キセノンと亜酸化窒素に基づく吸入可能なガス状医薬
本発明は、ヒトの神経中毒を予防または治療するための吸入可能な医薬の全部または一部を作るためのガスキセノンおよびガス亜酸化窒素並びに有利には酸素を含むガス混合物の使用に関する。本発明のキセノン／亜酸化窒素混合物は、ドーパミン、グルタミン酸、セロトニン、タウリン、ＧＡＢＡ、ノルアドレナリンおよび／またはいずれか他の神経伝達物質の放出および／または効果を減少させるために１以上の大脳のレセプターに対して作用する。本混合物のキセノンの体積比率は、５〜４５％の範囲にあり、亜酸化窒素の体積比率は、１０〜５０％の範囲にあり、残部は好ましくは酸素である。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、神経毒作用を有する病状、即ち、神経中毒、特に薬物または他の嗜癖性物質の神経毒作用を有する病状を治療または予防するための吸入可能な医薬の全部または一部を製造するための、キセノンおよび亜酸化窒素（Ｎ2 Ｏ）を含むガス混合物の使用に関する。
【０００２】
アンフェタミンのような嗜癖性薬物の神経毒作用に関連する病理学において、黒質線条体および中脳辺縁起源のドーパミン作動神経伝達がそれらの医薬の精神刺激薬および神経毒作用に関与しているということが受け入れられている。
【０００３】
しかしながら、デル・アルコらのニューロファーマコロジー、３８：９４３、１９９９による最近の研究は、アンフェタミンの促進効果はドーパミン作動神経伝達に限られないことを示している。
【０００４】
すなわち、線条体−中隔側坐核複合体において、アンフェタミンは、ドーパミン放出の増加を誘発するのみならず、セロトニン、タウリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびグルタメート放出の増加もまた誘発する。
【０００５】
特に有利には、グルタミン酸トランスポーターの特異的阻害は活動亢進の減少（デービッド、テブノーおよびアブレイニ、ニューロファーマコロジー、２００１）と、ドーパミンではなくグルタメートの増加の減少（デル・アルコら、ニューロファーマコロジー３８：９４３、１９９９）との双方を可能とすることが示され、したがって、アンフェタミンの精神刺激薬効果におけるグルタメートの決定的な役割を示唆している。
【０００６】
さらに、インビトロで実施された最近の研究は、キセノンおよび亜酸化窒素（Ｎ2 Ｏ）がＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸グルタミン酸作動レセプター（ＮＭＤＡ：フランクスら、ネーチャー３９６：３２４、１９９８：ジェフトビック−トドロビックら；Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．４：４６０、１９９８）に対し低い親和性を有するアンタゴニストのように挙動し得ることを示した。
【０００７】
加えて、プラセボ副作用における内因性痛覚過敏性オピオイド系の研究の文脈において、Ｆ．Ｊ．リヒティッヒフェルトおよびＭ．Ａ．ギルマンの、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９８９、ｖｏｌ．４９、ｐｐ．７１〜７４は、５０％を超える個体については同一の正の効果がプラセボでも見いだされているが、アルコールからの断絶についての亜酸化窒素の効果がプラセボ効果よりわずかに優れていることを結論付けている。
【０００８】
しかしながら、同じ著者らは、Ｎｉｔｒｏｕｓ Ｏｘｉｄｅ ａｎｄ Ａｗｓ、７８５頁において、麻酔性または前麻酔性濃度は無効であり、またはある場合には逆効果でさえあるので、亜酸化窒素の有益な効果はその濃度に密接に依存することを付け加えており、鎮痛性濃度が推奨されている。
【０００９】
これらの著者によるＩｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４、Ｖｏｌ．７６、ｐｐ．１７〜３３として刊行されたさらに別の刊行物は、アルコールからの断絶の機構における亜酸化窒素の急速で長時間継続する向精神性鎮痛効果を強調する。
【００１０】
Ｐｏｓｔｇｒａｄ．Ｍｅｄ．Ｊ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、１９９０、６６、ｐｐ．５４３〜５４６において、同じ著者は、亜酸化窒素濃度が、患者のアルコール依存の程度の関数として、個体に依存して１５％未満から７０％を超えるまで変化し得ることを説明している。
【００１１】
さらに、文献ＥＰ−Ａ−１１５８９９２は、神経中毒を治療するために、キセノンまたはキセノンと酸素、窒素もしくは空気との混合物の使用を教示する。しかしながら、この文献により記載されるキセノンまたは混合物の使用は、特にあるキセノン含有量による毒性の発現のためにそしてこの物質の高いコストのために実施する上で完全に満足できるものではない。
【００１２】
さらに、ＵＳ−Ａ−６２７４６３３は、特に、ある種の疾患、虚血性低酸素血症によりまたは心臓発作に続いて引き起こされる神経毒および神経細胞死に関連すると推定されるＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト物質としてキセノンの使用を教示する。
【００１３】
加えて、ＥＰ−Ａ−８６１６７２は、酸素とキセノン等のいくつかの可能なガスに基づく吸入可能なガス混合物を提案する。
【００１４】
最後に、ＦＲ−Ａ−２５９６９８９は、特に癌の放射線治療において用いることのできる放射線感受性増強製品としてのキセノンまたは他のガスをおそらく含み得る亜酸化窒素と酸素に基づくガス混合物を提案する。
【００１５】
本発明はこの文脈に当てはまり、ヒトの嗜癖状態、すなわち、神経毒作用、特に嗜癖性薬物の神経毒作用と関連するいずれかの状態、疾患または病状を有効に予防または治療することを意図する現存する吸入可能な医薬を改善することに向けられている。
【００１６】
すなわち、本発明の解決策は、ヒトの神経中毒症状を予防または治療するための吸入可能な医薬を全部または一部を製造するためのキセノン（Ｘｅ）ガスおよび亜酸化窒素（Ｎ2 Ｏ）ガスを含むガス混合物の使用であって、キセノンの体積比率が５％〜４５％であり、亜酸化窒素の体積比率が１０％〜５０％であるものである。
【００１７】
場合に応じて、本発明の使用は、以下の技術的特徴の１以上を含み得る。
【００１８】
− 神経中毒は、１以上の神経伝達物質の大脳での過剰に由来するものであること、
− キセノンおよび亜酸化窒素を含む混合物は、ドーパミン、グルタメート、セロトニン、タウリン、ＧＡＢＡ、ノルアドレナリンおよび／またはいずれか他の神経伝達物質の効果および／または放出を減少させるように少なくとも１種の大脳のレセプターに作用すること
− キセノンの体積比率が２０％〜４０％であり、亜酸化窒素の体積比率が１０％〜４０％であること、
− キセノンの体積比率が２０％〜３２％であり、亜酸化窒素の体積比率は２０％〜４０％であり、好ましくは、キセノンと亜酸化窒素の体積比率が、それぞれ約３０％であること、
− キセノンの体積比率が１０％〜２０％であり、亜酸化窒素の体積比率が４０％〜５０％であり、好ましくは、キセノンの体積比率が約１６％であり、亜酸化窒素の体積比率が約５０％であること、
− 医薬は、また、酸素、酸素／窒素混合物または空気も含み、ガス混合物は、好ましくは、キセノンと亜酸化窒素からなり、残部は酸素であること、
− 神経中毒は、嗜癖の状態、すなわち、ヒトまたは動物の嗜癖、依存および／または習慣を生じさせる薬物、分子または物質の神経毒作用と関連する状態、疾患または病状を生じさせるタイプのものであること。嗜癖性物質、薬物または分子は、アンフェタミンおよびその誘導体、コカイン、タバコ、アルコールおよび大麻またはいずれか他の同様のまたは類似の薬物からなる群より選択される、
− 吸入可能な医薬は、２バール〜３５０バールの圧力で、好ましくは２バール〜２００バールの圧力でパッケージされ、
− 医薬はすぐに使用できるものであり、すなわち、予備希釈することなく直接患者に投与することができること。
【００１９】
本発明は、また、５体積％〜３５体積％のキセノンおよび１０体積％〜５０体積％の亜酸化窒素、および可能的に酸素を含むガス状の吸入可能な医薬にも関する。
【００２０】
場合に応じて、本発明のガス混合物は、以下の技術的特徴の１以上を含み得る。
【００２１】
− ５体積％〜３２体積％のキセノン、１０％〜５０％の亜酸化窒素からなり、残部は酸素であること、
− ２０体積％〜３２体積％のキセノンおよび２０体積％〜４０体積％の亜酸化窒素からなり、残部は酸素であり、キセノンと亜酸化窒素の体積比率はそれぞれ好ましくは約３０％であること、
− １０体積％〜２０体積％のキセノンおよび４５体積％〜５０体積％の亜酸化窒素からなり、残部は酸素であり、好ましくは、キセノンの体積比率は約１６％であり、亜酸化窒素の体積比率は約５０％であること。
【００２２】
言い換えれば、本発明の基礎を形成している思想は、すなわち、キセノンと亜酸化窒素のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト特性が、神経毒作用、特に、アンフェタミンおよびその誘導体、コカイン、タバコ、アルコール、大麻またはいずれか他の依存症発生性物質のような嗜癖性薬物の神経毒作用と関連する状態または疾患の予防および／または治療におけるその神経保護特性のために、組み合わせられたまたは相乗効果的様態で、特に吸入可能なガス状医薬の全部または一部に用いられ得るということである。
【００２３】
一般的には、本発明による医薬は、呼吸マスクまたは気管プローブのような患者の呼吸インターフェースを含む適切な投与装置を用いて、患者の上気道経路を介して、すなわち、鼻および／または口を介しての吸入により患者に投与することができ、１以上の供給管はこの医薬を含む供給源からガス状医薬をインターフェースに運ぶ役割をし、医療用通気装置は、患者にガスを送り込み、および／または引き出す役割をする。
【００２４】
本発明は、また、ヒトの患者の神経中毒を予防または治療するための方法にも関連し、ここで、キセノンガスおよび亜酸化窒素ガスを含むガス混合物は吸入により患者に投与され、ガス混合物中のキセノンの体積比率は、５％〜４５％であり、亜酸化窒素の体積比率は１０％〜５０％である。
【００２５】
例：キセノンと亜酸化窒素の神経保護能力の立証
ＮＭＤＡタイプのグルタミン酸作動レセプターに対してはアンタゴニスト特性が最近立証されているキセノンと亜酸化窒素ガスの、アンフェタミンに対する感作に対する神経保護能力を評価するために、挙動的、神経化学的および組織学的研究を以下に記載する通りに行った。
【００２６】
約２５０ｇの重さの雄のスプラーグ−ドーリーラットを実験に用いた。
【００２７】
試験では、ｄ−アンフェタミン感作のプロトコールおよび亜酸化窒素およびキセノンによる治療試験は以下の通りであった。
【００２８】
実際の感作研究での１０群と、および後方帯状皮質および脳梁膨大帯状後皮質（posterior and retrosplenial cingulate cortices）のニューロンの組織学的研究での他の５群を含む１５群の動物（それぞれ７または８匹の動物）を用いた。
【００２９】
動物には、ｄ−アンフェタミン（Ａｍｐｈ；１ｍｇ／ｍｌ／ｋｇ）を、または場合に応じて対照の動物に生理食塩水（１ｍｌ／ｋｇ）をＤ１〜Ｄ３まで連続３日間腹腔内（ｉ．ｐ．）に注射した。
【００３０】
それぞれの注射の後、ラットを、即座に体積１００リットルの閉ざされた部屋の中に３時間入れ、空気（群１：生理食塩水；群２：Ａｍｐｈ）によるか、または５０体積％の亜酸化窒素（群３：生理食塩水；群４：Ａｍｐｈ）によるか、または７５％（群５：生理食塩水；群６：Ａｍｐｈ）によるか、または５０体積％のキセノン（群７：生理食塩水；群８：Ａｍｐｈ）によるか、または７５％（群９：生理食塩水、群１０：Ａｍｐｈ）によるかのいずれかにより５ｌ．ｍｉｎ-1の一定流量の力学的状態でフラッシュしたが、ここで混合物の残り（１００％に対する残部）は酸素であった。
【００３１】
後方帯状皮質および脳梁膨大帯状後皮質に対する亜酸化窒素またはキセノンへの反復された暴露（１日当り３時間）の可能な神経毒能力を確認するために、生理食塩水の投与により上記定義と同一のプロトコールにしたがって５つの追加の群の動物を予備処理し、次いで、空気（群１１）または５０％もしくは７５％の亜酸化窒素（群１２および１３）または５０％もしくは７５％のキセノン（群１４および１５）のいずれかに暴露した。
【００３２】
群１〜１０の動物の自発運動（locomotor activity）を、生理食塩水のｉ．ｐ．注射（１ｍｌ／ｋｇ）後Ｄ６に、そしてｄ−アンフェタミンのｉ．ｐ．注射（１ｍｇ／ｍｌ／ｋｇ）後Ｄ７に評価した。これらの注射に応答する動物の自発運動を光電池（フランスのペサックのイメトロニック社）を有する活動測定かごを用いて記録した。
【００３３】
さらに、上記組織学的研究と挙動研究に加えて、亜酸化窒素とキセノンの作用の機構を確認するために、そして亜酸化窒素とキセノンの神経毒能力を評価するために、ラットの脳の切片に対して神経化学的研究を行った。
【００３４】
そうするために、処理後、Ｄ８に、動物をハロタンによる一般的な麻酔の下で断頭することにより殺傷し、次いで、頭蓋をすぐにパラホルムアルデヒド溶液中に入れ、１週間入れておいた。脳を取り出し、パラフィンで被覆し、４μｍの前頭切片に切断し、ゼラチン化スライド上に載置し、ヘマルン−エオジン−サフロン溶液により染色した。後方帯状皮質および脳梁膨大帯状後皮質を光学顕微鏡（×４００）を用いて分析した。
【００３５】
加えて、中隔側坐核の切片の調製を以下のように行った。動物をハロタンによる穏やかな麻酔の下で断頭し、次いで、脳をすばやく取り出した。＋０．７０／１．２０ｍｍのアンテリオリティー（１９９８年、ブレグマ、パキシノスおよびワトソンによる）に対応する３００μｍの前頭部の切片をチョッパー（イギリスの、サリーの、ゴムショールの、ミッキー・ラボレートリー・エンジニアリング・カンパニー）を用いて採取した。この脳の切片を、神経化学的研究のための使用の前に、少なくとも１時間３〜４℃の温度の緩衝生理食塩水中に回復のために入れておいた。
【００３６】
ドーパミン放出の測定を、直径１０μｍで２５０μｍ長の単一繊維炭素電極（ＣＦＮ１０−２５０；イギリスの、ハートフォードシェアのスティーブネージュのアストンのワールド・プレシジョン・インストルメンツ）を用いた通常の示差パルスボルタンメトリーの技術により行った。このタイプの電極を対ドーパミン感受性にさせる電気化学的処理は、２０秒間リン酸緩衝生理食塩水に−１．５Ｖの連続電流を印加し、ついで、作用電極に２０秒間＋２．６Ｖの三角電流を印加することからなるものであった（ブラゼルら、１９８７）。これらの条件の下で、ドーパミン作動信号は＋１００ｍＶの電位で出現する。
【００３７】
次いで、ラット脳切片を器官タンクの中に入れ、組成を有する人工脳脊髄液により温浸した：ＮａＣｌ １１８ｍＭ、ＭｇＣｌ2 １．１８ｍＭ、ＫＣｌ ４．９ｍＭ、ＮａＨ2 ＰＯ4 １．２５ｍＭ、ＣａＣｌ2 １．２５ｍＭ、ＮａＨＣＯ3 ３．６ｍＭ、ｄ−グルコース １０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ ３０ｍＭ、ｐＨ７．４、その温度は温度制御装置（アメリカ合衆国、ペンシルベニア州、バトラー、バイオプテックス、デルタ４カルチャー・ディッシュ・コントローラー）を用いて３４±１℃に維持された。電極は、顕微鏡制御（フランス、パリ、ニコン、顕微鏡ＥＦＮ６００）の下で、この顕微鏡に組み込まれた光学的なマイクロメーターを用いて、前交連から１００μｍ離して配置し、次いで、４５°の角度で、中隔側坐核中に完全に降下させ、以下のパラメーター：走査電位−１５０＋３５０ｍＶ；１０ｍＶ・ｓ-1の走査速度について、走査時間０．４ｓ、走査振幅４ｍＶ、４０ｍｓ測定パルス；７０ｍｓ測定予備パルス；３０ｍＶ測定振幅による通常の示差パルスボルタンメトリーモードに設定されたパイオパルス・ポーラログラフに接続した。
【００３８】
ドーパミン作動過敏症を、温浸液にｄ−アンフェタミンを添加することにより誘発させた。医療用空気、亜酸化窒素またはキセノンを、温浸での使用の前に、飽和まで溶解し、そのｐＨを、７．４に再調節した。
【００３９】
ｄ−アンフェタミン（ｄ−アンフェタミン硫酸塩、ｒｅｆ．Ａ５８００）は、シグマ−アルドリッチ（イルキルク、フランス）由来のアジャンス・フランセーズ・ド・セキュリテ・サニテール・デ・プロデュイ・ド・サンテの麻酔剤と向精神薬の部門からの認可の後に取得した。
【００４０】
医療用空気、亜酸化窒素およびキセノンは、エア・リキード・サンテ・アンテルナシオナル（フランス、パリ）により供給された。亜酸化窒素、酸素および／またはキセノンに基づく混合物は、やはりエア・リキード・サンテ・アンテルナシオナルにより供給される較正された流量計を用いて調製した。
【００４１】
添付の図１および２に与えられた得られた結果は、平均±標準誤差として表現されている。群の比較は、ノンパラメトリック検定法、即ち、分散のクルスコール−ウォーリス分析により実施され、その後、有意な結果の場合には、マン−ホイットニーＵ検定を行う。
【００４２】
より具体的には、挙動の側面については、図１および２の左側の柱状グラフは、ｄ−アンフェタミンの反復投与により誘発される感作プロセスを示す。図１は、ｄ−アンフェタミンに対する感作についての、５０体積％および７５体積％（残部は酸素）での亜酸化窒素の効果を示し、図２は、ｄ−アンフェタミンに対する感作についての、５０％および７５％でのキセノンの効果を示す。
【００４３】
これらの図において、ｄ−アンフェタミンの反復注射は、ｄ−アンフェタミン（図では、ａｍｐｈ）により予備処理された動物の自発運動がＤ７で行われたｄ−アンフェタミンによる試験（Ｐ＜０．０５）の間、生理食塩水（図では、ｓａｌ）を用いて予備処理された対照動物の自発運動より有意に高いことが明らかであるように、ｄ−アンフェタミンの急性の注射により誘発される自発運動の増加を産み出すことが理解され得る。
【００４４】
他方、ｄ−アンフェタミンのＤ１からＤ３までの反復注射は、ｄ−アンフェタミンにより予備処理された動物とＤ６で行われた生理食塩水試験に応答する対照動物との間の自発運動に有意な差異を生み出さない。
【００４５】
図１に関していえば、上記実験条件の下で、ｄ−アンフェタミンによる予備処理の直後の亜酸化窒素への暴露は、感作プロセスの投与量依存性阻止を誘発することが見いだされている。
【００４６】
したがって、Ｄ７で行われたｄ−アンフェタミンによる試験により誘発されたｄ−アンフェタミンと５０体積％の亜酸化窒素で予備処理された動物の自発運動は、生理食塩水と５０体積％の亜酸化窒素により予備処理されたラットの自発運動とは、またはｄ−アンフェタミンと空気により予備処理された動物の自発運動とは、有意に異なるものではないことが明らかである。
【００４７】
この結果は、上記実験条件の下での感作プロセスの部分的な阻止を立証する。
【００４８】
ｄ−アンフェタミンによる予備処理直後の７５体積％の亜酸化窒素への暴露は、Ｄ７で行われたｄ−アンフェタミンによる試験により誘発されたｄ−アンフェタミンおよび７５体積％の亜酸化窒素により予備処理された動物の自発運動が、ｄ−アンフェタミンおよび空気により予備処理された動物の自発運動（Ｐ＜０．０５）を有意に下回ることが明らかであるが、生理食塩水および７５体積％の亜酸化窒素により予備処理された動物の自発運動とは有意に異ならないことが明らかであるように、感作プロセスの顕著な阻止を生み出す。さらに、Ｄ７で行われた急性のｄ−アンフェタミン試験の間の生理食塩水により予備処理されたラットの場合に「ガス」効果が見いだされず、このことは、Ｎ2 Ｏが嗜癖と依存症の状態の原因である感作を阻止するが、薬物の急性投与に影響を与えないことを示す。
【００４９】
同様に、自発運動の有意な差異は、Ｄ６では生理食塩水試験に応答しては見いだされず、ガスは、長時間の鎮静効果を有さないことを示す。
【００５０】
図２に関していえば、上記実験条件の下で、用いられたキセノン濃度、すなわち、５０体積％または７５体積％にかかわらず、Ｄ７で行われたｄ−アンフェタミン投与により誘発されるｄ−アンフェタミンとキセノンにより予備処理された動物の自発運動は、ｄ−アンフェタミンとキセノンにより予備処理された動物の自発運動がｄ−アンフェタミンおよび空気により予備処理された動物の自発運動（Ｐ＜０．０５）より有意に低くなることが明らかであるが、生理食塩水およびキセノンにより予備処理される動物の自発運動とは異ならないように、ｄ−アンフェタミンに対する感作の阻止を生み出す。
【００５１】
亜酸化窒素に関しては（図１）、自発運動における有意な差異はＤ６での生理食塩水試験に対する応答で見いだされなかったが、このことは、この場合には、これらガスは長時間の鎮静作用を有さないことも立証している。
【００５２】
他方、生理食塩水により予備処理された動物の場合には、ｄ−アンフェタミンに対する応答における有意な増加が、空気または５０体積％のキセノンにより予備処理された動物と比較して、７５体積％のキセノンを受容した動物で注目され、このことは、ＮＭＤＡレセプターの感作と、高い投与量、すなわち７５体積％付近でのキセノンの可能な毒作用を明らかにし得るものである。
【００５３】
さらに、後方帯状皮質および脳梁膨大帯状後皮質の組織学的研究は、７５体積％のキセノンに暴露されたラットの場合に、細胞核の核濃縮の外観と関連する全身性の細胞質の清澄化を示し、また、細胞質液胞を持ついくつかの動物の場合には、自発運動に従い、連続３日間で７５体積％のキセノンの反復投与の神経毒作用を示唆する外観も示す。
【００５４】
医療用空気に、７５体積％の亜酸化窒素に、または５０体積％のキセノンに暴露されたラットの場合には、同様の効果は見いだされなかった。
【００５５】
さらに、図３は、ｄ−アンフェタミンにより誘発された中隔側坐核におけるドーパミン放出の増加に対する亜酸化窒素の効果を示る。同一の結果が５０％のキセノンで得られた。
【００５６】
１０-5Ｍでのｄ−アンフェタミンの添加は、測定された基底シグナル（Ｐ＜０．０５）に対するシグナルの有意な増加を発生させる。
【００５７】
中隔側坐核でのドーパミン放出のこの増加は、輸液中の７５（体積）％の亜酸化窒素または５０（体積）％のキセノンの存在下で有意に減少する（Ｐ＜０．０５）。
【００５８】
ｄ−アンフェタミンの添加なしでは、シグナルは、実験を通して安定なままである。
【００５９】
結論としていうと、得られた結果は、亜酸化窒素およびキセノンが、ｄ−アンフェタミンに対する感作とそれに関連するドーパミン放出に対して阻害効果を有することを明らかに示す。
【００６０】
したがって、ｄ−アンフェタミンに対する感作相の間での亜酸化窒素またはキセノンへの動物の同時暴露は、７５体積％の亜酸化窒素または５０体積％および７５体積％のキセノンの場合には、ｄ−アンフェタミンの急性投与に応答する感作により過度自発運動を全体的に阻止する。
【００６１】
亜酸化窒素およびキセノンが、ＡＭＰＡタイプのグルタミン酸作動性（glutamatergic）レセプターに対する効果を示さないとみなされる（ヤカムラおよびハリス、２０００）ならば、その阻害効果は、ＮＭＤＡタイプのグルタミン酸作動性レセプターに対するアンタゴニスト特性（ジェフトビック−トドロビックら、１９９８；フランクスら、１９９８；ヤカムラら、２０００）ばかりでなく、ニコチンタイプのコリン作動性レセプターに対するアンタゴニスト特性に、およびＡタイプのＧＡＢＡ作動性レセプターに対するアゴニスト特性に帰し得る。
【００６２】
ＮＭＤＡタイプのグルタミン酸作動性レセプターのアンタゴニストとアンフェタミンの同時投与は、感作プロセスおよびそれと関連するドーパミン放出を阻止することを可能とする。
【００６３】
さらに、得られた結果はまた、７５体積％の亜酸化窒素およびわずか５０体積％のキセノンが感作プロセスを阻止するために必要であることも示す。
【００６４】
しかしながら、高い含有量のキセノンで観察された挙動的および組織学的効果の両方を考慮に入れると、７５％でのキセノンの使用は、推奨されない。
【００６５】
具体的には、生理食塩水および７５％のキセノンにより（Ｄ１〜Ｄ３まで）予備処理された動物は、ｄ−アンフェタミン試験（Ｄ７に行われた）の間、生理食塩水＋空気により予備処理された対照の動物より高い自発運動を示し、これは、ＮＭＤＡレセプターの感作を説明し得る。
【００６６】
さらに、７５％のキセノンは、２，３の場合には、後方帯状皮質および脳梁膨大帯状後皮質のニューロンの空胞化により悪化された細胞質の清澄化を生じさせ、これは、疑いなく、神経毒プロセスを示す。
【００６７】
言い換えれば、７５体積％の亜酸化窒素または５０体積％および７５体積％のキセノンは、ｄ−アンフェタミンに対する挙動感作のプロセスを阻止するが、７５体積％のキセノンはまた、ｄ−アンフェタミンに対する急性の応答の増加も誘発し、これは、関連するレセプターの感受性の変化および潜在的に有害なプロセスを反映し得るものであり、これは、組織学的な研究を支持するものである。
【００６８】
さらに、５０体積％または７５体積％の亜酸化窒素およびキセノンは、ｄ−アンフェタミンにより誘発されるドーパミン放出の増加を阻止する。
【００６９】
これらすべての結果は、ｄ−アンフェタミンに対する感作およびそれと関連する神経化学的プロセスについての亜酸化窒素およびキセノンの議論の余地のない阻害効果を示している。
【００７０】
このことから、キセノンにより与えられる利点から、しかし特に興奮毒性のグルタミン酸塩作動性成分によるより強い神経疾患の場合に上記の有害な効果または神経毒作用を生じることなく、そしてこのガスの高いコストによる障害が無く、利益を得るために、キセノン単独だけでなく、むしろキセノンと亜酸化窒素から生成されるガス混合物を使用することが推奨され、この場合、キセノン含有量は、この化合物の毒性しきい値から非常に遠ざかるように、すなわち、典型的には、ヒトでは約６０％（ラットでは約７５％）以下に維持される必要がある。
【００７１】
したがって、５％体積〜３５体積％のキセノンガスおよび１０体積％〜５０体積％の亜酸化窒素ガスを含むガス混合物（残部は酸素である）は、ヒトまたは動物の神経中毒を予防または治療するためのガス状の吸入可能な医薬としての使用にとって全く適切である。
【００７２】
具体的には、キセノンおよび亜酸化窒素に基づく適切な混合物を用いることにより、上記問題に遭遇することなくそれら２種類の化合物の効果から利益を得ることが可能である。
【００７３】
本発明のガス混合物は、すべての神経中毒を治療するために用いられ得る。用語「神経中毒」用語は、病原（etiopathogeneity）が少なくとも部分的に興奮毒プロセスを伴う中枢神経系の状態、疾患または病理、特に興奮性グルタミン酸神経伝達の機能不全を意味する。特に、刊行物、パーソンズら、Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．、１９９８年、第１１巻、５２３〜５６９頁を参照されたい。
【００７４】
したがって、例えば、アンフェタミンおよびアンフェタミン誘導体、アヘン物質およびその誘導体、コカインおよびその誘導体、タバコ、大麻および／またはアルコールのような嗜癖を生じ得る薬物または他の物質の神経毒作用の治療のみならず、例えば大脳虚血を含む頭骨外傷および大脳血管障害（ＣＶＡ）のような急性大脳障害；例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病（舞踏病）、筋萎縮性側索硬化症、急性播種性脳脊髄炎、遅発性ジスキネジーおよびオリーブ橋小脳変質等の神経変質疾患；不安症、精神病、特に分裂症およびさまざまの形態の癲癇のようなさまざまの精神病または神経学的病理の治療も本発明の文脈に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】ｄ−アンフェタミンに対する感作について、５０体積％および７５体積％（残部は酸素）での亜酸化窒素の効果を示す。
【図２】ｄ−アンフェタミンに対する感作について、５０％および７５％でのキセノンの効果を示す。
【図３】ｄ−アンフェタミンにより誘発される中隔側坐核でのドーパミン放出の増加に対する亜酸化窒素の効果を示す。
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、神経毒作用を有する病状、即ち、神経中毒、特に薬物または他の嗜癖性物質の神経毒作用を有する病状を治療または予防するための吸入可能な医薬の全部または一部を製造するための、キセノンおよび亜酸化窒素（Ｎ2 Ｏ）を含むガス混合物の使用に関する。
【０００２】
アンフェタミンのような嗜癖性薬物の神経毒作用に関連する病理学において、黒質線条体および中脳辺縁起源のドーパミン作動神経伝達がそれらの医薬の精神刺激薬および神経毒作用に関与しているということが受け入れられている。
【０００３】
しかしながら、デル・アルコらのニューロファーマコロジー、３８：９４３、１９９９による最近の研究は、アンフェタミンの促進効果はドーパミン作動神経伝達に限られないことを示している。
【０００４】
すなわち、線条体−中隔側坐核複合体において、アンフェタミンは、ドーパミン放出の増加を誘発するのみならず、セロトニン、タウリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびグルタメート放出の増加もまた誘発する。
【０００５】
特に有利には、グルタミン酸トランスポーターの特異的阻害は活動亢進の減少（デービッド、テブノーおよびアブレイニ、ニューロファーマコロジー、２００１）と、ドーパミンではなくグルタメートの増加の減少（デル・アルコら、ニューロファーマコロジー３８：９４３、１９９９）との双方を可能とすることが示され、したがって、アンフェタミンの精神刺激薬効果におけるグルタメートの決定的な役割を示唆している。
【０００６】
さらに、インビトロで実施された最近の研究は、キセノンおよび亜酸化窒素（Ｎ2 Ｏ）がＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸グルタミン酸作動レセプター（ＮＭＤＡ：フランクスら、ネーチャー３９６：３２４、１９９８：ジェフトビック−トドロビックら；Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．４：４６０、１９９８）に対し低い親和性を有するアンタゴニストのように挙動し得ることを示した。
【０００７】
加えて、プラセボ副作用における内因性痛覚過敏性オピオイド系の研究の文脈において、Ｆ．Ｊ．リヒティッヒフェルトおよびＭ．Ａ．ギルマンの、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９８９、ｖｏｌ．４９、ｐｐ．７１〜７４は、５０％を超える個体については同一の正の効果がプラセボでも見いだされているが、アルコールからの断絶についての亜酸化窒素の効果がプラセボ効果よりわずかに優れていることを結論付けている。
【０００８】
しかしながら、同じ著者らは、Ｎｉｔｒｏｕｓ Ｏｘｉｄｅ ａｎｄ Ａｗｓ、７８５頁において、麻酔性または前麻酔性濃度は無効であり、またはある場合には逆効果でさえあるので、亜酸化窒素の有益な効果はその濃度に密接に依存することを付け加えており、鎮痛性濃度が推奨されている。
【０００９】
これらの著者によるＩｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４、Ｖｏｌ．７６、ｐｐ．１７〜３３として刊行されたさらに別の刊行物は、アルコールからの断絶の機構における亜酸化窒素の急速で長時間継続する向精神性鎮痛効果を強調する。
【００１０】
Ｐｏｓｔｇｒａｄ．Ｍｅｄ．Ｊ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、１９９０、６６、ｐｐ．５４３〜５４６において、同じ著者は、亜酸化窒素濃度が、患者のアルコール依存の程度の関数として、個体に依存して１５％未満から７０％を超えるまで変化し得ることを説明している。
【００１１】
さらに、文献ＥＰ−Ａ−１１５８９９２は、神経中毒を治療するために、キセノンまたはキセノンと酸素、窒素もしくは空気との混合物の使用を教示する。しかしながら、この文献により記載されるキセノンまたは混合物の使用は、特にあるキセノン含有量による毒性の発現のためにそしてこの物質の高いコストのために実施する上で完全に満足できるものではない。
【００１２】
さらに、ＵＳ−Ａ−６２７４６３３は、特に、ある種の疾患、虚血性低酸素血症によりまたは心臓発作に続いて引き起こされる神経毒および神経細胞死に関連すると推定されるＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト物質としてキセノンの使用を教示する。
【００１３】
加えて、ＥＰ−Ａ−８６１６７２は、酸素とキセノン等のいくつかの可能なガスに基づく吸入可能なガス混合物を提案する。
【００１４】
最後に、ＦＲ−Ａ−２５９６９８９は、特に癌の放射線治療において用いることのできる放射線感受性増強製品としてのキセノンまたは他のガスをおそらく含み得る亜酸化窒素と酸素に基づくガス混合物を提案する。
【００１５】
本発明はこの文脈に当てはまり、ヒトの嗜癖状態、すなわち、神経毒作用、特に嗜癖性薬物の神経毒作用と関連するいずれかの状態、疾患または病状を有効に予防または治療することを意図する現存する吸入可能な医薬を改善することに向けられている。
【００１６】
すなわち、本発明の解決策は、ヒトの神経中毒症状を予防または治療するための吸入可能な医薬を全部または一部を製造するためのキセノン（Ｘｅ）ガスおよび亜酸化窒素（Ｎ2 Ｏ）ガスを含むガス混合物の使用であって、キセノンの体積比率が５％〜４５％であり、亜酸化窒素の体積比率が１０％〜５０％であるものである。
【００１７】
場合に応じて、本発明の使用は、以下の技術的特徴の１以上を含み得る。
【００１８】
− 神経中毒は、１以上の神経伝達物質の大脳での過剰に由来するものであること、
− キセノンおよび亜酸化窒素を含む混合物は、ドーパミン、グルタメート、セロトニン、タウリン、ＧＡＢＡ、ノルアドレナリンおよび／またはいずれか他の神経伝達物質の効果および／または放出を減少させるように少なくとも１種の大脳のレセプターに作用すること
− キセノンの体積比率が２０％〜４０％であり、亜酸化窒素の体積比率が１０％〜４０％であること、
− キセノンの体積比率が２０％〜３２％であり、亜酸化窒素の体積比率は２０％〜４０％であり、好ましくは、キセノンと亜酸化窒素の体積比率が、それぞれ約３０％であること、
− キセノンの体積比率が１０％〜２０％であり、亜酸化窒素の体積比率が４０％〜５０％であり、好ましくは、キセノンの体積比率が約１６％であり、亜酸化窒素の体積比率が約５０％であること、
− 医薬は、また、酸素、酸素／窒素混合物または空気も含み、ガス混合物は、好ましくは、キセノンと亜酸化窒素からなり、残部は酸素であること、
− 神経中毒は、嗜癖の状態、すなわち、ヒトまたは動物の嗜癖、依存および／または習慣を生じさせる薬物、分子または物質の神経毒作用と関連する状態、疾患または病状を生じさせるタイプのものであること。嗜癖性物質、薬物または分子は、アンフェタミンおよびその誘導体、コカイン、タバコ、アルコールおよび大麻またはいずれか他の同様のまたは類似の薬物からなる群より選択される、
− 吸入可能な医薬は、２バール〜３５０バールの圧力で、好ましくは２バール〜２００バールの圧力でパッケージされ、
− 医薬はすぐに使用できるものであり、すなわち、予備希釈することなく直接患者に投与することができること。
【００１９】
本発明は、また、５体積％〜３５体積％のキセノンおよび１０体積％〜５０体積％の亜酸化窒素、および可能的に酸素を含むガス状の吸入可能な医薬にも関する。
【００２０】
場合に応じて、本発明のガス混合物は、以下の技術的特徴の１以上を含み得る。
【００２１】
− ５体積％〜３２体積％のキセノン、１０％〜５０％の亜酸化窒素からなり、残部は酸素であること、
− ２０体積％〜３２体積％のキセノンおよび２０体積％〜４０体積％の亜酸化窒素からなり、残部は酸素であり、キセノンと亜酸化窒素の体積比率はそれぞれ好ましくは約３０％であること、
− １０体積％〜２０体積％のキセノンおよび４５体積％〜５０体積％の亜酸化窒素からなり、残部は酸素であり、好ましくは、キセノンの体積比率は約１６％であり、亜酸化窒素の体積比率は約５０％であること。
【００２２】
言い換えれば、本発明の基礎を形成している思想は、すなわち、キセノンと亜酸化窒素のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト特性が、神経毒作用、特に、アンフェタミンおよびその誘導体、コカイン、タバコ、アルコール、大麻またはいずれか他の依存症発生性物質のような嗜癖性薬物の神経毒作用と関連する状態または疾患の予防および／または治療におけるその神経保護特性のために、組み合わせられたまたは相乗効果的様態で、特に吸入可能なガス状医薬の全部または一部に用いられ得るということである。
【００２３】
一般的には、本発明による医薬は、呼吸マスクまたは気管プローブのような患者の呼吸インターフェースを含む適切な投与装置を用いて、患者の上気道経路を介して、すなわち、鼻および／または口を介しての吸入により患者に投与することができ、１以上の供給管はこの医薬を含む供給源からガス状医薬をインターフェースに運ぶ役割をし、医療用通気装置は、患者にガスを送り込み、および／または引き出す役割をする。
【００２４】
本発明は、また、ヒトの患者の神経中毒を予防または治療するための方法にも関連し、ここで、キセノンガスおよび亜酸化窒素ガスを含むガス混合物は吸入により患者に投与され、ガス混合物中のキセノンの体積比率は、５％〜４５％であり、亜酸化窒素の体積比率は１０％〜５０％である。
【００２５】
例：キセノンと亜酸化窒素の神経保護能力の立証
ＮＭＤＡタイプのグルタミン酸作動レセプターに対してはアンタゴニスト特性が最近立証されているキセノンと亜酸化窒素ガスの、アンフェタミンに対する感作に対する神経保護能力を評価するために、挙動的、神経化学的および組織学的研究を以下に記載する通りに行った。
【００２６】
約２５０ｇの重さの雄のスプラーグ−ドーリーラットを実験に用いた。
【００２７】
試験では、ｄ−アンフェタミン感作のプロトコールおよび亜酸化窒素およびキセノンによる治療試験は以下の通りであった。
【００２８】
実際の感作研究での１０群と、および後方帯状皮質および脳梁膨大帯状後皮質（posterior and retrosplenial cingulate cortices）のニューロンの組織学的研究での他の５群を含む１５群の動物（それぞれ７または８匹の動物）を用いた。
【００２９】
動物には、ｄ−アンフェタミン（Ａｍｐｈ；１ｍｇ／ｍｌ／ｋｇ）を、または場合に応じて対照の動物に生理食塩水（１ｍｌ／ｋｇ）をＤ１〜Ｄ３まで連続３日間腹腔内（ｉ．ｐ．）に注射した。
【００３０】
それぞれの注射の後、ラットを、即座に体積１００リットルの閉ざされた部屋の中に３時間入れ、空気（群１：生理食塩水；群２：Ａｍｐｈ）によるか、または５０体積％の亜酸化窒素（群３：生理食塩水；群４：Ａｍｐｈ）によるか、または７５％（群５：生理食塩水；群６：Ａｍｐｈ）によるか、または５０体積％のキセノン（群７：生理食塩水；群８：Ａｍｐｈ）によるか、または７５％（群９：生理食塩水、群１０：Ａｍｐｈ）によるかのいずれかにより５ｌ．ｍｉｎ-1の一定流量の力学的状態でフラッシュしたが、ここで混合物の残り（１００％に対する残部）は酸素であった。
【００３１】
後方帯状皮質および脳梁膨大帯状後皮質に対する亜酸化窒素またはキセノンへの反復された暴露（１日当り３時間）の可能な神経毒能力を確認するために、生理食塩水の投与により上記定義と同一のプロトコールにしたがって５つの追加の群の動物を予備処理し、次いで、空気（群１１）または５０％もしくは７５％の亜酸化窒素（群１２および１３）または５０％もしくは７５％のキセノン（群１４および１５）のいずれかに暴露した。
【００３２】
群１〜１０の動物の自発運動（locomotor activity）を、生理食塩水のｉ．ｐ．注射（１ｍｌ／ｋｇ）後Ｄ６に、そしてｄ−アンフェタミンのｉ．ｐ．注射（１ｍｇ／ｍｌ／ｋｇ）後Ｄ７に評価した。これらの注射に応答する動物の自発運動を光電池（フランスのペサックのイメトロニック社）を有する活動測定かごを用いて記録した。
【００３３】
さらに、上記組織学的研究と挙動研究に加えて、亜酸化窒素とキセノンの作用の機構を確認するために、そして亜酸化窒素とキセノンの神経毒能力を評価するために、ラットの脳の切片に対して神経化学的研究を行った。
【００３４】
そうするために、処理後、Ｄ８に、動物をハロタンによる一般的な麻酔の下で断頭することにより殺傷し、次いで、頭蓋をすぐにパラホルムアルデヒド溶液中に入れ、１週間入れておいた。脳を取り出し、パラフィンで被覆し、４μｍの前頭切片に切断し、ゼラチン化スライド上に載置し、ヘマルン−エオジン−サフロン溶液により染色した。後方帯状皮質および脳梁膨大帯状後皮質を光学顕微鏡（×４００）を用いて分析した。
【００３５】
加えて、中隔側坐核の切片の調製を以下のように行った。動物をハロタンによる穏やかな麻酔の下で断頭し、次いで、脳をすばやく取り出した。＋０．７０／１．２０ｍｍのアンテリオリティー（１９９８年、ブレグマ、パキシノスおよびワトソンによる）に対応する３００μｍの前頭部の切片をチョッパー（イギリスの、サリーの、ゴムショールの、ミッキー・ラボレートリー・エンジニアリング・カンパニー）を用いて採取した。この脳の切片を、神経化学的研究のための使用の前に、少なくとも１時間３〜４℃の温度の緩衝生理食塩水中に回復のために入れておいた。
【００３６】
ドーパミン放出の測定を、直径１０μｍで２５０μｍ長の単一繊維炭素電極（ＣＦＮ１０−２５０；イギリスの、ハートフォードシェアのスティーブネージュのアストンのワールド・プレシジョン・インストルメンツ）を用いた通常の示差パルスボルタンメトリーの技術により行った。このタイプの電極を対ドーパミン感受性にさせる電気化学的処理は、２０秒間リン酸緩衝生理食塩水に−１．５Ｖの連続電流を印加し、ついで、作用電極に２０秒間＋２．６Ｖの三角電流を印加することからなるものであった（ブラゼルら、１９８７）。これらの条件の下で、ドーパミン作動信号は＋１００ｍＶの電位で出現する。
【００３７】
次いで、ラット脳切片を器官タンクの中に入れ、組成を有する人工脳脊髄液により温浸した：ＮａＣｌ １１８ｍＭ、ＭｇＣｌ2 １．１８ｍＭ、ＫＣｌ ４．９ｍＭ、ＮａＨ2 ＰＯ4 １．２５ｍＭ、ＣａＣｌ2 １．２５ｍＭ、ＮａＨＣＯ3 ３．６ｍＭ、ｄ−グルコース １０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ ３０ｍＭ、ｐＨ７．４、その温度は温度制御装置（アメリカ合衆国、ペンシルベニア州、バトラー、バイオプテックス、デルタ４カルチャー・ディッシュ・コントローラー）を用いて３４±１℃に維持された。電極は、顕微鏡制御（フランス、パリ、ニコン、顕微鏡ＥＦＮ６００）の下で、この顕微鏡に組み込まれた光学的なマイクロメーターを用いて、前交連から１００μｍ離して配置し、次いで、４５°の角度で、中隔側坐核中に完全に降下させ、以下のパラメーター：走査電位−１５０＋３５０ｍＶ；１０ｍＶ・ｓ-1の走査速度について、走査時間０．４ｓ、走査振幅４ｍＶ、４０ｍｓ測定パルス；７０ｍｓ測定予備パルス；３０ｍＶ測定振幅による通常の示差パルスボルタンメトリーモードに設定されたパイオパルス・ポーラログラフに接続した。
【００３８】
ドーパミン作動過敏症を、温浸液にｄ−アンフェタミンを添加することにより誘発させた。医療用空気、亜酸化窒素またはキセノンを、温浸での使用の前に、飽和まで溶解し、そのｐＨを、７．４に再調節した。
【００３９】
ｄ−アンフェタミン（ｄ−アンフェタミン硫酸塩、ｒｅｆ．Ａ５８００）は、シグマ−アルドリッチ（イルキルク、フランス）由来のアジャンス・フランセーズ・ド・セキュリテ・サニテール・デ・プロデュイ・ド・サンテの麻酔剤と向精神薬の部門からの認可の後に取得した。
【００４０】
医療用空気、亜酸化窒素およびキセノンは、エア・リキード・サンテ・アンテルナシオナル（フランス、パリ）により供給された。亜酸化窒素、酸素および／またはキセノンに基づく混合物は、やはりエア・リキード・サンテ・アンテルナシオナルにより供給される較正された流量計を用いて調製した。
【００４１】
添付の図１および２に与えられた得られた結果は、平均±標準誤差として表現されている。群の比較は、ノンパラメトリック検定法、即ち、分散のクルスコール−ウォーリス分析により実施され、その後、有意な結果の場合には、マン−ホイットニーＵ検定を行う。
【００４２】
より具体的には、挙動の側面については、図１および２の左側の柱状グラフは、ｄ−アンフェタミンの反復投与により誘発される感作プロセスを示す。図１は、ｄ−アンフェタミンに対する感作についての、５０体積％および７５体積％（残部は酸素）での亜酸化窒素の効果を示し、図２は、ｄ−アンフェタミンに対する感作についての、５０％および７５％でのキセノンの効果を示す。
【００４３】
これらの図において、ｄ−アンフェタミンの反復注射は、ｄ−アンフェタミン（図では、ａｍｐｈ）により予備処理された動物の自発運動がＤ７で行われたｄ−アンフェタミンによる試験（Ｐ＜０．０５）の間、生理食塩水（図では、ｓａｌ）を用いて予備処理された対照動物の自発運動より有意に高いことが明らかであるように、ｄ−アンフェタミンの急性の注射により誘発される自発運動の増加を産み出すことが理解され得る。
【００４４】
他方、ｄ−アンフェタミンのＤ１からＤ３までの反復注射は、ｄ−アンフェタミンにより予備処理された動物とＤ６で行われた生理食塩水試験に応答する対照動物との間の自発運動に有意な差異を生み出さない。
【００４５】
図１に関していえば、上記実験条件の下で、ｄ−アンフェタミンによる予備処理の直後の亜酸化窒素への暴露は、感作プロセスの投与量依存性阻止を誘発することが見いだされている。
【００４６】
したがって、Ｄ７で行われたｄ−アンフェタミンによる試験により誘発されたｄ−アンフェタミンと５０体積％の亜酸化窒素で予備処理された動物の自発運動は、生理食塩水と５０体積％の亜酸化窒素により予備処理されたラットの自発運動とは、またはｄ−アンフェタミンと空気により予備処理された動物の自発運動とは、有意に異なるものではないことが明らかである。
【００４７】
この結果は、上記実験条件の下での感作プロセスの部分的な阻止を立証する。
【００４８】
ｄ−アンフェタミンによる予備処理直後の７５体積％の亜酸化窒素への暴露は、Ｄ７で行われたｄ−アンフェタミンによる試験により誘発されたｄ−アンフェタミンおよび７５体積％の亜酸化窒素により予備処理された動物の自発運動が、ｄ−アンフェタミンおよび空気により予備処理された動物の自発運動（Ｐ＜０．０５）を有意に下回ることが明らかであるが、生理食塩水および７５体積％の亜酸化窒素により予備処理された動物の自発運動とは有意に異ならないことが明らかであるように、感作プロセスの顕著な阻止を生み出す。さらに、Ｄ７で行われた急性のｄ−アンフェタミン試験の間の生理食塩水により予備処理されたラットの場合に「ガス」効果が見いだされず、このことは、Ｎ2 Ｏが嗜癖と依存症の状態の原因である感作を阻止するが、薬物の急性投与に影響を与えないことを示す。
【００４９】
同様に、自発運動の有意な差異は、Ｄ６では生理食塩水試験に応答しては見いだされず、ガスは、長時間の鎮静効果を有さないことを示す。
【００５０】
図２に関していえば、上記実験条件の下で、用いられたキセノン濃度、すなわち、５０体積％または７５体積％にかかわらず、Ｄ７で行われたｄ−アンフェタミン投与により誘発されるｄ−アンフェタミンとキセノンにより予備処理された動物の自発運動は、ｄ−アンフェタミンとキセノンにより予備処理された動物の自発運動がｄ−アンフェタミンおよび空気により予備処理された動物の自発運動（Ｐ＜０．０５）より有意に低くなることが明らかであるが、生理食塩水およびキセノンにより予備処理される動物の自発運動とは異ならないように、ｄ−アンフェタミンに対する感作の阻止を生み出す。
【００５１】
亜酸化窒素に関しては（図１）、自発運動における有意な差異はＤ６での生理食塩水試験に対する応答で見いだされなかったが、このことは、この場合には、これらガスは長時間の鎮静作用を有さないことも立証している。
【００５２】
他方、生理食塩水により予備処理された動物の場合には、ｄ−アンフェタミンに対する応答における有意な増加が、空気または５０体積％のキセノンにより予備処理された動物と比較して、７５体積％のキセノンを受容した動物で注目され、このことは、ＮＭＤＡレセプターの感作と、高い投与量、すなわち７５体積％付近でのキセノンの可能な毒作用を明らかにし得るものである。
【００５３】
さらに、後方帯状皮質および脳梁膨大帯状後皮質の組織学的研究は、７５体積％のキセノンに暴露されたラットの場合に、細胞核の核濃縮の外観と関連する全身性の細胞質の清澄化を示し、また、細胞質液胞を持ついくつかの動物の場合には、自発運動に従い、連続３日間で７５体積％のキセノンの反復投与の神経毒作用を示唆する外観も示す。
【００５４】
医療用空気に、７５体積％の亜酸化窒素に、または５０体積％のキセノンに暴露されたラットの場合には、同様の効果は見いだされなかった。
【００５５】
さらに、図３は、ｄ−アンフェタミンにより誘発された中隔側坐核におけるドーパミン放出の増加に対する亜酸化窒素の効果を示る。同一の結果が５０％のキセノンで得られた。
【００５６】
１０-5Ｍでのｄ−アンフェタミンの添加は、測定された基底シグナル（Ｐ＜０．０５）に対するシグナルの有意な増加を発生させる。
【００５７】
中隔側坐核でのドーパミン放出のこの増加は、輸液中の７５（体積）％の亜酸化窒素または５０（体積）％のキセノンの存在下で有意に減少する（Ｐ＜０．０５）。
【００５８】
ｄ−アンフェタミンの添加なしでは、シグナルは、実験を通して安定なままである。
【００５９】
結論としていうと、得られた結果は、亜酸化窒素およびキセノンが、ｄ−アンフェタミンに対する感作とそれに関連するドーパミン放出に対して阻害効果を有することを明らかに示す。
【００６０】
したがって、ｄ−アンフェタミンに対する感作相の間での亜酸化窒素またはキセノンへの動物の同時暴露は、７５体積％の亜酸化窒素または５０体積％および７５体積％のキセノンの場合には、ｄ−アンフェタミンの急性投与に応答する感作により過度自発運動を全体的に阻止する。
【００６１】
亜酸化窒素およびキセノンが、ＡＭＰＡタイプのグルタミン酸作動性（glutamatergic）レセプターに対する効果を示さないとみなされる（ヤカムラおよびハリス、２０００）ならば、その阻害効果は、ＮＭＤＡタイプのグルタミン酸作動性レセプターに対するアンタゴニスト特性（ジェフトビック−トドロビックら、１９９８；フランクスら、１９９８；ヤカムラら、２０００）ばかりでなく、ニコチンタイプのコリン作動性レセプターに対するアンタゴニスト特性に、およびＡタイプのＧＡＢＡ作動性レセプターに対するアゴニスト特性に帰し得る。
【００６２】
ＮＭＤＡタイプのグルタミン酸作動性レセプターのアンタゴニストとアンフェタミンの同時投与は、感作プロセスおよびそれと関連するドーパミン放出を阻止することを可能とする。
【００６３】
さらに、得られた結果はまた、７５体積％の亜酸化窒素およびわずか５０体積％のキセノンが感作プロセスを阻止するために必要であることも示す。
【００６４】
しかしながら、高い含有量のキセノンで観察された挙動的および組織学的効果の両方を考慮に入れると、７５％でのキセノンの使用は、推奨されない。
【００６５】
具体的には、生理食塩水および７５％のキセノンにより（Ｄ１〜Ｄ３まで）予備処理された動物は、ｄ−アンフェタミン試験（Ｄ７に行われた）の間、生理食塩水＋空気により予備処理された対照の動物より高い自発運動を示し、これは、ＮＭＤＡレセプターの感作を説明し得る。
【００６６】
さらに、７５％のキセノンは、２，３の場合には、後方帯状皮質および脳梁膨大帯状後皮質のニューロンの空胞化により悪化された細胞質の清澄化を生じさせ、これは、疑いなく、神経毒プロセスを示す。
【００６７】
言い換えれば、７５体積％の亜酸化窒素または５０体積％および７５体積％のキセノンは、ｄ−アンフェタミンに対する挙動感作のプロセスを阻止するが、７５体積％のキセノンはまた、ｄ−アンフェタミンに対する急性の応答の増加も誘発し、これは、関連するレセプターの感受性の変化および潜在的に有害なプロセスを反映し得るものであり、これは、組織学的な研究を支持するものである。
【００６８】
さらに、５０体積％または７５体積％の亜酸化窒素およびキセノンは、ｄ−アンフェタミンにより誘発されるドーパミン放出の増加を阻止する。
【００６９】
これらすべての結果は、ｄ−アンフェタミンに対する感作およびそれと関連する神経化学的プロセスについての亜酸化窒素およびキセノンの議論の余地のない阻害効果を示している。
【００７０】
このことから、キセノンにより与えられる利点から、しかし特に興奮毒性のグルタミン酸塩作動性成分によるより強い神経疾患の場合に上記の有害な効果または神経毒作用を生じることなく、そしてこのガスの高いコストによる障害が無く、利益を得るために、キセノン単独だけでなく、むしろキセノンと亜酸化窒素から生成されるガス混合物を使用することが推奨され、この場合、キセノン含有量は、この化合物の毒性しきい値から非常に遠ざかるように、すなわち、典型的には、ヒトでは約６０％（ラットでは約７５％）以下に維持される必要がある。
【００７１】
したがって、５％体積〜３５体積％のキセノンガスおよび１０体積％〜５０体積％の亜酸化窒素ガスを含むガス混合物（残部は酸素である）は、ヒトまたは動物の神経中毒を予防または治療するためのガス状の吸入可能な医薬としての使用にとって全く適切である。
【００７２】
具体的には、キセノンおよび亜酸化窒素に基づく適切な混合物を用いることにより、上記問題に遭遇することなくそれら２種類の化合物の効果から利益を得ることが可能である。
【００７３】
本発明のガス混合物は、すべての神経中毒を治療するために用いられ得る。用語「神経中毒」用語は、病原（etiopathogeneity）が少なくとも部分的に興奮毒プロセスを伴う中枢神経系の状態、疾患または病理、特に興奮性グルタミン酸神経伝達の機能不全を意味する。特に、刊行物、パーソンズら、Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．、１９９８年、第１１巻、５２３〜５６９頁を参照されたい。
【００７４】
したがって、例えば、アンフェタミンおよびアンフェタミン誘導体、アヘン物質およびその誘導体、コカインおよびその誘導体、タバコ、大麻および／またはアルコールのような嗜癖を生じ得る薬物または他の物質の神経毒作用の治療のみならず、例えば大脳虚血を含む頭骨外傷および大脳血管障害（ＣＶＡ）のような急性大脳障害；例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病（舞踏病）、筋萎縮性側索硬化症、急性播種性脳脊髄炎、遅発性ジスキネジーおよびオリーブ橋小脳変質等の神経変質疾患；不安症、精神病、特に分裂症およびさまざまの形態の癲癇のようなさまざまの精神病または神経学的病理の治療も本発明の文脈に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】ｄ−アンフェタミンに対する感作について、５０体積％および７５体積％（残部は酸素）での亜酸化窒素の効果を示す。
【図２】ｄ−アンフェタミンに対する感作について、５０％および７５％でのキセノンの効果を示す。
【図３】ｄ−アンフェタミンにより誘発される中隔側坐核でのドーパミン放出の増加に対する亜酸化窒素の効果を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの神経中毒を予防または治療するための吸入可能な医薬の全部または一部を製造するためのキセノンガスおよび亜酸化窒素ガスを含むガス混合物の使用であって、キセノンの体積比率が５％〜４５％であり、亜酸化窒素の体積比率が１０％〜５０％であるガス混合物の使用。
【請求項２】
前記神経中毒が、１以上の神経伝達物質の大脳での過剰に由来することを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記キセノンおよび亜酸化窒素を含む混合物が、ドーパミン、グルタメート、セロトニン、タウリン、ＧＡＢＡ、ノルアドレナリンおよび／またはいずれか他の神経伝達物質の放出および／または効果を減少させるように少なくとも１つの大脳のレセプターに作用することを特徴とする請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
前記ガス混合物の残部が酸素であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
キセノンの体積比率が２０％〜４０％であり、亜酸化窒素の体積比率が１０％〜４０％であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
キセノンの体積比率が２０％〜３２％であり、亜酸化窒素の体積比率が２０％〜４０％であり、好ましくは、キセノンと亜酸化窒素の体積比率がそれぞれ約３０％であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
キセノンの体積比率が１０％〜２０％であり、亜酸化窒素の体積比率が４０％〜５０％であり、好ましくは、キセノンの体積比率が約１６％であり、亜酸化窒素の体積比率が約５０％であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記医薬が、また、酸素、酸素／窒素混合物または空気も含み、前記ガス混合物が好ましくはキセノンおよび亜酸化窒素からなり、残部が酸素であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
前記医薬が直ぐに使用できるものであることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
前記神経中毒が、嗜癖状態を生じさせるタイプのものであることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
吸入可能な医薬として、５体積％〜３５体積％のキセノンおよび１０体積％〜５０体積％の亜酸化窒素を含むガス混合物。
【請求項１２】
酸素もまた含むことを特徴とする請求項１１記載のガス混合物。
【請求項１３】
２０体積％〜３２体積％のキセノンおよび２０体積％〜４０体積％の亜酸化窒素からなり、残部が酸素であることを特徴とする請求項１１または１２記載の混合物。
【請求項１４】
キセノンおよび亜酸化窒素の体積比率がそれぞれ約３０％であることを特徴とする請求項１０〜１３のいずれか１項記載の混合物。
【請求項１５】
１０体積％〜２０体積％のキセノンおよび４５体積％〜５０体積％の亜酸化窒素からなり、残部が酸素であり、好ましくは、キセノンの体積比率が約１６体積％であり、亜酸化窒素の体積比率が約５０体積％であることを特徴とする請求項１１〜１３のいずれか１項記載の混合物。
【請求項１】
ヒトの神経中毒を予防または治療するための吸入可能な医薬の全部または一部を製造するためのキセノンガスおよび亜酸化窒素ガスを含むガス混合物の使用であって、キセノンの体積比率が５％〜４５％であり、亜酸化窒素の体積比率が１０％〜５０％であるガス混合物の使用。
【請求項２】
前記神経中毒が、１以上の神経伝達物質の大脳での過剰に由来することを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記キセノンおよび亜酸化窒素を含む混合物が、ドーパミン、グルタメート、セロトニン、タウリン、ＧＡＢＡ、ノルアドレナリンおよび／またはいずれか他の神経伝達物質の放出および／または効果を減少させるように少なくとも１つの大脳のレセプターに作用することを特徴とする請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
前記ガス混合物の残部が酸素であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
キセノンの体積比率が２０％〜４０％であり、亜酸化窒素の体積比率が１０％〜４０％であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
キセノンの体積比率が２０％〜３２％であり、亜酸化窒素の体積比率が２０％〜４０％であり、好ましくは、キセノンと亜酸化窒素の体積比率がそれぞれ約３０％であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
キセノンの体積比率が１０％〜２０％であり、亜酸化窒素の体積比率が４０％〜５０％であり、好ましくは、キセノンの体積比率が約１６％であり、亜酸化窒素の体積比率が約５０％であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記医薬が、また、酸素、酸素／窒素混合物または空気も含み、前記ガス混合物が好ましくはキセノンおよび亜酸化窒素からなり、残部が酸素であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
前記医薬が直ぐに使用できるものであることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
前記神経中毒が、嗜癖状態を生じさせるタイプのものであることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
吸入可能な医薬として、５体積％〜３５体積％のキセノンおよび１０体積％〜５０体積％の亜酸化窒素を含むガス混合物。
【請求項１２】
酸素もまた含むことを特徴とする請求項１１記載のガス混合物。
【請求項１３】
２０体積％〜３２体積％のキセノンおよび２０体積％〜４０体積％の亜酸化窒素からなり、残部が酸素であることを特徴とする請求項１１または１２記載の混合物。
【請求項１４】
キセノンおよび亜酸化窒素の体積比率がそれぞれ約３０％であることを特徴とする請求項１０〜１３のいずれか１項記載の混合物。
【請求項１５】
１０体積％〜２０体積％のキセノンおよび４５体積％〜５０体積％の亜酸化窒素からなり、残部が酸素であり、好ましくは、キセノンの体積比率が約１６体積％であり、亜酸化窒素の体積比率が約５０体積％であることを特徴とする請求項１１〜１３のいずれか１項記載の混合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００７−５００１７４（Ｐ２００７−５００１７４Ａ）
【公表日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２１６３４（Ｐ２００６−５２１６３４）
【出願日】平成１６年７月２３日（２００４．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／０５０３５２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１１７１１
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（３９９０３５５０４）エール・リキード・サンテ（アンテルナスィオナル） (26)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月２３日（２００４．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／０５０３５２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１１７１１
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（３９９０３５５０４）エール・リキード・サンテ（アンテルナスィオナル） (26)
【Ｆターム（参考）】
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