説明

キナゾリン誘導体

【課題】血管形成及び/又は亢進した血管透過性に関連した病態の治療方法の提供。
【解決手段】式(I)で示されるキナゾリン誘導体。


[式中、環Cは5〜6員の複素環式部分であり、Zは−O−、−NH−、−S−又は−CH2−であり、R1は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシメチル、等の任意の置換基を示す。]


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物
【化1】

[式中:
環Cは、飽和していても不飽和であってもよく、芳香族であっても非芳香族であってもよく、O、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式部分であり;
Zは−O−、−NH−、−S−又は−CH2−であり;
1は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシメチル、ジ(C1-4アルコキシ)メチル、C1-4アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、フェニル基、ベンジル基であるか又はO、S及びNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環式基を表し{当該複素環式基は芳香族であっても非芳香族であってもよく、飽和していても(環の炭素又は窒素原子を介して連結する)又は不飽和であってもよく(環の炭素原子を介して連結する)、及び当該フェニル、ベンジル又は複素環式基は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、C2-4アルカノイル、C1-4アルカノイルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルスルファニル、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1-4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1-4アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アミノアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、及びモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル及びピラゾリジニルから選択される飽和複素環式基(当該飽和複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びC1-4アルコキシカルボニルから選択される1又は2個の置換基を有していてもよい)から選択される置換基を5個まで有していてもよい];及びさらにR1は、カルボキシ、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-3アルキル又はフェニルC2-4アルキル(ここで当該フェニル部分は環Cに直接連結しているフェニル環について定義した上記リストから選択される置換基を5個まで有していてもよい)を表してもよく;
nは0〜5の整数であり;
mは0〜3の整数であり;
2は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルスルファニル、−NR34(ここで、R3及びR4は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はC1-3アルキルを表す)、又はR51−を表し{ここで、X1は、直接の結合、−O−、−CH2−、−OCO−、カルボニル、−S−、−SO−、−SO2−、−NR6CO−、−CONR7−、−SO2NR8−、−NR9SO2−又は−NR10−を表し(ここでR6、R7、R8、R9及びR10はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す)、R5は以下の18群の1つから選択される:
1)水素又は、置換されてないか又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される1個又はそれ以上の基で置換されていてもよいC1-5アルキル;
2)C1-5アルキルX2COR11(ここでX2は−O−又は−NR12−を表し、R12は水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表し、R11はC1-3アルキル、−NR1314又は−OR15を表し、ここでR13、R14及びR15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、C1-3アルキル、C4-5アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す);
3)C1-5アルキルX316(ここでX3は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−NR17CO−、−CONR18−、−SO2NR19−、−NR20SO2−又は−NR21−を表し、ここでR17、R18、R19、R20及びR21はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表し、R16は水素、C1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、O、S及びNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環式基を表し、当該C1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1-4アルコキシから選択される1〜2個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4シアノアルキル及びC1-4アルコキシカルボニルから選択される1〜2個の置換基を有していてもよい);
4)C1-5アルキルX41-5アルキルX522(ここで、X4及びX5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR23CO−、−CONR24−、−SO2NR25−、−NR26SO2−又は−NR27−であり、ここでR23、R24、R25、R26及びR27はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表し、R22は水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す);
5)R28(ここでR28は、O、S及びNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、5〜6員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル及びC1-4アルコキシカルボニルから選択される1又は2個の置換基を有していてもよい);
6)C1-5アルキルR28(ここでR28は上記に定義した通りである);
7)C2-5アルケニルR28(ここでR28は上記に定義した通りである);
8)C2-5アルキニルR28(ここでR28は上記に定義した通りである);
9)R29(ここでR29はピリドン基、フェニル基、又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、5〜6員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−CONR3031及び−NR32COR33から選択される置換基を5個まで有していてもよく、ここでR30、R31、R32及びR33は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、C1-4アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す);
10)C1-5アルキルR29(ここでR29は上記に定義した通りである);
11)C2-5アルケニルR29(ここでR29は上記に定義した通りである);
12)C2-5アルキニルR29(ここでR29は上記に定義した通りである);
13)C1-5アルキルX629(ここで、X6は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR34CO−、−CONR35−、−SO2NR36−、−NR37SO2−又は−NR38−であり、ここでR34、R35、R36、R37及びR38はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表し、R29は上記に定義した通りである);
14)C2-5アルケニルX729(ここで、X7は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR39CO−、−CONR40−、−SO2NR41−、−NR42SO2−又は−NR43−を表し、ここでR39、R40、R41、R42及びR43はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表し、R29は上記に定義した通りである);
15)C2-5アルキニルX829(ここで、X8は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR44CO−、−CONR45−、−SO2NR46−、−NR47SO2−又は−NR48−を表し、ここでR44、R45、R46、R47及びR48はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表し、R29は上記に定義した通りである);
16)C1-3アルキルX91-3アルキルR29(ここで、X9は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR49CO−、−CONR50−、−SO2NR51−、−NR52SO2−又は−NR53−を表し、ここでR49、R50、R51、R52及びR53はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表し、R29は上記に定義した通りである);
17)C1-3アルキルX91-3アルキルR28(ここで、X9及びR28は上記に定義した通りである);及び
18)C1-3アルキルR541-3アルキルX955(ここでX9は上記に定義した通りであり、R54及びR55は、水素、C1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びO、S及びNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環式基からそれぞれ独立して選択され、当該C1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1-4アルコキシから選択される1〜2個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4シアノアルキル及びC1-4アルコキシカルボニルから選択される1〜2個の置換基を有していてもよい。但し、R54は水素ではあり得ない)];
さらに、R51−中のC1-5アルキル、C2-5アルケニル又はC2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される1つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい]、
又はその塩の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び/又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用。
【請求項2】
式Iaの化合物
【化2】

[式中:
環C、R1、R2、n及びZは請求項1に定義した通りであるが、R2は水素ではなく;及び、R2aは水素、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、−NR3a4a(ここで、R3a及びR4aは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はC1-3アルキルを表す)、又はR5a(CH2za1a{ここで、R5aは、O、S及びNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル及びC1-4アルコキシから選択される1又は2個の置換基を有していてもよく、zaは0〜4の整数であり、X1aは、直接の結合、−O−、−CH2−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR6aCO−、−CONR7a−、−SO2NR8a−、−NR9aSO2−又は−NR10a−を表す(ここでR6a、R7a、R8a、R9a及びR10aはそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す)}]、
又はその塩の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び/又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用。
【請求項3】
式Ibの化合物
【化3】

[式中:
環C、R1、R2及びnは請求項1に定義した通りであるが、R2は水素ではなく、R2aは請求項2に定義した通りであり;及び
Zbは−O−又は−S−である]、
又はその塩の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び/又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用。
【請求項4】
式IIの化合物
【化4】

[式中:
環C、R1、R2及びnは請求項1に定義した通りであるが、R2は以下の適合基を有さず:
水素、置換されているか又は置換されていないC1-5アルキル、ハロゲノ、C1-5アルコキシ、フェノキシ又はフェニルC1-5アルコキシ;
2aは請求項2に定義した通りであり;及び
Zbは請求項3に定義した通りである]、又はその塩。
【請求項5】
Zbが−O−である、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
2aがメトキシである、請求項4又は5に記載の化合物。
【請求項7】
環CがO、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族部分である、請求項4〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
請求項4〜7のいずれか1項に記載の化合物であって、R1がフェニル基であるか又はO、S及びNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する(環炭素原子を介して連結した)5〜6員の複素芳香族基であり、当該フェニル又は複素芳香族基が請求項1に定義した通りに所望により置換されている、前記化合物。
【請求項9】
請求項4〜8のいずれか1項に記載の化合物であって、R2がヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-3アルキル、シアノ、アミノ又はR51−を表す[ここで、X1は請求項1に定義した通りであり、R5は以下の18群の1つから選択され:
1)置換されていないか又は1個又はそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4アルキル、又は置換されていないか又はヒドロキシ及びアミノから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC2-4アルキル;
2)C2-3アルキルX2COR11(ここでX2は請求項1に定義した通りであり、R11は−NR1314又は−OR15を表し、R13、R14及びR15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれC1-2アルキル又はC1-2アルコキシエチルを表す);
3)C2-4アルキルX316(ここでX3は請求項1に定義した通りであり、R16はC1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される基であり、当該の基は炭素原子を介してX3に連結し、当該C1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1-2アルコキシから選択される1〜2個の置換基を有していてもよく、当該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-2アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル及びC1-2アルコキシから選択される1個の置換基を有していてもよい);
4)C2-3アルキルX42-3アルキルX522(ここでX4及びX5は請求項1に定義した通りであり、R22は水素又はC1-3アルキルを表す);
5)C1-4アルキルR59(ここでR59はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イル及び1,3−ジチアン−2−イルから選択される基であり、当該の基は炭素原子を介してC1-4アルキルへ連結し、及び当該の基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2アルコキシC1-3アルキル及びC1-2アルキルスルホニルC1-3アルキルから選択される1又は2個の置換基を有していてもよい)又はC2-4アルキルR60(ここでR60はモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル及びピペリジノから選択される基であり、当該の基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシ、C1-2アルコキシC1-3アルキル及びC1-2アルキルスルホニルC1-3アルキルから選択される1又は2個の置換基を有していてもよい);
6)C3-4アルケニルR61(ここでR61は上記に定義したようなR59又はR60を表す);
7)C3-4アルキニルR61(ここでR61は上記に定義したようなR59又はR60を表す);
8)R29(ここでR29は請求項1に定義した通りである);
9)C1-4アルキルR29(ここでR29は請求項1に定義した通りである);
10)1−R29プロプ−1−エン−3−イル又は1−R29ブト−2−エン−4−イル(ここでR29は請求項1に定義した通りであるが、R5が1−R29プロプ−1−エン−3−イルである場合、R29は炭素原子を介してアルケニル基に連結する);
11)1−R29プロプ−1−イン−3−イル又は1−R29ブト−2−イン−4−イル(ここでR29は請求項1に定義した通りであるが、R5が1−R29プロプ−1−イン−3−イルである場合、R29は炭素原子を介してアルキニル基に連結する);
12)C1-5アルキルX629(ここでX6及びR29は請求項1に定義した通りである);
13)1−(R297)ブト−2−エン−4−イル(ここでX7及びR29は請求項1に定義した通りである);
14)1−(R298)ブト−2−イン−4−イル(ここでX8及びR29は請求項1に定義した通りである);
15)C2-3アルキルX91-2アルキルR29(ここでX9及びR29は請求項1に定義した通りである);
16)R28(ここでR28は請求項1に定義した通りである);
17)C2-3アルキルX91-2アルキルR28(ここでX9及びR28は請求項1に定義した通りである);及び
18)C2-3アルキルR541-2アルキルX955(ここでX9、R54及びR55は請求項1に定義した通りである);
及び、さらに、R51−中のC1-5アルキル、C2-5アルケニル又はC2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される1個又はそれ以上の置換基を有していてもよい]、前記化合物。
【請求項10】
請求項4〜9のいずれか1項に記載の化合物であって、R2が2−メトキシエトキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、3−メトキシプロポキシ、2−メチルスルホニルエトキシ、3−メチルスルホニルプロポキシ、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ、3−(イミダゾル−1−イル)プロポキシ、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エトキシ、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ、2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エトキシ、3−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロポキシ、2−(N−メトキシアセチル−N−メチルアミノ)エトキシ、3−(N−メトキシアセチル−N−メチルアミノ)プロポキシ、N−メチルピペリジン−3−イルメトキシ、4−(ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン−イルオキシ、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ、3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ、2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ、3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ、2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ、3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ、2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エトキシ、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エトキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−(メチルピペリジノ)エトキシ、3−(メチルピペリジノ)プロポキシ、2−(エチルピペリジノ)エトキシ、3−(エチルピペリジノ)プロポキシ、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エトキシ、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロポキシ、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エトキシ、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロポキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−(ピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(ピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(メチルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(メチルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(エチルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(エチルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エトキシ、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エトキシ、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロポキシ、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エチル、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ又は1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシを表す、前記化合物。
【請求項11】
4−(5−(4−メトキシフェニル)ピラゾル−3−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン、
4−(5−(4−メトキシフェニル)ピラゾル−3−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン、6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−4−(5−フェニルピラゾル−3−イルオキシ)キナゾリン、
4−(5−(3−フリル)ピラゾル−3−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(5−フェニルピラゾル−3−イルオキシ)キナゾリン、
7−(2−(イミダゾル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−4−(5−フェニルピラゾル−3−イルオキシ)キナゾリン、
4−(5−(4−クロロフェニル)ピラゾル−3−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−4−(5−フェニルピラゾル−3−イルオキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−(5−フェニルピラゾル−3−イルオキシ)キナゾリン、
4−(5−(4−メトキシフェニル)ピラゾル−3−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(2−(1,2,3−トリアゾル−1−イル)エトキシ)キナゾリン及び
4−(5−(4−メトキシフェニル)ピラゾル−3−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン、及びそれらの塩から選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項12】
7−(2−メトキシエトキシ)−4−(5−フェニルピラゾル−3−イルオキシ)キナゾリン、
4−(5−(2−フルオロフェニル)ピラゾル−3−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(5−(3−ニトロフェニル)ピラゾル−3−イルオキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(5−(4−ニトロフェニル)ピラゾル−3−イルオキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(5−(4−ピリジル)ピラゾル−3−イルオキシ)キナゾリン、
4−(5−(4−フルオロフェニル)ピラゾル−3−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン及び
6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−(5−(4−メトキシフェニル)ピラゾル−3−イルオキシ)キナゾリン、
及びそれらの塩から選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項13】
6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)−4−(5−フェニルピラゾル−3−イルアミノ)キナゾリン、
及び6,7−ジメトキシ−4−(5−フェニルピラゾル−3−イルオキシ)キナゾリンから選択される請求項1に記載の化合物、又はそれらの塩の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び/又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用。
【請求項14】
製剤的に許容される塩の形態をした、請求項4〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項15】
式Iの化合物又はその塩を製造する方法であって、
(a)式IIIの化合物を
【化5】

(式中、R2及びmは請求項1に定義した通りであり、L1は置換し得る部分である)、式IVの化合物と反応させること
【化6】

(式中、環C、R1、Z及びnは請求項1に定義した通りである);
(b)式Iの化合物及びその塩(式中、少なくと1つのR2はR51であり、ここでR5は請求項1に定義した通りであり、X1は−O−、−S−、−OCO−又は−NR10−であり、R10は独立して水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す)を、式Vの化合物と
【化7】

(式中、環C、Z、R1、R2及びnは請求項1に定義した通りであり、X1は本節に定義した通りであり、sは0〜2の整数である)
式VIの化合物との反応により製造してもよいこと
5−L1 (VI)
(式中、R5は請求項1に定義した通りであり、L1は上記に定義した通りである);
(c)式Iの化合物及びその塩(式中、少なくとも1つのR2はR51であり、ここでR5は請求項1に定義した通りであり、X1は−O−、−S−、−OCO−又は−NR10−である:ここでR10は水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルである)を、式VIIの化合物と
【化8】

式VIIIの化合物との反応により製造してもよいこと
5−X1−H (VIII)
(式中、R1、R2、R5、環C、Z及びnは請求項1に定義した通りであり、L1は上記に定義した通りであり、X1は本節に定義した通りである);
(d)式Iの化合物及びその塩{式中、少なくとも1つのR2はR51であり、ここでX1は請求項1に定義した通りであり、R5はC1-5アルキルR62であって、R62は以下の9群の1つから選択される:
1)X101-3アルキル(ここでX10は−O−、−S−、−SO2−、−NR63CO−又は−NR64SO2−を表し、R63及びR64は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルである);
2)NR6566(ここでR65及びR66は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルである);
3)X111-5アルキルX522(ここでX11は−O−、−S−、−SO2−、−NR67CO−、−NR68SO2−又は−NR69−を表し、R67、R68及びR69は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルであり、X5及びR22は請求項1に定義した通りである);
4)R28(ここでR28は請求項1に定義した通りである);
5)X1229(ここでX12は−O−、−S−、−SO2−、−NR70CO−、−NR71SO2−又は−NR72−を表し、R70、R71及びR72は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルであり、R29は請求項1に定義した通りである);
6)X131-5アルキルR29、好ましくはX131-3アルキルR29(ここでX13は−O−、−S−、−SO2−、−NR73CO−、−NR74SO2−又は−NR75−を表し、R73、R74及びR75はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表し、R29は請求項1に定義した通りである);
7)R29(ここでR29は請求項1に定義した通りである);
8)X141-3アルキルR28(ここでX14は−O−、−S−、−SO2−、−NR76CO−、−NR77SO2−又は−NR78−を表し、R76、R77及びR78はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表し、R28は請求項1に定義した通りである);及び
9)R541-3アルキルX955(ここでR54、R55及びX9は請求項1に定義した通りである)}を、式IXの化合物を
【化9】

(式中、X1、R1、R2、環C、Z及びnは請求項1に定義した通りであり、s及びL1は上記に定義した通りである)式Xの化合物と反応させることによって製造してもよいこと
62−H (X)
(ここでR62は上記に定義した通りである);
(e)式Iの化合物及びその塩{式中、置換基(R2mの1つ又はそれ以上は−NR7980により表され、ここでR79とR80のうち片方(他方は水素である)又は両方はC1-3アルキルである}を、置換基(R2mがアミノ基である式Iの化合物とアルキル化剤との反応によって製造してもよいこと;
(f)X1が−SO−又は−SO2−である式Iの化合物及びその塩を、X1が−S−又は−SO−である対応化合物からの酸化により製造してもよいこと;
及び式Iの化合物の塩が必要とされる場合は、得られた化合物を、所望の塩を得るために酸又は塩基と反応させることを含む、前記方法。
【請求項16】
製剤的に許容される賦形剤又は担体とともに、請求項4〜12のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその製剤的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項17】
抗血管形成効果及び/又は血管透過性抑制効果のような治療を必要とする温血動物においてその効果を産生するための方法であって、請求項1に記載の式Iの化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。

【公開番号】特開2011−126888(P2011−126888A)
【公開日】平成23年6月30日(2011.6.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−6012(P2011−6012)
【出願日】平成23年1月14日(2011.1.14)
【分割の表示】特願2000−575861(P2000−575861)の分割
【原出願日】平成11年10月5日(1999.10.5)
【出願人】(300022641)アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Fターム(参考)】