キシロオリゴ糖高含有錠剤
【課題】小さいサイズであり、かつ少ない錠数で必要量を補える高濃度のキシロオリゴ糖を含有する錠剤を、安定した品質で低コストに製造できる方法を提供すること。
【解決手段】キシロオリゴ糖を錠剤の重量当り５５〜９０重量％含有する錠剤を、連続打錠機で製造する際に、滑沢剤を錠剤の重量に対して１．５〜３．５重量％配合する。錠剤の１錠当りの重量は、好ましくは９０〜２８０ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇである。
【解決手段】キシロオリゴ糖を錠剤の重量当り５５〜９０重量％含有する錠剤を、連続打錠機で製造する際に、滑沢剤を錠剤の重量に対して１．５〜３．５重量％配合する。錠剤の１錠当りの重量は、好ましくは９０〜２８０ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キシロオリゴ糖を高濃度で含有する錠剤を製造する方法に関する。より詳細には、摘み易く且つ嚥下し易いサイズであり、キシロオリゴ糖の含有量が錠剤の重量に対して５５〜９０重量％である錠剤を、連続打錠法により安定して製造できる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
キシロオリゴ糖は整腸作用を有することが知られており、健康食品素材として注目を集めている。便性改善などの整腸作用に対するキシロオリゴ糖の有効量は、一般に１日当り０．４ｇ〜７ｇ程度と言われている（非特許文献１）。有効量のキシロオリゴ糖を手軽に摂取できる製剤の開発が期待されている。
【０００３】
手軽に摂取できる製剤の剤形の１つとして、錠剤が広く用いられている。錠剤は、携帯性にすぐれ、また所定量の有効成分を容易に服用することができるので便利である。内服用錠剤としては、摘み易さと嚥下し易さを両立したサイズ（例えば、１錠当り９０〜２８０ｍｇ程度、好ましくは２００〜２５０ｍｇ程度）であれば、水などとともに摂取しやすく、好ましく用いられる。また、有効成分の必要量をできるだけ少ない錠数で補給できるような、有効成分を高濃度で含む錠剤は、一般に好ましいといえる。飲みやすい大きさ、すなわち小さいサイズでありながら、キシロオリゴ糖の１日当り有効量０．４ｇ以上をできるだけ少ない錠数で補給できる高濃度のキシロオリゴ糖を含有する錠剤を、安定に製造できる方法の開発が望まれる。
【０００４】
キシロオリゴ糖を錠剤化する試みはこれまでにもなされている。例えば、水とともに服用するタイプのキシロオリゴ糖含有錠剤としては、株式会社小谷穀粉製の商品名「リキメイト ケールオリゴ糖」や、アイ・ファーム社の商品名「ラクトフォーＬａｃｔ４Ｅｘ」などが市販されている。これらの製品におけるキシロオリゴ糖の含有割合は、錠剤の重量に対して１７〜２３重量％程度であり、これらの製品によりキシロオリゴ糖の１日当りの有効量０．４ｇを補うためには、錠剤を６〜９錠服用する必要がある。
【０００５】
また、口中で咀嚼して服用するタイプの錠剤としては、オルビス株式会社製の商品名「アプリコットオリゴ」が市販されている。また、特許文献１には、オリゴ糖、発泡剤成分、及び中和剤成分を含む発泡性チュアブル錠が記載されている。これらの錠剤は、錠剤の１錠当りの重量が０．９ｇ（「アプリコットオリゴ」）、及び０．５〜６ｇ（特許文献１）程度である。また、錠剤の重量に対するキシロオリゴ糖の含有割合は、「アプリコットオリゴ」では約３９重量％であり、特許文献１には３６重量％の具体例が記載されるのみである。
【０００６】
また、特許文献２には、キシロオリゴ糖を５〜６６重量％含有する１錠当り３００ｍｇの錠剤を単発打錠機で製造した記載がある。
このように、現在のところ、１錠当り９０〜２８０ｍｇ程度の大きさであり、かつ、整腸作用に対するキシロオリゴ糖の１日当りの有効量０．４ｇ以上を少ない個数（例えば、２〜４錠程度）で補給できるような、キシロオリゴ糖を高濃度で含有する錠剤は市販されていないし、報告もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００１−８６６６号公報
【特許文献２】特開２００７−３９３３７号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】谷村顕雄監修、「植物資源の生理活性物質ハンドブック」、第１版、株式会社サイエンスフォーラム、２００１年８月、ｐ．４０７−４１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
キシロオリゴ糖などのオリゴ糖は、吸湿性が高く、吸湿することにより付着力が強まるため（特許文献１）、打錠機の臼や杵に付着しやすく、キャッピング（錠剤の上杵側が帽子状に剥離する現象）や、スティッキング（錠剤表面の一部が薄く剥がれ、傷を生ずる現象）、バインディング（錠剤が臼から排出される時、錠剤側面に縦傷ができる現象）といった打錠不良が起こりやすいという問題がある。特に、キシロオリゴ糖は、オリゴ糖の中でも付着力が強く、高濃度のキシロオリゴ糖を含む錠剤を打錠不良を生じさせずに製造することは困難であった。
【００１０】
また、特にロータリー型打錠機などの連続打錠機を用いる場合、先に成形に付されたキシロオリゴ糖が杵や臼に付着して残留するなどにより、安定した品質の錠剤を連続して打錠することは困難であった。大量の製品をより低コストに製造するためには、連続打錠は必須であるといってもよく、安定に連続打錠できないということは、製品の製造業者にとって大きな問題である。
【００１１】
また、小さいサイズの錠剤を製造する場合、１錠当りのキシロオリゴ糖の含有量（絶対量）をある程度確保するためには、錠剤中のキシロオリゴ糖の含有割合を高めることとなるが、キシロオリゴ糖の含有割合を高めると、その分、打錠を補助する賦形剤などの添加剤の配合量（絶対量）がより少なくなることから、安定した打錠がより困難となるという問題もあった。
【００１２】
本発明は、水などとともに飲み込みやすい小さいサイズの錠剤であり、かつ少ない錠数で１日当りの必要量を補える高濃度のキシロオリゴ糖を含有する錠剤を、低コストな連続打錠で、安定した品質で製造できる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は、上記課題について鋭意検討を行なった結果、滑沢剤の量を通常用いられる量より高い量、すなわち、錠剤重量に対して１．５〜３．５重量％とすることにより、５５〜９０重量％という高濃度のキシロオリゴ糖を含有し、摂取し易いサイズの錠剤を、連続打錠で、安定して製造できることを見出し、本発明に至った。具体的には、本発明は、以下のとおりである。
１． キシロオリゴ糖を錠剤の重量に対して５５〜９０重量％含有する錠剤を、連続打錠機を用いて打錠して製造する方法であって、滑沢剤を錠剤の重量に対して１．５〜３．５重量％配合することを含む、上記方法。
２． 錠剤の１錠当りの重量が、９０〜２８０ｍｇである、上記１に記載の方法。
３． 滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムである、上記１又は２に記載の方法。
４． 打錠法が、直接粉末圧縮法である、上記１〜３のいずれかに記載の方法。
５． 流動化剤を錠剤の重量に対して１〜２重量％配合することをさらに含む、上記１〜４のいずれかに記載の方法。
６． 流動化剤が、微粒二酸化ケイ素である、上記５に記載の方法。
７． 乳酸菌を配合することをさらに含む、上記１〜６のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の方法により、水などともに飲み込みやすい、例えば９０〜２８０ｍｇといった小さいサイズでありながら、キシロオリゴ糖の１日当りの所要量０．４ｇ以上を少ない個数、例えば２〜４錠程度で補給できる錠剤を、低コストな連続打錠で、安定した品質で、打錠不良を起こすことなく、製造することができる。本発明により製造される錠剤は、高齢者や小児にも嚥下し易い大きさであり、かつ、特に高齢者にとっても摘み易い大きさであり、好適である。更に、１日当りに飲まなくてはならない錠数が従前のものに比べて少ないため、服用者にとって非常に便利である。また、本発明により製造される錠剤は、十分な強度（錠剤硬度、及び摩損しにくさ）を有しており、製品流通時や携帯時などに破損しにくく、また、例えば必要に応じてコーティングを施す際などにも割れたり欠けたりしにくく、取り扱い性がよいという利点も有する。また、キシロオリゴ糖は水分の存在下で褐変し易いが、本発明の方法は水分を必要とする造粒工程を含まないので、キシロオリゴ糖が褐変しにくく、製造時や保存時の安定性にも優れている。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、キシロオリゴ糖を錠剤の重量に対して５５〜９０重量％含有する錠剤を製造するに当り、滑沢剤を１．５〜３．５重量％配合することを特徴とし、これにより、キシロオリゴ糖を高濃度で含有する錠剤を、連続打錠にて、安定に製造できるものである。
【００１６】
（キシロオリゴ糖）
本発明でいうキシロオリゴ糖とは、キシロースがβ−１，４結合で数個結合したオリゴ糖のことを言う。キシロオリゴ糖は、白色でわずかな甘味を有する無臭の結晶性の粉末である。キシロオリゴ糖には、例えば、キシロビオース（重合度２）や、キシロトリオース（重合度３）など、キシロースが２〜１０個程度結合したもの、又はこれらの混合物が含まれる。このようなキシロオリゴ糖は、例えば、コーンコブ、綿実殻、麦芽粕、稲ワラ等から得られるキシランやヘミセルロースを、酵素処理、爆砕処理などの物理的処理、またはそれらを組み合わせた処理などで分解することにより、得ることができる。また、例えば、本出願人による商品名「キシロオリゴ９５Ｐ」などの、市販品として入手することもできる。
【００１７】
キシロオリゴ糖は整腸作用を有することが知られており、その有効量は、一般に１日当り０．４ｇ〜７ｇ程度と言われている（非特許文献１）。本発明により製造する錠剤は、より少ない錠数で１日当りの必要量０．４ｇ以上を補えるように、キシロオリゴ糖を高濃度で含有することが好ましく、具体的には、キシロオリゴ糖を、錠剤の重量に対して５５〜９０重量％含有するとよい。この程度の割合で錠剤にキシロオリゴ糖を含有させれば、例えば、錠剤の１錠当りの大きさをヒトが摘み易く且つ嚥下し易い９０〜２８０ｍｇ、好ましくは２００〜２５０ｍｇとした場合に、少ない個数、例えば２〜４錠程度で０．４ｇ以上のキシロオリゴ糖を補うことができる。好ましくは、キシロオリゴ糖の含有量は、６０〜９０重量％、より好ましくは７０〜９０重量％、最も好ましくは８０〜９０重量％である。高濃度のキシロオリゴ糖を含有し、より少ない錠数で１日当りの必要量を補うことができる錠剤は、消費者にとって利便性が高く、継続して飲用しやすいものである。一方、他の機能性成分などを含有させる余地を考慮する場合には、キシロオリゴ糖の含有量は、好ましくは、錠剤の重量に対して５５〜８０重量％、より好ましくは、５７〜７０重量％程度がよい。
【００１８】
（滑沢剤）
本発明で製造するキシロオリゴ糖を５５〜９０重量％含有する錠剤には、滑沢剤を、錠剤の重量に対して１．５〜３．５重量％の割合で配合する。本発明でいう滑沢剤とは、錠剤の打錠時に通常用いられている、杵や臼へ粉末が付着するのを防ぐ効果を有する剤をいう。具体的には、ロイシン、イソロイシン、Ｌ−バリン、レシチン、酵素分解レシチン、硬化油、ワックス、ステアリン酸、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどの少糖類の脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸の金属塩、タルク、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、含水二酸化ケイ素、ステアリルアルコールなどが挙げられるが、これらに限定されず、本発明では、経口組成物への添加が許可されているものならばいずれも用いることができる。特に本発明では、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルがコストや生産性の観点から好ましい。最も好ましくは、ステアリン酸カルシウムである。
【００１９】
一般的な錠剤において、滑沢剤は、錠剤の重量当り１．０重量％程度の量で配合すれば錠剤に十分な滑沢性を付与できることが知られており、１．０重量％以上の量を配合しても滑沢性のさらなる向上には繋がらない一方で、錠剤中の粉体の結合力が低下し、錠剤の硬度が顕著に低下することが知られている（例えば、Journal of the American Pharmaceutical Association、Vol. XLV, No. 1, p.51-55、"The Physics of Tablet Compression. IX. Fundamental Aspects of Tablet Lubrication"、W. A. Strickland, Jr.らを参照のこと）。また、粉体の結合力の低下により、キャッピング（錠剤の上杵側が帽子状に剥離する現象）などの打錠障害も起こりやすくなることが知られている。したがって、滑沢剤は、通常、錠剤の重量当り０．１〜１．０重量％程度の量で用いられることが普通である。これに対し、本発明の５５〜９０重量％という高濃度のキシロオリゴ糖を含有する錠剤では、意外なことに、通常用いられる量よりも多い量である１．５〜３．５重量％の滑沢剤を用いることにより、打錠障害を低減させ、かつ十分な硬度を有する錠剤を製造できることを見いだしたものである。滑沢剤の配合量はより好ましくは１．５〜３．０重量％であり、さらに好ましくは１．５〜２．０重量％である。
【００２０】
（その他の添加剤）
本発明により製造する錠剤には、キシロオリゴ糖および滑沢剤のほかに、製剤に一般に用いられる添加剤を配合することができる。そのような添加剤としては、例えば、賦形剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、安定化剤、矯味剤、着色剤、保存剤、各種機能性成分、強化剤などが挙げられる。
【００２１】
賦形剤とは、打錠時の取扱いを容易にするために増量、希釈、充填、補形などの目的で添加される剤であり、本発明では、一般に経口組成物への添加が認められているものであればいずれでも用いることができる。例えば、賦形剤として、乳糖、デンプン、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、ブドウ糖、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、デキストリンなどを用いることができる。中でも、結晶セルロースやデキストリンが、コストや生産性の点から好ましい。結晶セルロースとしては、例えば、商品名「セオラス（登録商標）」（旭化成ケミカルズ株式会社製）として市販されているものなどを用いることができる。賦形剤の配合量は、キシロオリゴ糖や、滑沢剤などの添加剤の配合量に応じて適宜決定することができるが、本発明では、通常、錠剤の重量当り１〜４０重量％程度である。
【００２２】
流動化剤とは、打錠の際の粉体の固結を防止し、流動性を向上させるために添加される剤であり、本発明では、一般に食品に添加することが認められているものであればいずれも用いることができる。例えば、流動化剤としては、微粒二酸化ケイ素などを好適に用いることができる。微粒二酸化ケイ素は、平均粒子径１５μｍ以下の二酸化ケイ素であり、滑らかな触感をもち、無臭、無味の、白色の粉末である。微粒二酸化ケイ素は、例えば、商品名「サイロページ」（富士シリシア化学株式会社製）や、商品名「カープレックス」（ＤＳＬ．ジャパン株式会社製）として市販されているものを用いることができる。流動化剤の配合量は適宜決定することができるが、一般的に、錠剤の重量当り０．５〜２重量％程度である。特に、本発明では、微粒二酸化ケイ素を、１〜２重量％配合すると、混合粉末の均一性がよくなることから、好ましい。
【００２３】
また、本発明の錠剤には、キシロオリゴ糖以外の機能性成分を配合することができる。例えば、キシロオリゴ糖に加えて乳酸菌を添加することにより、キシロオリゴ糖による整腸作用を増強させることができる。
【００２４】
本発明の錠剤に含有させることができる乳酸菌には、特に限定はなく、例えば、ラクトバシラス属、ラクトコッカス属、ストレプトコッカス属、ペディオコッカス属、エンテロコッカス属菌などのいずれも用いることができる。なかでも、ラクトバシラス・ペントーサスなどのラクトバシラス属菌は好ましい。特に、植物由来であって、高い免疫調節作用を有することが知られているラクトバシラス・ペントーサスＳ−ＰＴ８４（国際寄託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−１００２８、国際寄託日：２００４．０５．２５、寄託機関：独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センター、寄託機関住所：日本国茨城県つくば市東１−１−１つくばセンター中央第６）は、本発明の錠剤に好適である。
【００２５】
乳酸菌は、培養後、集菌（遠心）、洗浄、凍結乾燥などの操作を経て、また、必要により賦形剤等で倍散して、錠剤の原料とすることができる。乳酸菌の配合量は、通常、一回投与分として菌数で１０００万〜１兆個、より好ましくは１億個〜１０００億個程度であるが、例えば、ラクトバシラス・ペントーサスＳ−ＰＴ８４（ＦＥＲＭ ＢＰ−１００２８）のような安全性が高い乳酸菌は、より多くの量を配合してもよい。
【００２６】
本発明の錠剤には、その他にも、リボフラビンやチアミン塩酸塩などのビタミン類や、ミネラル類などの強化剤を添加してもよい。リボフラビンやチアミン塩酸塩などのビタミン類や、ミネラル類などの強化剤を添加する場合には、打錠前の混合時に乾燥粉末の形態で添加することが好ましい。
【００２７】
（錠剤の製造）
本発明では、上記のようなキシロオリゴ糖及び滑沢剤、ならびに、必要により配合される賦形剤、流動化剤などの添加剤や、他の機能性成分などを、均一に混合し、圧縮成形することにより、錠剤を製造する。圧縮成形法としては、一般に、結合剤水溶液の添加などにより顆粒を形成（造粒）してから圧縮成形を行なう顆粒圧縮法と、混合粉末を造粒することなく直接圧縮成形する直接粉末圧縮法とがあるが、本発明では、特に、キシロオリゴ糖を水と接触させることなく、粉末の状態で直接に圧縮成形する、直接粉末圧縮法を用いると、キシロオリゴ糖の物理的、化学的安定性が確保され、例えば、キシロオリゴ糖の変色の防止や、錠剤製造後の保存安定性の改善に繋がるので、好ましい。また、直接粉末圧縮法は、造粒工程を含まず、製造工程が少ないため、経済的にも利点がある。一般的に、直接粉末圧縮法は、顆粒圧縮法と比較して、高い成形圧力をかけても錠剤の機械的強度（硬度）が上がらず、脆い錠剤となったり、また、粉末の流動性が顆粒の流動性に比べて一般的に悪い傾向にあることから打錠操作が困難であり安定した品質の錠剤を製造できなかったり、錠剤中の各種成分の含量を錠剤間で均一にすることが困難であったりなどの問題が生じやすいことが知られているが、キシロオリゴ糖を５５〜９０重量％で含有し、かつ滑沢剤を１．５〜３．５重量％で含有する本発明の錠剤では、意外なことに、直接粉末圧縮法を用いた場合でも、十分に高い強度（錠剤硬度、摩損しにくさ）を有する錠剤を、安定した品質で製造できることが確認されている。
【００２８】
また、本発明の錠剤の製造においては、単発打錠機ではなく、ロータリー型打錠機などを用いて、連続打錠を行なうことがコストの面から好ましい。ロータリー型打錠機とは、一般に、多数の臼と杵のセットが回転盤（ターンテーブル）に取り付けられた構造を有しており、回転盤が１回転する間に、粉末の充填、圧縮、抜圧、排出の各工程を回転盤の外周上の別々の箇所で行なうことができる打錠機をいう。ロータリー型打錠機は、回転盤が１回転する時間の間に、回転盤にセットされた臼の数だけの錠剤を打錠することができる、錠剤を短い時間で大量に生産するのに適する打錠機である。ロータリー型打錠機では、１度に複数個の錠剤が連続して圧縮成形されているため、いずれかの臼・杵のセットにおいて、粉末が付着・残留したり、または錠剤が適切に排出されないなどの問題が生じると、連続して行なわれる次の錠剤の製造工程において、粉末の充填、圧縮などが適正に行なわれなくなり、打錠不良の錠剤が連続して発生するという問題が生じる。したがって、ロータリー型打錠機などの連続打錠機で安定して連続打錠を行なうためには、バッチ式の単発打錠に比べて、粉末の適切な流動性や、臼・杵への付着しにくさなどが、より厳密に求められるといえる。本発明のキシロオリゴ糖を５５〜９０重量％含有し、滑沢剤を１．５〜３．５重量％含有する錠剤は、ロータリー型打錠機などの連続打錠機を用いた場合でも、打錠不良を起こすことなく、連続して、安定に、打錠できることが確認されている。
【００２９】
打錠時の圧力は、適宜設定することができ、例えば、０．６〜０．９ｋＮである。
錠剤の重量は、経口で服用されることから、９０ｍｇ〜２８０ｍｇが好ましい。特に、嚥下し易さと摘み易さを考慮した場合、１５０ｍｇ〜２５０ｍｇが好ましく、中でも、幼児や高齢者にとっての嚥下し易さと摘み易さを考慮した場合、２００〜２５０ｍｇ、好ましくは２００〜２３０ｍｇ程度が望ましい。これらの重量であれば、水などとともに摂取しやすい。
【００３０】
錠剤の直径については、錠剤重量に合わせて適宜設定すればよく、例えば、直径５〜１０ｍｍ、好ましくは６〜９ｍｍ程度の大きさとする。錠剤の形状は、円形平面錠、円形曲面錠、涙型などの異型錠のようないずれの形状であってもよい。
【００３１】
また、本発明の錠剤は、各種成分由来の特徴的な味や臭いのマスキングまたは改善、あるいは外観による識別性の付与などの目的に応じて、その外周にコーティングを施してもよい。コーティングの種類としては、一般に製剤のコーティングに用いられるものを用いることができ、特に限定されない。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの水溶性基剤を用いた水溶性コーティングや、胃溶性基剤を用いた胃溶性コーティング、腸溶性コーティング、徐放性コーティングなどを用いることができる。コーティングの付与量は特に限定されず、たとえば、素錠１００重量部に対して１〜１０重量部程度を付与することができる。コーティング方法も特に制限はなく、通常のコーティング機を用いて行うことができる。
【００３２】
本発明の錠剤は、１錠当たりの重量のうち、５５〜９０重量％という高い濃度でキシロオリゴ糖を有している。整腸作用に対して必要とされる１日当たりのキシロオリゴ糖の量０．４ｇ以上を、少ない個数、例えば２〜４錠程度で補給することができる。本発明の錠剤の服用方法は、口中で咀嚼する方法、水と一緒に服用する方法のいずれでもよい。本発明の錠剤は、老齢者や小児でも嚥下し易い小さいサイズであり、且つ、特に高齢者にとっても摘み易い大きさであることから、水などとともに飲み込むのに特に適している。
【００３３】
本発明の錠剤の製造方法は、付着力の強いキシロオリゴ糖を高濃度で用いるにもかかわらず、キャッピング、スティッキング、バインディングといった打錠不良が起こらず、ロータリー打錠機などでの連続打錠により、安定して打錠できるという利点を有している。また、本発明の方法により製造された錠剤は、株式会社藤原製作所製の木屋式デジタル硬度計で測定した錠剤硬度が、６ｋｇ以上、好ましくは８〜１４ｋｇ程度あり、実用上十分な硬度を有している。また、本発明の錠剤は、外部からの衝撃に対しても強く、摩損しにくいという利点がある。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例に基づいて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、「％」及び「部」は、特に断わりがない限り、それぞれ「重量％」及び「重量部」を示す。
【００３５】
実施例１
キシロオリゴ糖としてサントリー株式会社製の商品名「キシロオリゴ９５Ｐ」（キシロオリゴ糖含量９５％）、滑沢剤として太平化学産業株式会社製の「ステアリン酸カルシウム」、流動化剤としてＤＳＬ．ジャパン株式会社製の商品名「カープレックスＦＰＳ−５００」（微粒二酸化ケイ素）、賦形剤として松谷化学工業株式会社製の商品名「パインデックス＃１００」（デキストリン）と旭化成ケミカルズ株式会社製の商品名「セオラスＳＴ−０２」（結晶セルロース）を用いて、下記表１に記載の処方にしたがって、直接粉末圧縮法により錠剤を得た。打錠機としてロータリー型打錠機（株式会社畑鉄工所製のＨＴ−ＥＸ１２ＳＳ−ＩＩ型）を用いて、仕込み量を２００ｇとし、錠剤径を８．０ｍｍ、曲面径を６．５ｍｍ、打錠圧力を０．７ｋＮとして連続打錠を行なった。得られた錠剤について、打錠性、錠剤硬度、摩損度、及び飲みやすさを評価した。
【００３６】
打錠性は、連続打錠した際の、キャッピング（錠剤の上杵側が帽子状に剥離する現象）、スティッキング（錠剤表面の一部が薄く剥がれ、傷を生ずる現象）、及びバインディング（錠剤が臼から排出される時、錠剤側面に縦傷ができる現象）の発生の程度、ならびに品質の均一性を総合的に評価し、十分に良好である場合を○、許容できないレベルである場合を×とした。
【００３７】
錠剤硬度は、木屋式デジタル硬度計（株式会社藤原製作所製）を用いて、１０錠の錠剤について測定した値の平均値を硬度とし、硬度が６ｋｇ以上の場合に○、それ未満の場合に×とした。この硬度６ｋｇという値は、錠剤の実用上の硬度として一般に十分であるとみなされる値であり、例えば、製品の流通時や、コーティングパンを用いて錠剤にコーティングを施す際など、錠剤同士が接触する場合であっても、錠剤の割れや欠けが防止される目安となる値である。
【００３８】
摩損度は、錠剤摩損度試験器（萓垣医理科工業株式会社製、内径約３００ｍｍ、深さ約５０ｍｍ）を用い、錠剤２０錠を２５ｒｐｍで１０分間回転し、回転前の錠剤の総重量に対する回転後の錠剤の総重量の減少割合を摩損度とし、摩損度が０．３％以内の場合を○、０．３％を超える場合を×とした。
【００３９】
飲みやすさは、錠剤を成人６名に水とともに服用してもらい、４名以上が服用しやすい大きさであると判断した場合を○とし、それ以外を×として評価した。
結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】
表１の結果より、滑沢剤を１．５重量％、２重量％、または３重量％用いた本発明の錠剤は、錠剤重量が２００〜２３０ｍｇと小さく、キシロオリゴ糖濃度が５５〜９０重量％と高濃度であるにもかかわらず、打錠性、錠剤硬度、摩損度、飲みやすさのいずれの点においても優れていることがわかる。一方、滑沢剤が０重量％である比較品１では打錠障害が多発し、均質な品質の錠剤を製造することができなかった。また、滑沢剤が１０重量％である比較品２では、錠剤の硬度が顕著に低下し、崩れやすい脆い錠剤となった。
【００４２】
実施例２
キシロオリゴ糖、デキストリン、結晶セルロース、滑沢剤、流動化剤は、実施例１と同じものを用いた。
【００４３】
また、乳酸菌として、ラクトバシラス・ペントーサスＳ−ＰＴ８４（ＦＥＲＭ ＢＰ−１００２８）をＭＲＳ培地で３７℃、２４時間培養し、培養終了後、集菌（遠心）し、洗浄し、凍結乾燥し、デキストリンで約１０倍散としたものを用いた。
【００４４】
下記表２に示す処方にしたがって、ロータリー型打錠機（株式会社畑鉄工所製のＨＴ−ＥＸ１２ＳＳ−ＩＩ型）を用いて、直接粉末圧縮法により連続打錠して錠剤を得た。打錠性、錠剤硬度、摩損度、及び飲みやすさを、実施例１に記載の方法で評価した。結果を表２に示す。
【００４５】
【表２】
【００４６】
いずれの錠剤においても、打錠性、錠剤硬度、摩損度、および飲みやすさが良好であった。
実施例３
実施例２で製造した本発明品１２（錠剤（素錠）重量２３０ｍｇ）に、以下の手順でコーティングを施した。本発明品１２の素錠１００部に対して、２．７部のヒドロキシプロピルセルロース及び０．３部のポリエチレングリコール６０００からなる水溶性の皮膜をコーティングした。仕込み量を２００ｇとし、コーティング機としてハイコーターミニ（フロイント社製、回転数１５ｒｐｍ、排気温度約４５℃）を用いた。コーティング中に錠剤の割れや欠けといった障害は認められず、本発明の錠剤の強度が良好であることが確認された。また、得られたコーティング錠は飲みやすいものであり、取り扱い性にも優れたものであった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キシロオリゴ糖を高濃度で含有する錠剤を製造する方法に関する。より詳細には、摘み易く且つ嚥下し易いサイズであり、キシロオリゴ糖の含有量が錠剤の重量に対して５５〜９０重量％である錠剤を、連続打錠法により安定して製造できる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
キシロオリゴ糖は整腸作用を有することが知られており、健康食品素材として注目を集めている。便性改善などの整腸作用に対するキシロオリゴ糖の有効量は、一般に１日当り０．４ｇ〜７ｇ程度と言われている（非特許文献１）。有効量のキシロオリゴ糖を手軽に摂取できる製剤の開発が期待されている。
【０００３】
手軽に摂取できる製剤の剤形の１つとして、錠剤が広く用いられている。錠剤は、携帯性にすぐれ、また所定量の有効成分を容易に服用することができるので便利である。内服用錠剤としては、摘み易さと嚥下し易さを両立したサイズ（例えば、１錠当り９０〜２８０ｍｇ程度、好ましくは２００〜２５０ｍｇ程度）であれば、水などとともに摂取しやすく、好ましく用いられる。また、有効成分の必要量をできるだけ少ない錠数で補給できるような、有効成分を高濃度で含む錠剤は、一般に好ましいといえる。飲みやすい大きさ、すなわち小さいサイズでありながら、キシロオリゴ糖の１日当り有効量０．４ｇ以上をできるだけ少ない錠数で補給できる高濃度のキシロオリゴ糖を含有する錠剤を、安定に製造できる方法の開発が望まれる。
【０００４】
キシロオリゴ糖を錠剤化する試みはこれまでにもなされている。例えば、水とともに服用するタイプのキシロオリゴ糖含有錠剤としては、株式会社小谷穀粉製の商品名「リキメイト ケールオリゴ糖」や、アイ・ファーム社の商品名「ラクトフォーＬａｃｔ４Ｅｘ」などが市販されている。これらの製品におけるキシロオリゴ糖の含有割合は、錠剤の重量に対して１７〜２３重量％程度であり、これらの製品によりキシロオリゴ糖の１日当りの有効量０．４ｇを補うためには、錠剤を６〜９錠服用する必要がある。
【０００５】
また、口中で咀嚼して服用するタイプの錠剤としては、オルビス株式会社製の商品名「アプリコットオリゴ」が市販されている。また、特許文献１には、オリゴ糖、発泡剤成分、及び中和剤成分を含む発泡性チュアブル錠が記載されている。これらの錠剤は、錠剤の１錠当りの重量が０．９ｇ（「アプリコットオリゴ」）、及び０．５〜６ｇ（特許文献１）程度である。また、錠剤の重量に対するキシロオリゴ糖の含有割合は、「アプリコットオリゴ」では約３９重量％であり、特許文献１には３６重量％の具体例が記載されるのみである。
【０００６】
また、特許文献２には、キシロオリゴ糖を５〜６６重量％含有する１錠当り３００ｍｇの錠剤を単発打錠機で製造した記載がある。
このように、現在のところ、１錠当り９０〜２８０ｍｇ程度の大きさであり、かつ、整腸作用に対するキシロオリゴ糖の１日当りの有効量０．４ｇ以上を少ない個数（例えば、２〜４錠程度）で補給できるような、キシロオリゴ糖を高濃度で含有する錠剤は市販されていないし、報告もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００１−８６６６号公報
【特許文献２】特開２００７−３９３３７号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】谷村顕雄監修、「植物資源の生理活性物質ハンドブック」、第１版、株式会社サイエンスフォーラム、２００１年８月、ｐ．４０７−４１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
キシロオリゴ糖などのオリゴ糖は、吸湿性が高く、吸湿することにより付着力が強まるため（特許文献１）、打錠機の臼や杵に付着しやすく、キャッピング（錠剤の上杵側が帽子状に剥離する現象）や、スティッキング（錠剤表面の一部が薄く剥がれ、傷を生ずる現象）、バインディング（錠剤が臼から排出される時、錠剤側面に縦傷ができる現象）といった打錠不良が起こりやすいという問題がある。特に、キシロオリゴ糖は、オリゴ糖の中でも付着力が強く、高濃度のキシロオリゴ糖を含む錠剤を打錠不良を生じさせずに製造することは困難であった。
【００１０】
また、特にロータリー型打錠機などの連続打錠機を用いる場合、先に成形に付されたキシロオリゴ糖が杵や臼に付着して残留するなどにより、安定した品質の錠剤を連続して打錠することは困難であった。大量の製品をより低コストに製造するためには、連続打錠は必須であるといってもよく、安定に連続打錠できないということは、製品の製造業者にとって大きな問題である。
【００１１】
また、小さいサイズの錠剤を製造する場合、１錠当りのキシロオリゴ糖の含有量（絶対量）をある程度確保するためには、錠剤中のキシロオリゴ糖の含有割合を高めることとなるが、キシロオリゴ糖の含有割合を高めると、その分、打錠を補助する賦形剤などの添加剤の配合量（絶対量）がより少なくなることから、安定した打錠がより困難となるという問題もあった。
【００１２】
本発明は、水などとともに飲み込みやすい小さいサイズの錠剤であり、かつ少ない錠数で１日当りの必要量を補える高濃度のキシロオリゴ糖を含有する錠剤を、低コストな連続打錠で、安定した品質で製造できる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は、上記課題について鋭意検討を行なった結果、滑沢剤の量を通常用いられる量より高い量、すなわち、錠剤重量に対して１．５〜３．５重量％とすることにより、５５〜９０重量％という高濃度のキシロオリゴ糖を含有し、摂取し易いサイズの錠剤を、連続打錠で、安定して製造できることを見出し、本発明に至った。具体的には、本発明は、以下のとおりである。
１． キシロオリゴ糖を錠剤の重量に対して５５〜９０重量％含有する錠剤を、連続打錠機を用いて打錠して製造する方法であって、滑沢剤を錠剤の重量に対して１．５〜３．５重量％配合することを含む、上記方法。
２． 錠剤の１錠当りの重量が、９０〜２８０ｍｇである、上記１に記載の方法。
３． 滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムである、上記１又は２に記載の方法。
４． 打錠法が、直接粉末圧縮法である、上記１〜３のいずれかに記載の方法。
５． 流動化剤を錠剤の重量に対して１〜２重量％配合することをさらに含む、上記１〜４のいずれかに記載の方法。
６． 流動化剤が、微粒二酸化ケイ素である、上記５に記載の方法。
７． 乳酸菌を配合することをさらに含む、上記１〜６のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の方法により、水などともに飲み込みやすい、例えば９０〜２８０ｍｇといった小さいサイズでありながら、キシロオリゴ糖の１日当りの所要量０．４ｇ以上を少ない個数、例えば２〜４錠程度で補給できる錠剤を、低コストな連続打錠で、安定した品質で、打錠不良を起こすことなく、製造することができる。本発明により製造される錠剤は、高齢者や小児にも嚥下し易い大きさであり、かつ、特に高齢者にとっても摘み易い大きさであり、好適である。更に、１日当りに飲まなくてはならない錠数が従前のものに比べて少ないため、服用者にとって非常に便利である。また、本発明により製造される錠剤は、十分な強度（錠剤硬度、及び摩損しにくさ）を有しており、製品流通時や携帯時などに破損しにくく、また、例えば必要に応じてコーティングを施す際などにも割れたり欠けたりしにくく、取り扱い性がよいという利点も有する。また、キシロオリゴ糖は水分の存在下で褐変し易いが、本発明の方法は水分を必要とする造粒工程を含まないので、キシロオリゴ糖が褐変しにくく、製造時や保存時の安定性にも優れている。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、キシロオリゴ糖を錠剤の重量に対して５５〜９０重量％含有する錠剤を製造するに当り、滑沢剤を１．５〜３．５重量％配合することを特徴とし、これにより、キシロオリゴ糖を高濃度で含有する錠剤を、連続打錠にて、安定に製造できるものである。
【００１６】
（キシロオリゴ糖）
本発明でいうキシロオリゴ糖とは、キシロースがβ−１，４結合で数個結合したオリゴ糖のことを言う。キシロオリゴ糖は、白色でわずかな甘味を有する無臭の結晶性の粉末である。キシロオリゴ糖には、例えば、キシロビオース（重合度２）や、キシロトリオース（重合度３）など、キシロースが２〜１０個程度結合したもの、又はこれらの混合物が含まれる。このようなキシロオリゴ糖は、例えば、コーンコブ、綿実殻、麦芽粕、稲ワラ等から得られるキシランやヘミセルロースを、酵素処理、爆砕処理などの物理的処理、またはそれらを組み合わせた処理などで分解することにより、得ることができる。また、例えば、本出願人による商品名「キシロオリゴ９５Ｐ」などの、市販品として入手することもできる。
【００１７】
キシロオリゴ糖は整腸作用を有することが知られており、その有効量は、一般に１日当り０．４ｇ〜７ｇ程度と言われている（非特許文献１）。本発明により製造する錠剤は、より少ない錠数で１日当りの必要量０．４ｇ以上を補えるように、キシロオリゴ糖を高濃度で含有することが好ましく、具体的には、キシロオリゴ糖を、錠剤の重量に対して５５〜９０重量％含有するとよい。この程度の割合で錠剤にキシロオリゴ糖を含有させれば、例えば、錠剤の１錠当りの大きさをヒトが摘み易く且つ嚥下し易い９０〜２８０ｍｇ、好ましくは２００〜２５０ｍｇとした場合に、少ない個数、例えば２〜４錠程度で０．４ｇ以上のキシロオリゴ糖を補うことができる。好ましくは、キシロオリゴ糖の含有量は、６０〜９０重量％、より好ましくは７０〜９０重量％、最も好ましくは８０〜９０重量％である。高濃度のキシロオリゴ糖を含有し、より少ない錠数で１日当りの必要量を補うことができる錠剤は、消費者にとって利便性が高く、継続して飲用しやすいものである。一方、他の機能性成分などを含有させる余地を考慮する場合には、キシロオリゴ糖の含有量は、好ましくは、錠剤の重量に対して５５〜８０重量％、より好ましくは、５７〜７０重量％程度がよい。
【００１８】
（滑沢剤）
本発明で製造するキシロオリゴ糖を５５〜９０重量％含有する錠剤には、滑沢剤を、錠剤の重量に対して１．５〜３．５重量％の割合で配合する。本発明でいう滑沢剤とは、錠剤の打錠時に通常用いられている、杵や臼へ粉末が付着するのを防ぐ効果を有する剤をいう。具体的には、ロイシン、イソロイシン、Ｌ−バリン、レシチン、酵素分解レシチン、硬化油、ワックス、ステアリン酸、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどの少糖類の脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸の金属塩、タルク、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、含水二酸化ケイ素、ステアリルアルコールなどが挙げられるが、これらに限定されず、本発明では、経口組成物への添加が許可されているものならばいずれも用いることができる。特に本発明では、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルがコストや生産性の観点から好ましい。最も好ましくは、ステアリン酸カルシウムである。
【００１９】
一般的な錠剤において、滑沢剤は、錠剤の重量当り１．０重量％程度の量で配合すれば錠剤に十分な滑沢性を付与できることが知られており、１．０重量％以上の量を配合しても滑沢性のさらなる向上には繋がらない一方で、錠剤中の粉体の結合力が低下し、錠剤の硬度が顕著に低下することが知られている（例えば、Journal of the American Pharmaceutical Association、Vol. XLV, No. 1, p.51-55、"The Physics of Tablet Compression. IX. Fundamental Aspects of Tablet Lubrication"、W. A. Strickland, Jr.らを参照のこと）。また、粉体の結合力の低下により、キャッピング（錠剤の上杵側が帽子状に剥離する現象）などの打錠障害も起こりやすくなることが知られている。したがって、滑沢剤は、通常、錠剤の重量当り０．１〜１．０重量％程度の量で用いられることが普通である。これに対し、本発明の５５〜９０重量％という高濃度のキシロオリゴ糖を含有する錠剤では、意外なことに、通常用いられる量よりも多い量である１．５〜３．５重量％の滑沢剤を用いることにより、打錠障害を低減させ、かつ十分な硬度を有する錠剤を製造できることを見いだしたものである。滑沢剤の配合量はより好ましくは１．５〜３．０重量％であり、さらに好ましくは１．５〜２．０重量％である。
【００２０】
（その他の添加剤）
本発明により製造する錠剤には、キシロオリゴ糖および滑沢剤のほかに、製剤に一般に用いられる添加剤を配合することができる。そのような添加剤としては、例えば、賦形剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、安定化剤、矯味剤、着色剤、保存剤、各種機能性成分、強化剤などが挙げられる。
【００２１】
賦形剤とは、打錠時の取扱いを容易にするために増量、希釈、充填、補形などの目的で添加される剤であり、本発明では、一般に経口組成物への添加が認められているものであればいずれでも用いることができる。例えば、賦形剤として、乳糖、デンプン、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、ブドウ糖、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、デキストリンなどを用いることができる。中でも、結晶セルロースやデキストリンが、コストや生産性の点から好ましい。結晶セルロースとしては、例えば、商品名「セオラス（登録商標）」（旭化成ケミカルズ株式会社製）として市販されているものなどを用いることができる。賦形剤の配合量は、キシロオリゴ糖や、滑沢剤などの添加剤の配合量に応じて適宜決定することができるが、本発明では、通常、錠剤の重量当り１〜４０重量％程度である。
【００２２】
流動化剤とは、打錠の際の粉体の固結を防止し、流動性を向上させるために添加される剤であり、本発明では、一般に食品に添加することが認められているものであればいずれも用いることができる。例えば、流動化剤としては、微粒二酸化ケイ素などを好適に用いることができる。微粒二酸化ケイ素は、平均粒子径１５μｍ以下の二酸化ケイ素であり、滑らかな触感をもち、無臭、無味の、白色の粉末である。微粒二酸化ケイ素は、例えば、商品名「サイロページ」（富士シリシア化学株式会社製）や、商品名「カープレックス」（ＤＳＬ．ジャパン株式会社製）として市販されているものを用いることができる。流動化剤の配合量は適宜決定することができるが、一般的に、錠剤の重量当り０．５〜２重量％程度である。特に、本発明では、微粒二酸化ケイ素を、１〜２重量％配合すると、混合粉末の均一性がよくなることから、好ましい。
【００２３】
また、本発明の錠剤には、キシロオリゴ糖以外の機能性成分を配合することができる。例えば、キシロオリゴ糖に加えて乳酸菌を添加することにより、キシロオリゴ糖による整腸作用を増強させることができる。
【００２４】
本発明の錠剤に含有させることができる乳酸菌には、特に限定はなく、例えば、ラクトバシラス属、ラクトコッカス属、ストレプトコッカス属、ペディオコッカス属、エンテロコッカス属菌などのいずれも用いることができる。なかでも、ラクトバシラス・ペントーサスなどのラクトバシラス属菌は好ましい。特に、植物由来であって、高い免疫調節作用を有することが知られているラクトバシラス・ペントーサスＳ−ＰＴ８４（国際寄託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−１００２８、国際寄託日：２００４．０５．２５、寄託機関：独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センター、寄託機関住所：日本国茨城県つくば市東１−１−１つくばセンター中央第６）は、本発明の錠剤に好適である。
【００２５】
乳酸菌は、培養後、集菌（遠心）、洗浄、凍結乾燥などの操作を経て、また、必要により賦形剤等で倍散して、錠剤の原料とすることができる。乳酸菌の配合量は、通常、一回投与分として菌数で１０００万〜１兆個、より好ましくは１億個〜１０００億個程度であるが、例えば、ラクトバシラス・ペントーサスＳ−ＰＴ８４（ＦＥＲＭ ＢＰ−１００２８）のような安全性が高い乳酸菌は、より多くの量を配合してもよい。
【００２６】
本発明の錠剤には、その他にも、リボフラビンやチアミン塩酸塩などのビタミン類や、ミネラル類などの強化剤を添加してもよい。リボフラビンやチアミン塩酸塩などのビタミン類や、ミネラル類などの強化剤を添加する場合には、打錠前の混合時に乾燥粉末の形態で添加することが好ましい。
【００２７】
（錠剤の製造）
本発明では、上記のようなキシロオリゴ糖及び滑沢剤、ならびに、必要により配合される賦形剤、流動化剤などの添加剤や、他の機能性成分などを、均一に混合し、圧縮成形することにより、錠剤を製造する。圧縮成形法としては、一般に、結合剤水溶液の添加などにより顆粒を形成（造粒）してから圧縮成形を行なう顆粒圧縮法と、混合粉末を造粒することなく直接圧縮成形する直接粉末圧縮法とがあるが、本発明では、特に、キシロオリゴ糖を水と接触させることなく、粉末の状態で直接に圧縮成形する、直接粉末圧縮法を用いると、キシロオリゴ糖の物理的、化学的安定性が確保され、例えば、キシロオリゴ糖の変色の防止や、錠剤製造後の保存安定性の改善に繋がるので、好ましい。また、直接粉末圧縮法は、造粒工程を含まず、製造工程が少ないため、経済的にも利点がある。一般的に、直接粉末圧縮法は、顆粒圧縮法と比較して、高い成形圧力をかけても錠剤の機械的強度（硬度）が上がらず、脆い錠剤となったり、また、粉末の流動性が顆粒の流動性に比べて一般的に悪い傾向にあることから打錠操作が困難であり安定した品質の錠剤を製造できなかったり、錠剤中の各種成分の含量を錠剤間で均一にすることが困難であったりなどの問題が生じやすいことが知られているが、キシロオリゴ糖を５５〜９０重量％で含有し、かつ滑沢剤を１．５〜３．５重量％で含有する本発明の錠剤では、意外なことに、直接粉末圧縮法を用いた場合でも、十分に高い強度（錠剤硬度、摩損しにくさ）を有する錠剤を、安定した品質で製造できることが確認されている。
【００２８】
また、本発明の錠剤の製造においては、単発打錠機ではなく、ロータリー型打錠機などを用いて、連続打錠を行なうことがコストの面から好ましい。ロータリー型打錠機とは、一般に、多数の臼と杵のセットが回転盤（ターンテーブル）に取り付けられた構造を有しており、回転盤が１回転する間に、粉末の充填、圧縮、抜圧、排出の各工程を回転盤の外周上の別々の箇所で行なうことができる打錠機をいう。ロータリー型打錠機は、回転盤が１回転する時間の間に、回転盤にセットされた臼の数だけの錠剤を打錠することができる、錠剤を短い時間で大量に生産するのに適する打錠機である。ロータリー型打錠機では、１度に複数個の錠剤が連続して圧縮成形されているため、いずれかの臼・杵のセットにおいて、粉末が付着・残留したり、または錠剤が適切に排出されないなどの問題が生じると、連続して行なわれる次の錠剤の製造工程において、粉末の充填、圧縮などが適正に行なわれなくなり、打錠不良の錠剤が連続して発生するという問題が生じる。したがって、ロータリー型打錠機などの連続打錠機で安定して連続打錠を行なうためには、バッチ式の単発打錠に比べて、粉末の適切な流動性や、臼・杵への付着しにくさなどが、より厳密に求められるといえる。本発明のキシロオリゴ糖を５５〜９０重量％含有し、滑沢剤を１．５〜３．５重量％含有する錠剤は、ロータリー型打錠機などの連続打錠機を用いた場合でも、打錠不良を起こすことなく、連続して、安定に、打錠できることが確認されている。
【００２９】
打錠時の圧力は、適宜設定することができ、例えば、０．６〜０．９ｋＮである。
錠剤の重量は、経口で服用されることから、９０ｍｇ〜２８０ｍｇが好ましい。特に、嚥下し易さと摘み易さを考慮した場合、１５０ｍｇ〜２５０ｍｇが好ましく、中でも、幼児や高齢者にとっての嚥下し易さと摘み易さを考慮した場合、２００〜２５０ｍｇ、好ましくは２００〜２３０ｍｇ程度が望ましい。これらの重量であれば、水などとともに摂取しやすい。
【００３０】
錠剤の直径については、錠剤重量に合わせて適宜設定すればよく、例えば、直径５〜１０ｍｍ、好ましくは６〜９ｍｍ程度の大きさとする。錠剤の形状は、円形平面錠、円形曲面錠、涙型などの異型錠のようないずれの形状であってもよい。
【００３１】
また、本発明の錠剤は、各種成分由来の特徴的な味や臭いのマスキングまたは改善、あるいは外観による識別性の付与などの目的に応じて、その外周にコーティングを施してもよい。コーティングの種類としては、一般に製剤のコーティングに用いられるものを用いることができ、特に限定されない。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの水溶性基剤を用いた水溶性コーティングや、胃溶性基剤を用いた胃溶性コーティング、腸溶性コーティング、徐放性コーティングなどを用いることができる。コーティングの付与量は特に限定されず、たとえば、素錠１００重量部に対して１〜１０重量部程度を付与することができる。コーティング方法も特に制限はなく、通常のコーティング機を用いて行うことができる。
【００３２】
本発明の錠剤は、１錠当たりの重量のうち、５５〜９０重量％という高い濃度でキシロオリゴ糖を有している。整腸作用に対して必要とされる１日当たりのキシロオリゴ糖の量０．４ｇ以上を、少ない個数、例えば２〜４錠程度で補給することができる。本発明の錠剤の服用方法は、口中で咀嚼する方法、水と一緒に服用する方法のいずれでもよい。本発明の錠剤は、老齢者や小児でも嚥下し易い小さいサイズであり、且つ、特に高齢者にとっても摘み易い大きさであることから、水などとともに飲み込むのに特に適している。
【００３３】
本発明の錠剤の製造方法は、付着力の強いキシロオリゴ糖を高濃度で用いるにもかかわらず、キャッピング、スティッキング、バインディングといった打錠不良が起こらず、ロータリー打錠機などでの連続打錠により、安定して打錠できるという利点を有している。また、本発明の方法により製造された錠剤は、株式会社藤原製作所製の木屋式デジタル硬度計で測定した錠剤硬度が、６ｋｇ以上、好ましくは８〜１４ｋｇ程度あり、実用上十分な硬度を有している。また、本発明の錠剤は、外部からの衝撃に対しても強く、摩損しにくいという利点がある。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例に基づいて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、「％」及び「部」は、特に断わりがない限り、それぞれ「重量％」及び「重量部」を示す。
【００３５】
実施例１
キシロオリゴ糖としてサントリー株式会社製の商品名「キシロオリゴ９５Ｐ」（キシロオリゴ糖含量９５％）、滑沢剤として太平化学産業株式会社製の「ステアリン酸カルシウム」、流動化剤としてＤＳＬ．ジャパン株式会社製の商品名「カープレックスＦＰＳ−５００」（微粒二酸化ケイ素）、賦形剤として松谷化学工業株式会社製の商品名「パインデックス＃１００」（デキストリン）と旭化成ケミカルズ株式会社製の商品名「セオラスＳＴ−０２」（結晶セルロース）を用いて、下記表１に記載の処方にしたがって、直接粉末圧縮法により錠剤を得た。打錠機としてロータリー型打錠機（株式会社畑鉄工所製のＨＴ−ＥＸ１２ＳＳ−ＩＩ型）を用いて、仕込み量を２００ｇとし、錠剤径を８．０ｍｍ、曲面径を６．５ｍｍ、打錠圧力を０．７ｋＮとして連続打錠を行なった。得られた錠剤について、打錠性、錠剤硬度、摩損度、及び飲みやすさを評価した。
【００３６】
打錠性は、連続打錠した際の、キャッピング（錠剤の上杵側が帽子状に剥離する現象）、スティッキング（錠剤表面の一部が薄く剥がれ、傷を生ずる現象）、及びバインディング（錠剤が臼から排出される時、錠剤側面に縦傷ができる現象）の発生の程度、ならびに品質の均一性を総合的に評価し、十分に良好である場合を○、許容できないレベルである場合を×とした。
【００３７】
錠剤硬度は、木屋式デジタル硬度計（株式会社藤原製作所製）を用いて、１０錠の錠剤について測定した値の平均値を硬度とし、硬度が６ｋｇ以上の場合に○、それ未満の場合に×とした。この硬度６ｋｇという値は、錠剤の実用上の硬度として一般に十分であるとみなされる値であり、例えば、製品の流通時や、コーティングパンを用いて錠剤にコーティングを施す際など、錠剤同士が接触する場合であっても、錠剤の割れや欠けが防止される目安となる値である。
【００３８】
摩損度は、錠剤摩損度試験器（萓垣医理科工業株式会社製、内径約３００ｍｍ、深さ約５０ｍｍ）を用い、錠剤２０錠を２５ｒｐｍで１０分間回転し、回転前の錠剤の総重量に対する回転後の錠剤の総重量の減少割合を摩損度とし、摩損度が０．３％以内の場合を○、０．３％を超える場合を×とした。
【００３９】
飲みやすさは、錠剤を成人６名に水とともに服用してもらい、４名以上が服用しやすい大きさであると判断した場合を○とし、それ以外を×として評価した。
結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】
表１の結果より、滑沢剤を１．５重量％、２重量％、または３重量％用いた本発明の錠剤は、錠剤重量が２００〜２３０ｍｇと小さく、キシロオリゴ糖濃度が５５〜９０重量％と高濃度であるにもかかわらず、打錠性、錠剤硬度、摩損度、飲みやすさのいずれの点においても優れていることがわかる。一方、滑沢剤が０重量％である比較品１では打錠障害が多発し、均質な品質の錠剤を製造することができなかった。また、滑沢剤が１０重量％である比較品２では、錠剤の硬度が顕著に低下し、崩れやすい脆い錠剤となった。
【００４２】
実施例２
キシロオリゴ糖、デキストリン、結晶セルロース、滑沢剤、流動化剤は、実施例１と同じものを用いた。
【００４３】
また、乳酸菌として、ラクトバシラス・ペントーサスＳ−ＰＴ８４（ＦＥＲＭ ＢＰ−１００２８）をＭＲＳ培地で３７℃、２４時間培養し、培養終了後、集菌（遠心）し、洗浄し、凍結乾燥し、デキストリンで約１０倍散としたものを用いた。
【００４４】
下記表２に示す処方にしたがって、ロータリー型打錠機（株式会社畑鉄工所製のＨＴ−ＥＸ１２ＳＳ−ＩＩ型）を用いて、直接粉末圧縮法により連続打錠して錠剤を得た。打錠性、錠剤硬度、摩損度、及び飲みやすさを、実施例１に記載の方法で評価した。結果を表２に示す。
【００４５】
【表２】
【００４６】
いずれの錠剤においても、打錠性、錠剤硬度、摩損度、および飲みやすさが良好であった。
実施例３
実施例２で製造した本発明品１２（錠剤（素錠）重量２３０ｍｇ）に、以下の手順でコーティングを施した。本発明品１２の素錠１００部に対して、２．７部のヒドロキシプロピルセルロース及び０．３部のポリエチレングリコール６０００からなる水溶性の皮膜をコーティングした。仕込み量を２００ｇとし、コーティング機としてハイコーターミニ（フロイント社製、回転数１５ｒｐｍ、排気温度約４５℃）を用いた。コーティング中に錠剤の割れや欠けといった障害は認められず、本発明の錠剤の強度が良好であることが確認された。また、得られたコーティング錠は飲みやすいものであり、取り扱い性にも優れたものであった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キシロオリゴ糖を錠剤の重量に対して５５〜９０重量％含有する錠剤を、連続打錠機を用いて打錠して製造する方法であって、滑沢剤を錠剤の重量に対して１．５〜３．５重量％配合することを含む、上記方法。
【請求項２】
錠剤の１錠当りの重量が、９０〜２８０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
打錠法が、直接粉末圧縮法である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
流動化剤を錠剤の重量に対して１〜２重量％配合することをさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
流動化剤が、微粒二酸化ケイ素である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
乳酸菌を配合することをさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
キシロオリゴ糖を錠剤の重量に対して５５〜９０重量％含有する錠剤を、連続打錠機を用いて打錠して製造する方法であって、滑沢剤を錠剤の重量に対して１．５〜３．５重量％配合することを含む、上記方法。
【請求項２】
錠剤の１錠当りの重量が、９０〜２８０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
打錠法が、直接粉末圧縮法である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
流動化剤を錠剤の重量に対して１〜２重量％配合することをさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
流動化剤が、微粒二酸化ケイ素である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
乳酸菌を配合することをさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【公開番号】特開２０１０−２８０６０１（Ｐ２０１０−２８０６０１Ａ）
【公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１３４６６８（Ｐ２００９−１３４６６８）
【出願日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【出願人】（３０９００７９１１）サントリーホールディングス株式会社 (307)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【出願人】（３０９００７９１１）サントリーホールディングス株式会社 (307)
【Ｆターム（参考）】
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