キナーゼおよびＨＳＰ９０の阻害剤として有用な大環状化合物
ポコニンレゾルシン酸ラクトンの類似体である、式Ｉ〜Ｖの大環状化合物、および該化合物の調製のためのプロセスを開示する。開示された化合物は、キナーゼおよび熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）の阻害剤として有用である。また、キナーゼ阻害有効量またはＨＳＰ９０阻害有効量の化合物を含む医薬組成物、ならびにキナーゼおよびＨＳＰ９０によって媒介される疾病の治療のための方法も開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒、エステルもしくはプロドラッグ。
【化１９２】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、低級アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２であり、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能であり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−、−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−、１，２−シクロプロパジイルまたは１，２−オキシランであり、
Ｂ１およびＢ２は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−でありまたはＢ１およびＢ２は、一緒になって共有結合を示し、
Ｘ１は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ−ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−Ｒ、−ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮ（Ｒ）２でありまたはＸ１は、Ｘ２またはＸ３と一緒になって共有結合を示し、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能であり、
Ｘ２およびＸ３はいずれも水素でありまたはＸ２およびＸ３のうちの一方が水素であり、他方はＸ１と一緒になって共有結合を示し、
Ｘ４およびＸ５は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲまたは＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２ＲでありまたはＸ４およびＸ５のうちの一方が水素であり、他方がＯＨ、ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは０、１、２、または３でありまたはＸ４およびＸ５のうちの一方は、Ｘ６と一緒になって共有結合を示し、Ｘ４およびＸ５の他方はＯＨ、ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２またはＯ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２であり、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能であり、
Ｘ６は水素でありまたはＸ６は、Ｘ４およびＸ５のうちの一方と一緒になって共有結合を示し、
Ｒは、水素、アルキル、低級アルキル、アシル、アリール、アルカリール、ベンジルを含むアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、保護基でありまたは同一の窒素上の２つのＲは、前記窒素と一緒になって、５〜８員の複素環式またはヘテロアリール環を形成し、
ｎは０、１、２または３である。
【請求項２】
前記化合物が式ＩＩの構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【化１９３】
式中、Ｒ７は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲまたは＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒであり、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである。
【請求項４】
Ｒ５が、水素、アルキル、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって１，２−オキシランである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立してＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）−であり、
Ｘ１が、水素、ハロゲンまたはＮＨ−ＯＲであり、
Ｒ７が、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立してＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２が、一緒になって１，２−オキシランであり、
Ｘ１が水素、ハロゲンまたはＮＨ−ＯＲであり、
Ｒ７が、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立してＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）−であり、
Ｘ１がＸ２と一緒になって結合を示し、
Ｒ７は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＨ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が、独立してＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２が、一緒になって１，２−オキシランであり、
Ｘ１がＸ２と一緒になって結合を示し、
Ｒ７が、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＨまたはＣｌであり、
Ｒ５が、水素、メチル、プロピル、イソプロピルまたはフェニルであり、
Ｒ７が、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２である、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ５が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２であり、ｎが１である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が水素であり、Ｒ７が＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が水素であり、Ｒ７が＝Ｎ−ＯＲである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が＝Ｏである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が＝Ｏである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が式ＩＩＩを有する、請求項１に記載の化合物。
【化１９４】
式中、Ｒは水素、アルキル、アリールアルキル、アシルまたは保護基である。
【請求項２２】
Ｒが水素またはアシルであり、Ｒ１がＨ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が水素、アルキル、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ１がＸ２と一緒になって共有結合を示す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ１が水素、ハロゲン、ＮＨ−ＯＲ ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたはＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって１，２−オキシランである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が式ＩＶを有する、請求項１に記載の化合物。
【化１９５】
Ｒ６は水素、ＯＲ、またはＮ（Ｒ）２である。
【請求項３０】
Ｒが水素またはアシルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１がＨ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５が水素、アルキル、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって１，２−オキシランである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が式Ｖを有する、請求項１に記載の化合物。
【化１９６】
Ｒ６は（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
ｎは０、１、２または３である。
【請求項３７】
Ｒ６が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１がＨ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５が、水素、アルキル、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって１，２−オキシランである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、以下のものからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【表８】
【請求項４４】
医薬的に許容される担体と組み合わせた、請求項１、２、２１、２９、３６または４３のいずれかに記載の化合物のキナーゼ阻害有効量を含む、医薬組成物。
【請求項４５】
医薬的に許容される担体と組み合わせた、請求項１、２、２１、２９、３６または４３のいずれかに記載の化合物のＨＳＰ９０阻害有効量を含む、医薬組成物。
【請求項４６】
前記組成物が、平均粒径約２ミクロン未満である粒子を含む、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記組成物が、生分解性または非生分解性ポリマーに組み込まれている、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項４８】
添加剤をさらに含む、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項４９】
前記添加剤が、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、液体担体、溶質、懸濁剤、増粘剤、着香剤、ゼラチン、グリセリン、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、分散剤、生分解性ポリマーまたはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記担体が、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与または皮内投与に適している、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項５１】
疾患を有する患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含み、前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患もしくは神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息またはホルモン関連疾患である、疾患を有する患者を治療する方法。
【請求項５２】
癌を有する患者に、癌治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、癌を有する患者を治療する方法。
【請求項５３】
前記癌が、固形腫瘍、血液感染性腫瘍、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ疾患、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔（ｂｕｃｃａｌ ｃａｖｉｔｙ）癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔（ｍｏｕｔｈ）癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌または白血病である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
望ましくない血管新生を有する患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、望ましくない血管新生に関連する疾患を有する患者を治療する方法。
【請求項５５】
望ましくない血管新生に関連する前記疾患が、眼血管新生病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障および後水晶体繊維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過剰着用、アトピー性角膜炎、上方輪部角角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ、フィレクテヌロシス、梅毒、ミコバクテリア感染、脂質変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁表皮剥離、外傷、関節リウマチ、全身性狼瘡、結節性多発動脈炎、ヴェゲナー肉芽腫、強膜炎、スティーブンジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切除術もしくは角膜移植片拒絶反応、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、ライム病、全身性エリテマトーデス、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎もしくは脈絡膜炎を引き起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、スターガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症またはレーザー手術後の合併症を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
炎症性疾患を有する患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、炎症に関連する炎症性疾患を有する患者を治療する方法。
【請求項５７】
前記炎症性疾患が、内皮細胞の過剰もしくは異常刺激、アテローム性動脈硬化症、血管機能不全、異常創傷治癒、炎症性および免疫疾病、ベーチェット病、通風または痛風性関節炎、関節リウマチを併発する異常な血管形成、皮膚病、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、後水晶体繊維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障またはオスラーウェーバー症候群である、請求項５６に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩、溶媒、エステルもしくはプロドラッグ。
【化１９２】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、低級アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２であり、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能であり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−、−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−、１，２−シクロプロパジイルまたは１，２−オキシランであり、
Ｂ１およびＢ２は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−でありまたはＢ１およびＢ２は、一緒になって共有結合を示し、
Ｘ１は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ−ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−Ｒ、−ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮ（Ｒ）２でありまたはＸ１は、Ｘ２またはＸ３と一緒になって共有結合を示し、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能であり、
Ｘ２およびＸ３はいずれも水素でありまたはＸ２およびＸ３のうちの一方が水素であり、他方はＸ１と一緒になって共有結合を示し、
Ｘ４およびＸ５は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲまたは＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２ＲでありまたはＸ４およびＸ５のうちの一方が水素であり、他方がＯＨ、ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ｎは０、１、２、または３でありまたはＸ４およびＸ５のうちの一方は、Ｘ６と一緒になって共有結合を示し、Ｘ４およびＸ５の他方はＯＨ、ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２またはＯ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２であり、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能であり、
Ｘ６は水素でありまたはＸ６は、Ｘ４およびＸ５のうちの一方と一緒になって共有結合を示し、
Ｒは、水素、アルキル、低級アルキル、アシル、アリール、アルカリール、ベンジルを含むアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、保護基でありまたは同一の窒素上の２つのＲは、前記窒素と一緒になって、５〜８員の複素環式またはヘテロアリール環を形成し、
ｎは０、１、２または３である。
【請求項２】
前記化合物が式ＩＩの構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【化１９３】
式中、Ｒ７は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲまたは＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒであり、それぞれのＲは、同一であることまたは異なることが可能である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである。
【請求項４】
Ｒ５が、水素、アルキル、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって１，２−オキシランである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立してＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）−であり、
Ｘ１が、水素、ハロゲンまたはＮＨ−ＯＲであり、
Ｒ７が、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立してＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２が、一緒になって１，２−オキシランであり、
Ｘ１が水素、ハロゲンまたはＮＨ−ＯＲであり、
Ｒ７が、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が独立してＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）−であり、
Ｘ１がＸ２と一緒になって結合を示し、
Ｒ７は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＨ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ４が、独立してＯＨまたはＯＲであり、
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ａ１およびＡ２が、一緒になって１，２−オキシランであり、
Ｘ１がＸ２と一緒になって結合を示し、
Ｒ７が、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＨまたはＣｌであり、
Ｒ５が、水素、メチル、プロピル、イソプロピルまたはフェニルであり、
Ｒ７が、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２である、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ５が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２であり、ｎが１である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が水素であり、Ｒ７が＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が水素であり、Ｒ７が＝Ｎ−ＯＲである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が＝Ｏである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が＝Ｏである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が式ＩＩＩを有する、請求項１に記載の化合物。
【化１９４】
式中、Ｒは水素、アルキル、アリールアルキル、アシルまたは保護基である。
【請求項２２】
Ｒが水素またはアシルであり、Ｒ１がＨ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が水素、アルキル、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ１がＸ２と一緒になって共有結合を示す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ１が水素、ハロゲン、ＮＨ−ＯＲ ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたはＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって１，２−オキシランである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が式ＩＶを有する、請求項１に記載の化合物。
【化１９５】
Ｒ６は水素、ＯＲ、またはＮ（Ｒ）２である。
【請求項３０】
Ｒが水素またはアシルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１がＨ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５が水素、アルキル、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって１，２−オキシランである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が式Ｖを有する、請求項１に記載の化合物。
【化１９６】
Ｒ６は（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
ｎは０、１、２または３である。
【請求項３７】
Ｒ６が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１がＨ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５が、水素、アルキル、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａ１およびＡ２が、一緒になって１，２−オキシランである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、以下のものからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【表８】
【請求項４４】
医薬的に許容される担体と組み合わせた、請求項１、２、２１、２９、３６または４３のいずれかに記載の化合物のキナーゼ阻害有効量を含む、医薬組成物。
【請求項４５】
医薬的に許容される担体と組み合わせた、請求項１、２、２１、２９、３６または４３のいずれかに記載の化合物のＨＳＰ９０阻害有効量を含む、医薬組成物。
【請求項４６】
前記組成物が、平均粒径約２ミクロン未満である粒子を含む、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記組成物が、生分解性または非生分解性ポリマーに組み込まれている、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項４８】
添加剤をさらに含む、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項４９】
前記添加剤が、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、液体担体、溶質、懸濁剤、増粘剤、着香剤、ゼラチン、グリセリン、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、分散剤、生分解性ポリマーまたはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記担体が、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与または皮内投与に適している、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項５１】
疾患を有する患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含み、前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患もしくは神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息またはホルモン関連疾患である、疾患を有する患者を治療する方法。
【請求項５２】
癌を有する患者に、癌治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、癌を有する患者を治療する方法。
【請求項５３】
前記癌が、固形腫瘍、血液感染性腫瘍、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ疾患、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔（ｂｕｃｃａｌ ｃａｖｉｔｙ）癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔（ｍｏｕｔｈ）癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌または白血病である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
望ましくない血管新生を有する患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、望ましくない血管新生に関連する疾患を有する患者を治療する方法。
【請求項５５】
望ましくない血管新生に関連する前記疾患が、眼血管新生病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障および後水晶体繊維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過剰着用、アトピー性角膜炎、上方輪部角角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ、フィレクテヌロシス、梅毒、ミコバクテリア感染、脂質変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁表皮剥離、外傷、関節リウマチ、全身性狼瘡、結節性多発動脈炎、ヴェゲナー肉芽腫、強膜炎、スティーブンジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切除術もしくは角膜移植片拒絶反応、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、ライム病、全身性エリテマトーデス、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎もしくは脈絡膜炎を引き起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、スターガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症またはレーザー手術後の合併症を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
炎症性疾患を有する患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、炎症に関連する炎症性疾患を有する患者を治療する方法。
【請求項５７】
前記炎症性疾患が、内皮細胞の過剰もしくは異常刺激、アテローム性動脈硬化症、血管機能不全、異常創傷治癒、炎症性および免疫疾病、ベーチェット病、通風または痛風性関節炎、関節リウマチを併発する異常な血管形成、皮膚病、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、後水晶体繊維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障またはオスラーウェーバー症候群である、請求項５６に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１０−５０１４７８（Ｐ２０１０−５０１４７８Ａ）
【公表日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２３８５２（Ｐ２００９−５２３８５２）
【出願日】平成１９年８月１０日（２００７．８．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１７７５４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２１２１３
【国際公開日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【出願人】（５０９１０３０８２）ユニベルシテ・ドウ・ストラスブール (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月１０日（２００７．８．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１７７５４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２１２１３
【国際公開日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【出願人】（５０９１０３０８２）ユニベルシテ・ドウ・ストラスブール (4)
【Ｆターム（参考）】
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