キナゾリン誘導体と血小板血症の治療におけるその使用
式（Ｉ）から式（III）の化合物、又はその平衡化した形態の、治療的に効果的な量を投与することを備えた、患者の血小板血症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血小板血症を治療するために有用な化合物に関する。本発明はまた、血小板数を低減させるために有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板血症は、血小板の増加又は異常な産生を伴う慢性疾患である。血小板は血液凝固に関係しているため、それらの異常な産生は、患者の消化管出血、心臓麻痺と心臓拍動の危険性が増加するという結果を伴う、血栓の不適切な産生又は出血を招く可能性がある。
【０００３】
アナグレライドは、本態性血小板血症や種々のほかの骨髄増殖症候群の治療に用いられるキナゾリン誘導ホスホジエステラーゼ阻害薬である。アナグレライドは、米国とカナダで本態性血小板血症の治療のために１９９７年に承認され発売された。１９９８年の１２月に、米国食品医薬品局は、特に、真性赤血球増加症（ＰＶ）と慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む、骨髄増殖症候群に従属的な血小板血症を有する患者の治療のために、アナグレライドの拡大ラベルを承認した。
【０００４】
本発明により包含される化合物は、３−ヒドロキシアナグレライドである。これは、アナグレライドの代謝産物である（例えば、米国公開第２００４０２０９９０７号として公開された米国特許出願第１０／７６２，５６６号を参照）。
【０００５】
アナグレライドの様々な代謝産物は、文献中で検討されている：Erusalimsky et al. (2002) Is the platelet lowering activity of anagrelidemediated by its major metabolite 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline(RL603)? Exp Hematol. 30:625-7；Lane et al. (2001) Anagrelidemetabolite induces thrombocytopenia in mice by inhibiting megakaryocyte maturation without inducing platelet aggregation. Exp Hematol. 29:1417-241；及びGaver et al. (1981) Disposition of anagrelide, an inhibitor of platelet aggregation. Clin PharmacolTher. 29:381-6。
【０００６】
本発明の目的の一つは、血小板血症を治療するために用いられる可能性のあるアナグレライドに関連する化合物を提供することである。
【発明の開示】
【０００７】
一実施形態において、本発明は、
【化１３】
【化１４】
【化１５】
である化合物、その平衡化した形態、その薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２は、
【化１６】
又は
【化１７】
であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシル模倣基であり；及び
ＸとＹは独立してＨ又はハロゲンである。
【０００８】
上記化合物について好ましくは、ベンジル環の５位と６位にＸとＹの置換基を含む。
【０００９】
式（Ｉ）から式(III）の化合物は、血小板血症の治療と血小板数の低減に有用である。式（Ｉ）から式(III）の化合物は、少なくとも１つのほかの治療剤と組み合わせて用いることができる。
【００１０】
本発明はまた、式（Ｉ）から式(III）の化合物のいずれかと薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とからなる医薬製剤を提供する。
【００１１】
さらなる実施例において、血小板血症の治療用の薬剤を製造するための、式（Ｉ）から式(III）の化合物の使用法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】以下の実施例３でより十分に説明されるように、ＴＰＯ誘導巨核球系（ＭＫ）成熟におけるアナグレライドと化合物番号１の効果を比較する用量反応グラフである。
【図２】以下の実施例３でより十分に説明されるように、アナグレライドと化合物番号１による巨核細胞形成の選択的阻害を比較するグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
特に定義されない限り、ここで用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明の属する分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。ここで引用される、すべての刊行物、特許出願、特許、その他の参考文献は、それらの全体が引用されて組み込まれる。抵触の場合は、定義を含む本明細書は規制されるだろう。さらに、材料、方法、例は、単に説明的なものであって、限定することを意図しているものではない。
【００１４】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、以下の実施形態におけるものを、独立して又は組み合わせて、包含している。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、
【化１８】
【化１９】
【化２０】
の式の化合物、その平衡化した形態、その薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２は、
【化２１】
又は
【化２２】
であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシル模倣（hydroxymimetic）基であり；及び
ＸとＹは独立して、Ｈ又はハロゲンである。
【００１６】
好ましい実施形態は、ベンジル環の５位と６位にＸとＹの置換基を含む。
【００１７】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【００１８】
一実施形態において、Ｒ３は、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ＯＨ又はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ３は、ＯＨである。
【００１９】
一実施形態において、Ｘは、Ｈ又はハロゲンである。別の実施形態において、Ｘは、Ｈである。別の実施形態において、Ｘは、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｙは、Ｈ又はＣｌである。別の実施形態において、Ｙは、Ｈである。別の実施形態において、Ｙは、Ｃｌである。
【００２０】
一実施形態において、治療される血小板血症は、骨髄増殖性の血液疾患を伴う。
【００２１】
一実施形態において、血小板血症は、本態性血小板血症（ＥＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原因不明の骨髄化生（ＡＭＭ）、又は鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）を伴う。
【００２２】
さらなる実施形態において、血小板血症は、ＥＴ、ＣＭＬ、ＰＶ、ＡＭＭ、又はＳＣＡが原因となって引き起こされたものである。
【００２３】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）から(III）の化合物は、患者の血小板数を低減するために使用可能である。
【００２４】
本発明の化合物としては、Ｎ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソアセトアミドである
【化２３】
と；Ｎ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソアセトアミド水化物である
【化２４】
と；６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オンである
【化２５】
と；６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オンである
【化２６】
と；６，７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］キナゾリン−２−オンである
【化２７】
が挙げられる。
【００２５】
本発明によれば、化合物は、十分に純粋な形態である。
【００２６】
本発明で用いられる用語「十分に純粋」は、標準的な分析方法により測定したときに、化合物が少なくとも８０％純粋であり、好ましくは少なくとも８５％純粋であり、より好ましくは少なくとも９０％純粋であり、さらにより好ましくは少なくとも９５％純粋であり、最も好ましくは少なくとも９９％純粋であることを意味する。
【００２７】
いかなる理論に拘束されることなく（機構の理解は本発明の実施に必要ではなく、本発明は特定の機構に限定されない）、本発明者らは、本発明の化合物が平衡化した形態にあると考えている。本発明の化合物の平衡化した形態は、以下のように表現される：
【化２８】
【００２８】
ここで用いられる用語「平衡化した形態」は、式（Ｉ）から（III）の化合物の互変体を含む。
【００２９】
本発明の化合物の平衡化した形態は、下記のようにも表現される。
【００３０】
【化２９】
【００３１】
このすべての平衡化した形態は、本発明の範囲に含まれる。
【００３２】
この分野で通常の知識を有する者によって、化合物（Ｉ）から（III）が互変体又は光学異性体として存在してもよいことが理解されるだろう。この化合物のすべての平衡化した異性体と互変体は、本発明の範囲内に含まれる。単一の光学異性体又は鏡像異性体は、この分野でよく知られた方法、例えば、キラルＨＰＬＣ、酵素分解、及びキラル助剤によって得ることができ、或いは、立体選択的に合成可能である。
【００３３】
ここで用いられる「ヒドロキシ模倣」は、ヒドルキシル（−ＯＨ）基に関係する化学的な官能基を表している。これは、水素結合の供与体又は受容体として振舞うことのできる官能基である。ヒドロキシ模倣基の例としては、限定されないがＮＨ２−とＳＨ−が挙げられる。
【００３４】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩もまた提供される。一般式（Ｉ）から（III）の化合物の用語「薬学的に許容可能な塩」に関して、それが意味するものは、薬学的に許容可能な無機及び有機の酸と塩基から誘導されたものである。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体、薬学的に許容可能ではないが、本発明の化合物とその薬学的に許容可能な酸付加塩を取得するときの中間体として有用かもしれない。
【００３５】
適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、ＮＲ４（ここで、Ｒは、Ｃ１−４アルキル）塩が挙げられる。
【００３６】
本出願で用いられる用語「アルキル」は、置換されていない又は置換された（ハロゲン、ニトロ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシル、アミノ、又はＣＯＯＱ、ここで、ＱはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニルによって）直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素部分（例えば、イソプロピル、エチル、フルオロエチル又はシクロプロピル）を表す。アルキルという用語は、１つ以上の水素元素がハロゲン、より好ましくは、ハロゲンはフッ素によって置換されたアルキル（例えば、−ＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３）をも含むことを意図している。
【００３７】
ここで用いられる用語「アルケニル」と「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和基（例えば、アリル）を含むアルキル（上記で定義した）を表す。
【００３８】
硫黄原子を含む場合、硫黄原子は、異なった酸化状態：Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であってもよい。このすべての酸化状態は、本発明の範囲内にある。
【００３９】
ここでハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
【００４０】
状態、疾患又は病気の「治療すること」又は「治療」は：
（１）状態、疾患又は病気で苦しませ又はかかりやすくする可能性があるが、状態、疾患又は病気の臨床症状又は潜在症状を未だに経験又は露呈していない、哺乳類に現れる状態、疾患又は病気の臨床症状の出現を予防又は遅延させること、
（２）状態、疾患又は病気を抑制すること、すなわち、病気の進展又はその再発（維持治療の場合）又は少なくとも１つのその臨床症状又は潜在症状を停止、低減又は遅延させること、或いは、
（３）病気を緩和すること、すなわち、状態、疾患又は病気、又は少なくとも１つのその臨床症状又は潜在症状を後退させること、
を含む。
【００４１】
「治療的に効果的な量」は、状態、疾患又は病気を治療するために患者に投与されたときに、その治療を達成するために十分な化合物の量を意味する。「治療的に効果的な量」は、化合物、病気及とその重症度、及び治療される対象の年齢、体重、体調と感応性によって異なるだろう。
【００４２】
それが必要となる患者は、本発明の化合物の投与によって恩恵を受ける個体、例えば人間や他の哺乳類である。
【００４３】
治療される患者に対する恩恵は、統計的に有意であるか、少なくとも患者や医師に認知可能である。
【００４４】
治療に用いるために必要とされる本発明の化合物の量は、選択された個々の化合物によってのみ異なるのではなく、投与の経路、治療を要する病気の性状、患者の年齢と状態によっても異なり、最終的には主治医や獣医の判断によることが理解されるであろう。しかしながら、通常、適切な投与量は、１日につき約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり、好ましくは、１日につき約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、１日につき約０．００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、最も望ましくは、１日につき約０．００１〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。さらなる実施形態においては、その範囲は１日につき約０．１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ体重、０．５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、及び１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。
【００４５】
望ましい投与量は、好都合に単回投与で与えられてもよく、又は分割投与として適切な間隔をおいて、例えば、１日に２回、３回、４回又はそれ以上で投与されてもよい。その化合物が経皮又は徐放性製剤で投与される場合は、その化合物は１日に１回又はそれ以下で投与されてもよい。
【００４６】
その化合物は、例えば、活性成分を単位剤形ごとに０．１〜５０ｍｇ、好都合には０．１〜５ｍｇ、又は最も好都合には０．１〜５ｍｇ含有する単位剤形で、好都合に投与される。よりさらなる実施形態において、その化合物は、例えば、活性成分を単位剤形ごとに１０〜１５００ｍｇ、好ましくは２０〜１０００ｍｇ、又はより好ましくは５０〜７００ｍｇ含有する単位剤形で、好都合に投与可能である。
【００４７】
理想的にはその活性成分は、約０．０１〜約５μＭ、約０．０１〜約１μＭ、約０．０１〜約７５μＭ、約２〜約５０μＭ、又は約３〜約３０μＭの活性化合物の最高血漿濃度を達成するために投与されるべきである。例えば、活性成分の０．１〜５％溶液を、状況に応じて生理食塩水溶液で、静脈注射することによって、又は、約０．１〜約５ｍｇ又は約１〜約５００ｍｇの活性成分を含む丸薬として経口投与することによって、これを達成することができる。望ましい血中濃度は、約０．０００１〜約１．０ｍｇ／ｋｇ／時間、又は約０．０００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／時間の活性成分を供給する連続注入によって、又は約０．００１〜約０．１ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続注入によって、維持することができる。さらなる実施形態において、望ましい血中濃度は、約０．０１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／時間の活性成分を供給する連続注入によって、又は約０．４〜約１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続注入によって、維持することができる。
【００４８】
治療に用いるために、本発明の化合物は未加工の化学薬品として投与可能ではあるが、医薬製剤中に活性成分を与えるのが好ましい。本発明はしたがって、さらに、式（Ｉ）から式（III）の化合物、又はその平衡化した形態と、１つ又はそれ以上の薬学的に許容可能な担体と、及び、付加的に他の医薬及び／又は予防薬の成分からなる医薬製剤を提供する。担体は、製剤の他の成分と相性がよく、その受容者に有毒でない、という意味で、「許容可能」でなければならない。
【００４９】
医薬製剤としては、経口、直腸、鼻、局所（頬と舌下を含む）、経皮、膣、又は非経口（筋肉、皮下及び静脈を含む）の投与に適したもの、又は、吸息や吸入による投与に適した形態のものが挙げられる。その製剤は、必要に応じて、好都合なように別個の投薬単位で与えられてもよく、薬学の分野でよく知られたいずれの方法によって調製されてもよい。すべての方法は、活性化合物を液体担体又は微細に分割された固体担体又は両方と結合させるステップと、そして、必要な場合は、その製品を望ましい剤形に成形するステップを備えている。
【００５０】
経口投与に適した医薬製剤は、カプセル、カシェ剤、又は錠剤（それぞれ規定量の活性成分を含む）などの別個の単位として；粉剤、又は顆粒として；又は、溶液、懸濁液、又は乳濁液として、好都合なように提供することができる。活性成分は、丸薬、舐剤、又はペーストとしても提供することができる。経口投与のための錠剤とカプセルは、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤、又は湿潤剤などの従来の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、この分野でよく知られた方法を用いてコーティングされてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態であってもよく、又は、使用前に水や他の適切な媒体とともに構成される乾燥製品であってもよい。この液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水溶性媒体（食用油を含む）、防腐剤などの従来の添加剤を含んでいてもよい。
【００５１】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、静脈内ボーラス、又は連続注入などの注射）のために製剤されてもよく、アンプル剤、予め充填された注射器、小体積注入の単位投薬形態、又は、防腐剤が添加された複数投薬容器で提供されてもよい。その組成は、油性又は水性の媒体中の、懸濁液、溶液、又は乳濁液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調剤用の薬剤を含んでいてもよい。その代わりに、その活性成分は、無菌固体の無菌分離によって、又は、液体からの凍結乾燥によって得られ、使用前に、適切な媒体、例えば、無菌であって発熱物質を含まない水とともに構成されるための、粉末の形態であってもよい。
【００５２】
表皮に局所的に投与するために、本発明の化合物は、軟膏、クリーム又はローションとして、又は経皮パッチとして製剤されてもよい。その経皮パッチは、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、又はｔ−アネトールなどの浸透促進剤を含んでいてもよい。軟膏とクリームは、例えば、適切な増粘剤、及び／又はゲル化剤を添加した、水性又は油性の基剤をとともに製剤されてもよい。ローションは、水性又は油性の基剤を用いて製剤されてもよく、一般には、１つ又はそれ以上の乳化剤、増粘剤、着色剤も含むであろう。
【００５３】
口内の局所投与に適した製剤としては、風味を付けた基剤、通常はショ糖とアカシア、又はトラガカント、に活性成分を備えたトローチ剤；ゼラチンとグリセリン、又はショ糖とアカシアなどの不活性な基剤に活性成分を備えた錠剤；及び適切な液体担体に活性成分を備えた洗口剤が挙げられる。
【００５４】
直腸の投与に適した担体が個体の医薬製剤は、最も好ましくは、単位投薬座薬として提供される。適切な担体としては、ココアバターやこの分野で通常用いられる他の材料が挙げられ、座薬は、活性化合部を、その後に型の中で冷却され成形される、軟化又は融解した担体とともに混合することによって、都合よく形成することができる。
【００５５】
膣の投与に適した製剤は、活性成分に加えて、この分野において適切であることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、又はスプレーとして提供することができる。
【００５６】
経鼻投与のために、本発明の化合物は、液体スプレー又は分散性の粉末として、又は滴剤の形態で用いることができる。滴剤は、一つ以上の分散剤、可溶化剤、又は懸濁化剤も備えた、水溶性又は非水溶性の基剤とともに製剤することができる。液体スプレーは、好都合なことに加圧型包装から供給される。
【００５７】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、吸入器、噴霧器、又は加圧型包装、又はエアゾールスプレーを供給する他の便利な手段から、都合よく供給される。加圧型包装は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスなど、適切な高圧ガスを含んでいてもよい。加圧されたエアゾールの場合、投薬単位は測定量を供給するためのバルブを備えることによって、決定することができる。
【００５８】
あるいは、吸息又は吸引により投与するために、本発明の化合物は、乾燥粉末組成、例えば、この化合物とラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態で供給可能である。この粉末組成は単位投薬形態で、例えば、カプセル又はカートリッジ、又は、例えば、ゼラチン又はブリスター包装で与えることができ、そこから粉末を、吸入器を用いて投与することができる。
【００５９】
要求される場合は、上述の製剤は、活性成分の持続した放出を与えるために適合させることができる。
【００６０】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）から式(III）の化合物の少なくとも１つと、アナグレライド、ヒドロキシ尿素、Ｐ３２、ブスルファン、アスピリン、クロピドグレル、α−インターフェロン、チクロピジン、及びジピリダモールから選ばれるさらなる治療薬の少なくとも１つを含む、血小板血症の治療に有用な組み合わせが提供される。
【００６１】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）から式(III）の化合物の少なくとも１つと、アナグレライド、ヒドロキシ尿素、ブスルファン、α−インターフェロンから選ばれるさらなる治療薬の少なくとも１つを含む、血小板血症の治療に有用な組み合わせが提供される。
【００６２】
上で言及した組み合わせを、医薬製剤の形態で使用するために好都合に与えることができ；そして、このため、薬学的に許容可能な担体とともに上で明示されたような組み合わせからなる医薬製剤は、本発明のさらなる実施形態を構成する。
【００６３】
この組み合わせの個々の成分は、連続して、又は同時に、個々の医薬製剤で、又は混合した医薬製剤で、投与することができる。
【００６４】
式（Ｉ）から式(III）の化合物、又はその平衡化した形態が第二の治療薬との組み合わせで用いられるとき、それぞれの化合物の投薬量は、化合物が単独で使用されるときと同じであっても異なっていてもよい。適切な投薬量は、この分野で通常の知識を有する者によって容易に正しく評価されるだろう。
【００６５】
本発明の化合物と第二の治療薬の間の比率は、この分野で通常の知識を有する者によって容易に正しく評価されるだろう。例えば、本発明の化合物：第二の治療薬を、約１：５０００〜約１：５００、約１：５００〜約１：１００、約１：１〜約１：５０、約１：１〜約１：３０、約１：１〜約１：２０、約１：１〜約１：１５、約１：１〜約１：１０、約１：１〜約１：５、約１：１〜約１：３で使用してもよい。
【００６６】
さらなる治療薬が添加された場合は、比率はそれ相応に調整されるだろう。
【００６７】
米国仮出願第６０／５９８，４３２号（２００４年８月４日出願）、及びここに同時に出願されたその仮出願ではない出願は、両方とも末梢動脈障害の治療とホスホジエステラーゼIIIの阻害のためにこの文書の化合物を対象にしているが、その全体が言及されることによってここに組み込まれる。
【００６８】
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を説明するために提供されるものであり、範囲を限定するものと判断されるべきではない。
【実施例１】
【００６９】
本発明の化合物番号１の合成
２７１のｍ／ｚ値を有する化合物番号１の、Ｎ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソアセトアミド（１）を合成した。化合物番号１は、その水化物（２）としても存在することができる。
【００７０】
【化３０】
【００７１】
化合物番号１の合成
【００７２】
【化３１】
【００７３】
この要求されたアルデヒド（１）へのアプローチは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）型カップリングアプローチを用いた、２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン（Ａ）とグリオキサル酸水化物（Ｂ）の反応を必要とした。
【００７４】
（Ａ）とグリオキサル酸（Ｂ）のカップリングは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行われた。製品（Ａ）は、この分野で知られた方法によって得られる（例えば、米国特許第６，１９４，４２０号、２００１年２月２７日発行、を参照）。少量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を加えて製品（Ａ）の溶解を助けた。これらの試薬をジクロロメタン溶媒中で混合すると、沈殿物が生じた。この沈殿物を濾別し、溶媒を蒸発させた。この粗製反応混合物をＬＣ−ＭＳによって分析したところ、９０％の出発物質と、７％の質量数が２７１の物質が示された。
【００７５】
この反応は、１５０ｍｇスケールで実施した。この反応中に生成した沈殿物（１７０ｍｇ）を集め、濾液の内容物と同様に分析した。ＬＣ-ＭＳ分析によると、沈殿物は２つの主要な成分、製品（Ａ）（ピーク面積２５％）と質量数が２７１の物質（ピーク面積６６％）から構成されていた；しかし、同じ物質のＮＭＲ分析により、主成分は、実際は、カップリング試薬ＤＣＣが反応した形である、ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）であることが示された。ＨＰＬＣによってこの物質の精製を試みたところ、ＤＣＵは除去された（ＮＭＲ分析により測定）が、（Ａ）（ピーク面積１８％）と質量数が２７１の物質（ピーク面積７３％）の混合物が得られた。しかし、生成物を含んだ唯一の芳香族のピークがＮＭＲスペクトルに見られた。
【００７６】
化合物番号１の精製は、逆相クロマトグラフィーを用いることによって成功した。水からメタノールの勾配溶媒により、３つの明確な画分が得られた：はじめに（Ａ）、２番目に質量数が２７１の物質、そして、最後にＤＣＵ（ＮＭＲとＨＰＬＣ分析により測定）。
【００７７】
上で示したように、化合物番号１は化合物番号３と化合物番号４の平衡化した形態である。したがって、上述したように、この実施例の条件下では、化合物は相互変換しており、化合物番号３と化合物番号４（ともに３−ヒドロキシアナグレライドとして知られている）も存在しているものと思われる。
【実施例２】
【００７８】
化合物番号１の別の合成法
ステップ１
［スキーム１：出発物質（ＲＬ６０３）］
【００７９】
【化３２】
【００８０】
２．２当量の水素化ナトリウムと１．１当量の２，３−イソプロピリデングリセリン酸エチルを用いることによって、ＲＬ６０３は、確実に穏やかによい収率でアシル化されて、生成物Ｂ（スキーム１）が得られる。水素化ナトリウムとともにＴＨＦ中で、５０℃で３０分、不活性雰囲気下で加熱することによって、ＲＬ６０３のアニオンを生成させた。つぎに、混合物を室温まで冷却し、エステルを加え、反応は３日間撹拌した。蛍光性の酸化された不純物の生成を防ぐために、生成物の迅速な精製と処理が望まれる。精製は、通常の水抽出とシリカのクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／６０〜５０％ガソリンで溶出）によって行った。
【００８１】
［スキーム２：２，３−イソプロピリデングリセリン酸エチルの合成］
【００８２】
【化３３】
【００８３】
２，３−イソプロピリデングリセリン酸エチルを準備した。１，２：５，６−ジ−イソプロピリデン−マンニトールを、過ヨウ素酸ナトリウム又は過ヨウ素酸テトラ−ブチルアンモニウムのいずれかで処理し、つづいて過マンガン酸カリウムで処理し、粗製イソプロピリデン−グリセリン酸カリウムを得たが、これはエタノールから再結晶によって精製できる。これをＤＭＦ中で、好ましくはヨードエタン又はジエチル硫酸（後者を使用すると生成物の回収が難しくなる）で処理し、エチルエステルを生成させた（スキーム２）。必要に応じてこのエステルを蒸留した。
【００８４】
ステップ２
［スキーム３：化合物Ｂの化合物Ｃへの加水分解］
【００８５】
【化３４】
【００８６】
アセタール−アシル化ＲＬ６０３誘導体Ｂを、水：ＴＨＦの５０：５０混合液中で、０．１Ｍ ＨＣｌで一晩処理したところ、ＲＬ６０３と求められるジオールＣのほぼ等量の混合物が得られた（スキーム３）。５：３の水：トリフルオロ酢酸を１時間使用すると、非常にきれいに選択的に、求められるジオール（Ｃ）が得られ、溶媒の除去以外、精製は必要ない。
【００８７】
ステップ３
［化合物（Ｃ）の化合物番号１への変換及びＨＰＬＣ］
メタノール水又はアセトン中で過ヨウ素酸ナトリウムを用いることによって、ジオール（Ｃ）を化合物番号１へ変換した。ジオールは、溶解性が低い。ＲＬ６０３へ戻る加水分解と、化合物番号１の異性体と思われるものの生成が確認された（この化合物番号１の異性体（iso-化合物番号１）は、ジオール（Ｃ）の過ヨウ素酸塩分裂から生成した中間体のアルデヒドの環閉鎖の別モードに由来していると思われる）。
【００８８】
化合物番号１と化合物番号１の異性体（化合物番号５の互変体）の異性化を下記に示す：
【００８９】
【化３５】
【実施例３】
【００９０】
臍帯血ＣＤ３４＋細胞由来の分化した巨核球の培地における化合物番号１の評価
材料と方法
［薬品］化合物番号１を室温に保った。保存溶液（１０ｍＭ）をＤＭＳＯ又はＰＢＳ ｐＨ５．０で、示されるように作成した。細胞懸濁液に加える前に、保存溶液を培地中で速やかに希釈した。
【００９１】
細胞培養と巨核球系分化の分析
［細胞培養と投薬計画］臍帯血ＣＤ３４＋細胞を米国バイオホイットタッカー（Biowhittacker）から購入し、又は標準的な実験室の手順を用いた免疫磁気分離（immunomagneticselection）によって新たに分離した。細胞を２４ウェルの組織培養プレートに、０．１５×１０６細胞／ｍｌの密度で播種し、１２〜１４日間、４０ｎｇ／ｍｌのＴＰＯと、アナグレライド、化合物番号１、又は担体（ＤＭＳＯ）を含むイスコブ変法ダルベッコ培地（Iscove's modified Dulbecco's medium）（Mathur A, Hong Y, Martin JF, Erusalimsky JD (2001) Megakaryocytic differentiation is accompanied by a reduction in cell migratory potential. Br J Haematol 112:459 中で説明されている）で培養した。
【００９２】
［細胞計数］細胞密度を、シスメックスＣＤＡ−５００パーティクルアナライザー（Sysmex CDA-500 Particle Analyzer）を用いて測定した。
【００９３】
［巨核球系分化の分析］ＣＤ６１の発現（巨核球系分化のマーカー）を抗ＧＰIIIａ抗体を用いたフローサイトメトリーによって定量化した。細胞直径を、シスメックスＣＤＡ−５００パーティクルアナライザーを用いて測定した。
【００９４】
結果
［ＣＤ３４造血前駆細胞のＴＰＯ誘導巨核球系成熟に関する化合物番号１の評価］
血漿含有培地においてトロンボポイエチン（ＴＰＯ）を用いて成長させたＣＤ３４＋細胞の巨核球系成熟におけるアナグレライドと化合物番号１の効果を、培地中のＧＰIIIa陽性細胞の百分率を記録することによって、評価した。アナグレライドと化合物番号１は、３０ｍＭの低い濃度で、このプロセスの有意な阻害作用を引き起こした（それぞれコントロールに対し、アナグレライドと化合物番号１について、２８％と２０％の阻害作用、Ｐ＝０．００４と０．００５）。巨核球系成熟に対する活性に関し、アナグレライドと化合物番号１を詳細に比較したところ（図１）、投薬量の効果を考慮した場合に、その２つの化合物の間に有意な差異は見られなかった（化合物番号１対アナグレライドの分散分析（ＡＮＯＶＡ）によりＰ＝０．３８）。実際に、２つの化合物は等しい効力を持っており、ＩＣ５０は１１０〜１３０ｎＭであり、１μＭにおいて最大効力を有していた。図１の結果は、並行して実施された未処理のサンプルと相対的に示されている。表示されているように、値は、２〜４回の独立した実験の平均値±標準誤差（ＳＥ）を示している。それぞれの実験は、異なった提供者に由来する細胞で行った。
【００９５】
［インビトロの巨核球形成（megakaryocytopoiesis）における化合物番号１の全体的な効果］
表１は、アナグレライドと化合物番号１が、最終細胞密度、ＧＰIIIａ活性細胞の割合、この抗原の発現の相対レベル、細胞のサイズ（後者は細胞成熟とＤＮＡ量の両方の関数である）などの幾らかの巨核球分化パラメータにわたって、十分な類似した抑制作用を有していることを示している。
【００９６】
これらの培地中のアナグレライドと化合物番号１の抑制作用が巨核球系統に選択的であるか否かを判断するために、非巨核球系細胞の成長について、これらの成分の効果を評価した。１２日のコントロール培地において、この細胞（ＣＤ６１−）は全集団の２０〜３０％を示している。図２に、巨核球の特徴を発現する細胞の最終的な数の減少のはっきりとした対比が表されているように、アナグレライドも化合物番号１も非巨核球系細胞の成長を抑制しなかった。
【００９７】
【表１】
【００９８】
ＣＤ３４＋細胞を、材料と方法で説明したように、ＴＰＯを追加した血漿含有培地中で、示された化合物（１．０μＭ）の存在下、又は非存在下で１２日間培養した。図２の結果は、未処理のサンプルと相対的に示されている。値は、異なった提供者に由来する細胞で行なわれた、表示された回数の独立した実験の平均値±ＳＥを示している。コントロールに対して、＊はＰ＜０．０５；＊＊はＰ＜０．０１。
【実施例４】
【００９９】
６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン（化合物番号３）の合成
【０１００】
【化３６】
【０１０１】
試薬と条件：
ステップ（ｉ）：ＫＭｎＯ４、ＫＯＨ、水、室温、４時間、濾過及び蒸発、ついでＤＭＦ、ヨウ化エチル、室温、一晩、水抽出（aqueous work-up）、全体で収率５６％。
【０１０２】
ステップ（ii）：２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン、
【０１０３】
【化３７】
【０１０４】
ＮａＨ、ＴＨＦ，５０℃、３０分、ついで室温、４８時間、水抽出及びカラムクロマトグラフィー、収率５０％。
【０１０５】
ステップ（iii）：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、水、室温、１時間、蒸発、凍結乾燥及びエーテルとともに粉砕、収率１００％。
【０１０６】
ステップ（iv）：ＮａＩＯ４、ｐＨ５．１緩衝液、アセトン、１０℃、２０分、蒸発、凍結乾燥及びカラムクロマトグラフィー、収率３１％。
【０１０７】
精製
生成物のクロマトグラフによる分離（異性体である化合物番号５（６，７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］キナゾリン−２−オン）からの分離）を、圧縮空気圧力下のガラスカラム中の順相シリカで、０〜１０％メタノール／１００〜９０％酢酸エチルの勾配で溶出して、実施した。画分を、数滴の濃縮アンモニアを含むＴＨＦ（テトラヒドロフラン）で溶出するＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によって分析した。
【０１０８】
分析データ：
ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ，：７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５８＋４．４７（２Ｈ，ＡＢシステム，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１３０．００， １２９．４９， １２５．３２， １２０．４１， １１３．０５， ８１．２９， ４１．８９（弱いサンプル、いくつかのシグナルは決定されなかった。）
赤外分光分析
ＩＲ（ニート）：１６４３，１５６３，１４７１ｃｍ−１.
質量分析
（ＥＩ）：２７１（Ｍ＋，１００％），２１４（８６％），１９９（３４％）．
分子量決定
高分解能質量分析：計算値 ２７０．９９１５３２ 検出値 ２７０．９９２３７１
融点
融点：１７０℃（分解）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血小板血症を治療するために有用な化合物に関する。本発明はまた、血小板数を低減させるために有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板血症は、血小板の増加又は異常な産生を伴う慢性疾患である。血小板は血液凝固に関係しているため、それらの異常な産生は、患者の消化管出血、心臓麻痺と心臓拍動の危険性が増加するという結果を伴う、血栓の不適切な産生又は出血を招く可能性がある。
【０００３】
アナグレライドは、本態性血小板血症や種々のほかの骨髄増殖症候群の治療に用いられるキナゾリン誘導ホスホジエステラーゼ阻害薬である。アナグレライドは、米国とカナダで本態性血小板血症の治療のために１９９７年に承認され発売された。１９９８年の１２月に、米国食品医薬品局は、特に、真性赤血球増加症（ＰＶ）と慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む、骨髄増殖症候群に従属的な血小板血症を有する患者の治療のために、アナグレライドの拡大ラベルを承認した。
【０００４】
本発明により包含される化合物は、３−ヒドロキシアナグレライドである。これは、アナグレライドの代謝産物である（例えば、米国公開第２００４０２０９９０７号として公開された米国特許出願第１０／７６２，５６６号を参照）。
【０００５】
アナグレライドの様々な代謝産物は、文献中で検討されている：Erusalimsky et al. (2002) Is the platelet lowering activity of anagrelidemediated by its major metabolite 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline(RL603)? Exp Hematol. 30:625-7；Lane et al. (2001) Anagrelidemetabolite induces thrombocytopenia in mice by inhibiting megakaryocyte maturation without inducing platelet aggregation. Exp Hematol. 29:1417-241；及びGaver et al. (1981) Disposition of anagrelide, an inhibitor of platelet aggregation. Clin PharmacolTher. 29:381-6。
【０００６】
本発明の目的の一つは、血小板血症を治療するために用いられる可能性のあるアナグレライドに関連する化合物を提供することである。
【発明の開示】
【０００７】
一実施形態において、本発明は、
【化１３】
【化１４】
【化１５】
である化合物、その平衡化した形態、その薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２は、
【化１６】
又は
【化１７】
であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシル模倣基であり；及び
ＸとＹは独立してＨ又はハロゲンである。
【０００８】
上記化合物について好ましくは、ベンジル環の５位と６位にＸとＹの置換基を含む。
【０００９】
式（Ｉ）から式(III）の化合物は、血小板血症の治療と血小板数の低減に有用である。式（Ｉ）から式(III）の化合物は、少なくとも１つのほかの治療剤と組み合わせて用いることができる。
【００１０】
本発明はまた、式（Ｉ）から式(III）の化合物のいずれかと薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とからなる医薬製剤を提供する。
【００１１】
さらなる実施例において、血小板血症の治療用の薬剤を製造するための、式（Ｉ）から式(III）の化合物の使用法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】以下の実施例３でより十分に説明されるように、ＴＰＯ誘導巨核球系（ＭＫ）成熟におけるアナグレライドと化合物番号１の効果を比較する用量反応グラフである。
【図２】以下の実施例３でより十分に説明されるように、アナグレライドと化合物番号１による巨核細胞形成の選択的阻害を比較するグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
特に定義されない限り、ここで用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明の属する分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。ここで引用される、すべての刊行物、特許出願、特許、その他の参考文献は、それらの全体が引用されて組み込まれる。抵触の場合は、定義を含む本明細書は規制されるだろう。さらに、材料、方法、例は、単に説明的なものであって、限定することを意図しているものではない。
【００１４】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、以下の実施形態におけるものを、独立して又は組み合わせて、包含している。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、
【化１８】
【化１９】
【化２０】
の式の化合物、その平衡化した形態、その薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２は、
【化２１】
又は
【化２２】
であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシル模倣（hydroxymimetic）基であり；及び
ＸとＹは独立して、Ｈ又はハロゲンである。
【００１６】
好ましい実施形態は、ベンジル環の５位と６位にＸとＹの置換基を含む。
【００１７】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【００１８】
一実施形態において、Ｒ３は、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ＯＨ又はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ３は、ＯＨである。
【００１９】
一実施形態において、Ｘは、Ｈ又はハロゲンである。別の実施形態において、Ｘは、Ｈである。別の実施形態において、Ｘは、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｙは、Ｈ又はＣｌである。別の実施形態において、Ｙは、Ｈである。別の実施形態において、Ｙは、Ｃｌである。
【００２０】
一実施形態において、治療される血小板血症は、骨髄増殖性の血液疾患を伴う。
【００２１】
一実施形態において、血小板血症は、本態性血小板血症（ＥＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原因不明の骨髄化生（ＡＭＭ）、又は鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）を伴う。
【００２２】
さらなる実施形態において、血小板血症は、ＥＴ、ＣＭＬ、ＰＶ、ＡＭＭ、又はＳＣＡが原因となって引き起こされたものである。
【００２３】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）から(III）の化合物は、患者の血小板数を低減するために使用可能である。
【００２４】
本発明の化合物としては、Ｎ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソアセトアミドである
【化２３】
と；Ｎ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソアセトアミド水化物である
【化２４】
と；６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オンである
【化２５】
と；６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オンである
【化２６】
と；６，７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］キナゾリン−２−オンである
【化２７】
が挙げられる。
【００２５】
本発明によれば、化合物は、十分に純粋な形態である。
【００２６】
本発明で用いられる用語「十分に純粋」は、標準的な分析方法により測定したときに、化合物が少なくとも８０％純粋であり、好ましくは少なくとも８５％純粋であり、より好ましくは少なくとも９０％純粋であり、さらにより好ましくは少なくとも９５％純粋であり、最も好ましくは少なくとも９９％純粋であることを意味する。
【００２７】
いかなる理論に拘束されることなく（機構の理解は本発明の実施に必要ではなく、本発明は特定の機構に限定されない）、本発明者らは、本発明の化合物が平衡化した形態にあると考えている。本発明の化合物の平衡化した形態は、以下のように表現される：
【化２８】
【００２８】
ここで用いられる用語「平衡化した形態」は、式（Ｉ）から（III）の化合物の互変体を含む。
【００２９】
本発明の化合物の平衡化した形態は、下記のようにも表現される。
【００３０】
【化２９】
【００３１】
このすべての平衡化した形態は、本発明の範囲に含まれる。
【００３２】
この分野で通常の知識を有する者によって、化合物（Ｉ）から（III）が互変体又は光学異性体として存在してもよいことが理解されるだろう。この化合物のすべての平衡化した異性体と互変体は、本発明の範囲内に含まれる。単一の光学異性体又は鏡像異性体は、この分野でよく知られた方法、例えば、キラルＨＰＬＣ、酵素分解、及びキラル助剤によって得ることができ、或いは、立体選択的に合成可能である。
【００３３】
ここで用いられる「ヒドロキシ模倣」は、ヒドルキシル（−ＯＨ）基に関係する化学的な官能基を表している。これは、水素結合の供与体又は受容体として振舞うことのできる官能基である。ヒドロキシ模倣基の例としては、限定されないがＮＨ２−とＳＨ−が挙げられる。
【００３４】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩もまた提供される。一般式（Ｉ）から（III）の化合物の用語「薬学的に許容可能な塩」に関して、それが意味するものは、薬学的に許容可能な無機及び有機の酸と塩基から誘導されたものである。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体、薬学的に許容可能ではないが、本発明の化合物とその薬学的に許容可能な酸付加塩を取得するときの中間体として有用かもしれない。
【００３５】
適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、ＮＲ４（ここで、Ｒは、Ｃ１−４アルキル）塩が挙げられる。
【００３６】
本出願で用いられる用語「アルキル」は、置換されていない又は置換された（ハロゲン、ニトロ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシル、アミノ、又はＣＯＯＱ、ここで、ＱはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニルによって）直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素部分（例えば、イソプロピル、エチル、フルオロエチル又はシクロプロピル）を表す。アルキルという用語は、１つ以上の水素元素がハロゲン、より好ましくは、ハロゲンはフッ素によって置換されたアルキル（例えば、−ＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３）をも含むことを意図している。
【００３７】
ここで用いられる用語「アルケニル」と「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和基（例えば、アリル）を含むアルキル（上記で定義した）を表す。
【００３８】
硫黄原子を含む場合、硫黄原子は、異なった酸化状態：Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であってもよい。このすべての酸化状態は、本発明の範囲内にある。
【００３９】
ここでハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
【００４０】
状態、疾患又は病気の「治療すること」又は「治療」は：
（１）状態、疾患又は病気で苦しませ又はかかりやすくする可能性があるが、状態、疾患又は病気の臨床症状又は潜在症状を未だに経験又は露呈していない、哺乳類に現れる状態、疾患又は病気の臨床症状の出現を予防又は遅延させること、
（２）状態、疾患又は病気を抑制すること、すなわち、病気の進展又はその再発（維持治療の場合）又は少なくとも１つのその臨床症状又は潜在症状を停止、低減又は遅延させること、或いは、
（３）病気を緩和すること、すなわち、状態、疾患又は病気、又は少なくとも１つのその臨床症状又は潜在症状を後退させること、
を含む。
【００４１】
「治療的に効果的な量」は、状態、疾患又は病気を治療するために患者に投与されたときに、その治療を達成するために十分な化合物の量を意味する。「治療的に効果的な量」は、化合物、病気及とその重症度、及び治療される対象の年齢、体重、体調と感応性によって異なるだろう。
【００４２】
それが必要となる患者は、本発明の化合物の投与によって恩恵を受ける個体、例えば人間や他の哺乳類である。
【００４３】
治療される患者に対する恩恵は、統計的に有意であるか、少なくとも患者や医師に認知可能である。
【００４４】
治療に用いるために必要とされる本発明の化合物の量は、選択された個々の化合物によってのみ異なるのではなく、投与の経路、治療を要する病気の性状、患者の年齢と状態によっても異なり、最終的には主治医や獣医の判断によることが理解されるであろう。しかしながら、通常、適切な投与量は、１日につき約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり、好ましくは、１日につき約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、１日につき約０．００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、最も望ましくは、１日につき約０．００１〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。さらなる実施形態においては、その範囲は１日につき約０．１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ体重、０．５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、及び１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。
【００４５】
望ましい投与量は、好都合に単回投与で与えられてもよく、又は分割投与として適切な間隔をおいて、例えば、１日に２回、３回、４回又はそれ以上で投与されてもよい。その化合物が経皮又は徐放性製剤で投与される場合は、その化合物は１日に１回又はそれ以下で投与されてもよい。
【００４６】
その化合物は、例えば、活性成分を単位剤形ごとに０．１〜５０ｍｇ、好都合には０．１〜５ｍｇ、又は最も好都合には０．１〜５ｍｇ含有する単位剤形で、好都合に投与される。よりさらなる実施形態において、その化合物は、例えば、活性成分を単位剤形ごとに１０〜１５００ｍｇ、好ましくは２０〜１０００ｍｇ、又はより好ましくは５０〜７００ｍｇ含有する単位剤形で、好都合に投与可能である。
【００４７】
理想的にはその活性成分は、約０．０１〜約５μＭ、約０．０１〜約１μＭ、約０．０１〜約７５μＭ、約２〜約５０μＭ、又は約３〜約３０μＭの活性化合物の最高血漿濃度を達成するために投与されるべきである。例えば、活性成分の０．１〜５％溶液を、状況に応じて生理食塩水溶液で、静脈注射することによって、又は、約０．１〜約５ｍｇ又は約１〜約５００ｍｇの活性成分を含む丸薬として経口投与することによって、これを達成することができる。望ましい血中濃度は、約０．０００１〜約１．０ｍｇ／ｋｇ／時間、又は約０．０００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／時間の活性成分を供給する連続注入によって、又は約０．００１〜約０．１ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続注入によって、維持することができる。さらなる実施形態において、望ましい血中濃度は、約０．０１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／時間の活性成分を供給する連続注入によって、又は約０．４〜約１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続注入によって、維持することができる。
【００４８】
治療に用いるために、本発明の化合物は未加工の化学薬品として投与可能ではあるが、医薬製剤中に活性成分を与えるのが好ましい。本発明はしたがって、さらに、式（Ｉ）から式（III）の化合物、又はその平衡化した形態と、１つ又はそれ以上の薬学的に許容可能な担体と、及び、付加的に他の医薬及び／又は予防薬の成分からなる医薬製剤を提供する。担体は、製剤の他の成分と相性がよく、その受容者に有毒でない、という意味で、「許容可能」でなければならない。
【００４９】
医薬製剤としては、経口、直腸、鼻、局所（頬と舌下を含む）、経皮、膣、又は非経口（筋肉、皮下及び静脈を含む）の投与に適したもの、又は、吸息や吸入による投与に適した形態のものが挙げられる。その製剤は、必要に応じて、好都合なように別個の投薬単位で与えられてもよく、薬学の分野でよく知られたいずれの方法によって調製されてもよい。すべての方法は、活性化合物を液体担体又は微細に分割された固体担体又は両方と結合させるステップと、そして、必要な場合は、その製品を望ましい剤形に成形するステップを備えている。
【００５０】
経口投与に適した医薬製剤は、カプセル、カシェ剤、又は錠剤（それぞれ規定量の活性成分を含む）などの別個の単位として；粉剤、又は顆粒として；又は、溶液、懸濁液、又は乳濁液として、好都合なように提供することができる。活性成分は、丸薬、舐剤、又はペーストとしても提供することができる。経口投与のための錠剤とカプセルは、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤、又は湿潤剤などの従来の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、この分野でよく知られた方法を用いてコーティングされてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態であってもよく、又は、使用前に水や他の適切な媒体とともに構成される乾燥製品であってもよい。この液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水溶性媒体（食用油を含む）、防腐剤などの従来の添加剤を含んでいてもよい。
【００５１】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、静脈内ボーラス、又は連続注入などの注射）のために製剤されてもよく、アンプル剤、予め充填された注射器、小体積注入の単位投薬形態、又は、防腐剤が添加された複数投薬容器で提供されてもよい。その組成は、油性又は水性の媒体中の、懸濁液、溶液、又は乳濁液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調剤用の薬剤を含んでいてもよい。その代わりに、その活性成分は、無菌固体の無菌分離によって、又は、液体からの凍結乾燥によって得られ、使用前に、適切な媒体、例えば、無菌であって発熱物質を含まない水とともに構成されるための、粉末の形態であってもよい。
【００５２】
表皮に局所的に投与するために、本発明の化合物は、軟膏、クリーム又はローションとして、又は経皮パッチとして製剤されてもよい。その経皮パッチは、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、又はｔ−アネトールなどの浸透促進剤を含んでいてもよい。軟膏とクリームは、例えば、適切な増粘剤、及び／又はゲル化剤を添加した、水性又は油性の基剤をとともに製剤されてもよい。ローションは、水性又は油性の基剤を用いて製剤されてもよく、一般には、１つ又はそれ以上の乳化剤、増粘剤、着色剤も含むであろう。
【００５３】
口内の局所投与に適した製剤としては、風味を付けた基剤、通常はショ糖とアカシア、又はトラガカント、に活性成分を備えたトローチ剤；ゼラチンとグリセリン、又はショ糖とアカシアなどの不活性な基剤に活性成分を備えた錠剤；及び適切な液体担体に活性成分を備えた洗口剤が挙げられる。
【００５４】
直腸の投与に適した担体が個体の医薬製剤は、最も好ましくは、単位投薬座薬として提供される。適切な担体としては、ココアバターやこの分野で通常用いられる他の材料が挙げられ、座薬は、活性化合部を、その後に型の中で冷却され成形される、軟化又は融解した担体とともに混合することによって、都合よく形成することができる。
【００５５】
膣の投与に適した製剤は、活性成分に加えて、この分野において適切であることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、又はスプレーとして提供することができる。
【００５６】
経鼻投与のために、本発明の化合物は、液体スプレー又は分散性の粉末として、又は滴剤の形態で用いることができる。滴剤は、一つ以上の分散剤、可溶化剤、又は懸濁化剤も備えた、水溶性又は非水溶性の基剤とともに製剤することができる。液体スプレーは、好都合なことに加圧型包装から供給される。
【００５７】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、吸入器、噴霧器、又は加圧型包装、又はエアゾールスプレーを供給する他の便利な手段から、都合よく供給される。加圧型包装は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスなど、適切な高圧ガスを含んでいてもよい。加圧されたエアゾールの場合、投薬単位は測定量を供給するためのバルブを備えることによって、決定することができる。
【００５８】
あるいは、吸息又は吸引により投与するために、本発明の化合物は、乾燥粉末組成、例えば、この化合物とラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態で供給可能である。この粉末組成は単位投薬形態で、例えば、カプセル又はカートリッジ、又は、例えば、ゼラチン又はブリスター包装で与えることができ、そこから粉末を、吸入器を用いて投与することができる。
【００５９】
要求される場合は、上述の製剤は、活性成分の持続した放出を与えるために適合させることができる。
【００６０】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）から式(III）の化合物の少なくとも１つと、アナグレライド、ヒドロキシ尿素、Ｐ３２、ブスルファン、アスピリン、クロピドグレル、α−インターフェロン、チクロピジン、及びジピリダモールから選ばれるさらなる治療薬の少なくとも１つを含む、血小板血症の治療に有用な組み合わせが提供される。
【００６１】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）から式(III）の化合物の少なくとも１つと、アナグレライド、ヒドロキシ尿素、ブスルファン、α−インターフェロンから選ばれるさらなる治療薬の少なくとも１つを含む、血小板血症の治療に有用な組み合わせが提供される。
【００６２】
上で言及した組み合わせを、医薬製剤の形態で使用するために好都合に与えることができ；そして、このため、薬学的に許容可能な担体とともに上で明示されたような組み合わせからなる医薬製剤は、本発明のさらなる実施形態を構成する。
【００６３】
この組み合わせの個々の成分は、連続して、又は同時に、個々の医薬製剤で、又は混合した医薬製剤で、投与することができる。
【００６４】
式（Ｉ）から式(III）の化合物、又はその平衡化した形態が第二の治療薬との組み合わせで用いられるとき、それぞれの化合物の投薬量は、化合物が単独で使用されるときと同じであっても異なっていてもよい。適切な投薬量は、この分野で通常の知識を有する者によって容易に正しく評価されるだろう。
【００６５】
本発明の化合物と第二の治療薬の間の比率は、この分野で通常の知識を有する者によって容易に正しく評価されるだろう。例えば、本発明の化合物：第二の治療薬を、約１：５０００〜約１：５００、約１：５００〜約１：１００、約１：１〜約１：５０、約１：１〜約１：３０、約１：１〜約１：２０、約１：１〜約１：１５、約１：１〜約１：１０、約１：１〜約１：５、約１：１〜約１：３で使用してもよい。
【００６６】
さらなる治療薬が添加された場合は、比率はそれ相応に調整されるだろう。
【００６７】
米国仮出願第６０／５９８，４３２号（２００４年８月４日出願）、及びここに同時に出願されたその仮出願ではない出願は、両方とも末梢動脈障害の治療とホスホジエステラーゼIIIの阻害のためにこの文書の化合物を対象にしているが、その全体が言及されることによってここに組み込まれる。
【００６８】
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を説明するために提供されるものであり、範囲を限定するものと判断されるべきではない。
【実施例１】
【００６９】
本発明の化合物番号１の合成
２７１のｍ／ｚ値を有する化合物番号１の、Ｎ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソアセトアミド（１）を合成した。化合物番号１は、その水化物（２）としても存在することができる。
【００７０】
【化３０】
【００７１】
化合物番号１の合成
【００７２】
【化３１】
【００７３】
この要求されたアルデヒド（１）へのアプローチは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）型カップリングアプローチを用いた、２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン（Ａ）とグリオキサル酸水化物（Ｂ）の反応を必要とした。
【００７４】
（Ａ）とグリオキサル酸（Ｂ）のカップリングは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行われた。製品（Ａ）は、この分野で知られた方法によって得られる（例えば、米国特許第６，１９４，４２０号、２００１年２月２７日発行、を参照）。少量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を加えて製品（Ａ）の溶解を助けた。これらの試薬をジクロロメタン溶媒中で混合すると、沈殿物が生じた。この沈殿物を濾別し、溶媒を蒸発させた。この粗製反応混合物をＬＣ−ＭＳによって分析したところ、９０％の出発物質と、７％の質量数が２７１の物質が示された。
【００７５】
この反応は、１５０ｍｇスケールで実施した。この反応中に生成した沈殿物（１７０ｍｇ）を集め、濾液の内容物と同様に分析した。ＬＣ-ＭＳ分析によると、沈殿物は２つの主要な成分、製品（Ａ）（ピーク面積２５％）と質量数が２７１の物質（ピーク面積６６％）から構成されていた；しかし、同じ物質のＮＭＲ分析により、主成分は、実際は、カップリング試薬ＤＣＣが反応した形である、ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）であることが示された。ＨＰＬＣによってこの物質の精製を試みたところ、ＤＣＵは除去された（ＮＭＲ分析により測定）が、（Ａ）（ピーク面積１８％）と質量数が２７１の物質（ピーク面積７３％）の混合物が得られた。しかし、生成物を含んだ唯一の芳香族のピークがＮＭＲスペクトルに見られた。
【００７６】
化合物番号１の精製は、逆相クロマトグラフィーを用いることによって成功した。水からメタノールの勾配溶媒により、３つの明確な画分が得られた：はじめに（Ａ）、２番目に質量数が２７１の物質、そして、最後にＤＣＵ（ＮＭＲとＨＰＬＣ分析により測定）。
【００７７】
上で示したように、化合物番号１は化合物番号３と化合物番号４の平衡化した形態である。したがって、上述したように、この実施例の条件下では、化合物は相互変換しており、化合物番号３と化合物番号４（ともに３−ヒドロキシアナグレライドとして知られている）も存在しているものと思われる。
【実施例２】
【００７８】
化合物番号１の別の合成法
ステップ１
［スキーム１：出発物質（ＲＬ６０３）］
【００７９】
【化３２】
【００８０】
２．２当量の水素化ナトリウムと１．１当量の２，３−イソプロピリデングリセリン酸エチルを用いることによって、ＲＬ６０３は、確実に穏やかによい収率でアシル化されて、生成物Ｂ（スキーム１）が得られる。水素化ナトリウムとともにＴＨＦ中で、５０℃で３０分、不活性雰囲気下で加熱することによって、ＲＬ６０３のアニオンを生成させた。つぎに、混合物を室温まで冷却し、エステルを加え、反応は３日間撹拌した。蛍光性の酸化された不純物の生成を防ぐために、生成物の迅速な精製と処理が望まれる。精製は、通常の水抽出とシリカのクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／６０〜５０％ガソリンで溶出）によって行った。
【００８１】
［スキーム２：２，３−イソプロピリデングリセリン酸エチルの合成］
【００８２】
【化３３】
【００８３】
２，３−イソプロピリデングリセリン酸エチルを準備した。１，２：５，６−ジ−イソプロピリデン−マンニトールを、過ヨウ素酸ナトリウム又は過ヨウ素酸テトラ−ブチルアンモニウムのいずれかで処理し、つづいて過マンガン酸カリウムで処理し、粗製イソプロピリデン−グリセリン酸カリウムを得たが、これはエタノールから再結晶によって精製できる。これをＤＭＦ中で、好ましくはヨードエタン又はジエチル硫酸（後者を使用すると生成物の回収が難しくなる）で処理し、エチルエステルを生成させた（スキーム２）。必要に応じてこのエステルを蒸留した。
【００８４】
ステップ２
［スキーム３：化合物Ｂの化合物Ｃへの加水分解］
【００８５】
【化３４】
【００８６】
アセタール−アシル化ＲＬ６０３誘導体Ｂを、水：ＴＨＦの５０：５０混合液中で、０．１Ｍ ＨＣｌで一晩処理したところ、ＲＬ６０３と求められるジオールＣのほぼ等量の混合物が得られた（スキーム３）。５：３の水：トリフルオロ酢酸を１時間使用すると、非常にきれいに選択的に、求められるジオール（Ｃ）が得られ、溶媒の除去以外、精製は必要ない。
【００８７】
ステップ３
［化合物（Ｃ）の化合物番号１への変換及びＨＰＬＣ］
メタノール水又はアセトン中で過ヨウ素酸ナトリウムを用いることによって、ジオール（Ｃ）を化合物番号１へ変換した。ジオールは、溶解性が低い。ＲＬ６０３へ戻る加水分解と、化合物番号１の異性体と思われるものの生成が確認された（この化合物番号１の異性体（iso-化合物番号１）は、ジオール（Ｃ）の過ヨウ素酸塩分裂から生成した中間体のアルデヒドの環閉鎖の別モードに由来していると思われる）。
【００８８】
化合物番号１と化合物番号１の異性体（化合物番号５の互変体）の異性化を下記に示す：
【００８９】
【化３５】
【実施例３】
【００９０】
臍帯血ＣＤ３４＋細胞由来の分化した巨核球の培地における化合物番号１の評価
材料と方法
［薬品］化合物番号１を室温に保った。保存溶液（１０ｍＭ）をＤＭＳＯ又はＰＢＳ ｐＨ５．０で、示されるように作成した。細胞懸濁液に加える前に、保存溶液を培地中で速やかに希釈した。
【００９１】
細胞培養と巨核球系分化の分析
［細胞培養と投薬計画］臍帯血ＣＤ３４＋細胞を米国バイオホイットタッカー（Biowhittacker）から購入し、又は標準的な実験室の手順を用いた免疫磁気分離（immunomagneticselection）によって新たに分離した。細胞を２４ウェルの組織培養プレートに、０．１５×１０６細胞／ｍｌの密度で播種し、１２〜１４日間、４０ｎｇ／ｍｌのＴＰＯと、アナグレライド、化合物番号１、又は担体（ＤＭＳＯ）を含むイスコブ変法ダルベッコ培地（Iscove's modified Dulbecco's medium）（Mathur A, Hong Y, Martin JF, Erusalimsky JD (2001) Megakaryocytic differentiation is accompanied by a reduction in cell migratory potential. Br J Haematol 112:459 中で説明されている）で培養した。
【００９２】
［細胞計数］細胞密度を、シスメックスＣＤＡ−５００パーティクルアナライザー（Sysmex CDA-500 Particle Analyzer）を用いて測定した。
【００９３】
［巨核球系分化の分析］ＣＤ６１の発現（巨核球系分化のマーカー）を抗ＧＰIIIａ抗体を用いたフローサイトメトリーによって定量化した。細胞直径を、シスメックスＣＤＡ−５００パーティクルアナライザーを用いて測定した。
【００９４】
結果
［ＣＤ３４造血前駆細胞のＴＰＯ誘導巨核球系成熟に関する化合物番号１の評価］
血漿含有培地においてトロンボポイエチン（ＴＰＯ）を用いて成長させたＣＤ３４＋細胞の巨核球系成熟におけるアナグレライドと化合物番号１の効果を、培地中のＧＰIIIa陽性細胞の百分率を記録することによって、評価した。アナグレライドと化合物番号１は、３０ｍＭの低い濃度で、このプロセスの有意な阻害作用を引き起こした（それぞれコントロールに対し、アナグレライドと化合物番号１について、２８％と２０％の阻害作用、Ｐ＝０．００４と０．００５）。巨核球系成熟に対する活性に関し、アナグレライドと化合物番号１を詳細に比較したところ（図１）、投薬量の効果を考慮した場合に、その２つの化合物の間に有意な差異は見られなかった（化合物番号１対アナグレライドの分散分析（ＡＮＯＶＡ）によりＰ＝０．３８）。実際に、２つの化合物は等しい効力を持っており、ＩＣ５０は１１０〜１３０ｎＭであり、１μＭにおいて最大効力を有していた。図１の結果は、並行して実施された未処理のサンプルと相対的に示されている。表示されているように、値は、２〜４回の独立した実験の平均値±標準誤差（ＳＥ）を示している。それぞれの実験は、異なった提供者に由来する細胞で行った。
【００９５】
［インビトロの巨核球形成（megakaryocytopoiesis）における化合物番号１の全体的な効果］
表１は、アナグレライドと化合物番号１が、最終細胞密度、ＧＰIIIａ活性細胞の割合、この抗原の発現の相対レベル、細胞のサイズ（後者は細胞成熟とＤＮＡ量の両方の関数である）などの幾らかの巨核球分化パラメータにわたって、十分な類似した抑制作用を有していることを示している。
【００９６】
これらの培地中のアナグレライドと化合物番号１の抑制作用が巨核球系統に選択的であるか否かを判断するために、非巨核球系細胞の成長について、これらの成分の効果を評価した。１２日のコントロール培地において、この細胞（ＣＤ６１−）は全集団の２０〜３０％を示している。図２に、巨核球の特徴を発現する細胞の最終的な数の減少のはっきりとした対比が表されているように、アナグレライドも化合物番号１も非巨核球系細胞の成長を抑制しなかった。
【００９７】
【表１】
【００９８】
ＣＤ３４＋細胞を、材料と方法で説明したように、ＴＰＯを追加した血漿含有培地中で、示された化合物（１．０μＭ）の存在下、又は非存在下で１２日間培養した。図２の結果は、未処理のサンプルと相対的に示されている。値は、異なった提供者に由来する細胞で行なわれた、表示された回数の独立した実験の平均値±ＳＥを示している。コントロールに対して、＊はＰ＜０．０５；＊＊はＰ＜０．０１。
【実施例４】
【００９９】
６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン（化合物番号３）の合成
【０１００】
【化３６】
【０１０１】
試薬と条件：
ステップ（ｉ）：ＫＭｎＯ４、ＫＯＨ、水、室温、４時間、濾過及び蒸発、ついでＤＭＦ、ヨウ化エチル、室温、一晩、水抽出（aqueous work-up）、全体で収率５６％。
【０１０２】
ステップ（ii）：２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン、
【０１０３】
【化３７】
【０１０４】
ＮａＨ、ＴＨＦ，５０℃、３０分、ついで室温、４８時間、水抽出及びカラムクロマトグラフィー、収率５０％。
【０１０５】
ステップ（iii）：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、水、室温、１時間、蒸発、凍結乾燥及びエーテルとともに粉砕、収率１００％。
【０１０６】
ステップ（iv）：ＮａＩＯ４、ｐＨ５．１緩衝液、アセトン、１０℃、２０分、蒸発、凍結乾燥及びカラムクロマトグラフィー、収率３１％。
【０１０７】
精製
生成物のクロマトグラフによる分離（異性体である化合物番号５（６，７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］キナゾリン−２−オン）からの分離）を、圧縮空気圧力下のガラスカラム中の順相シリカで、０〜１０％メタノール／１００〜９０％酢酸エチルの勾配で溶出して、実施した。画分を、数滴の濃縮アンモニアを含むＴＨＦ（テトラヒドロフラン）で溶出するＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によって分析した。
【０１０８】
分析データ：
ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ，：７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５８＋４．４７（２Ｈ，ＡＢシステム，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１３０．００， １２９．４９， １２５．３２， １２０．４１， １１３．０５， ８１．２９， ４１．８９（弱いサンプル、いくつかのシグナルは決定されなかった。）
赤外分光分析
ＩＲ（ニート）：１６４３，１５６３，１４７１ｃｍ−１.
質量分析
（ＥＩ）：２７１（Ｍ＋，１００％），２１４（８６％），１９９（３４％）．
分子量決定
高分解能質量分析：計算値 ２７０．９９１５３２ 検出値 ２７０．９９２３７１
融点
融点：１７０℃（分解）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
十分に純粋な形態の式
【化１】
【化２】
【化３】
の化合物、その平衡化した形態、その化合物の薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩であって、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２は、
【化４】
又は
【化５】
であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシル模倣基であり；及び
ＸとＹは独立して、Ｈ又はハロゲンである化合物。
【請求項２】
式
【化６】
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が
【化７】
である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨ又はＣ１−６アルキルである請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨである請求項２記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＨ又はハロゲンである請求項２記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＨ又はＣｌである請求項２記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣｌである請求項２記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＣｌである請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
又は
【化１２】
である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物の治療的に効果的な量を、患者へその必要に応じて投与することを備えた血小板血症の治療方法。
【請求項１２】
血小板血症が本態性血小板血症（ＥＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原因不明の骨髄化生（ＡＭＭ）、又は鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）を伴う請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
請求項１０記載の化合物の治療的に効果的な量を、患者へその必要に応じて投与することを備えた血小板血症の治療方法。
【請求項１４】
血小板血症が本態性血小板血症（ＥＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原因不明の骨髄化生（ＡＭＭ）、又は鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）を伴う請求項１４記載の方法。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物の少なくとも１つと、アナグレライド、ヒドロキシ尿素、Ｐ３２、ブスルファン、アスピリン、クロピドグレル、α−インターフェロン、チクロピジン、及びジピリダモールから選ばれる治療薬の少なくとも１つを含む組成。
【請求項１】
十分に純粋な形態の式
【化１】
【化２】
【化３】
の化合物、その平衡化した形態、その化合物の薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩であって、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２は、
【化４】
又は
【化５】
であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシル模倣基であり；及び
ＸとＹは独立して、Ｈ又はハロゲンである化合物。
【請求項２】
式
【化６】
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が
【化７】
である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨ又はＣ１−６アルキルである請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨである請求項２記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＨ又はハロゲンである請求項２記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＨ又はＣｌである請求項２記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣｌである請求項２記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＣｌである請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
又は
【化１２】
である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物の治療的に効果的な量を、患者へその必要に応じて投与することを備えた血小板血症の治療方法。
【請求項１２】
血小板血症が本態性血小板血症（ＥＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原因不明の骨髄化生（ＡＭＭ）、又は鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）を伴う請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
請求項１０記載の化合物の治療的に効果的な量を、患者へその必要に応じて投与することを備えた血小板血症の治療方法。
【請求項１４】
血小板血症が本態性血小板血症（ＥＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原因不明の骨髄化生（ＡＭＭ）、又は鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）を伴う請求項１４記載の方法。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物の少なくとも１つと、アナグレライド、ヒドロキシ尿素、Ｐ３２、ブスルファン、アスピリン、クロピドグレル、α−インターフェロン、チクロピジン、及びジピリダモールから選ばれる治療薬の少なくとも１つを含む組成。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００８−５０９１６２（Ｐ２００８−５０９１６２Ａ）
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２５０６９（Ｐ２００７−５２５０６９）
【出願日】平成１７年８月４日（２００５．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２８０８６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１７８２２
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（５０７０３７０１３）シア ホールディングス，アーゲー (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月４日（２００５．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２８０８６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１７８２２
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（５０７０３７０１３）シア ホールディングス，アーゲー (2)
【Ｆターム（参考）】
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