キナルギンの製造方法
【課題】 抗ウィルス剤の原料として有用なキナルギンを、高い収率で得る製造方法、又はキナルギンを原料とする薬学的に活性な化合物の製造方法を提供する。
【解決手段】 式（Ｉ）：
【化５】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-3 −アルキルなどである）で示されるキナルギン又はその誘導体の製造方法であって、キナルジン酸スクシンイミドエステルをアスパラギン又はその塩と反応させる方法、あるいは、この方法を含む薬学的に活性な化合物の製造方法。
【解決手段】 式（Ｉ）：
【化５】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-3 −アルキルなどである）で示されるキナルギン又はその誘導体の製造方法であって、キナルジン酸スクシンイミドエステルをアスパラギン又はその塩と反応させる方法、あるいは、この方法を含む薬学的に活性な化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、キナルギン（quinargine：Ｎ−（２−キノリルカルボニル）アスパラギン）又はキナルギン誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】キナルギンはそれ自体公知であり、文献、例えばＥＰ特許出願第６１１，７７４号明細書に記載がある。これは薬理学的に活性な化合物の製造中間体である。すなわち、キナルギンは、前記ＥＰ特許出願明細書の実施例７に記載のように、主としてウィルス感染症、特にＨＩＶ又は他のレトロウィルスによる感染症の治療に適している薬理学的に活性な化合物に変換することができる。
【０００３】上記したタイプのキナルジン酸（quinaldic acid）誘導体の製造に関しては、いろいろな反応経路が記述されている。例えば、Davis は、通常良好な収率で進行するキナルジン酸クロリドと一級及び二級アミン、アミノ酸並びにアミノ酸エステルとのSchotten-Baumann条件下での反応を記載している（J. Am. Chem. Soc. (1959), 24, 1691-1694)。このScotten-Baumann 反応において、１０％水酸化ナトリウム溶液中でアシル化される物質は酸クロリドとともに、これが消費されるまで攪拌される。この反応は大過剰のアルカリ及び酸クロリドを用いて実施される。しかし、キナルギン及びその誘導体の製造においては、この方法は中程度の収率をもたらすのみである。
【０００４】Andersonらは、ペプチド合成においてＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを用いることを記載している（Anderson et al. (1964) J. Am. Chem. Soc. 86,1839-1842）。水溶性がより大きいことを考慮すると、これらのエステルは対応のＮ−ヒドロキシフタルイミドエステルよりも一般に該合成に適している。Ｎ−アシルアミノ酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの製造は、一般にＮ−アシル−アミノ酸をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと、混合酸無水物法にしたがって、特にジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて反応させることにより（P. Stelzel in Houben-Weyl: "Methoden der organischen Chemie; Synthese von Peptiden", volume 15, part 2, p.214, (1974))実施される。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを、次いで有機性−水性混合溶媒中で対応のアミノ酸と反応させる。
【０００５】Wendlberger もまた、ヒドロキシスクシンイミドエステルをペプチド合成において用いることを記載している（Houben-Weyl: "Methoden der organischen Chemie; Synthese von Peptiden", volume 15, part 2 p.130(1974)）。加水分解及び加アルコール分解に対する感受性の低さと比較して、その高いアミノ分解性のために、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルは、有機溶媒中においてのみならず、エタノール／水、ジオキサン／水などの有機性−水性混合溶媒中においてもペプチド合成を可能にしている。また、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル類によるペプチド合成は、ジクロロメタン／水のような、二相系においても実施されうる。
【０００６】２Ｓ−Ｎ−（キノリン−２−イルカルボニル）アミノ−３−オキソ−３−アミノプロパン酸は、ＰＣＴ特許出願公開パンフレットＷＯ９５／２０９６２に記載されている。ここでは、対応のペンタフルオロフェニルエステルとアスパラギンの反応は、ジオキサン−水混合物中で実施される。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】上記したすべての製法は、それらをキナルギン及び対応の誘導体の製造に用いる場合には重大な欠点を有している。すなわち、反応が、定量的な収率からほど遠い収率で進行する。これは主として加水分解副産物の生成によるものである。結果として、反応混合物は高価な処理工程に付さなければならない。さらに、毒性のあるペンタフルオロフェノールのような、困った副産物（ＷＯ９５／２０９６２）が、キナルギン及びそれぞれのキナルギン誘導体製造の間に生成し、現段階の当該技術の方法を用いる大規模な製法も十分には達成されない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は、当該技術の現状において公知である欠点を回避したものである。式（Ｉ）：
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-3 −アルキル、ハロ−Ｃ1-3 −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-3 −アルキル、Ｃ1-3 −アルコキシ、Ｃ1-3 −アルキルチオ、Ｃ1-3 −アルキルチオ−Ｃ1-3 −アルキル、ニトロ又はトリフルオロメチル、好ましくは水素を表す）で示されるキナルギン又はキナルギン誘導体の製造に関する本発明は、式（II）：
【００１１】
【化４】
【００１２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、上記と同義である）で示されるスクシンイミドエステル誘導体の、水性の反応媒質中、中性pH値におけるアスパラギン又はアスパラギン塩との反応に基づく。
【００１３】この製法は、キナルギン（Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−アスパラギン）の製造に特に適している。Ｓ−又はＲ−キナルギンは、用いられるアスパラギン又はアスパラギン塩に応じて得られる。
【００１４】式（II）に対応する出発物質は既知であり、例えば、Andersonらの記載した方法（上記に引用）により製造される。スクシンイミドエステルの製造は、例えば、対応の酸成分をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと、ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えて反応させて実施される。
【００１５】本発明の製法は、式（II）のスクシンイミドエステルを、水性媒質中で、ほぼ中性のpH値において反応させることを含む。有利には、反応は、pH６〜８、好ましくは約７において起きる。pH値は、従来の緩衝系、例えば炭酸塩又はリン酸塩緩衝液により調整しうる。炭酸水素ナトリウムの水性溶液が好ましい。
【００１６】式（II）のＮ−スクシンイミドエステルの反応は、約２０〜７０℃、好ましくは５０℃で実施される。この反応の持続時間は、２〜８時間に至り、平均して２．５時間が定量的変換には十分である。
【００１７】反応バッチの仕上げ処理のために、メタノール及び濃塩酸を、温度を上昇させて加える。濃塩酸は、pH値が２．５〜３に調整されるように計算した量を添加する。有利には、３０〜７０℃、好ましくは５０℃で、ほぼ等モル量の塩酸を添加する。次いで、反応混合物を０〜３０℃、好ましくは１０℃まで２〜８時間、好ましくは２．５時間、一定の冷却速度で冷却する。次いで、反応生成物をろ過する。
【００１８】この方法によれば、式（Ｉ）の反応生成物は９０〜９３％の収率で得られ、これはほぼ定量的である。これに続く反応、例えばＨＩＶ阻害剤の製造のためのさらなる精製は必要ない。
【００１９】さらに、本発明は、薬学的に活性な物質の製造にも関する。例えば、Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギンを、ＥＰ特許出願第６３５，４９３号から公知である２−〔３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドと、カルボジイミドのようなカップリング剤及びＮ−ヒドロキシ化合物の存在下で、このＮ−ヒドロキシ化合物を触媒量用いて反応させる。ＥＰ特許出願第６１１，７７４号明細書の実施例７に記載されたように、上記物質は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、触媒量の１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて、不活性溶媒又は溶媒混合物、例えば酢酸エチル／テトラヒドロフラン中で、Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド又はそれから誘導される薬学的に適切な塩もしくは対応するエステルに転換される。Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド及びその上記した誘導体は、ＥＰ特許出願第３４６，８４７号及び４３２，６９５号明細書に記載されたように、抗ウィルス剤として、特にＨＩＶ阻害剤として用いられる。
【００２０】したがって、本発明はまた、これらの化合物の製造方法にも関する。そのような方法は、第一工程において、上記に記載したキナルギンの製造を含む。この物質を、これに続く工程で、上記したように２−〔３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドにより、Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドに変換し、場合によっては対応の塩、好ましくは対応のメタンスルホン酸塩へ、又はエステルへと転換する。
【００２１】本発明はまた、上記した方法の、上記化合物に続く化合物、特に、例えばＮ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドのようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造のための用途にも関する。
【００２２】さらに、本発明は、上記製造方法のいずれか１つにより得ることのできる物質に関する。
【００２３】
【実施例】
実施例１Ｓ−キナルギンの製造キナルジン酸スクシンイミドエステル２００mgを、弱い窒素流下、Ｌ−アスパラギン一水和物１１７ｇと、炭酸水素ナトリウム水溶液（６６ｇ／１．５リットル）中で攪拌しつつ（６００r/min)２時間反応させた。一定の加温速度で暖めることにより、白色懸濁液の内部温度が２時間以内に２０℃から５０℃まで昇温した。これにより白色懸濁液は明るい紅白色に変化した。反応を調節するために、ＨＰＬＣによりサンプル中のキナルジン酸スクシンイミドエステルの存在（＜０．５％）を確認した。混合物をさらに５０℃で０．５時間攪拌した。次いで反応を終了させ、メタノール７５０mlを反応混合物に加えた。５〜１０分後、この反応混合物はほぼ完全に溶液に移行した。次いで、濃塩酸約９０mlを、反応混合物のpHが２．５〜３に調整されるように加えた。白色のＳ−キナルギンがゆっくりと分離した。攪拌速度はそのままに保った。内部温度が５０℃〜５４℃に上昇した。塩酸をすべて加え終わったなら、一定の冷却速度で懸濁液を２．５時間以内に５４℃から１０℃まで冷却し、この温度で０．５時間さらに攪拌した。この懸濁液を内部ガラス吸引フィルター（直径１０cm、多孔率３）でろ過した。かなり大きな結晶のせいで迅速なろ過が可能になった。反応容器を数回母液で洗浄し、１０℃に冷却した。ろ取したケーキを、次いで脱ミネラル水各回３００mlで３回洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、真空乾燥器で（１５〜２０mbr)、６０℃で２４時間乾燥した。
収率：１８５．６〜１９０．３ｇ（９０〜９３％）；純度：≦９７％実施例２実施例１と同じ手順を用いた。Ｒ−キナルギンを、旋光度−５０．１°（Ｃ：１％ＤＭＦ）で、＞９９％の含量で、かつＳ−キナルギンの含量０．１％で得た。
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、キナルギン（quinargine：Ｎ−（２−キノリルカルボニル）アスパラギン）又はキナルギン誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】キナルギンはそれ自体公知であり、文献、例えばＥＰ特許出願第６１１，７７４号明細書に記載がある。これは薬理学的に活性な化合物の製造中間体である。すなわち、キナルギンは、前記ＥＰ特許出願明細書の実施例７に記載のように、主としてウィルス感染症、特にＨＩＶ又は他のレトロウィルスによる感染症の治療に適している薬理学的に活性な化合物に変換することができる。
【０００３】上記したタイプのキナルジン酸（quinaldic acid）誘導体の製造に関しては、いろいろな反応経路が記述されている。例えば、Davis は、通常良好な収率で進行するキナルジン酸クロリドと一級及び二級アミン、アミノ酸並びにアミノ酸エステルとのSchotten-Baumann条件下での反応を記載している（J. Am. Chem. Soc. (1959), 24, 1691-1694)。このScotten-Baumann 反応において、１０％水酸化ナトリウム溶液中でアシル化される物質は酸クロリドとともに、これが消費されるまで攪拌される。この反応は大過剰のアルカリ及び酸クロリドを用いて実施される。しかし、キナルギン及びその誘導体の製造においては、この方法は中程度の収率をもたらすのみである。
【０００４】Andersonらは、ペプチド合成においてＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを用いることを記載している（Anderson et al. (1964) J. Am. Chem. Soc. 86,1839-1842）。水溶性がより大きいことを考慮すると、これらのエステルは対応のＮ−ヒドロキシフタルイミドエステルよりも一般に該合成に適している。Ｎ−アシルアミノ酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの製造は、一般にＮ−アシル−アミノ酸をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと、混合酸無水物法にしたがって、特にジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて反応させることにより（P. Stelzel in Houben-Weyl: "Methoden der organischen Chemie; Synthese von Peptiden", volume 15, part 2, p.214, (1974))実施される。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを、次いで有機性−水性混合溶媒中で対応のアミノ酸と反応させる。
【０００５】Wendlberger もまた、ヒドロキシスクシンイミドエステルをペプチド合成において用いることを記載している（Houben-Weyl: "Methoden der organischen Chemie; Synthese von Peptiden", volume 15, part 2 p.130(1974)）。加水分解及び加アルコール分解に対する感受性の低さと比較して、その高いアミノ分解性のために、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルは、有機溶媒中においてのみならず、エタノール／水、ジオキサン／水などの有機性−水性混合溶媒中においてもペプチド合成を可能にしている。また、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル類によるペプチド合成は、ジクロロメタン／水のような、二相系においても実施されうる。
【０００６】２Ｓ−Ｎ−（キノリン−２−イルカルボニル）アミノ−３−オキソ−３−アミノプロパン酸は、ＰＣＴ特許出願公開パンフレットＷＯ９５／２０９６２に記載されている。ここでは、対応のペンタフルオロフェニルエステルとアスパラギンの反応は、ジオキサン−水混合物中で実施される。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】上記したすべての製法は、それらをキナルギン及び対応の誘導体の製造に用いる場合には重大な欠点を有している。すなわち、反応が、定量的な収率からほど遠い収率で進行する。これは主として加水分解副産物の生成によるものである。結果として、反応混合物は高価な処理工程に付さなければならない。さらに、毒性のあるペンタフルオロフェノールのような、困った副産物（ＷＯ９５／２０９６２）が、キナルギン及びそれぞれのキナルギン誘導体製造の間に生成し、現段階の当該技術の方法を用いる大規模な製法も十分には達成されない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は、当該技術の現状において公知である欠点を回避したものである。式（Ｉ）：
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-3 −アルキル、ハロ−Ｃ1-3 −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-3 −アルキル、Ｃ1-3 −アルコキシ、Ｃ1-3 −アルキルチオ、Ｃ1-3 −アルキルチオ−Ｃ1-3 −アルキル、ニトロ又はトリフルオロメチル、好ましくは水素を表す）で示されるキナルギン又はキナルギン誘導体の製造に関する本発明は、式（II）：
【００１１】
【化４】
【００１２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、上記と同義である）で示されるスクシンイミドエステル誘導体の、水性の反応媒質中、中性pH値におけるアスパラギン又はアスパラギン塩との反応に基づく。
【００１３】この製法は、キナルギン（Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−アスパラギン）の製造に特に適している。Ｓ−又はＲ−キナルギンは、用いられるアスパラギン又はアスパラギン塩に応じて得られる。
【００１４】式（II）に対応する出発物質は既知であり、例えば、Andersonらの記載した方法（上記に引用）により製造される。スクシンイミドエステルの製造は、例えば、対応の酸成分をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと、ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えて反応させて実施される。
【００１５】本発明の製法は、式（II）のスクシンイミドエステルを、水性媒質中で、ほぼ中性のpH値において反応させることを含む。有利には、反応は、pH６〜８、好ましくは約７において起きる。pH値は、従来の緩衝系、例えば炭酸塩又はリン酸塩緩衝液により調整しうる。炭酸水素ナトリウムの水性溶液が好ましい。
【００１６】式（II）のＮ−スクシンイミドエステルの反応は、約２０〜７０℃、好ましくは５０℃で実施される。この反応の持続時間は、２〜８時間に至り、平均して２．５時間が定量的変換には十分である。
【００１７】反応バッチの仕上げ処理のために、メタノール及び濃塩酸を、温度を上昇させて加える。濃塩酸は、pH値が２．５〜３に調整されるように計算した量を添加する。有利には、３０〜７０℃、好ましくは５０℃で、ほぼ等モル量の塩酸を添加する。次いで、反応混合物を０〜３０℃、好ましくは１０℃まで２〜８時間、好ましくは２．５時間、一定の冷却速度で冷却する。次いで、反応生成物をろ過する。
【００１８】この方法によれば、式（Ｉ）の反応生成物は９０〜９３％の収率で得られ、これはほぼ定量的である。これに続く反応、例えばＨＩＶ阻害剤の製造のためのさらなる精製は必要ない。
【００１９】さらに、本発明は、薬学的に活性な物質の製造にも関する。例えば、Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギンを、ＥＰ特許出願第６３５，４９３号から公知である２−〔３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドと、カルボジイミドのようなカップリング剤及びＮ−ヒドロキシ化合物の存在下で、このＮ−ヒドロキシ化合物を触媒量用いて反応させる。ＥＰ特許出願第６１１，７７４号明細書の実施例７に記載されたように、上記物質は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、触媒量の１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて、不活性溶媒又は溶媒混合物、例えば酢酸エチル／テトラヒドロフラン中で、Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド又はそれから誘導される薬学的に適切な塩もしくは対応するエステルに転換される。Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド及びその上記した誘導体は、ＥＰ特許出願第３４６，８４７号及び４３２，６９５号明細書に記載されたように、抗ウィルス剤として、特にＨＩＶ阻害剤として用いられる。
【００２０】したがって、本発明はまた、これらの化合物の製造方法にも関する。そのような方法は、第一工程において、上記に記載したキナルギンの製造を含む。この物質を、これに続く工程で、上記したように２−〔３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドにより、Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドに変換し、場合によっては対応の塩、好ましくは対応のメタンスルホン酸塩へ、又はエステルへと転換する。
【００２１】本発明はまた、上記した方法の、上記化合物に続く化合物、特に、例えばＮ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドのようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造のための用途にも関する。
【００２２】さらに、本発明は、上記製造方法のいずれか１つにより得ることのできる物質に関する。
【００２３】
【実施例】
実施例１Ｓ−キナルギンの製造キナルジン酸スクシンイミドエステル２００mgを、弱い窒素流下、Ｌ−アスパラギン一水和物１１７ｇと、炭酸水素ナトリウム水溶液（６６ｇ／１．５リットル）中で攪拌しつつ（６００r/min)２時間反応させた。一定の加温速度で暖めることにより、白色懸濁液の内部温度が２時間以内に２０℃から５０℃まで昇温した。これにより白色懸濁液は明るい紅白色に変化した。反応を調節するために、ＨＰＬＣによりサンプル中のキナルジン酸スクシンイミドエステルの存在（＜０．５％）を確認した。混合物をさらに５０℃で０．５時間攪拌した。次いで反応を終了させ、メタノール７５０mlを反応混合物に加えた。５〜１０分後、この反応混合物はほぼ完全に溶液に移行した。次いで、濃塩酸約９０mlを、反応混合物のpHが２．５〜３に調整されるように加えた。白色のＳ−キナルギンがゆっくりと分離した。攪拌速度はそのままに保った。内部温度が５０℃〜５４℃に上昇した。塩酸をすべて加え終わったなら、一定の冷却速度で懸濁液を２．５時間以内に５４℃から１０℃まで冷却し、この温度で０．５時間さらに攪拌した。この懸濁液を内部ガラス吸引フィルター（直径１０cm、多孔率３）でろ過した。かなり大きな結晶のせいで迅速なろ過が可能になった。反応容器を数回母液で洗浄し、１０℃に冷却した。ろ取したケーキを、次いで脱ミネラル水各回３００mlで３回洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、真空乾燥器で（１５〜２０mbr)、６０℃で２４時間乾燥した。
収率：１８５．６〜１９０．３ｇ（９０〜９３％）；純度：≦９７％実施例２実施例１と同じ手順を用いた。Ｒ−キナルギンを、旋光度−５０．１°（Ｃ：１％ＤＭＦ）で、＞９９％の含量で、かつＳ−キナルギンの含量０．１％で得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-3 −アルキル、ハロ−Ｃ1-3 −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-3 −アルキル、Ｃ1-3 −アルコキシ、Ｃ1-3 −アルキルチオ、Ｃ1-3 −アルキルチオ−Ｃ1-3 −アルキル、ニトロ又はトリフルオロメチルを表す）で示されるキナルギン又はキナルギン誘導体の製造方法であって、式（II）：
【化２】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、上記と同義である）で示されるスクシンイミドエステル誘導体を、水性反応媒質中、中性pH値においてアスパラギン又はアスパラギン塩と反応させることを含む製造方法。
【請求項２】 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 が水素である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】 pH６〜pH８のpH値で反応を行う、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】 反応混合物を炭酸水素ナトリウムで緩衝する、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】 ２０℃〜７０℃の温度で反応を行う、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項６】 反応時間が２〜８時間である、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項７】 反応生成物を分離するためにメタノール中の等モル量のＨＣｌを加える、請求項１〜６のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項８】 ＨＣｌ／メタノールの添加を、３０℃〜７０℃の温度で行う、請求項７記載の製造方法。
【請求項９】 Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド又はそれから誘導される塩もしくはエステルの製造方法であって、ａ） Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギンを、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法で製造し、ｂ） 得られたＮ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギンを、２−〔３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドと反応させ、ｃ） 工程ｂ）で得られた物質を、場合により薬学的に適切な塩又は薬学的に適切なエステルに変換する、ことを含む製造方法。
【請求項１０】 Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドの製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法の使用。
【請求項１】 式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-3 −アルキル、ハロ−Ｃ1-3 −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-3 −アルキル、Ｃ1-3 −アルコキシ、Ｃ1-3 −アルキルチオ、Ｃ1-3 −アルキルチオ−Ｃ1-3 −アルキル、ニトロ又はトリフルオロメチルを表す）で示されるキナルギン又はキナルギン誘導体の製造方法であって、式（II）：
【化２】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、上記と同義である）で示されるスクシンイミドエステル誘導体を、水性反応媒質中、中性pH値においてアスパラギン又はアスパラギン塩と反応させることを含む製造方法。
【請求項２】 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 が水素である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】 pH６〜pH８のpH値で反応を行う、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】 反応混合物を炭酸水素ナトリウムで緩衝する、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】 ２０℃〜７０℃の温度で反応を行う、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項６】 反応時間が２〜８時間である、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項７】 反応生成物を分離するためにメタノール中の等モル量のＨＣｌを加える、請求項１〜６のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項８】 ＨＣｌ／メタノールの添加を、３０℃〜７０℃の温度で行う、請求項７記載の製造方法。
【請求項９】 Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド又はそれから誘導される塩もしくはエステルの製造方法であって、ａ） Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギンを、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法で製造し、ｂ） 得られたＮ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギンを、２−〔３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドと反応させ、ｃ） 工程ｂ）で得られた物質を、場合により薬学的に適切な塩又は薬学的に適切なエステルに変換する、ことを含む製造方法。
【請求項１０】 Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドの製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法の使用。
【公開番号】特開平１０−６７７４８
【公開日】平成１０年（１９９８）３月１０日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平９−２１０３８０
【出願日】平成９年（１９９７）８月５日
【出願人】（５９１００３０１３）エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【公開日】平成１０年（１９９８）３月１０日
【国際特許分類】
【出願日】平成９年（１９９７）８月５日
【出願人】（５９１００３０１３）エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
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