
（実施例４６）
シアノメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシル］−アミド
【００９８】
【化１６】
トルエン中の塩化チオニルおよび触媒量のジメチルホルムアミドで処理することにより、実施例４４のアミドから調製した。
【００９９】
ｍ／ｚ（ＥＳ−）＝４８７／４８９。
【０１００】
（実施例４７）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１０１】
【化１７】
０℃に冷却したジクロロメタン（３ｍＬ）中の中間体Ａ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（９９μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で、続いてトリフリン酸無水物（１１７μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を０℃で２．５時間攪拌し、ゆっくりと周囲温度に温めて、酢酸エチルで希釈し、２Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて橙色の油にし、これをクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色の固体（１６ｍｇ）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．０９−７．０４（２Ｈ，ｍ）６．８８−６．８１（１Ｈ，ｍ），５．８６−５．８４（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８０（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．５９（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝５４０，５４２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１０２】
（実施例４８）
メタンスルホン酸、Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミド
【０１０３】
【化１８】
テトラヒドロフラン中のＮａＨおよびＭｅＩで処理することにより、実施例１の生成物から調製した。ｍ／ｚ＝５００，５０２［ＭＮａ］＋
【０１０４】
（実施例４９から６１、６８）
中間体Ａの代わりに中間体Ｂを用い、適切な塩化スルホニルを用いて、実施例１と類似に以下の実施例を調製した：
【０１０５】
【表２】
【０１０６】
（実施例６２）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１０７】
【化１９】
窒素下、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体Ｂ（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、０℃でトリエチルアミン（８０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトリフリン酸無水物（１３３μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。この反応物を放置して室温に温め、３時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈して、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、イソヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体（６０ｍｇ）を得た。
【０１０８】
１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：１．４６−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｓ），１．８４（１Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），２．５６−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１０９】
（実施例６３）
２−（モルホリン−４−イル）エタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１１０】
【化２０】
乾燥ジメチルホルムアミド中で過剰のモルホリンと反応させることにより、実施例６１から調製した。ＭＳ［ＭＨ＋］５９７。
【０１１１】
（実施例６４）
６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−スルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１１２】
【化２１】
エタノール中でモルホリンとともに還流させることにより、実施例５９から調製した。
【０１１３】
（実施例６５）
１，１−ジメチルエタンスルフィン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１１４】
【化２２】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の中間体Ｂ（０．７３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド（０．２１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をチタン（ＩＶ）エトキシド（０．３６ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間、８０℃に加熱した。水（０．３５ｍＬ）で反応を停止させ、１０分間攪拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過した。このスルフィンイミンを−３０℃に冷却し、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（商標）（１．７５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ溶液）で処理して、−５℃に温めながら２時間攪拌した。メタノール（２ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）とで分配し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。この生成物を、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量１２０ｍｇ。ＭＳ ＭＨ＝５２４。
【０１１５】
（実施例６６）
１，１−ジメチルエタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１１６】
【化２３】
ジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化することにより、実施例６５からの生成物より調製した。ＭＳ ＭＨ＝５４０。
【０１１７】
（実施例６７）
２−（ピロリジン−１−イル）エタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１１８】
【化２４】
モルホリンの代わりにピロリジンを用いて、実施例６３の場合のように調製した。
【０１１９】
ＭＳ［ＭＨ＋］５８１。
【０１２０】
（実施例６９から７３）
【０１２１】
【化２５】
中間体Ｃおよび適切な塩化スルホニルを用い、実施例１の手順によって、以下のスルホンアミドを調製した。
【０１２２】
【表３】
【０１２３】
（実施例７４）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１２４】
【化２６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体Ｃ（１００ｍｇ）をトリエチルアミン（１当量）で処理し、−７８℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（２当量）を添加し、この反応混合物を−４０℃に温め、この温度で３時間攪拌した。この混合物をクエン酸水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで希釈して、室温に温めた。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５／１のヘキサン／酢酸エチルで溶離）による精製によって、表題化合物（１２０ｍｇ、９１％）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），７．２６−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．８１（１Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５），３．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６４−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．６５（２Ｈ，ｍ）。
【０１２５】
（実施例７５）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１２６】
【化２７】
中間体Ｃ（段階２において臭化２−フルオロ−５−ブロモベンジルを使用）および実施例１（塩化トリフルオロメタンスルホニルを使用）の手順により調製した。Ｍ／Ｚ＝６１３，６１５（ＭＨ＋）。
【０１２７】
（実施例７６）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１２８】
【化２８】
ジメチルホルムアミド中のシアン化銅（４当量）、ピリジン（一滴）とともに１８０℃で一晩加熱することにより、実施例７５（４５ｍｇ）から調製した。Ｍ／Ｚ＝５５９（ＭＨ＋）。
【０１２９】
（実施例７７）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１３０】
【化２９】
ジオキサン中、１００℃のフッ化セシウム（２．２当量）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１２ｍｏｌ％）、テトラメチル錫（２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｏｌ％）で３時間処理することによって、実施例７５から調製した。Ｍ／Ｚ＝５４９（ＭＨ＋）。
【０１３１】
（実施例７８）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−フェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１３２】
【化３０】
（ｉ）１００℃で２時間、ジオキサン中のＣｓＦ（２．２当量）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１２ｍｏｌ％）、トリブチルビニル錫（２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｏｌ％）での処理；（ｉｉ）ジクロロメタン／メタノール中、−７８℃のオゾンでの、得られたスチレンの処理；および（ｉｉｉ）エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム（２当量）での、得られた−７８℃のアルデヒドの還元、により、実施例７５から調製した。Ｍ／Ｚ＝５４７（Ｍ−ＯＨ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
（実施例７９）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−ビニルベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１３４】
【化３１】
ジオキサン中のトリ−ｔ−ブチルホスフィン、フッ化セシウム、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびトリブチル（ビニル）錫を用いて１００℃で２時間処理することにより、実施例４７から調製した。
【０１３５】
（実施例８０）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−ホルミルベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１３６】
【化３２】
ジクロロメタン／メタノール中のオゾンを用いて−７８℃で処理することにより、実施例７９から調製した。
【０１３７】
（実施例８１）
４−｛１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］−シクロヘキサンスルホニル｝−ベンズアルデヒドオキシム
【０１３８】
【化３３】
還流エタノール中、塩酸ヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウムで処理することにより、実施例８０から調製した。
【０１３９】
（実施例８２）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−（フルオロメチル）ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１４０】
【化３４】
（ｉ）０℃、乾燥テトラヒドロフラン中、水素化ホウ素ナトリウムでの還元；および（ｉｉ）−７８℃、乾燥ジクロロメタン中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄での、得られたベンジルアルコールの処理により、実施例８０から調製した。
【０１４１】
（実施例８３）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１４２】
【化３５】
室温、乾燥ジクロロメタン中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄で処理することにより、実施例８０から調製した。
【０１４３】
（実施例８４）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（４−シアノベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１４４】
【化３６】
アセトニトリル中のトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素で処理することにより、実施例８１から調製した。
【０１４５】
（実施例８５）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１４６】
【化３７】
１０％パラジウム／炭素を用いる水素化により、実施例４７から調製した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい種類の化合物、これらの塩、これらを含む医薬組成物、これらの製造方法、および人体の治療法におけるそれらの使用に関する。詳細には、本発明は、γ−セクレターゼによるＡＰＰの処理を阻害する、それ故、アルツハイマー病の治療又は予防に有用である新規シクロヘキシルスルホンに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、痴呆の最も一般的な形である。６５歳より上の人口の１０％までが罹患している、主として老人の疾病であるが、遺伝的素因を有する有意な数の若年患者もＡＤに罹患している。これは、臨床的には記憶および認識機能の進行性喪失を特徴とし、病理学的には罹患者の脳の皮質および結合領域における細胞外蛋白質様斑の沈着を特徴とする神経変性疾患である。これらの斑は、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の原線維集合体を主として含む。Ａβを形成するためのアミロイド前駆体蛋白（ＡＰＰ）の処理における、推定γ−セクレターゼを含むセクレターゼの役割は、文献に詳しく記録されており、例えば、国際公開公報第０１／７０６７７号に総説されている。
【０００３】
細胞ベースのアッセイで測定したようなγ−セクレターゼに対して阻害活性を有する化合物の文献での報告は、比較的少ない。これらは、国際公開公報第０１／７０６７７号に総説されている。該当化合物の多くが、ペプチド又はペプチド誘導体である。
【０００４】
国際公開公報第００／５０３９１号は、β−アミロイド生産のモジュレータとして、広範な種類のスルホンアミドを開示しているが、本発明の化合物は、開示も提案もされていない。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、推定γ−セクレターゼによるＡＰＰの処理を阻害してＡβの生産を阻止することにより、ＡＤの治療および予防に有用である新しい種類のシクロヘキシルスルホンを提供する。本発明の化合物は、一般に、標的酵素に対する高い親和性と好適な薬物動態特性を兼備している。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明に従って、下記式Ｉ：
【０００７】
【化４】
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、ＣＦ３を表し、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜９シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル（これらはいずれも、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）２、およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択された２個以下の置換基を有していてもよい。）を表し、又は
Ｒ１は、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ−ヘテロシクリル又はＣ−ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表し、又は２個のＲ５基と、それらが相互に結合している窒素原子とが一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又はチオモルホリン−１，１−ジオキシド環を完成しており；
Ａｒ１およびＡｒ２は、フェニル又はヘテロアリールを独立に表し、それらのうちのいずれかは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アシル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ１〜４アルキル（これらは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨおよびＣ１〜４アルコキシから選択された置換基を場合によって有する。）から独立に選択された０〜３個の置換基を有しており；
「アリール」は、いずれの存在においても、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２および場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルケニルオキシ（この場合の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される）から選択された３個以下の置換基を場合によって有するフェニル又はヘテロアリールを指し；ならびに
「Ｃ−へテロシクリル」および「Ｎ−へテロシクリル」は、いずれの存在においても、炭素又は窒素によって結合されたヘテロ環構造をそれぞれ指し、前記環構造は、非芳香族性であり、および１０個以下の原子を含み、そのうちの少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ又はＳであり、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、ＯＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２および場合によって置換されているフェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルケニルオキシ（この場合の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２、およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される。）から選択された３個以下の置換基を場合によって有する。）
の化合物又はその医薬適合性の塩を提供する。
【０００８】
可変項が、式Ｉにおいて一回より多く出現する場合、別様に示されていない限り、個々の出現は互いに無関係である。
【０００９】
本明細書で用いられる場合の表現「Ｃ１〜ｘアルキル」（この場合、ｘは、１より大きい整数である。）は、構成炭素原子の数が１からｘの範囲内である直鎖および分枝鎖アルキル基を指す。特定のアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。「Ｃ２〜６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルキニル」および「Ｃ１〜６アルコキシ」などの派生表現は、類似の方式で解釈されなければならない。
【００１０】
本明細書で用いられる場合の表現「Ｃ３〜９シクロアルキル」は、３から９個の環原子を含む非芳香族単環式又は融合二環式炭化水素環構造を指す。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。３から６員の単環式構造が好ましい。
【００１１】
本明細書で用いられる場合の表現「Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル」は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルを包含する。
【００１２】
本明細書で用いられる場合の表現「Ｃ２〜６アシル」は、そのアルキル部分が、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、又は環状であってもよく、ハロゲン化されていてもよいＣ１〜５アルキルカルボニル基を指す。例には、アセチル、プロピオニルおよびトリフルオロアセチルが挙げられる。
【００１３】
本明細書において定義される場合の表現「ヘテロシクリル」は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される環原子１０個以下の単環式および融合二環式構造の両者を包含する。環原子７個以下の単環式又は二環式構造が好ましく、環原子数４、５又は６の単環式構造が最も好ましい。複素環式環構造の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、３−ピロリニル、テトラヒドロフリル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルが挙げられる。別に示されていない限り、ヘテロシクリル基は、環炭素原子によって結合されてもよいし、又は存在する場合には環窒素原子によって結合されてもよい。「Ｃ−へテロシクリル」は、炭素による結合を示し、一方、「Ｎ−へテロシクリル」は、窒素による結合を示す。
【００１４】
本明細書で用いられる場合の表現「ヘテロアリール」は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、環原子５又は６個の単環式構造、又は環原子１０個以下の融合二環式構造を意味し、この場合、構成環の少なくとも一つは、芳香族性であり、炭素原子以外の環原子を少なくとも１個含む。５又は６員の単環式構造が好ましい。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびチアジアゾリル基ならびにこれらのベンゾ融合類似体が挙げられる。ヘテロアリール基のさらなる例には、テトラゾール、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンが挙げられる。ピリジン環は、Ｎ−オキシド形であってもよい。
【００１５】
フェニル基又はヘテロアリール基が、２個以上の置換基を有する場合、水素又はアルキル以外であるのは、前記置換基の１個だけであるのが好ましい。アルキル基が、１個より多くの置換基を有する場合、好ましくは、ハロゲン以外であるのは、前記置換基の１個だけである。
【００１６】
本明細書で用いられる場合の用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含し、これらのうち、フッ素および塩素が好ましい。
【００１７】
医薬品での使用のために、式Ｉの化合物は、有利には医薬適合性の塩の形であり得る。しかし、式Ｉの化合物又はこれらの医薬適合性の塩の調製には、他の塩が有用であることもある。本発明の化合物の適する医薬適合性の塩には、例えば、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの医薬適合性の酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することによって形成することができる、酸付加塩が挙げられる。あるいは、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適する塩基で前記酸性部分を中和することによって、医薬適合性の塩を生成することができる。このようにして生成される医薬適合性の塩の例には、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアミン塩（ピリジニウム塩を含む）および第四アンモニウム塩などの、適する有機塩基とで生成される塩が挙げられる。
【００１８】
本発明の化合物が、少なくとも一つの不斉中心を有する場合、これらは、それに応じてエナンチオマーとして存在することができる。本発明の化合物が、二つ以上の不斉中心を有する場合、これらは、さらにジアステレオマーとして存在することができる。すべてのこうした異性体およびあらゆる比率でのそれらの混合物が本発明の範囲に包含されることは、理解されるべきである。
【００１９】
式Ｉの化合物において、ｎは、１又は２、好ましくは２である。
【００２０】
Ｒ１は、好ましくは、ＣＦ３、アリールもしくはアリールアルキルであり、又は、前に記載したように場合によって置換されている、アルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル基である。好ましい置換基には、ハロゲン（とりわけ、フッ素又は塩素）、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ３（とりわけ、ＯＨ、ＯＭｅおよびＯＥｔ）、ＣＯＲ３（とりわけ、アセチル）、ＣＯ２Ｒ３（とりわけ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＭｅおよびＣＯ２Ｅｔ）、ＳＯ２Ｒ４（とりわけ、メタンスルホニル）、Ｎ（Ｒ５）２（とりわけ、Ｒ５基が環を完成させているときのもの）およびＣＯＮ（Ｒ５）２（とりわけ、ＣＯＮＨ２）が挙げられる。
【００２１】
Ｒ１によって表されるアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、クロロメチル、３−クロロプロピル、２−クロロ−２−プロピル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、１−カルボキシエチル、１−エトキシカルボニルエチル、カルバモイルメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（モルホリン−４−イル）エチルおよびＭｅＳＯ２ＣＨ２−が挙げられる。
【００２２】
Ｒ１によって表されるアルケニル基の例には、ビニルおよびアリルが挙げられる。
【００２３】
Ｒ１によって表されるシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルが挙げられる。
【００２４】
Ｒ１が、アリール又はアリールアルキルを表す場合、このアリール基は、前に定義したように場合によって置換されているフェニル又はヘテロアリール（とりわけ、５又は６員ヘテロアリール）であり得る。好ましい置換基には、ハロゲン（とりわけ、塩素、臭素又はフッ素）、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル（とりわけ、メチル）、ＯＨ、アルコキシ（とりわけ、メトキシ）およびアルコキシカルボニル（メトキシカルボニルなど）が挙げられる。好ましいヘテロアリール基には、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアジアゾールおよびテトラゾール、とりわけ、ピリジン、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールが挙げられる。
【００２５】
Ｒ１によって表されるアリール基の例には、フェニル、２−、３−および４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ピリジル、４−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、２−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、２−メチルフラン−３−イル、５−クロロ−２−チエニル、４−クロロ−２−チエニル、３−クロロチエニル−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−（メトキシカルボニル）−３−チエニル、４−メチルチアゾール−３−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、３−クロロ−１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルおよび４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルが挙げられる。
【００２６】
Ｒ１によって表されるアリールアルキル基は、典型的に、場合によって置換されているベンジル、フェネチル、ヘテロアリールメチル又はヘテロアリールエチル基である。例には、ベンジル、２−フリルメチル、２−チエニルメチルおよび１−（２−チエニル）エチルが挙げられる。好ましい例には、ベンジルが挙げられる。
【００２７】
Ｒ２は、好ましくは、Ｈ又はメチル、最も好ましくは、Ｈを表す。
【００２８】
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリジル又は５員ヘテロアリールを表す。最も好ましくは、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表す。
【００２９】
Ｒ４は、好ましくは、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリジル又は５員ヘテロアリールを表す。最も好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルを表す。
【００３０】
Ａｒ１およびＡｒ２は、場合によって置換されているフェニル又はヘテロアリールを独立に表す。Ａｒ１は、好ましくは、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されている６員ヘテロアリールから選択される。Ａｒ１の好ましい６員ヘテロアリールの実施態様には、場合によって置換されているピリジル、特に、場合によって置換されている３−ピリジルが挙げられる。Ａｒ１は、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、および場合によって４位がハロゲン、ビニル、アリル、アセチル、メチル又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルから、好ましくは選択される。本発明の一つの好ましい実施態様においてＡｒ１は、４−クロロフェニルを表す。もう一つの好ましい実施態様において、Ａｒ１は、４−トリフルオロメチルフェニルを表す。もう一つのさらに好ましい実施態様において、Ａｒ１は、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジルを表す。
【００３１】
好ましくは、Ａｒ２は、場合によって置換されているフェニル、特に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３および場合によって置換されているアルキルから選択された２又は３個の置換基を有するフェニルを表す。Ａｒ２は、２および５位、もしくは２、３および６位にハロゲン置換基（好ましくはフッ素）を有するフェニル基から、又は２位にフッ素置換基を、および５位にハロゲン、ＣＮ、メチルもしくはヒドロキシメチルを有するフェニルから、典型的には選択される。本発明の好ましい実施態様において、Ａｒ２は、２，５−ジフルオロフェニルを表す。
【００３２】
特定の実施態様において、Ａｒ１は、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、４−クロロフェニル又は４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ａｒ２は、２，５−ジフルオロフェニルである。
【００３３】
本発明の好ましい亜種の化合物は、下記式ＩＩ：
【００３４】
【化５】
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ＝ＣＨ２又はＣＨ３を表し；
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨを表し；および
Ｒ１は、前と同じ定義および好ましい同一性を有する。）
の化合物およびその医薬適合性の塩である。
【００３５】
Ｘが、Ｎを表す時、Ｒ６は、好ましくはＣＦ３である。
【００３６】
好ましい実施態様において、Ｒ１は、
（ａ）ＣＦ３；
（ｂ）ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）２、およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択された２個以下の置換基を場合によって有するＣ１〜６アルキル；ならびに
（ｃ）ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２および場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルケニルオキシ（この場合の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される。）
から選択された３個以下の置換基を場合によって有するフェニル、ピリジル又は５員ヘテロアリール
から選択され、この場合のＲ３、Ｒ４およびＲ５は、前と同じ定義および前述の好ましさを有する。
【００３７】
Ｒ１は、非常に適切にはＣＦ３を表す。
【００３８】
本発明の個々の化合物の例は、この後に追記する実施例セクションで提供する。
【００３９】
式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼによるＡＰＰの処理のモジュレータとしての活性を有する。
【００４０】
本発明は、式Ｉの一つ以上の化合物又はそれらの医薬適合性の塩および医薬適合性の担体を含む医薬組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、経鼻、舌下又は直腸内投与用の、又は吸入もしくは通気法による投与用の、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、計量エーロゾルもしくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル、経皮パッチ、自己注射装置又は坐剤などの単位剤形である。錠剤などの固体組成物を調製するために、主活性成分を、製薬用担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくはゴム又はモノオレイン酸ソルビタン、ポリエチレングリコールなどの界面活性剤のような通常の錠剤形成用成分、および他の製薬用希釈剤、例えば水、と混合して、本発明の化合物又はこの医薬適合性の塩の均質混合物を含有する固体予備調合組成物を生成する。これらの予備調合組成物を均質と呼ぶ時、それは、活性成分がその組成物全体にわたって均一に分散されていて、この組成物を錠剤、ピルおよびカプセルのような同等に有効な単位剤形に容易に細分することができることを意味する。この固体予備調合組成物は、その後、０．１から約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上に記載したタイプの単位剤形に細分される。典型的な単位剤形は、１から２５０ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０、１００、２００又は２５０ｍｇの活性成分を含有する。本新規組成物の錠剤又はピルを被覆するか、組合せて、持続作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤又はピルは、内側の投薬成分と外側の投薬成分を含むことができ、後者は、前者を覆う包膜の形態となる。胃での消化に耐えて、内側の成分を無損傷で十二指腸に通すか、内部成分の放出を遅らせる腸溶層によって、前記二成分を分けることができる。様々な材料をそうした腸溶層又は腸溶被覆に用いることができ、こうした材料には、多数の高分子酸、ならびに高分子酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。
【００４１】
経口投与又は注射による投与のために本発明の新規組成物を組み入れることができる液体形には、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性又は油性懸濁液、および綿実油、胡麻油又はヤシ油などの食用油を有する適切に風味が加えられた乳剤、ならびにエリキシルおよび同様の製薬用ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液に適する分散又は懸濁化剤には、トラガカントゴム、アラビアゴムなどの合成および天然ゴム、アルジネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）又はゼラチンが挙げられる。
【００４２】
本発明は、人体の治療方法に使用するための式Ｉの化合物又はその医薬適合性の塩も提供する。好ましくは、前記治療は、β−アミロイドの沈着を随伴する状態のためのものである。好ましくは、前記状態は、アルツハイマー病などの、β−アミロイド沈着を随伴する神経疾患である。
【００４３】
さらに、本発明は、アルツハイマー病の治療薬又は予防薬の製造における式Ｉの化合物又はその医薬適合性の塩の使用を提供する。
【００４４】
さらに、本発明は、β−アミロイドの沈着を随伴する状態に罹患しているか、罹患しやすい被験者の治療方法を提供し、この方法は、前記被験者に有効量の式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩を投与することを含む。好ましくは、前記状態は、アルツハイマー病などの、β−アミロイド沈着を随伴する神経疾患である。
【００４５】
アルツハイマー病を治療又は予防するために適する投薬レベルは、１日あたり体重１ｋｇにつき０．０１から２５０ｍｇ、好ましくは１日につき約０．１０から１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約１．０から５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日につき約１０から３０ｍｇ／ｋｇである。従って、１日につき一人あたり約５００ｍｇの用量と考えることができる。本化合物は、１日に１回から４回の方式で投与することができる。しかし、場合によって、これら以外の投薬を用いてもよい。
【００４６】
Ｒ２がＨである式Ｉの化合物は、塩化スルフィニルＲ１ＳＯＣｌ又は塩化スルホニルＲ１ＳＯ２Ｃｌ又は無水スルホン酸（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏを下記式ＩＩＩ：
【００４７】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は、前と同じ意味を有する。）
のアミンと反応させることによって調製することができる。典型的には、この反応は、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの第三アミンの存在下、周囲温度又は低減温度で行われる。
【００４８】
Ｒ２がＨ以外である式Ｉの化合物は、Ｒ１がＨである式Ｉの対応する化合物をアルキル化することにより、例えば、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムの存在下、適切なヨウ化アルキルとともに加熱することにより、調製することができる。
【００４９】
式ＩＩＩのアミンは、下記アジドＩＶ：
【００５０】
【化７】
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、前と同じ意味を有する。）
を還元することによって得ることができる。前記アジドＩＶは、塩化メタンスルホニルと反応させることにより下記ｔｒａｎｓアルコールＶ（ｂ）から生成した下記メシレートＶ（ａ）の求核置換によって得られる：
【００５１】
【化８】
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、前と同じ意味を有する。）。前記アルコールＶ（ｂ）は、下記シクロヘキサノンＶＩ：
【００５２】
【化９】
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、前と同じ意味を有する。）
を還元することによって得られる。その還元は、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことができ、クロマトグラフィーによってトランス異性体を単離する。
【００５３】
シクロヘキサノンＶＩの合成およびアミンＩＩＩへのこれらの転化は、国際公開公報第０２／０８１４３５号に記載されている。
【００５４】
上記経路によって調製された式Ｉの個々の化合物をアルキル化、エステル化、アミドカップリング、加水分解、酸化および還元などのよく知られている合成的技法によって式Ｉの他の化合物に転化させることができることは、当業者には明らかなことである。こうした技法は、式Ｉの化合物の前駆体を用いて行うこともできる。例えば、芳香族基Ａｒ１又はＡｒ２上の置換基は、式Ｉの化合物又はこれらの前駆体を用いて行われる標準的な合成法によって、追加又は相互変換することができる。例えば、Ａｒ１又はＡｒ２上の塩素又は臭素原子は、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、フッ化セシウムおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在下、ビニルトリブチル錫で処理することによって、ビニルにより置換することができる。このビニル基のオゾン分解によって対応するホルミル誘導体を生じ、これは、対応する酸への酸化、対応するベンジルアルコールへの還元、ならびにヒドロキシルアミン、その後のトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素での処理による対応するニトリルへの転化を含む様々な方法で、変換することができる。
【００５５】
上記合成計画に利用される出発原料および試薬は、これら自体が市販されていない場合、標準的な有機合成技法を市販の材料に適用することによって得ることができる。
【００５６】
上記合成計画の多くが、立体異性体の混合物を生じ得ることは、ご理解できよう。そうした混合物は、分別晶出および分取クロマトグラフィーなどの通常の手段によって分離することができる。
【００５７】
本発明のある化合物は、一つ以上のキラル中心が存在するため、又はこの分子の全体としての非対称性に起因して、光学異性体として存在することがある。こうした化合物をラセミ形で調製してもよいし、又はエナンチオ特異的合成もしくは分割によって個々のエナンチオマーを調製してもよい。本新規化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣ、又は（−）−ジ−ｐ−トルイル−ｄ−酒石酸および／もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸との塩生成によるジアステレオマー対の生成、その後の分別晶出および遊離塩基の再生などの標準的技法によって、これらの構成要素のエナンチオマーに分割することができる。本新規化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの生成、それに続くクロマトグラフ分離およびキラル助剤の除去によって分割することもできる。
【００５８】
上記いずれかの合成順序の間に、関心のあるいずれかの分子上の感受性又は反応性の基を保護する必要があるおよび／又は保護することが望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，第３版，１９９９に記載されているものなどの通常の保護基によって達成することができる。これらの保護基は、当該技術分野において公知の方法を用いて都合のよい後続段階で除去することができる。
【００５９】
本発明の化合物の活性レベルを判定するために用いることができるアッセイは、国際公開公報第０１／７０６７７号に記載されている。そうした活性を判定するための好ましいアッセイは、次のとおりである：
１）βＡＰＰ Ｃ末端フラグメントＳＰＡ４ＣＴを安定的に過発現しているＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を集密度５０から７０％で培養する。平板培養の４時間前に１０ｍＭの酪酸ナトリウムを添加する。
２）細胞を、９６ウエルプレートに、ダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）（フェノールレッド非含有）＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファ（ｐＨ７．３）、１％グルタミン中、細胞数３５，０００／ウエル／１００μＬで平板培養する。
３）化合物プレートを希釈する。保存溶液を１８．２ｘ希釈して、５．５％ＤＭＳＯにし、１１ｘ最終化合物濃度にする。化合物を激しく混合し、使用するまで４℃で保管する。
４）化合物１０μＬ／ウエルを添加し、穏やかに混合して、３７℃、５％ＣＯ２で１８時間放置する。
５）例えば均等時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）アッセイによりアミロイドペプチドレベルを判定するために必要な試薬を調製する。
６）黒色９６ウエルＨＴＲＦプレートの各ウエルに１６０μＬ量のＨＴＲＦ試薬混合物をプレーティングする。
７）細胞プレートから４０μＬの調整上清をＨＴＲＦプレートに移す。混合し、４℃で１８時間保管する。
８）化合物投与後に化合物が細胞毒性であるか否かを判定するために、レドックス色素還元の利用により、細胞の生存率を評価する。典型的な例は、レドックス色素ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と電子結合試薬ＰＥＳの併用である。この混合物を製造業者のインストラクションに従って作り、室温に放置する。
９）１０μＬ／ウエルのＭＴＳ／ＰＥＳ溶液を細胞に添加し、混合して、３７℃で放置する。
１０）吸収値が、約０．４から０．８である時、プレートを読み取る（読み取り前に簡単に混合して、還元ホルマザン生成物を分散させる）。
１１）ＨＴＲＦプレートリーダーを用いてアイロイドベータ４０ペプチドを定量する。
【００６０】
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９（３０），８６９８−８７０４には、別のアッセイが記載されている。
【００６１】
Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０００，１０２，６１−６８も参照されたし。
【００６２】
上記アッセイの少なくとも一つにおいて、本発明の例のすべてが０．５μＭ未満のＥＤ５０を有し、殆どのケースで１００ｎＭ未満、好ましいケースでは１０ｎＭ未満のＥＤ５０を有した。
【００６３】
下記実施例によって本発明を説明する。
【実施例】
【００６４】
中間体Ａ
４−（４−（クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシルアミン
【００６５】
【化１０】
（１）４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサノンを、国際公開公報第０２／０８１４３５号（実施例２）に記載されているとおり調製した。
【００６６】
メタノール（２ｍＬ）中のこのシクロヘキサノン（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ４（０．０９８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌して、ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、その後、有機層を分離し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。そのｔｒａｎｓ４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサノールを、シリカを用い、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶離することによって精製した。０．０５２ｇ。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３７．３９−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．１１−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．８２（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７３（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｂｒ）および１．２７−１．１３（２Ｈ，ｍ）。
【００６７】
（２）ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のこのアルコール（２．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）に、−３０℃で塩化メタンスルホニル（０．６４５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この混合物を、水（２０ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。この固体をエーテルと研和して、そのメシレート（２．６ｇ）を得た。
【００６８】
（３）ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のそのメシレート（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（３１５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、６時間、９０℃に加熱した。この混合物を水（８０ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。この固体をエーテルと研和して、ｃｉｓ−アジド（１．４ｇ）を得た。
【００６９】
（４）テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のそのアジド（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を室温で１５分間、トリフェニルホスフィン（７４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）で処理し、水（５ｍＬ）を添加して、この混合物を４時間還流させながら加熱した。室温に冷却し、ＳＣＸ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）カートリッジに通した後、塩基性画分を蒸発させて、第一アミンを得た。ＭＳ ＭＨ＋３８６（３８８）。
【００７０】
中間体Ｂ
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）シクロヘキシルアミン
【００７１】
【化１１】
ホウ化水素還元を−２０℃で行ったこと以外は、段階（１）において適切なシクロヘキサノン（国際公開公報第０２／０８１４３５号、実施例４１）を用いて、中間体Ａについてのように調製した。
【００７２】
ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋４２０。
【００７３】
中間体Ｃ
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホニル）−シクロヘキシルアミン
【００７４】
【化１２】
（１）濃塩酸（１．７ｍＬ）中の３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．６２ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液を氷（２ｇ）で処理し、０℃に冷却した。水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．７１ｇ、０．０１ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その反応混合物を０℃で５分間攪拌し、その後、エタノール−水中のエチルキサントゲン酸カリウム（１．９２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液でゆっくりと処理した。この反応混合物を５０から５５℃で３０分間加熱し、冷却して、ジエチルエーテルおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。得られたキサントゲン酸塩をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３ｇ）で処理して、２時間還流させた（９０℃）。冷却し、濾過した後、濾液をクエン酸で酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。シリカでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、（トリフルオロメチル）ピリジンチオールを黄色の油として得た（０．７９ｇ、４４％）。
【００７５】
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｓ）。
【００７６】
（２）このチオール（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、国際公開公報第０２／０８１４３５号において中間体１について記載されている手順により、先ず臭化２，５−ジフルオロベンジルと反応させ、続いて３−クロロペルオキシ安息香酸と反応させて、ピリジルベンジルスルホンを白色の粉末として得た（０．８２ｇ、２段階にわたって８７％）。
【００７７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．８８（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ）。
【００７８】
（３）０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のこのスルホン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をカリウムｔ−ブトキシド（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で、その後、２，２−ビス（２−ヨードエチル）−１，３−ジオキソラン（Ｈ．Ｎｉｗａら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，１１２，９００１）（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理して、室温で１時間、その後、７０℃で１時間攪拌した。冷却した反応混合物をさらなるカリウムｔ−ブトキシド（１．２当量）および２，２−ビス（２−ヨードエチル）−１，３−ジオキソラン（０．３当量）で処理した。７０℃で１時間加熱して、室温に冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、層を分離して、有機層を水およびブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。シリカでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望のシクロヘキサノン環状ケタール（３８ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。
【００７９】
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９−７．０７（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．８２（１Ｈ，ｍ），３．９９−３．８８（４Ｈ，ｍ），２．７（２Ｈ，ｖｂｒｍ），２．５（２Ｈ，ｖｂｒａｐｐｔ），１．８５（２Ｈ，ｂｒａｐｐｄ），１．５４−１．２６（２Ｈ，ｍ）。
【００８０】
（４）このケタール（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を８０％酢酸−水中のｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ）とともに５０℃で一晩加熱した。この反応混合物をジエチルエーテルと水とで分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。シリカでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、シクロヘキサノン（２５ｍｇ、９２％）を白色の固体として得た。
【００８１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８−７．１６（２Ｈ，ｍ），６．９９−６．９０（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．１７（２Ｈ，ｍ）。
【００８２】
（５）そのホウ化水素還元を−７８℃で行ったこと以外は中間体Ａの手順により、そのシクロヘキサノンを表題化合物に転化させた。
【００８３】
Ｍ／Ｚ４２１（ＭＨ＋）。
【００８４】
塩化スルホニル
これらの実施例において用いた塩化スルホニルは、典型的には市販されており、又は文献経路によって入手することができた。代表的な合成には、次のものが挙げられる。
【００８５】
塩化２−メチル−１−プロパンスルホニル
窒素下、アセトニトリル中、０℃の２−メチル−１−プロパンチオール（２００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）にＫＮＯ３（５６１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、その後、塩化スルホニル（０．４５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で３時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３で希釈して、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、塩化スルホニルを得た（２９３ｍｇ、９５％）。
【００８６】
２−クロロスルホニル−１−メチルイミダゾール
０℃に冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中の２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（２．０ｇ）の溶液に漂白剤（１２％ｗ／ｗ水溶液、１１０ｍＬ）を用心深く添加した。０℃で３０分攪拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。水性層を再びジクロロメタンで抽出して、併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物を油として得た（７３０ｍｇ）。
【００８７】
５−クロロスルホニル−１−メチルテトラゾール
０℃で２ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）中の５−メルカプト−１−メチルテトラゾール（１．５１８ｇ）の溶液にＣｌ２（ガス）を通してバブリングした。１５分後、固体沈殿物（８８０ｍｇ）を濾過して除去し、Ｈ２Ｏで洗浄した。
【００８８】
（実施例１）
メタンスルホン酸、Ｎ−［４−（クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシル］−アミド
【００８９】
【化１３】
塩化メタンスルホニル（２４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７７μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。周囲温度で１２時間攪拌した後、その反応物を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とで分配し、相を分離して、水性層をジクロロメタンでもう二回洗浄した。併せた有機層を１ＮのＨＣｌで洗浄し、その酸性層をジクロロメタンで二回抽出して、併せた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させて、濃縮した。６０／４０のヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって表題化合物を生じた（８８．５ｍｇ）。
【００９０】
ＭＳ（ＥＳ−）［Ｍ−Ｈ］４６２，４６４。
【００９１】
適切な塩化スルホニル又はスルフィニルを用いて、同手順により以下の実施例を調製した：
【００９２】
【表１】
【００９３】
（実施例４４）
［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノスルホニル−アセトアミド
【００９４】
【化１４】
エタノール中のＮＨ３（２５％水溶液）で処理することにより、実施例３８のエステルから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ−）＝５０５／５０７。
【００９５】
（実施例４５）
２−ヒドロキシエタンスルホン酸、Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシル］−アミド
【００９６】
【化１５】
テトラヒドロフラン中のＬｉＡｌＨ４での還元により、実施例３８のエステルから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ−）＝４９２／４９４。
【００９７】
（実施例４６）
シアノメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシル］−アミド
【００９８】
【化１６】
トルエン中の塩化チオニルおよび触媒量のジメチルホルムアミドで処理することにより、実施例４４のアミドから調製した。
【００９９】
ｍ／ｚ（ＥＳ−）＝４８７／４８９。
【０１００】
（実施例４７）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１０１】
【化１７】
０℃に冷却したジクロロメタン（３ｍＬ）中の中間体Ａ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（９９μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で、続いてトリフリン酸無水物（１１７μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を０℃で２．５時間攪拌し、ゆっくりと周囲温度に温めて、酢酸エチルで希釈し、２Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて橙色の油にし、これをクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色の固体（１６ｍｇ）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．０９−７．０４（２Ｈ，ｍ）６．８８−６．８１（１Ｈ，ｍ），５．８６−５．８４（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８０（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．５９（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝５４０，５４２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１０２】
（実施例４８）
メタンスルホン酸、Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミド
【０１０３】
【化１８】
テトラヒドロフラン中のＮａＨおよびＭｅＩで処理することにより、実施例１の生成物から調製した。ｍ／ｚ＝５００，５０２［ＭＮａ］＋
【０１０４】
（実施例４９から６１、６８）
中間体Ａの代わりに中間体Ｂを用い、適切な塩化スルホニルを用いて、実施例１と類似に以下の実施例を調製した：
【０１０５】
【表２】
【０１０６】
（実施例６２）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１０７】
【化１９】
窒素下、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体Ｂ（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、０℃でトリエチルアミン（８０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトリフリン酸無水物（１３３μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。この反応物を放置して室温に温め、３時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈して、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、イソヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体（６０ｍｇ）を得た。
【０１０８】
１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：１．４６−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｓ），１．８４（１Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），２．５６−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１０９】
（実施例６３）
２−（モルホリン−４−イル）エタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１１０】
【化２０】
乾燥ジメチルホルムアミド中で過剰のモルホリンと反応させることにより、実施例６１から調製した。ＭＳ［ＭＨ＋］５９７。
【０１１１】
（実施例６４）
６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−スルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１１２】
【化２１】
エタノール中でモルホリンとともに還流させることにより、実施例５９から調製した。
【０１１３】
（実施例６５）
１，１−ジメチルエタンスルフィン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１１４】
【化２２】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の中間体Ｂ（０．７３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド（０．２１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をチタン（ＩＶ）エトキシド（０．３６ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間、８０℃に加熱した。水（０．３５ｍＬ）で反応を停止させ、１０分間攪拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過した。このスルフィンイミンを−３０℃に冷却し、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（商標）（１．７５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ溶液）で処理して、−５℃に温めながら２時間攪拌した。メタノール（２ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）とで分配し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。この生成物を、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量１２０ｍｇ。ＭＳ ＭＨ＝５２４。
【０１１５】
（実施例６６）
１，１−ジメチルエタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１１６】
【化２３】
ジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化することにより、実施例６５からの生成物より調製した。ＭＳ ＭＨ＝５４０。
【０１１７】
（実施例６７）
２−（ピロリジン−１−イル）エタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１１８】
【化２４】
モルホリンの代わりにピロリジンを用いて、実施例６３の場合のように調製した。
【０１１９】
ＭＳ［ＭＨ＋］５８１。
【０１２０】
（実施例６９から７３）
【０１２１】
【化２５】
中間体Ｃおよび適切な塩化スルホニルを用い、実施例１の手順によって、以下のスルホンアミドを調製した。
【０１２２】
【表３】
【０１２３】
（実施例７４）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１２４】
【化２６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体Ｃ（１００ｍｇ）をトリエチルアミン（１当量）で処理し、−７８℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（２当量）を添加し、この反応混合物を−４０℃に温め、この温度で３時間攪拌した。この混合物をクエン酸水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで希釈して、室温に温めた。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５／１のヘキサン／酢酸エチルで溶離）による精製によって、表題化合物（１２０ｍｇ、９１％）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），７．２６−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．８１（１Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５），３．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６４−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．６５（２Ｈ，ｍ）。
【０１２５】
（実施例７５）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１２６】
【化２７】
中間体Ｃ（段階２において臭化２−フルオロ−５−ブロモベンジルを使用）および実施例１（塩化トリフルオロメタンスルホニルを使用）の手順により調製した。Ｍ／Ｚ＝６１３，６１５（ＭＨ＋）。
【０１２７】
（実施例７６）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１２８】
【化２８】
ジメチルホルムアミド中のシアン化銅（４当量）、ピリジン（一滴）とともに１８０℃で一晩加熱することにより、実施例７５（４５ｍｇ）から調製した。Ｍ／Ｚ＝５５９（ＭＨ＋）。
【０１２９】
（実施例７７）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１３０】
【化２９】
ジオキサン中、１００℃のフッ化セシウム（２．２当量）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１２ｍｏｌ％）、テトラメチル錫（２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｏｌ％）で３時間処理することによって、実施例７５から調製した。Ｍ／Ｚ＝５４９（ＭＨ＋）。
【０１３１】
（実施例７８）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−フェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１３２】
【化３０】
（ｉ）１００℃で２時間、ジオキサン中のＣｓＦ（２．２当量）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１２ｍｏｌ％）、トリブチルビニル錫（２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｏｌ％）での処理；（ｉｉ）ジクロロメタン／メタノール中、−７８℃のオゾンでの、得られたスチレンの処理；および（ｉｉｉ）エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム（２当量）での、得られた−７８℃のアルデヒドの還元、により、実施例７５から調製した。Ｍ／Ｚ＝５４７（Ｍ−ＯＨ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
（実施例７９）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−ビニルベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１３４】
【化３１】
ジオキサン中のトリ−ｔ−ブチルホスフィン、フッ化セシウム、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびトリブチル（ビニル）錫を用いて１００℃で２時間処理することにより、実施例４７から調製した。
【０１３５】
（実施例８０）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−ホルミルベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１３６】
【化３２】
ジクロロメタン／メタノール中のオゾンを用いて−７８℃で処理することにより、実施例７９から調製した。
【０１３７】
（実施例８１）
４−｛１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］−シクロヘキサンスルホニル｝−ベンズアルデヒドオキシム
【０１３８】
【化３３】
還流エタノール中、塩酸ヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウムで処理することにより、実施例８０から調製した。
【０１３９】
（実施例８２）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−（フルオロメチル）ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１４０】
【化３４】
（ｉ）０℃、乾燥テトラヒドロフラン中、水素化ホウ素ナトリウムでの還元；および（ｉｉ）−７８℃、乾燥ジクロロメタン中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄での、得られたベンジルアルコールの処理により、実施例８０から調製した。
【０１４１】
（実施例８３）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１４２】
【化３５】
室温、乾燥ジクロロメタン中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄で処理することにより、実施例８０から調製した。
【０１４３】
（実施例８４）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（４−シアノベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１４４】
【化３６】
アセトニトリル中のトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素で処理することにより、実施例８１から調製した。
【０１４５】
（実施例８５）
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１４６】
【化３７】
１０％パラジウム／炭素を用いる水素化により、実施例４７から調製した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、ＣＦ３を表し、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜９シクロアルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル（これらはいずれも、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）２、およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択された２個以下の置換基を有していてもよい。）を表し、又は
Ｒ１は、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ−ヘテロシクリル又はＣ−ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表し、又は２個のＲ５基とこれらが相互に結合している窒素原子とが一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又はチオモルホリン−１，１−ジオキシド環を完成しており；
Ａｒ１およびＡｒ２は、フェニル又はヘテロアリールを独立に表し、これらのうちのいずれかは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アシル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ１〜４アルキル（これらは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨおよびＣ１〜４アルコキシから選択された置換基を場合によって有する。）から独立に選択された０〜３個の置換基を有しており；
「アリール」は、いずれの存在においても、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２および場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルケニルオキシ（この場合の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される）から選択された３個以下の置換基を場合によって有するフェニル又はヘテロアリールを指し；ならびに
「Ｃ−へテロシクリル」および「Ｎ−へテロシクリル」は、いずれの存在においても、炭素又は窒素によって結合されたヘテロ環構造をそれぞれ指し、前記環構造は、非芳香族性であり、および１０個以下の原子を含み、このうちの少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ又はＳであり、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、ＯＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２および場合によって置換されているフェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルケニルオキシ（この場合の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２、およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される。）から選択された３個以下の置換基を場合によって有する。）
の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、４−クロロフェニル又は４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ａｒ２が、２，５−ジフルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記式ＩＩ：
【化２】
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ＝ＣＨ２又はＣＨ３を表し、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨを表し、
Ｒ１は、請求項１において定義されているとおりである。）
の、請求項１に記載の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ＣＦ３である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−スルホニル）−シクロヘキシル］−アミドである、請求項４に記載の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩および医薬適合性の担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
人体の治療方法に使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項８】
アルツハイマー病の治療薬又は予防薬を製造するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩の使用。
【請求項９】
有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩を被験者に投与することを含む、β−アミロイドの沈着を随伴する状態に罹患しているか、罹患しやすい被験者の治療方法。
【請求項１０】
塩化スルフィニルＲ１ＳＯＣｌ又は塩化スルホニルＲ１ＳＯ２Ｃｌ又は無水スルホン酸（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏを下記式ＩＩＩ：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は、請求項１において定義されているとおりである。）
のアミンと反応させることを含む、Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、ＣＦ３を表し、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜９シクロアルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル（これらはいずれも、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）２、およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択された２個以下の置換基を有していてもよい。）を表し、又は
Ｒ１は、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ−ヘテロシクリル又はＣ−ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表し、又は２個のＲ５基とこれらが相互に結合している窒素原子とが一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又はチオモルホリン−１，１−ジオキシド環を完成しており；
Ａｒ１およびＡｒ２は、フェニル又はヘテロアリールを独立に表し、これらのうちのいずれかは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アシル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ１〜４アルキル（これらは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨおよびＣ１〜４アルコキシから選択された置換基を場合によって有する。）から独立に選択された０〜３個の置換基を有しており；
「アリール」は、いずれの存在においても、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２および場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルケニルオキシ（この場合の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される）から選択された３個以下の置換基を場合によって有するフェニル又はヘテロアリールを指し；ならびに
「Ｃ−へテロシクリル」および「Ｎ−へテロシクリル」は、いずれの存在においても、炭素又は窒素によって結合されたヘテロ環構造をそれぞれ指し、前記環構造は、非芳香族性であり、および１０個以下の原子を含み、このうちの少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ又はＳであり、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、ＯＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２および場合によって置換されているフェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルケニルオキシ（この場合の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２、およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される。）から選択された３個以下の置換基を場合によって有する。）
の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、４−クロロフェニル又は４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ａｒ２が、２，５−ジフルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記式ＩＩ：
【化２】
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ＝ＣＨ２又はＣＨ３を表し、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨを表し、
Ｒ１は、請求項１において定義されているとおりである。）
の、請求項１に記載の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ＣＦ３である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−スルホニル）−シクロヘキシル］−アミドである、請求項４に記載の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩および医薬適合性の担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
人体の治療方法に使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項８】
アルツハイマー病の治療薬又は予防薬を製造するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩の使用。
【請求項９】
有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩を被験者に投与することを含む、β−アミロイドの沈着を随伴する状態に罹患しているか、罹患しやすい被験者の治療方法。
【請求項１０】
塩化スルフィニルＲ１ＳＯＣｌ又は塩化スルホニルＲ１ＳＯ２Ｃｌ又は無水スルホン酸（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏを下記式ＩＩＩ：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は、請求項１において定義されているとおりである。）
のアミンと反応させることを含む、Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【公表番号】特表２００６−５０１２９５（Ｐ２００６−５０１２９５Ａ）
【公表日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４０９３２（Ｐ２００４−５４０９３２）
【出願日】平成１５年９月２５日（２００３．９．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００４１９６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３１１３９
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月２５日（２００３．９．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００４１９６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３１１３９
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
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