説明

キナゾリンジオン誘導体、その調製およびその様々な治療上の使用

本発明の主題は、式(I)のキナゾリンジオン誘導体(Aは、硫黄もしくは酸素原子またはスルホキシドもしくはスルホン基である。)、これらを得るための方法、およびこれらの治療上の使用、とりわけ癌、糖尿病、筋肉疾患、骨疾患、心血管疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系血管、である。


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、キナゾリンジオン誘導体、これらを得るための方法、これらの合成中間体およびこれらの治療上の使用に関する。
【0002】
本発明は、ホスホジエステラーゼ7(PDE7と略記する。)の阻害剤である、キナゾリンジオン誘導体に関する。これらの誘導体の一部は、ホスホジエステラーゼ8(PDE8と略記する。)も阻害することができる。
【0003】
本発明は、上述のキナゾリンジオン誘導の使用に関し、該誘導体は、ホスホジエステラーゼ7(PDE7)の阻害剤として作用することができる、またはさらに、これらの誘導体の一部については、ホスホジエステラーゼ8(PED8)の阻害剤として作用することもできるものであり、この場合、他の生物学的/生化学的経路によって作用することもできるこれらの同じキナゾリンジオン誘導体を除外されない。
【背景技術】
【0004】
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、セカンドメッセンジャーであるcAMP(サイクリックアデノシン−3’,5’−一リン酸)およびcGMP(サイクリックグアノシン−3’,5’−一リン酸)を不活性の5’−一リン酸ヌクレオチドに加水分解することに関与する細胞内酵素である。cAMPおよびcGMPは、細胞シグナリング経路において不可欠な役割を果たし、多くの生理的なプロセスに関与する。
【0005】
ホスホジエステラーゼの阻害は、cAMPおよびcGMPの細胞内濃度の増加により反映され、様々な機能応答に関与するリン酸化経路の特異的活性化を生じさせる。選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤を使ってcAMPまたはcGMPの細胞内濃度を増加させることは、様々な疾病の治療のための有望なアプローチであると思われる(Bender and Beavo,Pharmacol.Rev.(2006)58,488−520)。従って、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、治療薬としておよび薬理学的ツールとして興味深い。
【0006】
現時点で、ホスホジエステラーゼの11のファミリーが同定されている。これらは、一次構造、基質特異性、および様々なPDEに対して特異的なエフェクターおよび阻害剤に対するこれらの感受性によって区別される。それぞれのファミリーが、様々な組織においてスプライシング変異体の形態で発現される1つ以上の遺伝子から成る(Bender and Beavo,Pharmacol.Rev.(2006)58,488−520;Lugnier,Pharmacol.Therapeut.(2006)109,366−398)。
【0007】
PDE4、7および8は、cAMP、ならびにcPDE5、6および9cGMPを特異的に加水分解する。
【0008】
PDE7ファミリーは、2つの異なる遺伝子から生ずるアイソフォームPDE7AおよびPDE7Bによって代表される。
【0009】
ヒトPDE7A(Michaeli et al.,J.Biol.Chem.(1993)268,12925−12932;Han et al.,J.Biol.Chem.(1997)272,16152−16157;Wang et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)276,1271−1277)およびヒトPDE7B(Sasaki et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000),271,575−583;Gardner et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)272,186−192)は、それぞれ、0.1から0.2μMのおよび0.13から0.2μMのミカエリス定数(Km)でcAMPを選択的に加水分解する。PDE7Bの触媒部分は、PDE7Aのものとの約67%の相同性を示す。
【0010】
PDE7Aについては3つのスプライシング変異体が公知である。PDE7A1およびPDE7A3は、主として、免疫系および肺の細胞において発現され、これに対してPDE7A2は、本質的に、骨格筋、心臓および腎臓において発現される。PDE7Bについての3つの変異体も最近同定された(Giembycz and Smith,Drugs Future(2006)31,207−229)。
【0011】
PDE7AおよびPDE7Bの組織分布プロファイルは非常に異なり、このことは、これら2つのアイソフォームが異なる生理機能を有することを示唆している。PDE7Aが造血細胞、肺、胎盤、ライジッヒ細胞、脾臓、腎臓集合管および副腎において豊富に発現されるのに対して、PDE7Bの強い発現が膵臓、心臓、甲状腺および骨格筋において検出される(Giembycz and Smith,Drugs Future(2006)31,207−229)。
【0012】
上で述べた器官におけるPDE7の局在は、選択的PDE7阻害剤が、筋肉、腎、心および膵臓疾患の分野において、例えば糖尿病の治療および/または予防において、有用であり得ることを示唆している。
【0013】
しかし、メッセンジャーRNA(mRNA)のならびにPDE7AおよびPDE7Bの共発現が、一定の組織において観察される。これは、骨芽細胞(Ahlstrom et al.,Cell.Mol.Biol.Lett.(2005)10,305−319)についての、ならびに脳の一定の領域:皮質の幾つかのゾーン、歯状回、嗅覚系の構成要素の大部分、線条、多くの視床核および海馬の錐体細胞(Miro et al.,Synapse(2001)40,201−214;Reyes−Irisarri et al.,Neuroscience(2005)132,1173−1185)についての場合である。他方、脳の一定の領域では、前記2つのアイソフォームのうちの一方しか発現されない。例えば、PDE7AのmRNAのみが、脳幹の多くの核に存在する。類似して、mRNAおよびPDE7Bは、側坐核および迷走神経背側運動核に高濃度で存在し、これに対してPDE7AのmRNAは、これらにおいて検出されない(Miro et al.,Synapse(2001)40,201−214;Reyes−Irisarri et al.,Neuroscience(2005)132,1173−1185)。
【0014】
タンパク質PDE7A1は、血液Tリンパ球、気管支の上皮細胞系、肺線維芽細胞および好酸球において明瞭に発現される(Smith et al.,Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.(2003)284:L279−L289)。幾つかの報告は、PDE7AがTリンパ球の活性化において役割を果たし得ることを示唆している(Li et al.,Science(1999)283,848−851;Glavas et al.,PNAS(2001)98,6319−6324;Nakata et al.,Clin.Exp.Immunol.,(2002)128,460−466;Smith et al.,Mol.Pharmacol.(2004)66,1679−1689)。タンパク質PDE7A1は、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病理発生において一定の役割を果たす細胞、例えば気道のおよび肺血管のTリンパ球(CD4+およびCD8+)、単球、好中球、肺胞マクロファージおよび平滑筋細胞においても発現される(Smith et al.,Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.(2003)284:L279−L289)。炎症誘発性細胞および免疫系の細胞におけるPDE7Aの局在、ならびにTリンパ球の活性化におけるこの潜在的役割は、選択的PDE7阻害剤が、Tリンパ球と関連づけられる疾患の分野でのおよび肺経路の疾患の分野での用途があるであろうことを示唆している。
【0015】
タンパク質PDE7Aは、Bリンパ球にも存在し、および慢性リンパ球性白血病に罹患している患者に由来するB WSU−CLLリンパ球の細胞系にも存在する。IC242、特異的PDE7阻害剤、でのWSU−CLL細胞の処置は、PDE7Aの発現を増加させる(Lee et al.,Cell Signal(2002)14,277−284)。さらに、タンパク質PDE7Bの発現は、正常個体の血液から単離された末梢血単核細胞(PBMC)におけるより慢性リンパ球性白血病に罹患している患者のPBMC(CLL−PBMC)におけるほうが約5から90倍高いことが証明された(WO2007/067946)。BRL−50481、選択的PDE7阻害剤は、CLL−PBMCの用量依存的アポトーシスを誘導するが、正常個体のPBMCに対しては影響を及ぼさない。これらの観察は、選択的PDE7阻害剤が、このタイプの白血病の治療に有効であるであろうことを示唆している。
【0016】
選択的PDE4阻害剤は、ラットおよびマウスにおける骨塩量を増加させ、ならびにこれらの効果は、破骨細胞の活性の低下および骨芽細胞の活性の増加に関連づけられると思われる(Miyamoto et al.,Biochem.Pharmacol.(1997)54,13−617;Waki et al.,Jpn J.Pharmacol.(1999)79,477−483;Kinoshita et al.,Bone(2000)27,811−817)。PDE7活性は、骨場細胞において検出されている(Ahlstrom et al.,Cell Mol.Biol.Lett.(2005)10,305−319)cAMPの細胞内濃度を増加させることにより、PDE7阻害剤およびPDE4阻害剤は、骨減少症および骨粗しょう症の治療に有効であることを示すであろう。
【0017】
さらに、最近の研究(WO2006/092691、WO2006/092692)により、ラットでの神経障害性疼痛モデルにおいて様々なPDE7阻害剤の薬理活性が報告されており、様々なタイプの疼痛の治療でのおよびさらに詳細には神経障害性疼痛の治療での利用を示唆している。
【0018】
さらに、文献WO2008/119057には、神経学的運動障害病態と関連づけられる運動異常、例えばパーキンソン病を治療するための方法が記載されており、この治療方法は、PDE7の酵素活性の阻害に有効であるPDE7阻害剤の量を患者に投与することを含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0019】
【特許文献1】国際公開第2007/067946号
【特許文献2】国際公開第2006/092691号
【特許文献3】国際公開第2006/092692号
【特許文献4】国際公開第2008/119057号
【非特許文献】
【0020】
【非特許文献1】Bender and Beavo,Pharmacol.Rev.(2006)58,488−520
【非特許文献2】Lugnier,Pharmacol.Therapeut.(2006)109,366−398
【非特許文献3】Michaeli et al.,J.Biol.Chem.(1993)268,12925−12932
【非特許文献4】Han et al.,J.Biol.Chem.(1997)272,16152−16157
【非特許文献5】Wang et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)276,1271−1277
【非特許文献6】Sasaki et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000),271,575−583
【非特許文献7】Gardner et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)272,186−192
【非特許文献8】Giembycz and Smith,Drugs Future(2006)31,207−229
【非特許文献9】Ahlstrom et al.,Cell.Mol.Biol.Lett.(2005)10,305−319
【非特許文献10】Miro et al.,Synapse(2001)40,201−214
【非特許文献11】Reyes−Irisarri et al.,Neuroscience(2005)132,1173−1185)
【非特許文献12】Smith et al.,Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.(2003)284:L279−L289
【非特許文献13】Li et al.,Science(1999)283,848−851
【非特許文献14】Glavas et al.,PNAS(2001)98,6319−6324
【非特許文献15】Nakata et al.,Clin.Exp.Immunol.,(2002)128,460−466
【非特許文献16】Smith et al.,Mol.Pharmacol.(2004)66,1679−1689
【非特許文献17】Lee et al.,Cell Signal(2002)14,277−284
【非特許文献18】Miyamoto et al.,Biochem.Pharmacol.(1997)54,13−617
【非特許文献19】Waki et al.,Jpn J.Pharmacol.(1999)79,477−483
【非特許文献20】Kinoshita et al.,Bone(2000)27,811−817
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0021】
本発明の1つの主題は、塩基のまたは酸付加塩の形態での、下記一般式(I)の化合物である:
【0022】
【化1】

(式中、Aは、酸素もしくは硫黄原子、またはスルホキシド官能基(SO官能基)もしくはスルホン官能基(SO官能基)のいずれかを表し;
・nは、値0、1または2を表し;
・Rは、以下から選択される原子または基を表し:
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・シアノ基、
・ニトロ基、
・アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基、
・官能基−NHで、1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、アルケニル基、基−NHC(O)Rbで、および/または基−NHC(O)−NRbRc(RbおよびRcは、下で定義する。)で場合により置換されている、基(C−C)アルキル、
・基−ORa(Raは、下で定義する。)、
・基NRbRc(RbおよびRcは、下で定義する。)、
・基C(O)(C−C)アルキル、
・アルケニル基またはアルキニル基(前記基は、少なくとも1つのヒドロキシルでまたは少なくとも1つのハロゲン原子で場合により置換されている。)、
・基アルキル−S−、
・アルキル−S(O)−、および
・アルキル−S(O)−;
・pは、値1、2または3を表し、pが2または3に等しいときには、原子Rまたは基Rは、それぞれ、同一であるまたは異なることがあり;
・Rは、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基を表し、前記基は、(i)原子Rもしくは基Rで、または(ii)2つもしくは3つの原子および/もしくは基Rで場合により置換されており、前記原子または基Rは、それぞれ、同一でありまたは異なり、
は、以下を表し
■水素原子、
■ハロゲン原子、
■ヒドロキシル基、
■シアノ基、
■基−SCF
■ニトロ基、
■1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている、基−S(O)0−2−アルキル、基−S(O)0−2−ヘテロシクロアルキル、基−O−SO−アリールまたはO−SO−アリールアルキル;
■アルキル−アミノ−アルキル基またはシクロアルキル−アミノ−アルキル基(前記基は、末端アルキルが場合により置換されている。)、
■場合により置換されているスルホンアミド基、
■アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基(前記基は、単環式または多環式であり、ならびに基(C−C)アルキルで、1つ以上のヒドロキシル基で、1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のシアノ基でおよび/または1つ以上の基(C−C)アルコキシで、場合により置換されている。)、
■基(C−C)アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキル基、
■以下で場合により置換されている基(C−C)アルキル:
−1つ以上のハロゲン原子、
−1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上の基(C−C)アルコキシで、1つ以上の基(C−C)アルキルで、1つ以上のシアノ基でおよび/もしくは1つ以上のヒドロキシル基で置換されていることがある、アリールもしくはアリールアルキル基、
−ヘテロアリール基、
−アリールもしくはアリールアルキル基(この基自体、1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている。)で置換されていることがある、1つ以上のヒドロキシル基、または
−基CO(O)Raでもしくは基(C−C)アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキル基(Raは、下で定義する。)、
■基−C(O)NRbRc(RbおよびRcは、下で定義する。)、
■基−C(O)ORc、または基−O−C(O)ORc(Rcは、下で定義する。)、
■以下で場合により置換されている、基(C−C)アルコキシ:
−アミノ−アルキル基、アミノ−シクロアルキル基、
−シクロアルキル基、
−ヘテロシクロアルキル基、
−単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
−1つ以上のヒドロキシル基、
−1つ以上のハロゲン原子、
−基(C−C)アルコキシ、
−基−C(O)ORc(Rcは、下で定義する。)、
−基−C(O)NRbRc(RbおよびRcは、下で定義する。)、および/または
−アリールもしくはアリールアルキル基(この基自体、少なくとも1つの原子および/または少なくとも1つの基で場合により置換されており、前記原子および基は、ハロゲン原子、シアノ基、基(C−C)アルコキシ、−O−ハロアルキル基およびハロアルキル基から選択される。)、
■基−O−シクロアルキル、−O−アリールもしくは−O−アリールアルキル、または基−O−ヘテロシクロアルキル(前記基は、以下で場合により置換されている:
−アリールもしくはアリールアルキル基(この基自体、1つ以上のハロゲン原子で、もしくは基(C−C)アルキルで、場合により置換されている。)、
−1つ以上のハロゲン原子、および/または
−基(C−C)アルキル(この基自体、アリールもしくはアリールアルキル基で置換されている。)。)、
■基−NH−CO−NH−アリール、基−NH−CO−NH−アリールアルキル、基−NH−CO−NH−ヘテロアリール、または基−NH−CO−NH−(C−C)アルキル(前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアルキルは、少なくとも1つの原子および/または少なくとも1つの基で場合により置換されており、前記原子および基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基および基(C−C)アルコキシから選択される。)、
■基−N−(C−C)アルキル(前記基(C−C)アルキルは、少なくとも1つのハロゲン原子でおよび/または少なくとも1つの基SOで場合により置換されている少なくとも1つのアリールまたはアリールアルキル基で、場合により置換されている。)、または
■基−NH−C(O)−アリール、基−NH−C(O)−アラルキルまたは基−NH−C(O)−ヘテロアリール(前記基は、少なくとも1つのハロゲン原子で場合により置換されている。);
・Raは、以下を表し:
○水素原子、
○基(C−C)アルキルまたは基(C−C)シクロアルキル(前記基は、1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のヒドロキシル基で、アリールもしくはアリールアルキル基で、1つ以上のシアノ基でおよび/または基−C(O)NRbRc、(RbおよびRcは、下で定義する。)で場合により置換されている。)、
○基(C−C)アルキニル、
○アリールまたはアリールアルキル基;
・Rbは、以下を表し:
○水素原子、
○1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のヒドロキシル、シアノ、アミノ、ヘテロシクロアルキルもしくは(C−C)アルコキシ基で、または1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基で、場合により置換されている基(C−C)アルキル、
○基(C−C)シクロアルキル、
○基(C−C)アルケニルまたはアルキニル、
○基(C−C)アルコキシ、
○1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されているアリールまたはアリールアルキル基;
・Rcは、水素原子、または1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている基(C−C)アルキルを表し;
・前記基−NRbRcにおいて、RbおよびRcは、窒素原子と共に、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することがある(後述の基は、場合により置換されている。)。)
1つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、本発明による化合物は、nが1に等しいことを特徴とする。
【0023】
1つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、本発明による化合物は、pが、値1または2を表す(pが2に等しいときには、可能な組み合わせが(i)2つの同一のもしくは異なる原子R、または(ii)原子と基R、または(iii)2つの同一のもしくは異なる基Rのいずれかであると解される)ことを特徴とする。
【0024】
1つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、本発明による化合物は、Rが、以下から選択される原子または基を表すことを特徴とする:
・ハロゲン原子、
・水素原子、
・ニトロ基、
・シアノ基、
・アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基、
・官能基−NHで、1つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、1つ以上のハロゲン原子で、基−NHC(O)Rb(この場合のRbは、基(C−C)アルキルで場合により置換されている。)で、基−NHC(O)−NRbRc(この場合のRbおよびRcは、水素原子である。)で、および/またはアルケニル基で場合により置換されている、基(C−C)アルキル、
・基−ORa(Raは、以下から選択される:
○水素原子、
○1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のヒドロキシル基で、アリールもしくはアリールアルキル基で、1つ以上のシアノ基でおよび/または基−C(O)NRbRcで場合により置換されている基(C−C)アルキル、
○基(C−C)シクロアルキル、
○基(C−C)アルキニル、
○アリール基、
○アリールアルキル基。)、
・基NRbRc(Rbは、水素原子、および基(C−C)アルキニルで場合により置換されている基(C−C)アルキルから選択されならびにRcは水素原子である、またはRbおよびRcは、窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。)、
・基C(O)(C−C)アルキル、ならびに
・少なくとも1つのハロゲン原子で場合により置換されているアルケニル基。
【0025】
もう1つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、本発明による化合物は、Rが、以下から選択される原子または基を表すことを特徴とする:
・臭素、フッ素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子、
・水素原子、
・ニトロ基、
・シアノ基、
・フェニルおよびピリジルから選択される、アリールまたはヘテロアリール基、
・官能基−NHで、1つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、1つ以上のフッ素原子で、基−NHC(O)Rb(この場合のRbは、基(C−C)アルキルで場合により置換されている。)で、基−NHC(O)−NRbRc(この場合のRbおよびRcは、水素原子である。)で、および/またはアルケニル基で場合により置換されている、基(C−C)アルキル、
・基−ORa(Raは、以下から選択される:
○水素原子、
○1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のフッ素原子で、1つ以上のヒドロキシル基で、ベンジルもしくはフェニル基で、1つ以上のシアノ基でおよび/または基−C(O)NRbRc(RbおよびRcは、水素原子である。)で場合により置換されている基(C−C)アルキル、
○基(C−C)シクロアルキル、
○基(C−C)アルキニル、
○ベンジル。)、
・基NRbRc(Rbは、水素原子、および基(C−C)アルキニルで場合により置換されている基(C−C)アルキルから選択されならびにRcは水素原子であり、またはRbおよびRcは、窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。)、
・基C(O)(C−C)アルキル、ならびに
・少なくとも1つのフッ素原子で場合により置換されているアルケニル基。
【0026】
もう1つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物は、pが2に等しく、ならびに2つの基および/または原子Rが、以下から選択されることを特徴とする:
・ハロゲン原子、および
・基−ORa(Raは、以下から選択される:
○水素原子、および
○1つ以上のハロゲン原子でまたはアリール基で場合により置換されている基(C−C)アルキル。)。
【0027】
もう1つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、本発明による化合物は、pが2に等しく、ならびに2つの基および/または原子Rが、以下から選択されることを特徴とする:
・フッ素原子、および
・基−ORa(Raは、以下から選択される:
○水素原子、および
○1つ以上のフッ素原子またはフェニル基で場合により置換されている基(C−C)アルキル。)。
【0028】
もう1つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、本発明による化合物は、Rが、(i)原子Rもしくは基Rでまたは(ii)2つの原子および/もしくは基R(このとき、可能な組み合わせは、以下である。)で場合により置換されている、フェニルまたはピリジルであることを特徴とする:
○2つの同一のもしくは異なる原子R
○または原子Rと基R
○または2つの同一のもしくは異なる基R
は、ヒドロキシルおよび(C−C)アルコキシ基から選択され、前記基(C−C)アルコキシは、アリールまたはアリールアルキル基で場合により置換されており、前記アリールまたはアリールアルキル基は、この基自体、少なくとも1つのハロゲン原子で場合により置換されている。
【0029】
もう1つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、本発明による化合物は、Rが、(i)原子Rもしくは基Rでまたは(ii)2つの原子および/もしくは基R(このとき、可能な組み合わせは、以下である。)で場合により置換されている、フェニルまたはピリジルであることを特徴とする:
○2つの同一のもしくは異なる原子R
○または原子Rと基R
○または2つの同一のもしくは異なる基R
は、ヒドロキシル及び(C−C)アルコキシ基から選択され、前記基(C−C)アルコキシは、ベンジル基で場合により置換されており、前記ベンジル基は、この基自体、少なくとも1つの塩素原子で場合により置換されている。
【0030】
本発明の主題である式(I)の化合物の中で、塩基のまたは酸付加塩の形態での、以下の化合物に言及することができる:
−化合物1:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン;
−化合物2:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル;
−化合物3:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ピリジン−4−イル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン・塩酸塩;
−化合物4:3−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−6−ピリジン−4−イル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン;
−化合物5:6−ブロモ−3−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン;
−化合物6:6−ブロモ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物7:2−({3−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル}オキシ)プロパンニトリル
−化合物8:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリル
−化合物9:({3−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル}オキシ)アセトニトリル
−化合物10:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物11:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル
−化合物12:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリル
−化合物13:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物14:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル
−化合物15:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリル(異性体1)
−化合物16:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリル(異性体2)
−化合物17:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル(異性体1)
−化合物18:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル(異性体2)
−化合物19:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリルメタン(1:1)(エナンチオマー1)
−化合物20:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリルメタン(1:1)(エナンチオマー2)
−化合物21:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(プロプ−2−イン−1−イルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物22:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}−2−メチルプロパンニトリル
−化合物23:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}−2−メチルプロパンアミド
−化合物24:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物25:6−(シクロプロピルメトキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物26:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1−メチルプロプ−2−イン−1−イル)オキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物27:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物28:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(プロプ−2−イン−1−イルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物29:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボニトリル
−化合物30:N−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]メチル}アセトアミド
−化合物31:1−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]メチル}尿素
−化合物32:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1−メチルプロプ−2−イン−1−イル)オキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(エナンチオマー1)
−化合物33:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1−メチルプロプ−2−イン−1−イル)オキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(エナンチオマー2)
−化合物34:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物35:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1−メチルプロプ−2−イン−1−イル)アミノ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物36:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−プロポキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物37:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−メチルプロポキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物38:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−メチルエトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物39:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物40:6−アセチル−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物41:6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物42:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物43:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物44:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−エテニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物45:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(ヒドロキシメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物46:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルブト−3−イン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物47:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物48:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物49:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−エトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物50:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−フルオロエトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物51:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物52:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物53:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物54:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物55:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物56:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物57:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物58:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物59:6−(2,2−ジフルオロエテニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物60:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(フルオロメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物61:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物62:6−(ベンジルオキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物63:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物64:3−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−6−[(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)オキシ]−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物65:3−{4−[(3,4−ジクロロベンジル)オキシ]−3−メトキシベンジル}−6−[(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)オキシ]−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物66:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物67:6−アミノ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物68:6−[(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)オキシ]−7−フルオロ−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン。
【0031】
本発明の主題であるキナゾリンジオン誘導体であって、誘導体次第で強力なPDE7阻害剤もしくはPDE7およびPDE8阻害剤であることを示すことができる、または他の生物学的経路によって作用することができる、キナゾリンジオン誘導体は、薬物としてまたは薬物の調製のために使用することができる。
【0032】
一般式(I)の化合物は、1つ以上の不斉中心を含むことがある。従って、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することがある。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマーは、ならびにラセミ混合物を含めてこれらの混合物も、本発明の一部を構成する。
【0033】
本発明の化合物の純粋なエナンチオマーは、エナンチオマー的に純粋な前駆体から得ることができ、もしくはキラル相を用いるクロマトグラフィーによって得ることができ、または代替的に、化合物が酸もしくはアミン官能基を含むとき、化合物(I)をキラルアミンもしくは酸とそれぞれ反応させることによって得られるジアステレオマー塩の選択的結晶化により得ることができる。
【0034】
一般式(I)の化合物は、これらの構造によって、回転異性体またはアトロプ異性体(atropoisomer)タイプの異性体の形態で存在することもある。
【0035】
式(I)の化合物は、塩基のまたは酸付加塩の形態で存在することもある。このような付加塩は、本発明の一部を構成する。
【0036】
これらの塩は、有利には、医薬的に許容される酸を用いて調製されるが、例えば一般式(I)の化合物の精製または分離に、有用である他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
【0037】
一般式(I)の化合物は、結晶質、非晶質または油状の形態であることもあり、これらの形態は、本発明の一部を構成する。
【0038】
一般式(I)の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、即ち、1つ以上の水分子とまたは溶媒との会合または化合形態で、あることもある。このような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を構成する。
【0039】
本発明によると、アミンを含む前記化合物のN−オキシドも、本発明の一部を構成する。
【0040】
本発明による式(I)の化合物は、1つ以上の水素、炭素またはハロゲン、特に塩素もしくはフッ素、原子が、これらの放射性同位元素で置換されているもの、例えば、水素がトリチウムもしくはジュウテリウムで、または炭素−12が炭素−14で置換されているもの、も含む。このような標識化合物は、リサーチ、代謝もしくは薬物動態研究において有用であり得、または生物学的および薬理学的試験においてツールとして有用であり得、または特にジュウテリウムを含む化合物については、薬物としても有用であり得る。
【0041】
本発明に関しては、以下の定義が適用される:
・(C−C)において、数字で表す添え字は、この添え字が定義する基に存在する可能な炭素原子数を決定する。従って、例えば、(C−C)アルキルは、1つから6つの炭素原子を含有することがある、前に定義したとおりの基を表す;
・用語「アルキル」は、線状または分岐、飽和脂肪族基、例えば、炭素原子数1から6の線状のまたは分岐した炭素に基づく鎖、とりわけメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはペンチルを意味し;アルキル基が、定義の中で示されているとおりに1つ以上のハロゲン原子でまたは1つ以上の基で置換されているとき、これらの置換を同じ炭素原子が担うことがあり、および/または異なる炭素原子が担うことがある;
・アルキニル基は、例えば1つまたは2つのアセチレン性不飽和を含む、線状または分岐、一不飽和または多不飽和脂肪族基を意味する。例えば、C−Cアルキニル基は、エチニル、プロピニルなどを表すことがある;
・アルケニル基は、例えば1つまたは2つのエチレン性不飽和を含む、線状または分岐、一不飽和または多不飽和脂肪酸基を意味する。例えば、C−Cアルケニルは、エテニル、プロペピニル、ブテニルなどを表すことがある;
・用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、飽和、線状または分岐脂肪族鎖を含有する基−O−アルキルを意味する。従って、例として、(C−C)アルコキシは、基−O−(C−C)アルキル(前記基(C−C)アルキルは前に定義した。)を表す;
・用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する;
・用語「ヘテロシクロアルキル」は、3から8個の原子を含み、および少なくとも1つのヘテロ原子、例えば窒素、硫黄もしくは酸素、または幾つかの同一のもしくは異なるヘテロ原子を含む、場合により置換されている飽和環を意味する。例えば、ヘテロシクロアルキルは、単環式ヘテロシクロアルキル、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペラジン、アゼピンなど、であることがある;
・用語「シクロアルキル」は、好ましくは3から8個の炭素原子を含有する、炭素に基づく環であって、飽和されているおよび場合により置換されている環を意味する。例として、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基に言及することができる;
・用語「アリール」は、6個と10個の間の炭素原子を含有する環式芳香族基を意味する。言及することができるアリール基の例は、フェニルおよびナフチルである;
・アリールアルキル基:上で定義したとおりの少なくとも1つのアルキル基で置換されている、上で定義したとおりのアリール基。有利には、これらは、−アルキレン−アリールラジカルである。言及することができる例は、ベンジル、即ちラジカル−CH−Ph、である;
・用語「ヘテロアリール」は、1個以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含み、およびことによると単環式または多環式(即ち、2から5個の環を含む。)である、芳香族系を意味する。前記系が多環式であるとき、環の少なくとも1つは芳香族である。窒素原子は、N−オキシドの形態であることがある。
【0042】
言及することができる単環式ヘテロアリール基の例としては、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、ピリミジンおよびピリダジンなどの、単環式ヘテロアリールが挙げられる。
【0043】
言及することができる多環式ヘテロアリールの例としては、二環式ヘテロアリール、例えば、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、キナゾリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、2,3−ジヒドロ−1H−インドール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、2,3−ジヒドロインデン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキナゾリンが挙げられる。
【0044】
・スルホンアミド基は、式SO−N−アルキルまたはSO−N−シクロアルキル(アルキルおよびシクロアルキルは上で定義したとおりである。)を意味する;
・トリフルオロメチルチオ基は、式−S−CFによって定義される、
・用語「フェノキシ基」および「ベンジルオキシ基」は、それぞれ、C−O−およびC−CH−O−を意味する(この場合の基Cは、略記Phによって表されることもある。)。
【0045】
本発明の主題である化合物の中で、Rが、アリール基、特にフェニル、またはヘテロアリール基、特にピリジル基を表し、他の置換基および添え字が上で定義した一般式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物の群に言及することができる。
【0046】
下文において、用語「脱離基」は、ヘテロリティック結合を分解することにより、電子対を喪失して、容易に置換され得る基を意味する。従って、この基は、例えば置換反応中に、別の基で容易に置換され得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えばメシラート、トシラート、トリフラートなど、である。脱離基の例およびこれらの調製についての参考資料は、“Advanced Organic Chemistry”,J.March,3rd edition,Wiley Interscience,pp.310−316に与えられている。
【0047】
用語「保護基PG」は、官能基または位置の反応性を、この官能基または位置に影響を及ぼしがちな化学反応の間、妨げる基であって、当業者に公知の方法による開裂後、この官能基をもとに戻す基を意味する。
【0048】
用語「アミンまたはアルコールの一時的保護基」は、Protective Groups in Organic Synthesis,Greene T.W.and Wuts P.G.M.,published by Wiley Interscience,1999に、およびProtecting Groups,Kocienski P.J.,1994,Georg Thieme Verlagに記載されているものなどの保護基を意味する。
【0049】
アミンのための一時的保護基についての言及することができる例としては、ベンジル、カルバマート、(例えば、酸性媒体中で開裂可能であるtert−ブチルオキシカルボニル、または水素化分解により開裂可能であるベンジルオキシカルボニル)が挙げられ、カルボン酸のための一時的保護基としては、アルキルエステル(例えば、塩基性または酸性媒体中で加水分解され得るメチル、エチルまたはtert−ブチル)および水素化分解可能なベンジル基が挙げられ、アルコールまたはフェノールのための一時的保護基としては、例えば、テトラヒドロピラニル、メチルオキシメチルまたはメチルエトキシメチル、tert−ブチルおよびベンジル基が挙げられ、カルボニル誘導体のための一時的保護基としては、例えば線状または環式アセタール、例えば1,3−ジオキサン−2−イルまたは1,3−ジオキソラン−2−イルが挙げられ;ならびに上で述べたProtective Groupsに記載されている周知の一般的方法を参照することができる。
【0050】
場合によって、当業者は、適切な保護基を選択することができるであろう。
【0051】
後続の一般合成スキームにおいて、出発原料および試薬は、これらの調製方法が記載されていない場合には、市販されているか、または文献に記載されており、あるいは記載された方法または当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【0052】
式(I)の化合物は、後に1つ以上の他の工程で生成される他の官能基のための保護基を含むことがある。
【0053】
本発明の化合物は、後続のスキーム1から7に従って調製することができる。これらの合成経路は、単に実例として役立つものであり、いかなる点においても限定的なものではない。当業者は、式(I)の化合物(この式についてのA、R、R、n、pおよび場合によりR、Ra、RbおよびRcを一般式(I)において定義した。))に下の教示を困難なく適応させることができる。当業者は、本発明において説明するすべての基および官能基の導入を可能にする適切な保護基を、当業者の知識におよび文献に照らして、選択することができるであろう。
【0054】
理解しやすいように、nおよびp=1、ならびにRの位置をスキームに示すように選択した。
【0055】
【化2】

式中のA、RおよびRが一般式(I)において定義したとおりである式(Ia)に対応する化合物を、スキーム1に従って調製することができる。
【0056】
酸性媒体中、および還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、の存在下、式(II)の化合物(この式中、Rは、一般式(I)において定義したとおりであり、およびR’は、基(C−C)アルキルを表す。)を一般式(III)の化合物(この式中、Aは、一般式(I)において定義したとおりである。)の化合物と反応させることによる還元アミノ化反応により、式(IV)の化合物を得る。このようにして形成された式(IV)の化合物を、次に、当業者に周知の方法に従ってクロロギ酸アルキルまたはアリールでアシル化して、式(V)の化合物(式中、R’’は、基(C−C)アルキルまたは置換アリール基を表す。)を得る。塩基性媒体中での水素化分解反応により、式(VI)の化合物を得、式(VII)の化合物(この式中、Rは、一般式(I)の化合物について定義したとおりである。)とのカップリング反応により、式(VIII)の化合物となる。塩基性媒体中での分子内環化反応によって式(Ia)のキナゾリンジオン誘導体を得る。
【0057】
【化3】

または、式中のA、RおよびRが一般式(I)において定義したとおりである式(Ia)に対応する化合物を、スキーム2に従って調製することができる。酸性媒体中、および還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、の存在下での式(IX)の化合物(この式中、Rおよびは、一般式(I)において定義したとおりである。)と式(III)の化合物(この式中のAは、一般式(I)において定義したとおりである。)との還元アミノ化反応により、式(X)の化合物を得る。次に、一般式(X)の化合物をクロロギ酸アルキルまたはアリールでアシル化して、式(VIII)の化合物(この式中、R’’は、(C−C)アルキルまたは置換アリール基を表す。)を得、前に説明したような塩基性媒体中での分子内環化反応によって、式(Ia)のキナゾリンジオン誘導体を得る。
【0058】
【化4】

式(Ib)の化合物(この式について、Rは、−ORaを表し、Raは、一般式(I)の化合物について定義したとおりである。)を、スキーム3に従って調製することができる。
【0059】
塩基の存在下、式(XI)の化合物(この式中、R’は、基(C−C)アルキルを表す。)とベンジルアルコールが関与する芳香族求核置換反応により、式(XII)の化合物を得る。式(XII)の化合物のニトロ基の還元により、対応するアニリノ誘導体(XIII)にする。酸性媒体中、および還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、の存在下での式(III)(この式中、Aは、一般式(I)において定義したとおりである。)との還元アミノ化反応により、式(XIV)の化合物を得、塩基性媒体中での水素化分解反応により、式(XV)の化合物を得る。この後、式(VII)の化合物とのアシル化反応により式(XVI)の化合物を生成させ、その後、ギ酸アルキルまたはアリールとの第二のアシル化反応により、式(XVII)の化合物を生成させ、最後に、塩基の存在下での分子内環化反応により式(XVIII)の化合物を得る。その後、式(XVIII)の化合物のベンジルオキシ基の脱保護によって得た式(XIX)の化合物を、例えば、炭酸セシウム(CsCO)などの塩基の存在下、タイプRa−Xのアルキル化剤(この場合のRaは、一般式(I)の化合物について定義したとおりであり、およびXは、脱離基(例えば、ハロゲン原子)を表す。)でのアルキル化反応に付して、または代替的に、タイプRa−OHのアルコール(Raは、一般式(I)の化合物について定義したとおりである。)でのミツノブ(Mitsunobu)反応(Synthesis 1981,1)に付して、式(Ib)の化合物を得る。
【0060】
【化5】

一般式(Ic)の化合物(式中、Rは、−NHRaを表し、Ra、AおよびRは、一般式(I)の化合物について定義したとおりである。)を、スキーム4に従って調製することができる。
【0061】
式(XX)の化合物と式(XXI)の化合物の間の求核置換反応により、式(XXII)の化合物を得、その後、この化合物を式(XXV)の化合物に、前のスキームにおいて説明したものと同等の反応順序、即ち、(i)式(XXIII)の化合物の生成をもたらす、式(VII)のアミン(この場合のRは、一般式(I)について定義したとおりである。)での式(XII)の化合物の第一のアシル化反応、(ii)式(XXIV)の化合物を形成するためのクロロギ酸アルキルまたはアリールでの第二のアシル化反応、およびその後(iii)該式(XXV)の化合物の形成をもたらす環化反応により転化させる。その後、式(XXV)の化合物のニトロ基のアミンへの還元によって得た式(XXVI)の化合物を、炭酸セシウム(CsCO)などの塩基の存在下、タイプRa−Xのアルキル化剤(この場合のRaは、一般式(I)の化合物について定義したとおりであり、およびXは、脱離基(例えば、ハロゲン原子)を表す。)でのアルキル化反応に付して、式(Ic)の化合物を得る。
【0062】
【化6】

式(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)および(Ih)の化合物(式中、A、R、RbおよびRcは、一般式(I)の化合物について定義したとおりである。)を、スキーム5に従って調製することができる。これらは、式(XXVII)の化合物(式中のRは、ハロゲン原子、好ましくは臭素またはヨウ素原子を表す。)を得られる。
【0063】
式(XXVIII)の化合物は、式(XXVII)の化合物からスティル(Stille)タイプの反応(例えば、Chemical Review 2007,107,133−173参照)によって得られる。カルボニル基の還元またはアルキル化により、それぞれ、式(Id)および(Ie)の化合物を得ることが可能になる。
【0064】
式(If)および(Ig)の化合物は、式(XXVII)の化合物から、それぞれ、ブーフヴァルト(Buchwald)またはスズキ(Suzuki)タイプの反応(例えば、Chemical Review 2007,107,133−173参照)によって得られる。
【0065】
式(XXVII)の化合物に対するシアノ化反応(例えば、Chemical Review 2007,107,133−173参照)によって得た式(XXIX)の化合物を、還元反応により、式(XXX)の化合物にする。最後に、式(XXX)の化合物のアシル化反応により、式(Ih)の化合物を得る。
【0066】
【化7】

一般式(Ii)および(Ij)の化合物(式中、AおよびRは、一般式(I)において定義したとおりであり、Rは、スキーム6に示すとおりである。)を、スキーム6に従って調製することができる。
【0067】
スティル反応により式(XXVII)の化合物から得た式(XXXI)の化合物を、オゾン分解反応により、式(XXXII)のアルデヒドにする。例えば還元剤として水素化ホウ素を使用する、前記式(XXXII)のアルデヒドに対する還元反応により、式(XXXIII)の化合物を得る。例えばフッ素化剤としてDASTを使用する、フッ素化反応により、式(XXXIII)の化合物から式(Ii)の化合物を得る。式(XXXII)の化合物からウィッティヒ(Wittig)タイプの反応によって式(XXXIV)の化合物を得る。
【0068】
最後に、式(XXXI)の化合物からヒドロホウ素化/酸化反応によって得た式(XXXV)の化合物を、フッ素化反応により式(Ij)の化合物に転化させる。
【0069】
【化8】

式(Ik)および(Im)の化合物(これらの式についてのAは、それぞれ、SOまたはSOを表す。)を、スキーム7に従って調製することができる。理解しやすいように、一般式(I)の基Rを、スキーム7に示すように選択した。
【0070】
過ヨウ素酸カリウムの存在下での式(XXXVI)の化合物の酸化により、式(XXXVII)のスルホキシド誘導体を得る。例えば水素化分解反応により、ベンジル基を脱保護して、式(XXXVIII)の化合物を得、炭酸セシウム(CsCO)などの塩基の存在下、タイプRa−Xのアルキル化剤(この場合のRaは、一般式(I)の化合物について定義したとおりであり、およびXは、脱離基(例えば、ハロゲン原子)を表す。)でのアルキル化反応により、式(Ik)の化合物を得る。
【0071】
類推により、Oxone(登録商標)で行うことができる酸化工程を除き、同じ合成スキームに従って式(Im)のスルホン誘導体を調製して、式(XXXIX)の化合物を得ることができる。
【0072】
例証化合物の番号は、下の表1に与えるものを指す。該表1は、本発明による多数の化合物の化学構造および物理的性質を例示するものである。
【0073】
本発明における指名化合物の命名のために用いたソフトウェアは、ACD/Name(登録商標)(www.acdlabs.com)である。
【0074】
【表1】















【0075】
実施例
後続の手順および実施例は、本発明による一定の化合物の調製を説明するものである。これらの手順および実施例は、限定的なものではなく、本発明の単なる例証に役立つものに過ぎない。
【0076】
当業者は、一般式(I)の化合物に下の教示を難なく適応させることができる。当業者は、本発明において説明するすべての基および官能基の導入のために適切な保護基を、当業者の一般知識におよび文献に照らして、選択することができるであろう。
【0077】
下の手順および実施例において:
−質量スペクトルは、Platform LCZタイプ(Waters)のまたはZQ 4000タイプ(Waters)の四重極分光計をポジティブ・エレクトロスプレーイオン化モードで用いて獲得する;
−NMR(核磁気共鳴)スペクトルは、300Kの温度でフーリエ変換分光計(Bruker)を用いて獲得する(交換可能なプロトンは記録しない。);
−S=一重線;
−d=二重線;
−m=多重線;
−br=広幅シグナル;
−t=三重線;
−q=四重線;
−DMSO−d=重水素化ジメチルスルホキシド;
−CDCl=重水素化クロロホルム。
【0078】
溶媒混合物の量を容量比として表示する。
【0079】
下の実施例に従って得られる化合物の構造をNMRおよび質量スペクトルにより確認する。
【0080】
後続の実施例では、以下の略記を用いる:
ACN:アセトニトリル
EtOAc:酢酸エチル
AcOH:酢酸
DAST:(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCM:ジクロロメタン
DCE:1,2−ジクロロエタン
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA:ジイソプロピルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
PE:石油エーテル
EtO:ジエチルエーテル
EtOH:エタノール
HBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
IBCF:クロロギ酸イソブチル
MeOH:メタノール
NaBH(OAc):トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
RT:室温
min:分
THF:テトラヒドロフラン
NEt:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
【実施例1】
【0081】
化合物6
6−ブロモ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
【0082】
【化9】

【0083】
工程1.1:
5−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)安息香酸
【0084】
【化10】

50mLの酢酸中の5gの2−アミノ−5−ブロモ安息香酸、9.27gのテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンおよび32gのNaSOの混合物を、室温で一晩攪拌する。この反応混合物を濾過する。さらなる9.27gのテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンおよび32gのNaSOを添加し、得られた混合物を一晩、室温で攪拌する。この混合物を濾過し、9.81gのNaBH(OAc)を添加する。得られた混合物を2時間にわたって放置して室温に冷却する。減圧下で反応媒体を蒸発させ、残留物をEtOAcに溶かす。この残留物を1N HCl水溶液で洗浄する。NaSOで有機相を脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、3.35gの期待した生成物を得る。
【0085】
工程1.2:
5−ブロモ−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ベンズアミド
【0086】
【化11】

50mLのDMF中の、1gの工程1.1において得た化合物、0.646gのベラトリルアミン、1.152gのDIEAおよび1.69gのHBTUの混合物を、2日間、室温で攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(80/20、v/v)のDCM/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、1.2gの固体を得、この固体を精製せずに後続の工程で使用する。
【0087】
工程1.3:
6−ブロモ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0088】
【化12】

150mLのDCE中の、1.67gのIBCF、1.1gの工程1.2において得た化合物、3.23gのNaOHおよび0.83gのテトラブチルアンモニウムヘミスルファートの混合物を、一晩攪拌する。反応媒体を濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(80/20、v/v)のDCM/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.649gの期待した生成物を得る。
【実施例2】
【0089】
化合物34
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
【0090】
【化13】

【0091】
工程2.1:
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−ヨード−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ベンズアミド
【0092】
【化14】

200mLのDMF中の、14.22gの5−ヨード−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)安息香酸、18.4gのHBTU、21.28gのDIEAおよび9.18gのベラトリルアミンの混合物を、室温で一晩攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。残留物を3000mLのEtOAcに溶かす。この溶液を0.5N HCl水溶液で洗浄し、NaHCO飽和水溶液で、およびその後、NaCl飽和水溶液で洗浄する。有機相をMgSOで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、18gの期待した生成物を得る。
【0093】
工程2.2:
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0094】
【化15】

2.9gのNaOHを、200mLのDCE中の18gの工程2.1において得た化合物の溶液に添加し、混合物を30分間、室温で放置して反応させる。1.5gのNaHを添加し、混合物を30分間、室温で放置して反応させる。51.1gのIBCFを添加し、この反応混合物を4時間、80℃で加熱する。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を200mLのDMFに溶かす。8.7gのNaOHおよび12.3gのテトラブチルアンモニウムヘミスルファートを添加する。この混合物を4時間、80℃で加熱し、その後、一晩、室温で加熱する。残留物を、(100/0、v/v)から(80/20、v/v)のDCM/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、9gの期待した生成物を得る。
【実施例3】
【0095】
化合物11
{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリルの合成
【0096】
【化16】

【0097】
工程3.1:
5−(ベンジルオキシ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルアミノ)ベンズアミド
【0098】
【化17】

0.5mLの酢酸中の、0.235gの2−アミノ−5−(ベンジルオキシ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)ベンズアミド、0.090gのテトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オンおよび0.78gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの混合物に、マイクロ波フィールド内で5分間、130℃で照射する。1N HClを添加し、この混合物をEtOAcで抽出する。有機相をMgSOで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、(90/10、v/v)から(20/80、v/v)のヘプタン/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.2gの期待した生成物を得る。
【0099】
工程3.2:
6−(ベンジルオキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0100】
【化18】

100mLのDCE中の2.5gの工程3.2において得た化合物、および6.7gのNaOHの混合物を、30分間、室温で攪拌する。その後、2.77gのIBCFを添加し、この混合物を2時間、室温で攪拌する。同量のNaOHおよびIBCFを再び添加し、得られた混合物を一晩、室温で攪拌する。反応が完了してから、6.7gのNaOH、1.39gのIBCFおよび0.05gのテトラブチルアンモニウムスルファートを添加して、この混合物を3日間、室温で攪拌する。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(80/20、v/v)のDCM/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、2.07gの期待した生成物を得る。
【0101】
工程3.3:
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0102】
【化19】

0.200gの工程3.2において得た化合物と1.22gのギ酸の混合物に、マイクロ波フィールド内で2分間、180℃で照射する。この反応混合物をEtOAcに溶かし、その後、減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(97/3、v/v)のCHCl/MeOH混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、期待した生成物を得る。
【0103】
工程3.4:
{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル
【0104】
【化20】

1mLのDMF中の、0.16gの工程3.3において得た化合物、0.054gのブロモアセトニトリルおよび0.243gのCsCOの混合物に、マイクロ波フィールド内で15分間、100℃で照射する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。残留物をDCMに溶かし、水で洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、(10/90、v/v)から(20/80、v/v)のEtOAc/DCM混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.138gの期待した生成物を得る。
【実施例4】
【0105】
化合物63
6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
【0106】
【化21】

【0107】
工程4.1:
5−(ベンジルオキシ)−4−フルオロ−2−ニトロ安息香酸エチル
【0108】
【化22】

20mLのTHF中の2.61gのベンジルアルコールの溶液に、8.25gのVerkade塩基を添加する。この混合物を10分間、室温で攪拌し、この溶液に150mLのTHF中の5.3gの4,5−ジフルオロ−2−ニトロ安息香酸エチルおよび2.55gのEtNの溶液を添加する。この混合物を1時間、室温で攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。残留物をDCMに溶かし、1N HCl水溶液で3回洗浄し、その後、水で洗浄する。有機相をMgSOで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(0/100、v/v)のPE/DCM混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、4.5gの期待した生成物を得る。
【0109】
工程4.2:
2−アミノ−5−(ベンジルオキシ)−4−フルオロ安息香酸エチル
【0110】
【化23】

400mLのイソプロパノールおよび100mLのTHF中の、7.0gの工程4.1において得た化合物および4.44gのFe(0)の90℃に加熱した混合物に、21mLの水に溶解した1.76gのNHClを添加する。この反応混合物を4時間、90℃で加熱する。さらなる0.88gのNHClを添加し、混合物を2時間、90℃で加熱する。得られた混合物を熱いうちに濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物をEtOAcに溶かし、NaHCO飽和溶液で2回洗浄する。有機相をMgSOで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(40/60、v/v)のPE/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、5.2gの期待した生成物を得る。
【0111】
工程4.3:
5−(ベンジルオキシ)−4−フルオロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)安息香酸エチル
【0112】
【化24】

360mLの酢酸中の、10.5gの工程4.2において得た化合物、29.07gのテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンおよび51.56gのNaSOの混合物を、一晩、室温で攪拌する。その後、34.62gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、この混合物を3時間、室温で攪拌する。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAcに溶かす。この溶液を水で洗浄し、その後、NaHCO飽和水溶液で4回洗浄する。得られた溶液をMgSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(50/50、v/v)のPE/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、10.55gの期待した生成物を得る。
【0113】
工程4.4:
5−(ベンジルオキシ)−4−フルオロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)安息香酸
【0114】
【化25】

16mLのイソプロパノールおよび4mLの水中の、1.0gの工程4.3で得た化合物および0.45gのKOHの混合物に、マイクロ波フィールド内で20分間、130℃で照射する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。水を添加し、得られた混合物を1N HCl溶液でpH3に酸性化し、この混合物をEtOAcで抽出する。有機相をNaSOで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、0.91gの期待した生成物を得る。
【0115】
工程4.5:
5−(ベンジルオキシ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ベンズアミド
【0116】
【化26】

300mLのDMF中の、14gの工程4.4において得た化合物、7.46gのベラトリルアミン、19.99gのHBTUおよび13.1gのDIEAの混合物を、2時間、室温で攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCMに溶かす。得られた溶液をNaHCO飽和水溶液で2回洗浄する。有機相をNaSOで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、(90/10、v/v)から(40/60、v/v)のPE/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、16gの期待した生成物を得る。
【0117】
工程4.6:
6−(ベンジルオキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0118】
【化27】

15mLのTHF中の、1.0gの工程4.5において得た化合物、1.223gのクロロギ酸4−ニトロフェニルおよび0.915gのDIEAの混合物に、マイクロ波フィールド内で15分間、80℃で照射する。その後、0.616gのDBUを添加し、この混合物を1時間、室温で攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。残留物をEtOAcに溶かし、NaHCO飽和水溶液で2回洗浄し、その後、1M KHSO水溶液で洗浄し、その後、水で洗浄する。有機相をNaSOで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(60/40、v/v)のDCM/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.74gの期待した生成物を得る。
【0119】
工程4.7:
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0120】
【化28】

4mLのEtOH中の、0.2gの工程4.6において得た化合物、0.036gのギ酸アンモニウムおよび0.041gのPd/C(10%)の混合物に、マイクロ波フィールドにおいて5分間、60℃で照射する。DCMを添加し、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、(95/5、v/v)から(0/100、v/v)のPE/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.11gの期待した生成物を得る。
【0121】
工程4.8:
6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0122】
【化29】

15mLのTHF中の0.4gの工程4.7において得た化合物の溶液に、0.125gのジフルオロエタノール、0.47gのトリブチルホスフィンおよび0.38gのDIADを順次添加する。この混合物を一晩、室温で攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(30/70、v/v)のPE/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.38gの期待した生成物を得る。
【実施例5】
【0123】
化合物50
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−フルオロエトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
【0124】
【化30】

10mLのDMF中の、0.2gの3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンおよび0.32gのCsCOの混合物に、マイクロ波フィールド内で1分間、100℃で照射する。その後、0.169gのフルオロエタノールを添加し、この混合物に、マイクロ波フィールド内で5分間、140℃で照射する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。残留物をEtOAcに溶かし、水で洗浄し、その後、NaCl飽和溶液で洗浄する。得られた溶液をNaSOで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、(80/20、v/v)からのDCM/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.212gの期待した生成物を得る。
【実施例6】
【0125】
化合物28
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(プロプ−2−イン−1−イルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0126】
【化31】

【0127】
工程6.1:
5−ニトロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)安息香酸
【0128】
【化32】

5mLのDMF中の、5.1gの2−フルオロ−5−ニトロ安息香酸および6.21gのテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンの混合物に、マイクロ波フィールド内で15分間、100℃で照射する。この混合物に15分間、100℃でもう1度照射する。同じ反応を同一量の試薬で繰り返す。すべての反応混合物をプールし、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をEtOAcから再結晶させて、6gの期待した生成物を得る。
【0129】
工程6.2:
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−ニトロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ベンズアミド
【0130】
【化33】

5.8gの工程6.1において得た化合物、7.02gのDIEAおよび12.38gのHBTUの混合物を30分間、室温で攪拌する。その後、4.37gのベラトリルアミンを添加し、得られた混合物を一晩、室温で攪拌する。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAcに溶かす。この溶液を水で洗浄し、その後、1N HCl溶液で、水で、NaHCO飽和溶液で、水で、およびNaCl飽和溶液で順次洗浄する。得られた溶液をNaSOで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を、(50/50、v/v)から(70/30、v/v)のEtOAc/ヘプタン混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、7.7gの期待した生成物を得る。
【0131】
工程6.3:
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0132】
【化34】

618mLのDCE中の、7.7gの工程6.2において得た化合物、29.65gのNaOHおよび3.14gのテトラブチルアンモニウムスルファートの混合物に、15.19gのIBCFを添加する。この混合物を一晩、室温で攪拌する。得られた混合物を濾過し、濾液を1N HCl溶液で、水で、およびNaCl飽和溶液で洗浄する。得られた溶液をNaSOで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を、(5/95、v/v)から(100/0、v/v)のEtOAc/DCM混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、7.35gの期待した生成物を得る。
【0133】
工程6.4:
6−アミノ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0134】
【化35】

窒素で事前にパージした10mLのEtOH中の、1gの工程6.3において得た化合物、0.36gのギ酸アンモニウムおよび0.24gのPd/C(10%)の混合物に、マイクロ波フィールド内で10分間、80℃で照射する。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、(0/100、v/v)から(100/0、v/v)のEtOAc/DCM混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、期待した生成物を得る。
【0135】
工程6.5:
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(プロプ−2−イン−1−イルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0136】
【化36】

8.25mLのDMF中の、0.25gの工程6.4において得た化合物、0.094gのプロパルギルブロミド、0.12gのKCO、および0.009gのヨウ化ナトリウムの混合物に、マイクロ波フィールド内で3時間、100℃で照射する。得られた混合物を減圧下で蒸発させる。残留物を、(0/100、v/v)から(2/98、v/v)のMeOH/DCM混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.155gの期待した生成物を得る。
【実施例7】
【0137】
化合物39
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
【0138】
【化37】

【0139】
工程7.1:
6−アセチル−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0140】
【化38】

20mLのトルエン中の、1gの3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、1.3mLのトリブチル(2−エトキシビニル)すずおよび0.04gのPd(PPhの混合物を1時間、130℃で加熱し、その後、48時間、室温で攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をEtOAcに溶かし、4N HClで4回洗浄し、その後、水で洗浄する。有機相をNaSOで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、(80/20、v/v)からのDCM/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.84gの期待した生成物を得る。
【0141】
工程7.2:
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0142】
【化39】

30mLのMeOH中の、0.154gの工程7.1において得た化合物および0.026gのNaBHの混合物を、2時間、室温で攪拌する。水を添加し、この混合物を1N HClで中和する。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をDCMに溶かす。この溶液を濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、EtOAcで溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.14gの期待した生成物を得る。
【実施例8】
【0143】
化合物43
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
【0144】
【化40】

0.1gの6−アセチル−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンを、1mLのEtO中の0.143gのヨウ化メチルマグネシウムの溶液に添加する。この混合物を30分間、0℃で攪拌し、その後、一晩、室温で攪拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。残留物を、EtOAcで溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.01gの期待した生成物を得る。
【実施例9】
【0145】
化合物46
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルブト−3−イン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
【0146】
【化41】

【0147】
工程9.1:
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[1−ヒドロキシ−1−メチル−4−(トリメチルシリル)ブト−3−イン−1−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルl)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0148】
【化42】

1mLのTHF中の、0.1gの6−アセチル−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、0.057gのヨウ化カリウム、0.01gの塩化リチウム、0.019gのガリウムおよび0.065gのトリメチルシリルプロパルギルブロミドの混合物を、2時間還流させ、その後、2日間、室温で放置する。この反応混合物をCeliteにより濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、(70/30、v/v)からのDCM/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.112gの期待した生成物を得る。
【0149】
工程9.2:
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルブト−3−イン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0150】
【化43】

5mLのDMF中の、0.112gの工程9.1において得た化合物、0.031gのフッ化セシウムおよび0.003gのテトラブチルアンモニウムフルオリドの混合物を、一晩、室温で攪拌する。得られた混合物を減圧下で蒸発させる。残留物をDCMに溶かす。この溶液を水で洗浄し、有機相をMgSOで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、EtOAcで溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.084gの期待した生成物を得る。
【実施例10】
【0151】
化合物27
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
【0152】
【化44】

【0153】
工程10.1:
6−[3−(ベンジルオキシ)アゼチジン−1−イル]−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0154】
【化45】

4mLのDMF中の、0.2gの6−ブロモ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、0.096gの3−ベンジルオキシアゼチジン、0.006gの酢酸パラジウム、0.055gのナトリウムtert−ブトキシドおよび0.01mLのトリブチルホスフィンの混合物を、4日間、室温で攪拌する。この反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(20/80、v/v)のDCM/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.041gの期待した生成物を得る。
【0155】
工程10.2:
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0156】
【化46】

7.2mLのEtOH中の、0.04gの工程10.1において得た化合物、0.007gのギ酸アンモニウムおよび0.008gのPd/C(10%)の混合物に、マイクロ波フィールド内で1時間、120℃で照射する。この反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(95/5、v/v)のDCM/MeOH混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.017gの期待した生成物を得る。
【実施例11】
【0157】
化合物3
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ピリジン−4−イル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン・塩酸塩の合成
【0158】
【化47】

10mLのDMF中の0.25gの6−ブロモ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、0.0776gの4−ピリジンボロン酸、1mLの2N KCO水溶液および0.025gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の混合物を3時間、90℃で加熱する。この反応混合物を濾過して、減圧下で蒸発させる。残留物を、(0/100、v/v)から(5/95、v/v)のMeOH/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.17gの期待した生成物を遊離塩基の形態で得る。生成物を1mLのEtOAcに溶解し、1mLのEtOを添加し、続いてEtO中のHClの2N溶液0.5mLを添加する。期待した生成物の0.193gの塩酸塩を得る。
【実施例12】
【0159】
化合物30
N−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]メチル}アセトアミドの合成
【0160】
【化48】

【0161】
工程12.1:
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボニトリル
【0162】
【化49】

10mLのDMF中の、1.22gの6−ブロモ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、0.3gのシアン化亜鉛および0.089gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の混合物に、マイクロ波フィールド内で3時間、170℃で照射する。EtOAcを添加し、この混合物を水で6回洗浄する。得られた溶液をNaSOで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(80/20、v/v)のDCM/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.804gの期待した生成物を得る。
【0163】
工程12.2:
6−(アミノメチル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0164】
【化50】

15mLのTHF中の、工程12.1において得た化合物(0.55g)とTHF中の2Mボラン/硫化ジメチル(2.94mL)の混合物に、マイクロ波フィールド内で1時間、100℃で照射する。反応媒体をDCMに溶かす。50mLの1N HClを添加し、この混合物を2時間、室温で攪拌する。得られた混合物を2N水酸化ナトリウム溶液で中和する。この得られた混合物をDCMで抽出し、NaSOで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、(90/10、v/v)から(50/50、v/v)の水/ACN混合物で溶離する、RP18カラムでのクロマトグラフィーに付して、0.23gの期待した生成物を得る。
【0165】
工程12.3:
N−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]メチル}アセトアミド
【0166】
【化51】

0.066gの無水酢酸を、0℃で、5mLのDCM中の0.23gの工程12.2において得た化合物および0.11gのEtNの溶液に添加する。この混合物を室温で2時間、攪拌する。有機相をNHCl飽和溶液で洗浄し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、(99/1、v/v)から(95/5、v/v)のDCM/MeOH混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.195gの期待した生成物を得る。
【実施例13】
【0167】
化合物31
1−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]メチル}尿素の合成
【0168】
【化52】

2mLの酢酸中の、0.1gの6−(アミノメチル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンおよび0.025gのシアン化カリウムの混合物に、マイクロ波フィールド内で4分間、120℃で照射する。得られた混合物を減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(97/3、v/v)のDCM/MeOH混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.06gの期待した生成物を得る。
【実施例14】
【0169】
化合物60
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(フルオロメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
【0170】
【化53】

【0171】
工程14.1:
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−エテニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0172】
【化54】

2mLのトルエン中の、3.0gの3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、3.64gのトリブチルビニルすずおよびPd(PPhの混合物に、マイクロ波フィールド内で30分間、130℃で照射する。この反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(80/20、v/v)のDCM/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、1.4gの期待した生成物を得る。
【0173】
工程14.2:
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボアルデヒド
【0174】
【化55】

−78℃に冷却した100mLのDCM中の1.4gの工程14.1において得た化合物の溶液に、10分間、オゾン流を通す。反応媒体を窒素で脱気し、40mLの硫化ジメチルを添加し、得られた混合物を一晩、室温で攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(60/40、v/v)のDCM/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.58gの期待した生成物を得る。
【0175】
工程14.3:
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(ヒドロキシメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0176】
【化56】

20mLのMeOHと10mLのTHFの混合物中の、0.575gの工程14.2において得た化合物と0.077gのNaBHの混合物を、30分間、室温で攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。残留物をDCMに溶かす。この溶液をNHCl飽和溶液で洗浄する。有機相をNaSOで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、0.554gの期待した生成物を得る。
【0177】
工程14.4:
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(フルオロメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0178】
【化57】

−78℃に冷却した2mLのDCM中の0.1gの工程14.3において得た化合物の溶液に、0.11mLのDASTを一滴ずつ添加する。反応媒体を2時間−78℃で攪拌し、その後、放置して室温に温める。これをNaHCO飽和溶液で中和する。得られた混合物をDCMで抽出する。有機相をNaSOで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、(95/5、v/v)から(30/70、v/v)のDCM/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.032gの期待した生成物を得る。
【実施例15】
【0179】
化合物59
6−(2,2−ジフルオロエテニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
【0180】
【化58】

0.5mLのDME中の、0.121mgのCBrおよび0.096gのHMPTの溶液を、0℃で、0.5mLのDMF中の0.12gの3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボアルデヒドおよび0.096gのHMPTの溶液に添加する。この混合物を一晩、室温で攪拌する。10%NaHCO水溶液を0℃で添加する。得られた混合物をDCMで抽出する。有機相をNaSOで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、(80/20、v/v)からのDCM/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.023gの期待した生成物を得る。
【実施例16】
【0181】
化合物24
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
【0182】
【化59】

THF中のBH−THF複合体の1N溶液(0.95mL)を、0℃で、2mLのTHF中の3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−エテニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.1g)の混合物に添加する。反応媒体を放置して室温に温め、1時間攪拌する。2mLの1N水酸化ナトリウムを添加し、その後、2mLの30%過酸化水素水溶液を添加する。得られた混合物を1時間還流させ、その後、DCMで抽出する。有機相をNaSOで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、(80/20、v/v)から(40/60、v/v)のDCM/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.057gの期待した生成物を得る。
【実施例17】
【0183】
異性体17および18
{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリルの合成
【0184】
【化60】

【0185】
工程17.1:
6−(ベンジルオキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0186】
【化61】

20mLのMeOH/EtOH/水混合物(5/5/1、v/v/v)中の、0.9gの6−(ベンジルオキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンおよび0.445gの過ヨウ素酸ナトリウムの混合物を、一晩、室温で攪拌する。得られた混合物を減圧下で蒸発させる。水を添加し、得られた混合物をDCMで抽出する。有機相をNaSOで脱水する。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(95/5、v/v)のDCM/MeOH混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.99gの期待した生成物を得る。
【0187】
工程17.2:
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0188】
【化62】

0.57gの工程17.1の化合物と10mLのギ酸の混合物に、マイクロ波フィールド内で3時間、140℃で照射する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。残留物を、(10/90、v/v)から(50/50、v/v)のACN/水混合物で溶離する、RP18カラムでのクロマトグラフィーに付して、0.443gの期待した生成物を2つの異性体の混合物の形態で得る。
【0189】
工程17.3:
{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル
【0190】
【化63】

1mLのDMF中の、0.265gの工程17.2において得た化合物、0.086gのブロモアセトニトリルおよび0.39gのCsCOの混合物に、マイクロ波フィールド内で15分間、100℃で照射する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。残留物をDCMに溶かし、水で洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、(0.5/99.5、v/v)から(5/95、v/v)のMeOH/DCM混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、128mgの極性の低いほうの異性体(化合物17)および98mgの極性の高いほうの異性体(化合物18)を得る。
【実施例18】
【0191】
化合物14
{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリルの合成
【0192】
【化64】

【0193】
工程18.1:
6−(ベンジルオキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0194】
【化65】

100mLのMeOH/水混合物(10/1)(v/v)中の、0.55gの6−(ベンジルオキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンおよび0.196gのOxone(登録商標)を室温で一晩、攪拌する。得られた混合物を減圧下で蒸発させる。水を添加し、得られた混合物をDCMで抽出する。有機相をNaSOで脱水する。得られた溶液を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、(50/50、v/v)から(0/100、v/v)のヘプタン/EtOAc混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.454gの期待した生成物を得る。
【0195】
工程18.2:
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−6−ヒドロキシキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
【0196】
【化66】

0.42gの工程18.1において得た化合物と3.66gのギ酸の混合物に、マイクロ波フィールド内で10分間、180℃で照射する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。残留物を、(100/0、v/v)から(90/10、v/v)のDCM/MeOH混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、期待した生成物を得る。
【0197】
工程18.3:
{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル
【0198】
【化67】

2mLのDMF中の、0.055gの工程18.2において得た化合物、0.017gのブロモアセトニトリルおよび0.078gのCsCOの混合物に、マイクロ波フィールド内で15分間、100℃で照射する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。残留物をDCMに溶かし、水で洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、(0.5/99.5、v/v)から(5/95、v/v)のMeOH/DCM混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、0.043mgの期待した生成物を得る。
【0199】
本発明は、式(VIII)、(X)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)および/または(XXIV)の中間体を使用する、一般式(I)の化合物を合成するための方法に関し、ならびに前に定義した前述の合成中間体にも関する。
【0200】
本発明による化合物を薬理試験に付し、該試験により治療活性物質としてのこれらの有用性を証明した。
【0201】
1)本発明による化合物のPDE7に対する阻害活性の測定
酵素反応を停止させた後、ポリエチレンイミン(PEI)セルロースでの薄層クロマトグラフィーにより放射性5’−AMP(酵素反応の生成物)から放射性cAMPを(PDE7の基質)分離することに基づく酵素試験により、PDE7を阻害する式(I)の化合物の能力を測定する。5’−AMPは、PEIセルロースから定量的に抽出されるので、液体シンチレーションカウンターを使用してこの放射能を測定する。
【0202】
試験においてPDE7の酵素活性を50%低下させることができる被験化合物(阻害剤)の濃度と定義される阻害定位数IC50によって、式(I)の化合物のPDE7に対する阻害活性を表す。IC50値が低いほど、化合物の阻害力が強い。
【0203】
材料
H]−cAMP(NET 275;25から40 Ci/mmol)は、Perkin−Elmer(NEN Life Sciences、米国、ボストン)から購入し、ロリプラムは、Sigma(米国、ミズーリ州、セントルイス)から購入し、および薄層クロマトグラフィー用のプラスチックポリエチレンイミンセルロースFシートは、Merck(ドイツ、ダルムシュタット)から購入した。すべての他の製品は、市販のものである。
【0204】
酵素
BloomおよびBeavoが記載したもの(Proc.Natl Acad.Sci.USA,(1996)93,14188−14192)に類似した方法に従うことにより、細胞系HUT−78からヒトPDE7を軽度に精製した。得られた酵素製剤を、20mMのTris−HCl(pH7.0)と5mMのMgClと、4mMのEDTAと、1mMのジチオトレイトールと、20%グリセロールとを含有するバッファー中、−80℃で保管する。前記軽度精製PDE7は、PDE4を不純物として含むので、酵素試験ではPDE4活性を完全に阻害するために10μmのロリプラム(選択的PDE4阻害剤)を含める必要がある。下で説明する放射化学試験を用いて測定した、cAMPに対するPDE7のミカエリス定数(Km)は、21nMである。
【0205】
本発明による化合物の溶液
PDE7阻害剤として試験すべき式(I)の化合物を、DMSOに溶解して10mMの濃度にする。次に、これらの溶液をDMSOで系列希釈して、所望の濃度の溶液を得る。次に、これらの溶液を試験バッファーで20倍希釈して、5%DMSOを含有する溶液を得る。酵素試験の際、最終的にこれらの溶液を5倍希釈する。
【0206】
(不純物PDE4活性を完全に阻害するために試験品に加える)ロリプラムの溶液をまったく同じように調製し、酵素試験品に対して1%のDMSOを生じさせる。
【0207】
PDE7酵素試験
40mMのTris−HCl(pH7.5)、15mMのMgCl、1mMのEGTA、0.5mg/mLのウシ血清アルブミン、0.25μCiの[H]−cAMP(60nMと100nMの間のcAMP濃度に相当する。)、10μMのロリプラムおよびPDE7が入っている1.5mLエッペンドルフ管において100μLの最終容積で試験を行う。PDE7阻害剤として試験する化合物が不在の状態(対照サンプル)でまたは存在する状態(被験サンプル)で試験を行う。この試験におけるDMSOの最終濃度は、2%である。酵素を添加することにより反応を開始させ、サンプルを30分間、室温で維持する。10%から15%の転化率を得るように酵素希釈を調整する。共栓エッペンドルフ管を100℃の油浴に3分間、浸漬させることにより、酵素反応を停止させる。ブランク(酵素添加後直ちに反応停止させたもの)を各実験に含める。その後、サンプルを10000×gで1分間、遠心分離し、上清の10μLアリコート部分を、10μgのcAMPおよび10μgの5’−AMPが予め置かれているPEIセルロースシートの下端から2cmに置く。泳動および5’−AMPを含有するPEIセルロースストリップのその後の切断を助長するために、1mm幅にわたってスパチュラでセルロースをこすり落とすことにより、プレートごとに18の泳動路(1cm幅)に区切る。上昇クロマトグラフィーにより水中LiClの0.30M溶液でプレートをこれらの全長にわたって展開させる。5’−AMP(Rf=0.20)およびcAMP(Rf=0.47)を254nmのUV線下で可視化する。5’−AMPを含有するPEIセルロースバンドを切り出し、水中の16Mのギ酸および2Mのギ酸アンモニウムを含有する2mLの溶液でヌクレオチドをカウンティングフラスコ(counting flasks)に定量的に抽出する。10mLのシンチレーション液(Perkin−Elmer/WallacからのOptiPhase HiSafe 3)を添加した後、液体シンチレーションカウンター(Perkin−Elmer/Wallac model 1414)を使用して放射能をカウントする。各試験を二重反復で行う。酵素反応により形成された5’−AMPに特異的に随伴する放射能を、対照の(または処理サンプルの)平均値からブランクの平均値を引くことによって得る。
【0208】
式:I%=[対照の平均値−処理サンプルの平均値]×100/[対照の平均値−ブランクの平均値]を用いて、所定の濃度の被験化合物(阻害剤)でのPDE7の阻害率を算出する。
【0209】
IC50は、試験においてPDE7の酵素活性を50%低下させることができる被験化合物(阻害剤)の濃度である。
【0210】
○結果
非限定的例示的実施例として、以下のPDE7阻害剤キナゾリンジオンについてのIC50値を下の表2に示す。これらの実施例では、cAMPに対する酵素のKmの値の約4倍に等しいcAMP濃度でIC50値を測定した。
【0211】
【表2】

【0212】
2)本発明による化合物のPDE8に対する阻害活性の測定
PDE7について説明したものと同等の酵素試験を用いると、化合物64は、0.1μMでPDE8を59%阻害する。
【0213】
本発明による化合物は、活性治療物質としてのこれらの有用性を示した。例えば、本発明による式(I)の化合物は、薬物としてまたは薬物の調製のために有用であり得る。
【0214】
また別の態様によると、本発明は、本発明の式(I)の少なくとも1つの化合物またはこの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩および、場合により、少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含む、薬物または医薬組成物に関する。
【0215】
本発明による式(I)の化合物は、特に炎症性または免疫炎症性疾患の治療および/または予防を意図した薬物としてまたは薬物の調製に有用であり得る。
【0216】
本発明の式(I)の化合物は、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、アレルギー、クローン病、潰瘍性大腸炎、重症筋無重力症、アトピー性皮膚炎、乾癬、播種性エリテマトーデス、関節リウマチ、糖尿病および多発性硬化症を治療および/または予防するための薬物としてまたは薬物の調製のために有用であり得る。
【0217】
本発明による化合物は、臓器移植片拒絶反応の治療および/もしくは予防に関連して、特に、拒絶反応を予防するためにおよび/もしくは前述の移植片の結果として起こる免疫炎症反応の治療において、有用であり得、一定のタイプの癌、例えば骨肉腫および腺癌、の治療および/もしくは予防において有用であり得、骨疾患、例えば骨減少症および骨粗しょう症、の治療および/もしくは予防において有用であり得、急性腎不全の治療および/もしくは予防において有用であり得、または疼痛、特に神経障害性疼痛および内臓痛、の治療および/もしくは予防において有用であり得る。
【0218】
本発明による式(I)の化合物は、少なくとも心血管疾患の治療および/または少なくとも心血管疾患の発症の予防を意図した薬物としてまたは薬物の調製のために使用することもできる。
【0219】
言及することができる心血管疾患の例としては、(i)冠疾患、(ii)心筋疾患、(iii)心臓弁膜症、(iv)心膜疾患、(v)心リズム疾患および心臓刺激伝導疾患、ならびに(vi)血管疾患が挙げられる。
【0220】
本発明に従って、本発明による式(I)の化合物を、心筋梗塞、心筋および/または骨格筋の再潅流障害に関連づけられる疾患、肺性高血圧、肝線維症、ステントの挿入を伴うまたは伴わない血管形成術後の動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症およびこの合併症、例えばプラーク破裂、動脈瘤および冠疾患、ウイルスおよび/または細菌起源の心不全、拡張型心筋症および心筋炎の、治療および/または発症の予防のための、薬物としてまたは薬物の調製のために使用することができる。
【0221】
本発明による式(I)の化合物は、とりわけ、中枢神経系(CNSと略記する。)に関するおよび/または末梢神経系(PNSと略記する。)に関する障害を治療および/または予防するための、薬物としてまたは薬物の調製のために有用であり得る。
【0222】
本発明による式(I)の化合物は、さらに特に、精神障害および/または神経障害を治療および/または予防するための薬物としてまたは薬物の調製のために有用である。
【0223】
本発明に従って、本発明による式(I)の化合物を、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、強迫性障害、精神病、統合失調症関連障害、多動性児童における注意欠陥多動性障害(ADHD)、向精神物質の使用に関連づけられる障害、とりわけ物質乱用および/または物質依存(アルコール依存および/またはニコチン依存を含む。)のもの、偏頭痛、ストレス、身心症起源の疾患に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、特に老人性認知症、アルツハイマー病に関連した障害、ならびに注意障害もしくは覚醒状態の障害、虚血、脳外傷に関連した障害、および急性もしくは慢性神経変性疾患に関連した障害(舞踏病およびハンチントン舞踏病を含む。)から選択される精神障害を治療および/または予防するための薬物としてまたは薬物の調製のために使用することができる。
【0224】
本発明に従って、本発明による式(I)の化合物を、ジスキネジー、パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症候群、DPA感受性ジストニア、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、ツーレット症候群およびレストレスレッグ症候群から選択される病態に関連づけられる運動異常または運動障害によって表されることがある、神経疾患を治療および/または予防するための薬物としてまたは薬物の調製のために使用することができる。
【0225】
本発明に従って、式(I)の化合物を、パーキンソン病に関連した少なくとも1つの運動異常または運動障害を治療するための薬物としてまたは薬物を製造するために使用することができ、前記運動異常または前記運動障害は、特に、静止震戦、硬直、動作緩慢および姿勢反射の欠乏から選択される。
【0226】
本発明に従って、式(I)の化合物を、脊柱外傷に関連づけられる運動異常または運動障害によって表される神経障害を治療および/または予防するための、特に脊椎外傷の治療における、薬物としてまたは薬物の製造のために使用することができる。本発明のために、用語「脊柱外傷」は、外部に原因があって脊髄路および/またはニューロンを破壊する、ならびに例えば転倒、衝突、圧迫または交通事故などで生じるものである、急性または慢性病態を意味する。
【0227】
本発明による式(I)の化合物を、とりわけ、
−統合失調症に関連づけられる障害を治療または予防するための、特に、(i)陽性もしくは陰性症状の予防および/もしくは治療におけるならびに/または(ii)記憶欠陥の予防および/もしくは治療における;
−パーキンソン病に関連づけられる障害を治療または予防するための、特に(i)運動障害、うつ病および/もしくは認知障害の対症治療および/もしくは予防における、ならびに/または(ii)この基礎治療(神経保護的なもの)における;ならびに/または
−アルツハイマー病に関する障害を治療または予防するための、特に、(i)認知障害および/もしくは行動障害(攻撃性、うつ病)の対症予防および/もしくは治療におけるならびに/または(ii)この基礎治療(神経保護的なもの)における、
薬物としてまたは薬物の製造のために使用することができる。
【0228】
上で述べた状態、疾患または症候群を治療するための薬物としてのまたは薬物の調製のための一般式(I)の化合物の使用は、本発明の一部を構成し、および特に、前記式(I)の化合物は、上の表1の化合物1から68から選択される。
【0229】
この態様のもう1つのものによると、本発明は、本発明による式(I)の少なくとも1つの化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による式(I)の少なくとも1つの化合物の有効用量を含有し、および少なくとも1つの賦形剤も含有する。
【0230】
前記賦形剤は、剤形および所望される投与方式に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【0231】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物で、上の式(I)の活性成分またはこの成分の可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を、標準的な製薬用賦形剤との混合物として、単位投与形で、人間および動物に、上で述べた病訴、障害、症候群または疾患の予防または治療ために、投与することができる。
【0232】
適切な単位投与形としては、経口経路形、例えば錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、口腔内、気管内、眼内、鼻腔内および吸入投与形、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形、直腸内投与形およびインプラントが挙げられる。局所適用には、本発明による化合物を、クリーム、ゲル、軟膏またはローションとして使用することができる。
【0233】
例として、錠剤形での、本発明による化合物、特に、上の表1の化合物1から68より選択される式(I)の化合物、の単位投与形は、以下の成分を含むことがある:
本発明による式(I)の化合物50.0mg
マンニトール223.75mg
クロスカルメロースナトリウム6.0mg
コーンスターチ15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2.25mg
ステアリン酸マグネシウム3.0mg
剤形次第で1個体あたり0.5mgから800mg、およびさらに特に0.5mgから200mg、の活性成分の1日あたりの投与量を可能にするように、前記単位形を投与する。
【0234】
より多いまたはより少ない投薬量が適する場合もある:このような投薬量は、本発明の範囲を逸脱しない。常例に従って、各患者に適切である投薬量は、投与方式ならびに該患者の体重および応答に従って医師により決定される。
【0235】
また別の態様によると、本発明は、上で述べた病訴、障害、症候群または疾患を治療および/または予防するための方法にも関し、該方法は、本発明による式(I)の少なくとも1つの化合物および/またはこの化合物の少なくとも1つの塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式(I)の化合物:
【化1】

(式中、Aは、酸素もしくは硫黄原子、またはスルホキシド官能基(SO官能基)もしくはスルホン官能基(SO官能基)のいずれかを表し;
・nは、値0、1または2を表し;
・Rは、以下から選択される原子または基を表し:
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・シアノ基、
・ニトロ基、
・アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基、
・官能基−NHで、1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、アルケニル基、基−NHC(O)Rbで、および/または基−NHC(O)−NRbRc(RbおよびRcは下で定義する。)で場合により置換されている、基(C−C)アルキル、
・基−ORa(Raは、下で定義する。)、
・基NRbRc(RbおよびRcは、下で定義する。)、
・基C(O)(C−C)アルキル、
・アルケニル基またはアルキニル基(前記基は、少なくとも1つのヒドロキシルでまたは少なくとも1つのハロゲン原子で場合により置換されている。)、
・基アルキル−S−、
・アルキル−S(O)−、および
・アルキル−S(O)−;
・pは、値1、2または3を表し、pが2または3に等しいときには、原子Rまたは基Rは、それぞれ、同一であるまたは異なることがあり;
・Rは、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基を表し、前記基は、(i)原子Rもしくは基Rで、または(ii)2つもしくは3つの原子および/もしくは基Rで場合により置換されており、前記原子または基Rは、それぞれ、同一でありまたは異なり、
は、以下を表し:
■水素原子、
■ハロゲン原子、
■ヒドロキシル基、
■シアノ基、
■基−SCF
■ニトロ基、
■1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている、基−S(O)0−2−アルキル、基−S(O)0−2−ヘテロシクロアルキル、基−O−SO−アリールまたはO−SO−アリールアルキル;
■アルキル−アミノ−アルキル基またはシクロアルキル−アミノ−アルキル基(前記基は、末端アルキルが場合により置換されている。)、
■場合により置換されているスルホンアミド基、
■アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基(前記基は、単環式または多環式であり、ならびに基(C−C)アルキルで、1つ以上のヒドロキシル基で、1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のシアノ基でおよび/または1つ以上の基(C−C)アルコキシで、場合により置換されている。)、
■基(C−C)アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキル基、
■以下で場合により置換されている基(C−C)アルキル:
−1つ以上のハロゲン原子、
−1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上の基(C−C)アルコキシで、1つ以上の基(C−C)アルキルで、1つ以上のシアノ基でおよび/もしくは1つ以上のヒドロキシル基で置換されていることがある、アリールもしくはアリールアルキル基、
−ヘテロアリール基、
−アリールもしくはアリールアルキル基(この基自体、1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている。)で置換されていることがある、1つ以上のヒドロキシル基、または
−基CO(O)Raでもしくは基(C−C)アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキル基(Raは、下で定義する。)、
■基−C(O)NRbRc(RbおよびRcは、下で定義する。)、
■基−C(O)ORc、または基−O−C(O)ORc(Rcは、下で定義する。)、
■以下で場合により置換されている、基(C−C)アルコキシ
−アミノ−アルキル基、アミノ−シクロアルキル基、
−シクロアルキル基、
−ヘテロシクロアルキル基、
−単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
−1つ以上のヒドロキシル基、
−1つ以上のハロゲン原子、
−基(C−C)アルコキシ、
−基−C(O)ORc(Rcは、下で定義する。)、
−基−C(O)NRbRc(RbおよびRcは、下で定義する。)、および/または
−アリールもしくはアリールアルキル基(この基自体、少なくとも1つの原子および/または基で場合により置換されており、前記原子および基は、ハロゲン原子、シアノ基、基(C−C)アルコキシ、−O−ハロアルキル基およびハロアルキル基から選択される。)、
■基−O−シクロアルキル、−O−アリールもしくは−O−アリールアルキル、または基−O−ヘテロシクロアルキル(前記基は、以下で場合により置換されている:
−アリールもしくはアリールアルキル基(この基自体、1つ以上のハロゲン原子で、もしくは基(C−C)アルキルで場合により置換されている。)、
−1つ以上のハロゲン原子、および/または
−基(C−C)アルキル(この基自体、アリールもしくはアリールアルキル基で置換されている。)。)、
■基−NH−CO−NH−アリール、基−NH−CO−NH−アリールアルキル、基−NH−CO−NH−ヘテロアリール、または基−NH−CO−NH−(C−C)アルキル(前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアルキルは、少なくとも1つの原子および/または少なくとも1つの基で場合により置換されており、前記原子および基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基および基(C−C)アルコキシから選択される。)、
■基−N−(C−C)アルキル(前記基(C−C)アルキルは、少なくとも1つのハロゲン原子でおよび/または少なくとも1つの基SOで場合により置換されている少なくとも1つのアリールまたはアリールアルキル基で、場合により置換されている。)、または
■基−NH−C(O)−アリール、基−NH−C(O)−アラルキルまたは基−NH−C(O)−ヘテロアリール(前記基は、少なくとも1つのハロゲン原子で場合により置換されている。);
・Raは、以下を表し:
○水素原子、
○基(C−C)アルキルまたは基(C−C)シクロアルキル(前記基は、1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のヒドロキシル基で、アリールもしくはアリールアルキル基で、1つ以上のシアノ基でおよび/または基−C(O)NRbRc、(RbおよびRcは、下で定義する。)で場合により置換されている。)、
○基(C−C)アルキニル、
○アリールまたはアリールアルキル基;
・Rbは、以下を表し:
○水素原子、
○1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のヒドロキシル、シアノ、アミノ、ヘテロシクロアルキルもしくは(C−C)アルコキシ基で、または1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基で、場合により置換されている基(C−C)アルキル、
○基(C−C)シクロアルキル、
○基(C−C)アルケニル)またはアルキニル、
○基(C−C)アルコキシ、
○1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されているアリールまたはアリールアルキル基;
・Rcは、水素原子、または1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている基(C−C)アルキルを表し;
・前記基−NRbRcにおいて、RbおよびRcは、窒素原子と共に、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することがある(後述の基は、場合により置換されている。)。)塩基のまたは酸付加塩の形態。
【請求項2】
nが1に等しいことを特徴とする、塩のまたは酸付加塩の形態での、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
pが、値1または2を表す(pが2に等しいときには、可能な組み合わせが、(i)2つの同一のもしくは異なる原子R、または(ii)原子と基R、または(iii)2つの同一のもしくは異なる基Rのいずれかであると解される)ことを特徴とする、塩のまたは酸付加塩の形態での、請求項1から2のいずれかに記載の化合物。
【請求項4】
が、以下から選択される原子または基を表すことを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物:
・ハロゲン原子、
・水素原子、
・ニトロ基、
・シアノ基、
・アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基、
・官能基−NHで、1つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、1つ以上のハロゲン原子で、基−NHC(O)Rb(この場合のRbは、基(C−C)アルキルで場合により置換されている。)で、基−NHC(O)−NRbRc(この場合のRbおよびRcは、水素原子である。)で、および/またはアルケニル基で場合により置換されている、基(C−C)アルキル、
・基−ORa(Raは、以下から選択される:
○水素原子、
○1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のヒドロキシル基で、アリールもしくはアリールアルキル基で、1つ以上のシアノ基でおよび/または基−C(O)NRbRcで場合により置換されている基(C−C)アルキル、
○基(C−C)シクロアルキル、
○基(C−C)アルキニル、
○アリール基、
○アリールアルキル基。)、
・基NRbRc(Rbは、水素原子、および基(C−C)アルキニルで場合により置換されている基(C−C)アルキルから選択されならびにRcは水素原子である、またはRbおよびRcは、窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。)、
・基C(O)(C−C)アルキル、ならびに
・少なくとも1つのハロゲン原子で場合により置換されているアルケニル基。
【請求項5】
が、以下から選択される原子または基を表すことを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物:
・臭素、フッ素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子、
・水素原子、
・ニトロ基、
・シアノ基、
・フェニルおよびピリジルから選択される、アリールまたはヘテロアリール基、
・官能基−NHで、1つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、1つ以上のフッ素原子で、基−NHC(O)Rb(この場合のRbは、基(C−C)アルキルで場合により置換されている。)で、基−NHC(O)−NRbRc(この場合のRbおよびRcは、水素原子である。)で、および/またはアルケニル基で場合により置換されている、基(C−C)アルキル、
・基−ORa(Raは、以下から選択される:
○水素原子、
○1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のフッ素原子で、1つ以上のヒドロキシル基で、ベンジルもしくはフェニル基で、1つ以上のシアノ基でおよび/または基−C(O)NRbRc(RbおよびRcは、水素原子である。)で場合により置換されている基(C−C)アルキル、
○基(C−C)シクロアルキル、
○基(C−C)アルキニル、
○ベンジル。)、
・基NRbRc(Rbは、水素原子、および基(C−C)アルキニルで場合により置換されている基(C−C)アルキルから選択されならびにRcは水素原子である、またはRbおよびRcは、窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。)、
・基C(O)(C−C)アルキル、ならびに
・少なくとも1つのフッ素原子で場合により置換されているアルケニル基。
【請求項6】
pが、2に等しく、ならびに2つの基および/または原子Rが、以下から選択されることを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物:
・ハロゲン原子、および
・基−ORa(Raは、以下から選択される:
○水素原子、および
○1つ以上のハロゲン原子でまたはアリール基で場合により置換されている基(C−C)アルキル。)。
【請求項7】
pが、2に等しく、ならびに2つの基および/または原子Rが、以下から選択されることを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物:
・フッ素原子、および
・基−ORa(Raは、以下から選択される:
○水素原子、および
○1つ以上のフッ素原子でまたはフェニル基で場合により置換されている基(C−C)アルキル。)。
【請求項8】
が、(i)原子Rもしくは基でまたは(ii)2つの原子および/もしくは基R(このときの可能な組み合わせは、以下である。)で場合により置換されている、フェニルまたはピリジルであることを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物:
○2つの同一のもしくは異なる原子R
○または原子Rと基R
○または2つの同一のもしくは異なる基R
は、ヒドロキシル及び(C−C)アルコキシ基から選択され、前記基(C−C)アルコキシは、アリールまたはアリールアルキル基で場合により置換されており、前記アリールまたはアリールアルキル基が、この基自体、少なくとも1つのハロゲン原子で場合により置換されている。
【請求項9】
が、(i)原子Rもしくは基でまたは(ii)2つの原子および/もしくは基R(このときの可能な組み合わせは、以下である。)で場合により置換されている、フェニルまたはピリジルであることを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物:
○2つの同一のもしくは異なる原子R
○または原子Rと基R
○または2つの同一のもしくは異なる基R
は、ヒドロキシル及び(C−C)アルコキシ基から選択され、前記基(C−C)アルコキシは、ベンジル基で場合により置換されており、前記ベンジル基が、この基自体、少なくとも1つの塩素原子で場合により置換されている。
【請求項10】
以下であることを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物:
−化合物1:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン;
−化合物2:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル;
−化合物3:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ピリジン−4−イル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン・塩酸塩;
−化合物4:3−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−6−ピリジン−4−イル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン;
−化合物5:6−ブロモ−3−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン;
−化合物6:6−ブロモ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物7:2−({3−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル}オキシ)プロパンニトリル
−化合物8:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリル
−化合物9:({3−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル}オキシ)アセトニトリル
−化合物10:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物11:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル
−化合物12:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリル
−化合物13:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物14:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル
−化合物15:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリル(異性体1)
−化合物16:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリル(異性体2)
−化合物17:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル(異性体1)
−化合物18:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル(異性体2)
−化合物19:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリルメタン(1:1)(エナンチオマー1)
−化合物20:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリルメタン(1:1)(エナンチオマー2)
−化合物21:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(プロプ−2−イン−1−イルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物22:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}−2−メチルプロパンニトリル
−化合物23:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}−2−メチルプロパンアミド
−化合物24:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物25:6−(シクロプロピルメトキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物26:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1−メチルプロプ−2−イン−1−イル)オキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物27:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物28:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(プロプ−2−イン−1−イルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物29:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボニトリル
−化合物30:N−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]メチル}アセトアミド
−化合物31:1−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]メチル}尿素
−化合物32:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1−メチルプロプ−2−イン−1−イル)オキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(エナンチオマー1)
−化合物33:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1−メチルプロプ−2−イン−1−イル)オキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(エナンチオマー2)
−化合物34:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物35:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1−メチルプロプ−2−イン−1−イル)アミノ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物36:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−プロポキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物37:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−メチルプロポキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物38:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−メチルエトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物39:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物40:6−アセチル−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物41:6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物42:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物43:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物44:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−エテニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物45:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(ヒドロキシメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物46:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルブト−3−イン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物47:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物48:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物49:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−エトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物50:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−フルオロエトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物51:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物52:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物53:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物54:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物55:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物56:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物57:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物58:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物59:6−(2,2−ジフルオロエテニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物60:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(フルオロメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物61:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物62:6−(ベンジルオキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物63:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物64:3−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−6−[(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)オキシ]−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物65:3−{4−[(3,4−ジクロロベンジル)オキシ]−3−メトキシベンジル}−6−[(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)オキシ]−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物66:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物67:6−アミノ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物68:6−[(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)オキシ]−7−フルオロ−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン。
【請求項11】
請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、またはこの化合物と医薬的に許容される酸の付加塩を含むことを特徴とする、薬物。
【請求項12】
請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、またはこの化合物と医薬的に許容される酸の付加塩を含み、および少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤も含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項13】
薬物としてのまたは薬物の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項14】
少なくとも1つの炎症性または免疫炎症性疾患を治療および/または予防するための薬物としてのまたは薬物の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項15】
喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、アレルギー、クローン病、潰瘍性大腸炎、重症筋無重力症、アトピー性皮膚炎、乾癬、播種性エリテマトーデス、関節リウマチ、糖尿病および多発性硬化症を治療および/または予防するための薬物としてのまたは薬物の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項16】
移植術後の移植片拒絶反応および/もしくは免疫炎症反応を治療および/もしくは予防するための、一定のタイプの癌、例えば骨肉腫および腺癌、の治療および/もしくは予防における、骨疾患、例えば骨減少症および骨粗しょう症、の治療および/もしくは予防における、急性腎不全の治療および/もしくは予防における、または疼痛、特に神経障害性疼痛および内臓痛、の治療および/または予防における薬物としてのまたは薬物の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項17】
少なくとも心血管疾患を治療および/もしくは予防するためのならびに/または少なくとも心血管疾患の発症を予防するための薬物としてのまたは薬物を調製するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項18】
心血管疾患が、(i)冠疾患、(ii)心筋疾患、(iii)心臓弁膜症、(iv)心膜疾患、(v)心リズム疾患および心臓刺激伝導疾患、ならびに(vi)血管疾患から選択されることを特徴とする、請求項1から17に記載の使用。
【請求項19】
心筋梗塞、心筋および/または骨格筋の再潅流障害に関連づけられる疾患、肺性高血圧、肝線維症、ステントの挿入を伴うまたは伴わない血管形成術後の動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症およびこの合併症、例えばプラーク破裂、動脈瘤および冠疾患、ウイルスおよび/または細菌起源の心不全、拡張型心筋症および心筋炎の、治療および/または発症の予防のための、薬物としてのまたは薬物の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項20】
中枢神経系に関係づけられる障害および/または末梢神経系に関係づけられる障害を治療および/または予防するための薬物としてのまたは薬物の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項21】
精神障害および/または神経障害を治療および/または予防するための薬物としてのまたは薬物の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項22】
(i)精神障害が、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、強迫性障害、精神病、統合失調症関連障害、多動性児童における注意欠陥多動性障害(ADHD)、向精神物質の使用に関連づけられる障害、とりわけ物質乱用および/または物質依存(アルコール依存および/またはニコチン依存を含む。)のもの、偏頭痛、ストレス、身心症起源の疾患に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、特に老人性認知症、アルツハイマー病に関連した障害、ならびに注意障害もしくは覚醒状態の障害、虚血、脳外傷に関連した障害、および急性もしくは慢性神経変性疾患に関連した障害(舞踏病およびハンチントン舞踏病を含む。)から選択されること、ならびに(ii)運動異常または運動障害によって表され得る神経障害が、ジスキネジー、パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症候群、DPA感受性ジストニア、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、ツーレット症候群、およびレストレスレッグ症候群(RLS)から選択される病態と関係づけられることを特徴とする、請求項1から21に記載の使用。
【請求項23】
脊髄外傷と関連づけられる、運動異常または運動障害によって表される神経障害を治療および/または予防するための薬物としてのまたは薬物の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項24】
以下の式の中間体を使用することを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を合成するための方法:
【化2】

(式中、A、R1、R2およびR’’は、請求項1から10のいずれか一項に従って定義したとおりである。)。
【請求項25】
およびAが、請求項1において定義したとおりであること、ならびにR’’が、基(C−C)アルキルまたは置換アリール基であることを特徴とする、以下の式の化合物。
【化3】

【請求項26】
R1、R2およびAが、請求項1において定義したとおりであることを特徴とする、以下の式の化合物。
【化4】

【請求項27】
R1およびAが、請求項1において定義したとおりであることを特徴とする、以下の式の化合物。
【化5】

【請求項28】
R1およびAが、請求項1において定義したとおりであること、ならびにR’’が、基(C−C)アルキルまたは置換アリール基であることを特徴とする、以下の式の化合物。
【化6】

【請求項29】
R1およびAが、請求項1において定義したとおりであることを特徴とする、以下の式の化合物。
【化7】

【請求項30】
R1およびAが、請求項1において定義したとおりであること、ならびにR’’が、基(C−C)アルキルまたは置換アリール基であることを特徴とする、以下の式の化合物。
【化8】


【公表番号】特表2012−523397(P2012−523397A)
【公表日】平成24年10月4日(2012.10.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−504055(P2012−504055)
【出願日】平成22年4月7日(2010.4.7)
【国際出願番号】PCT/FR2010/050664
【国際公開番号】WO2010/116088
【国際公開日】平成22年10月14日(2010.10.14)
【出願人】(504456798)サノフイ (433)
【Fターム(参考)】