キナゾリノン化合物の安定化方法
【課題】式（２）
（式中、環Ａ1はベンゼン環等を、Ｒ1、Ｒ2は水素原子等を、Ｘは酸素原子等を、Ｙはアルキル基等を表わす。Ｚ’は下記式
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を、Ｒ3、Ｒ4は水素原子等を表わす。）
で示される基等を表わす。）
で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体の生成を抑制し、式（１）
（式中、環Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは上記と同一の意味を表わし、Ｚは下記式
（式中、Ｗ、Ｒ3およびＲ4は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物を安定化する方法を提供すること。
【解決手段】式（１）で示されるキナゾリノン化合物が溶解した溶液中に、酸化防止剤を共存せしめることを特徴とする式（１）で示されるキナゾリノン化合物の安定化方法。
（式中、環Ａ1はベンゼン環等を、Ｒ1、Ｒ2は水素原子等を、Ｘは酸素原子等を、Ｙはアルキル基等を表わす。Ｚ’は下記式
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を、Ｒ3、Ｒ4は水素原子等を表わす。）
で示される基等を表わす。）
で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体の生成を抑制し、式（１）
（式中、環Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは上記と同一の意味を表わし、Ｚは下記式
（式中、Ｗ、Ｒ3およびＲ4は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物を安定化する方法を提供すること。
【解決手段】式（１）で示されるキナゾリノン化合物が溶解した溶液中に、酸化防止剤を共存せしめることを特徴とする式（１）で示されるキナゾリノン化合物の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリノン化合物の安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）
（式中、環Ａ1はベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環、５〜１０員環のシクロアルケン環または５〜１０員環のシクロアルカン環を表わす。Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わす。Ｙはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。Ｚは下記式
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2は窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表わし、Ｒ5は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物は、例えば虚血性心疾患予防薬または治療薬、尿失禁治療薬、頻尿治療薬等の医薬品として有用な化合物である（例えば特許文献１および２参照。）。かかる式（１）で示されるキナゾリノン化合物は、溶液中では比較的不安定であり、下記式（２）
（式中、環Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは上記と同一の意味を表わし、Ｚ’は下記式
（式中、Ｗ、Ｒ3およびＲ4は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体が微量ではあるが、副生していた。医薬用途という観点からは、できる限り副生成物の生成を避けることが望ましく、かかる前記式（２）で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体の生成をより低く抑え、式（１）で示されるキナゾリノン化合物を安定化する方法が重要であった。
【０００３】
【特許文献１】特開平７−４１４６５号公報
【特許文献２】国際公開第００／２３４３６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような状況のもと、本発明者らは、前記式（２）で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体の生成を抑制し、式（１）で示されるキナゾリノン化合物を安定化する方法を開発すべく検討したところ、式（１）で示されるキナゾリノン化合物が溶解した溶液中に、酸化防止剤を共存せしめることにより、式（２）で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体の副生を抑制することができ、式（１）で示されるキナゾリノン化合物を安定化することができることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、式（１）
（式中、環Ａ1はベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環、５〜１０員環のシクロアルケン環または５〜１０員環のシクロアルカン環を表わす。Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わす。Ｙはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。Ｚは下記式
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2は窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表わし、Ｒ5は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物が溶解した溶液中に、酸化防止剤を共存せしめることを特徴とする式（１）で示されるキナゾリノン化合物の安定化方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、酸化防止剤を共存させることにより、副生成物の生成が抑制され、キナゾリノン化合物を安定化できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
式（１）
で示されるキナゾリノン化合物（以下、キナゾリノン化合物（１）と略記する。）の式中、環Ａ1はベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環、５〜１０員環のシクロアルケン環または５〜１０員環のシクロアルカン環を表わす。５〜６員環のヘテロ芳香環としては、環構成原子として、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を有する５〜６員環のヘテロ芳香環が挙げられ、例えば下記
で示されるヘテロ芳香環等が挙げられ、下記
で示されるヘテロ芳香環が好ましい。
【０００８】
５〜１０員環のシクロアルケン環としては、例えば下記
で示されるシクロアルケン環等が挙げられ、５〜１０員環のシクロアルカン環としては、例えば下記
で示されるシクロアルカン環等が挙げられる。
【０００９】
上記式（１）中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。低級ハロアルキル基としては、前記低級アルキル基の水素原子が、前記ハロゲン原子で置換されたもの、例えばクロロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、前記低級アルキル基と酸素原子とから構成されるもの、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。低級ハロアルコキシ基としては、前記低級ハロアルキル基と酸素原子とから構成されるもの、例えばトリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。置換アミノ基としては、例えばアミノ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
【００１０】
また、上記式（１）中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｙはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−ペンチル基、３−ペンチル基、１−ヘキシル基、３−ヘキシル基、１−ヘプチル基、１−オクチル基、１，１，２，２−テトラメチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、等の炭素数１〜８の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基が挙げられる。置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等の無置換のアリール基およびこれらアリール基を構成する芳香環の水素原子が、例えば前記ハロゲン原子、前記低級アルキル基、前記低級ハロアルキル基、前記低級アルコキシ基、前記低級ハロアルコキシ基、水酸基等の置換基で置換された、例えば２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−ｎ−プロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−ｎ−プロポキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−トリフルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基等が挙げられる。
【００１１】
置換されていてもよいアラルキル基としては、前記アルキル基と前記置換されていてもよいアリール基とから構成されるもの、例えばベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、３−トリフルオロメチルベンジル基、３−ｎ−プロピルベンジル基、３−メトキシベンジル基、３−ｎ−プロポキシベンジル基、３−イソプロポキシベンジル基、３−トリフルオロメトキシベンジル基、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、２−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基等が挙げられる。置換されていてもよいヘテロアリール基としては、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を芳香環の環構成原子として含む無置換のヘテロアリール基および前記芳香環の水素原子が、前記低級アルキル基、前記低級ハロアルキル基、前記ハロゲン原子、前記低級アルコキシ基、前記低級ハロアルコキシ基等の置換基で置換されたもの、例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−チエニル基、２−イミダゾリル基、２−オキサゾリル基、２−ピロリル基、２−フリル基等が挙げられる。
【００１２】
上記式（１）の式中、Ｚは下記式
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2は窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。
【００１３】
炭素数１〜６のアルキレン基としては、例えばメチレン基、エタン−１，１−ジイル基、エタン−１，２−ジイル基、プロパン−１，３−ジイル基、プロパン−２，３−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル基、ブタン−１，３−ジイル基等が挙げられる。窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環としては、例えば下記
で示される飽和へテロ環等が挙げられる。アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基および置換されていてもよいヘテロアリール基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。また、置換されていてもよいヘテロアラルキル基としては、前記置換されていてもよいヘテロアリール基と前記アルキル基とから構成されるもの、例えば２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、（６−メチル−２−ピリジニル）メチル基、２−ピロリルメチル基、１−メチル−２−ピロリルメチル基、２−イミダゾリルメチル基等が挙げられる。
【００１４】
かかるキナゾリノン化合物（１）としては、例えば６−クロロ−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−４−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（ピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−エチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、
【００１５】
３−［１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−イミダゾリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−ピロリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−［（１−メチル−２−ピロリル）メチル］ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、
【００１６】
３−［１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−エトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−ｎ−プロピルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−イソプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−ｎ−プロポキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、４−イソプロピル−３−［１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリン、
【００１７】
３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５−メチル−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチオン等が挙げられる。
【００１８】
かかるキナゾリノン化合物（１）は、例えば国際公開第００／２３４３６号パンフレット、国際公開第０３／０１６２９９号パンフレット、特開平７−４１４６５号公報等に記載の方法に従い、製造することができる。
【００１９】
かかるキナゾリノン化合物（１）は不斉炭素を有するため、光学異性体が存在するが、いずれかの光学異性体の単独であってもよいし、光学異性体の任意の割合の混合物であってもよい。
【００２０】
溶媒としては、キナゾリノン化合物（１）が溶解可能な有機溶媒であればよく、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、例えばジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられる。かかる有機溶媒の使用量は、キナゾリノン化合物（１）に対して、通常１〜１０重量倍である。
【００２１】
本発明の安定化方法は、キナゾリノン化合物（１）が溶解した溶液中に、酸化防止剤を共存させればよく、これにより、下記式（２）
（式中、環Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは上記と同一の意味を表わし、Ｚ’は下記式
（式中、Ｗ、Ｒ3およびＲ4は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物のＮ−オキシド体の副生を抑え、キナゾリノン化合物（１）をより安定化することができる。共存させる酸化防止剤としては、例えば２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソール等のフェノール系酸化防止剤、例えばリン酸トリエチル、リン酸トリフェニル等のリン酸エステル系酸化防止剤、例えば亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジフェニル等の亜リン酸エステル系酸化防止剤等が挙げられ、フェノール系酸化防止剤が好ましい。かかる酸化防止剤の使用量は、キナゾリノン化合物（１）に対して、通常０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％である。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、分析には液体クロマトグラフィー法を用いた。
【００２３】
実施例１
（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン７．８ｇを含むトルエン溶液１３５ｇに、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール７８ｍｇを加えた後、濃縮処理し、（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液３２ｇを得た。該濃縮液を内温５０℃で８時間保持した。保持後の（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−オキシド体の含量は、０．０７％であった。
【００２４】
実施例２
前記実施例１で得た（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液３２ｇ（内温５０℃で８時間保持したもの）に、イソプロパノールを加え、濃縮処理して、溶媒置換を行い、（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液６０ｇを得、該濃縮液を内温５０℃で８時間保持した。保持後の（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−オキシド体の含量は、０．０８％であった。
【００２５】
実施例３
前記実施例２で得た（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液６０ｇ（内温５０℃で８時間保持したもの）を、還流条件下で８時間保持した。保持後の（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−オキシド体の含量は、０．１０％であった。
【００２６】
比較例１
実施例１において、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール７８ｍｇを用いない以外は実施例１と同様に実施したところ、保持後の（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−オキシド体の含量は、０．２６％であった。
【００２７】
比較例２
実施例２において、実施例１で得た（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液に代えて、前記比較例１で得た（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液を用いた以外は実施例２と同様に実施した。保持後の（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−オキシド体の含量は、０．１８％であった。
【００２８】
比較例３
実施例３において、実施例２で得た（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液に代えて、前記比較例２で得た（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液を用いた以外は実施例３と同様に実施した。保持後の（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−オキシド体の含量は、０．５７％であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリノン化合物の安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）
（式中、環Ａ1はベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環、５〜１０員環のシクロアルケン環または５〜１０員環のシクロアルカン環を表わす。Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わす。Ｙはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。Ｚは下記式
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2は窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表わし、Ｒ5は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物は、例えば虚血性心疾患予防薬または治療薬、尿失禁治療薬、頻尿治療薬等の医薬品として有用な化合物である（例えば特許文献１および２参照。）。かかる式（１）で示されるキナゾリノン化合物は、溶液中では比較的不安定であり、下記式（２）
（式中、環Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは上記と同一の意味を表わし、Ｚ’は下記式
（式中、Ｗ、Ｒ3およびＲ4は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体が微量ではあるが、副生していた。医薬用途という観点からは、できる限り副生成物の生成を避けることが望ましく、かかる前記式（２）で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体の生成をより低く抑え、式（１）で示されるキナゾリノン化合物を安定化する方法が重要であった。
【０００３】
【特許文献１】特開平７−４１４６５号公報
【特許文献２】国際公開第００／２３４３６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような状況のもと、本発明者らは、前記式（２）で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体の生成を抑制し、式（１）で示されるキナゾリノン化合物を安定化する方法を開発すべく検討したところ、式（１）で示されるキナゾリノン化合物が溶解した溶液中に、酸化防止剤を共存せしめることにより、式（２）で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体の副生を抑制することができ、式（１）で示されるキナゾリノン化合物を安定化することができることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、式（１）
（式中、環Ａ1はベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環、５〜１０員環のシクロアルケン環または５〜１０員環のシクロアルカン環を表わす。Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わす。Ｙはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。Ｚは下記式
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2は窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表わし、Ｒ5は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物が溶解した溶液中に、酸化防止剤を共存せしめることを特徴とする式（１）で示されるキナゾリノン化合物の安定化方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、酸化防止剤を共存させることにより、副生成物の生成が抑制され、キナゾリノン化合物を安定化できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
式（１）
で示されるキナゾリノン化合物（以下、キナゾリノン化合物（１）と略記する。）の式中、環Ａ1はベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環、５〜１０員環のシクロアルケン環または５〜１０員環のシクロアルカン環を表わす。５〜６員環のヘテロ芳香環としては、環構成原子として、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を有する５〜６員環のヘテロ芳香環が挙げられ、例えば下記
で示されるヘテロ芳香環等が挙げられ、下記
で示されるヘテロ芳香環が好ましい。
【０００８】
５〜１０員環のシクロアルケン環としては、例えば下記
で示されるシクロアルケン環等が挙げられ、５〜１０員環のシクロアルカン環としては、例えば下記
で示されるシクロアルカン環等が挙げられる。
【０００９】
上記式（１）中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。低級ハロアルキル基としては、前記低級アルキル基の水素原子が、前記ハロゲン原子で置換されたもの、例えばクロロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、前記低級アルキル基と酸素原子とから構成されるもの、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。低級ハロアルコキシ基としては、前記低級ハロアルキル基と酸素原子とから構成されるもの、例えばトリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。置換アミノ基としては、例えばアミノ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
【００１０】
また、上記式（１）中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｙはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−ペンチル基、３−ペンチル基、１−ヘキシル基、３−ヘキシル基、１−ヘプチル基、１−オクチル基、１，１，２，２−テトラメチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、等の炭素数１〜８の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基が挙げられる。置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等の無置換のアリール基およびこれらアリール基を構成する芳香環の水素原子が、例えば前記ハロゲン原子、前記低級アルキル基、前記低級ハロアルキル基、前記低級アルコキシ基、前記低級ハロアルコキシ基、水酸基等の置換基で置換された、例えば２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−ｎ−プロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−ｎ−プロポキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−トリフルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基等が挙げられる。
【００１１】
置換されていてもよいアラルキル基としては、前記アルキル基と前記置換されていてもよいアリール基とから構成されるもの、例えばベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、３−トリフルオロメチルベンジル基、３−ｎ−プロピルベンジル基、３−メトキシベンジル基、３−ｎ−プロポキシベンジル基、３−イソプロポキシベンジル基、３−トリフルオロメトキシベンジル基、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、２−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基等が挙げられる。置換されていてもよいヘテロアリール基としては、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を芳香環の環構成原子として含む無置換のヘテロアリール基および前記芳香環の水素原子が、前記低級アルキル基、前記低級ハロアルキル基、前記ハロゲン原子、前記低級アルコキシ基、前記低級ハロアルコキシ基等の置換基で置換されたもの、例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−チエニル基、２−イミダゾリル基、２−オキサゾリル基、２−ピロリル基、２−フリル基等が挙げられる。
【００１２】
上記式（１）の式中、Ｚは下記式
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2は窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。
【００１３】
炭素数１〜６のアルキレン基としては、例えばメチレン基、エタン−１，１−ジイル基、エタン−１，２−ジイル基、プロパン−１，３−ジイル基、プロパン−２，３−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル基、ブタン−１，３−ジイル基等が挙げられる。窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環としては、例えば下記
で示される飽和へテロ環等が挙げられる。アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基および置換されていてもよいヘテロアリール基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。また、置換されていてもよいヘテロアラルキル基としては、前記置換されていてもよいヘテロアリール基と前記アルキル基とから構成されるもの、例えば２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、（６−メチル−２−ピリジニル）メチル基、２−ピロリルメチル基、１−メチル−２−ピロリルメチル基、２−イミダゾリルメチル基等が挙げられる。
【００１４】
かかるキナゾリノン化合物（１）としては、例えば６−クロロ−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−４−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（ピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−エチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、
【００１５】
３−［１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−イミダゾリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−ピロリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−［（１−メチル−２−ピロリル）メチル］ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、
【００１６】
３−［１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−エトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−ｎ−プロピルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−イソプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−ｎ−プロポキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、４−イソプロピル−３−［１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリン、
【００１７】
３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５−メチル−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチオン等が挙げられる。
【００１８】
かかるキナゾリノン化合物（１）は、例えば国際公開第００／２３４３６号パンフレット、国際公開第０３／０１６２９９号パンフレット、特開平７−４１４６５号公報等に記載の方法に従い、製造することができる。
【００１９】
かかるキナゾリノン化合物（１）は不斉炭素を有するため、光学異性体が存在するが、いずれかの光学異性体の単独であってもよいし、光学異性体の任意の割合の混合物であってもよい。
【００２０】
溶媒としては、キナゾリノン化合物（１）が溶解可能な有機溶媒であればよく、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、例えばジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられる。かかる有機溶媒の使用量は、キナゾリノン化合物（１）に対して、通常１〜１０重量倍である。
【００２１】
本発明の安定化方法は、キナゾリノン化合物（１）が溶解した溶液中に、酸化防止剤を共存させればよく、これにより、下記式（２）
（式中、環Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは上記と同一の意味を表わし、Ｚ’は下記式
（式中、Ｗ、Ｒ3およびＲ4は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物のＮ−オキシド体の副生を抑え、キナゾリノン化合物（１）をより安定化することができる。共存させる酸化防止剤としては、例えば２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソール等のフェノール系酸化防止剤、例えばリン酸トリエチル、リン酸トリフェニル等のリン酸エステル系酸化防止剤、例えば亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジフェニル等の亜リン酸エステル系酸化防止剤等が挙げられ、フェノール系酸化防止剤が好ましい。かかる酸化防止剤の使用量は、キナゾリノン化合物（１）に対して、通常０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％である。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、分析には液体クロマトグラフィー法を用いた。
【００２３】
実施例１
（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン７．８ｇを含むトルエン溶液１３５ｇに、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール７８ｍｇを加えた後、濃縮処理し、（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液３２ｇを得た。該濃縮液を内温５０℃で８時間保持した。保持後の（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−オキシド体の含量は、０．０７％であった。
【００２４】
実施例２
前記実施例１で得た（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液３２ｇ（内温５０℃で８時間保持したもの）に、イソプロパノールを加え、濃縮処理して、溶媒置換を行い、（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液６０ｇを得、該濃縮液を内温５０℃で８時間保持した。保持後の（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−オキシド体の含量は、０．０８％であった。
【００２５】
実施例３
前記実施例２で得た（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液６０ｇ（内温５０℃で８時間保持したもの）を、還流条件下で８時間保持した。保持後の（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−オキシド体の含量は、０．１０％であった。
【００２６】
比較例１
実施例１において、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール７８ｍｇを用いない以外は実施例１と同様に実施したところ、保持後の（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−オキシド体の含量は、０．２６％であった。
【００２７】
比較例２
実施例２において、実施例１で得た（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液に代えて、前記比較例１で得た（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液を用いた以外は実施例２と同様に実施した。保持後の（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−オキシド体の含量は、０．１８％であった。
【００２８】
比較例３
実施例３において、実施例２で得た（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液に代えて、前記比較例２で得た（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液を用いた以外は実施例３と同様に実施した。保持後の（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−オキシド体の含量は、０．５７％であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
（式中、環Ａ1はベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環、５〜１０員環のシクロアルケン環または５〜１０員環のシクロアルカン環を表わす。Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わす。Ｙはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。Ｚは下記式
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2は窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表わし、Ｒ5は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物が溶解した溶液中に、酸化防止剤を共存せしめることを特徴とする式（１）で示されるキナゾリノン化合物の安定化方法。
【請求項２】
酸化防止剤が、フェノール系酸化防止剤である請求項１に記載のキナゾリノン化合物の安定化方法。
【請求項３】
フェノール系酸化防止剤が、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールである請求項２に記載のキナゾリノン化合物の安定化方法。
【請求項４】
酸化防止剤の使用量が、式（１）で示されるキナゾリノン化合物に対して、０．１〜１０重量％である請求項１に記載のキナゾリノン化合物の安定化方法。
【請求項５】
酸化防止剤を含んでなることを特徴とする安定化されたキナゾリノン化合物溶液。
【請求項１】
式（１）
（式中、環Ａ1はベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環、５〜１０員環のシクロアルケン環または５〜１０員環のシクロアルカン環を表わす。Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わす。Ｙはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。Ｚは下記式
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2は窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表わし、Ｒ5は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物が溶解した溶液中に、酸化防止剤を共存せしめることを特徴とする式（１）で示されるキナゾリノン化合物の安定化方法。
【請求項２】
酸化防止剤が、フェノール系酸化防止剤である請求項１に記載のキナゾリノン化合物の安定化方法。
【請求項３】
フェノール系酸化防止剤が、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールである請求項２に記載のキナゾリノン化合物の安定化方法。
【請求項４】
酸化防止剤の使用量が、式（１）で示されるキナゾリノン化合物に対して、０．１〜１０重量％である請求項１に記載のキナゾリノン化合物の安定化方法。
【請求項５】
酸化防止剤を含んでなることを特徴とする安定化されたキナゾリノン化合物溶液。
【公開番号】特開２００６−５６８４２（Ｐ２００６−５６８４２Ａ）
【公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２４１９８３（Ｐ２００４−２４１９８３）
【出願日】平成１６年８月２３日（２００４．８．２３）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月２３日（２００４．８．２３）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
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