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キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
説明

キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤

【課題】タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤並びにそれを含有する医薬組成物の提供。
【解決手段】一般構造(A)を有する、ビアリールメタ-ピリミジン化合物。該ピリミジン化合物は、Jakキナーゼファミリーの一員、および様々な他の特異的受容体キナーゼおよび非受容体キナーゼのようなキナーゼを阻害することが可能であり、骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄様化生を伴う骨髄線維症、任意の他の骨髄関連障害、増殖性糖尿病性網膜症、癌、眼疾患、炎症、乾癬、血管新生に関連した任意の疾患、またはウイルス感染症等の治療に有効である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造(A)を有する化合物、または、化合物(A)の薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、結晶形、N-酸化物、および個々のジアステレオマー:

式中、
Xは、結合、O、C=O、SO2、およびCH2からなる群より選択され;Yは、結合もしくはNR9からなる群より選択されるか;または、XおよびYは一緒に結合であり;
R1およびR2の各々は独立して、H、C1-C6置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロ環、置換もしくは非置換のアリール、および置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか;または、R1およびR2は一緒に結合であるか;または、R1およびR2は一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成し;
p、q、r、n、mの各々は独立して、0〜6の間の値を有する整数であり;
R9は、H、C1-C6アルキル、C1-C6シクロアルキル、C1-C6分枝アルキル、C1-C6置換アルキル、C1-C6アミノアルキル、およびC1-C6ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
G0は、N、O、H、およびCHからなる群より選択され、
但しG0がNである場合、
R3およびR4の各々が独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換もしくは非置換のヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキル、C1-C6置換もしくは非置換の分枝アルキル、置換もしくは非置換のアリール、および置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または、R3およびR4が一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成することを条件とし;
追加的に、但しG0がNである場合、
R1およびR9が一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成するか;または、R1およびR4が一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成するか;または、R9およびR4が一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成するか;または、R3およびR4が一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR6-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成することを条件とし;
更に、但しG0がOである場合、
基R4を伴わずに、R3が、H、C1-C6アルキル、およびC1-C6置換もしくは非置換のヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキル、置換もしくは非置換の分枝アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、炭素もしくは窒素を介して結合した置換ヘテロ環、置換もしくは非置換のアリール、炭素もしくは窒素を介して結合した置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか;R1およびR9が一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成するか;または、R1およびR3が一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成するか;または、R9およびR3が一緒に、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成することを条件とし;
更に、但しG0=CHである場合、R3およびR4の各々が独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換もしくは非置換のヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキル、C1-C6置換もしくは非置換の分枝アルキル、置換もしくは非置換のアリール、炭素もしくは窒素を介して結合したC1-C6置換もしくは非置換のヘテロ環、および炭素もしくは窒素を介して結合した置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または、R3およびR4が一緒に、(CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p、(CHR9)r-S-(CHR9)m、(CHR9)r-SO-(CHR9)m、(CHR9)r-SO2-(CHR9)m、(CHR9)r-NR9-(CHR9)m、および(CHR9)r-O-(CHR9)mからなる群より選択される部分を形成することを条件とし;
Gは、NまたはCR6であり、ならびに各Gは、互いに他のGから独立し、更に、但し2個を超えない基GがNであること、更に、但し各CR6について、各R6が、互いに他の基R6から独立していることを条件とし、
R5は、メチルであり;

であり、式中、R6、R7、R8の各々は独立して、H、C1-C6置換もしくは非置換のアルキル、C1-C6置換もしくは非置換のアルケニル、C1-C6置換もしくは非置換のアルキニル、C1-C6置換もしくは非置換のヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキル、C1-C6置換もしくは非置換の分枝アルキル、C1-C6置換もしくは非置換のシクロアルキル、炭素もしくはヘテロ原子を介して結合した置換もしくは非置換のアリール、炭素もしくはヘテロ原子を介して結合した置換もしくは非置換のヘテロアリール、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、CF3、-OCF3、CHR3R4、SR3、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、SO3R3、POR3、PO2R3、PO2NR3R4、PO2CR3R4、PO3R3、NR3R4、NO2、CN、OH、C0NR3R4、COR3、COOR3、NR3COR4、NR3CONR3R4、OCONR3R4、CSNR3R4、CSR3、NR3CSNR3R4、SCONR3R4、SCSNR3R4、およびSCSNR3R4からなる群より選択されるか;または、任意のR6およびR7は一緒に、もしくはR7およびR8は一緒に、もしくはR6およびR8は一緒に、-HN-CH=CH-、-HN-N=CH-、-HN-N=N-、-O(CH2)nO-、-S(CH2)mS-、-N=CH-S-、-CH=N-O-、-CH=N-S-、-N=CH-O-、-C=N-O-、-C=N-O-、-CH=CH-CH=CH-、-N=CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、-0-CH=CH、および-S-CH=CH-からなる群より独立して選択される部分を形成するか;または、R3およびR4は一緒に、(CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p、(CHR9)r-S-(CHR9)m、(CHR9)r-SO-(CHR9)m、(CHR9)r-SO2-(CHR9)m、(CHR9)r-NR9-(CHR9)m、および(CHR9)r-O-(CHR9)mからなる群より選択される部分を形成し;
Aは、O、NR3、CR3R4、S、SO、およびSO2からなる群より選択され;
G1は、CH、N、NH、S、およびOからなる群より選択され;
G2は、CR7、N、NH、S、およびOからなる群より選択され、各基R7は、他のどの基R7からも独立し;
かつ、G1またはG2がNH、S、またはOである場合、Qは、6員の芳香環または非芳香環に縮合されてもよい、5員のヘテロ芳香環であり;かつ、G1またはG2がNである場合、Qは、6員の芳香環または非芳香環に縮合されてもよい、5または6員の芳香環であり;
更に、但しXもしくはG0が、Xに含まれかつO、S、およびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むか、もしくは、G0が、ヘテロ原子を含む少なくとも4個の非水素原子を含み、かつ、R3およびR4、もしくはR1およびR9、もしくはR1およびR4、もしくはR9およびR4が一緒に、芳香族、ヘテロ芳香族、環式もしくはヘテロ環式環システムを形成すること、または非環式システムが存在する場合に1個よりも多いヘテロ原子が存在し、およびAがNR3である場合に任意のR6、R7、もしくはR8、もしくは任意のそれらの組合せが独立して、少なくとも2個の非水素置換基を含むか、またはAがNR3である場合にQが、R6からR7の、もしくはR7からR8の縮合環を形成することを条件とする。
【請求項2】
第一部分が、




からなる群より選択され、第二部分が、



からなる群より選択される、
第二部分へ化学的に結合された第一部分を含む化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、結晶形、N-酸化物、および個々のジアステレオマー。
【請求項3】
以下の式I〜CLXIIを有する化合物からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:







































【請求項4】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項5】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項6】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項7】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:




【請求項8】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項9】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:



【請求項10】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項11】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項12】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項13】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項14】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項15】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項16】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:



【請求項17】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項18】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項19】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項20】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項21】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項22】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項23】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項24】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項25】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項26】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項27】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項28】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項29】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項30】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項31】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:



【請求項32】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項33】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項34】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:



【請求項35】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項36】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:




【請求項37】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項38】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項39】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項40】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:



【請求項41】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項42】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項43】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項44】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項45】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項46】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項47】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項48】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項49】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:



【請求項50】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項51】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項52】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項53】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項54】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項55】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項56】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項57】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項58】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項59】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項60】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項61】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項62】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項63】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項64】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項65】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項66】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項67】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:


【請求項68】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項69】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項70】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項71】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項72】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項73】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項74】
以下である、請求項1記載の化合物:


【請求項75】
請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の少なくとも1つ、またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、結晶形、N-酸化物、および個々のジアステレオマーの治療的有効量を、必要とする対象に投与することを含む、そのような治療を必要とする対象に対する血管新生関連障害の治療法。
【請求項76】
障害が、骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄様化生を伴う骨髄線維症、任意の他の骨髄関連障害、増殖性糖尿病性網膜症、癌、眼疾患、炎症、乾癬、血管新生に関連した任意の疾患、またはウイルス感染症である、請求項75記載の方法。
【請求項77】
障害が、真性赤血球増加症である、請求項75記載の方法。
【請求項78】
障害が、本態性血小板血症である、請求項75記載の方法。
【請求項79】
障害が、骨髄様化生を伴う骨髄線維症である、請求項75記載の方法。
【請求項80】
障害が、任意の骨髄関連障害である、請求項75記載の方法。
【請求項81】
癌が、消化管/胃腸管の癌、結腸癌、肝癌、皮膚癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、腎癌、肺癌、筋肉の癌、骨癌、膀胱癌、および脳の癌からなる群より選択される、請求項76記載の方法。
【請求項82】
障害が、眼の新血管形成、乳児の血管腫;臓器の低酸素症、血管過形成、臓器移植拒絶反応、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病またはII型糖尿病、および糖尿病の合併症、炎症疾患、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、心血管疾患、肝疾患、他の血液障害、喘息、鼻炎、アトピー、皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、サイトカインが関連した状態、および糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片対宿主疾患を含む他の自己免疫疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または外傷性傷害、打撃、グルタミン酸神経毒性、低酸素症により引き起こされた神経変性疾患;脳卒中時の虚血性/再灌流傷害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大、アテローム硬化症および動脈硬化症、臓器の低酸素症、血小板凝集、アレルギー性接触皮膚炎、過敏性肺炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、エプスタイン・バー・ウイルス、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV1、水痘-帯状疱疹ウイルス、ヒトパピローマウイルス、食物アレルギー、皮膚炎症、および固形腫瘍により誘発された免疫抑制からなる群より選択される、請求項75記載の方法。
【請求項83】
障害が、心血管疾患である、請求項82記載の方法。
【請求項84】
障害が、血液学的障害である、請求項82記載の方法。
【請求項85】
障害が、慢性骨髄性白血病(CML)である、請求項75記載の方法。
【請求項86】
慢性骨髄性白血病が、現在の治療に対し耐性を示す、請求項85記載の方法。
【請求項87】
障害が、骨髄増殖性障害である、請求項75記載の方法。
【請求項88】
骨髄増殖性障害が、キナーゼの変異に起因して生じる、請求項87記載の方法。
【請求項89】
キナーゼが、JAKファミリーキナーゼである、請求項88記載の方法。
【請求項90】
骨髄増殖性障害が、JAKファミリーキナーゼ経路の機能獲得に起因して生じる、請求項87記載の方法。
【請求項91】
骨髄増殖性障害が、JAKファミリーキナーゼ経路の機能獲得に起因した遺伝子またはタンパク質の融合の結果として生じる、請求項87記載の方法。
【請求項92】
障害が、キナーゼに関連している、請求項75記載の方法。
【請求項93】
キナーゼが、JAKファミリーキナーゼである、請求項92記載の方法。
【請求項94】
請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の少なくとも1つ、またはそのN-酸化物、またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、結晶形、および個々のジアステレオマー、ならびにそれらのための薬学的に許容できる担体を含有する、医薬組成物。
【請求項95】
包装材およびこの包装材内に包含された医薬組成物を含む製品であって、該包装材が、該医薬組成物の血管新生関連障害の治療への使用が可能であることを記すラベルを含み、かつ該医薬組成物が、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の少なくとも1つ、またはN-酸化物、またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、結晶形、および個々のジアステレオマーを含む、製品。
【請求項96】
包装材およびこの包装材内に包含された医薬組成物を含む製品であって、該包装材が、該医薬組成物の骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、癌、眼疾患、炎症、乾癬、またはウイルス感染症の治療への使用が可能であることを記すラベルを含み、かつ該医薬組成物が、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の少なくとも1つ、またはN-酸化物、またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、結晶形、および個々のジアステレオマーを含む、製品。
【請求項97】
障害が、消化管/胃腸管の癌、結腸癌、肝癌、皮膚癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、腎癌、肺癌、筋肉の癌、骨癌、膀胱癌、および脳の癌からなる群より選択される、請求項96記載の製品。
【請求項98】
請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の少なくとも1つ、またはN-酸化物、またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、結晶形、および個々のジアステレオマーの治療的有効量を、抗炎症薬、化学療法薬、免疫調節薬、治療的抗体、またはプロテインキナーゼ阻害剤と併用して、必要とする対象へ投与することを含む、血管新生関連障害の治療法。
【請求項99】
請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の少なくとも1つ、またはそのN-酸化物、またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、結晶形の塩、および個々のジアステレオマー、ならびに薬学的に許容できる担体の組合せを組み合わせることを含む、医薬組成物を製造する方法。
【請求項100】
請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の少なくとも1つ、またはN-酸化物、またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、結晶形、および個々のジアステレオマーの治療的有効量を、必要とする対象へ局所投与することを含む、血管新生関連障害の治療法。
【請求項101】
投与が、抗炎症薬、化学療法薬、免疫調節薬、治療的抗体、またはプロテインキナーゼ阻害剤の投与と組合せて実行される、請求項100記載の方法。
【請求項102】
障害が、眼疾患である、請求項100または101記載の方法。
【請求項103】
局所投与が、点眼剤の投与を含む、請求項102記載の方法。

【公開番号】特開2013−56930(P2013−56930A)
【公開日】平成25年3月28日(2013.3.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−257150(P2012−257150)
【出願日】平成24年11月26日(2012.11.26)
【分割の表示】特願2008−538935(P2008−538935)の分割
【原出願日】平成18年10月26日(2006.10.26)
【出願人】(507062439)ターゲジェン インコーポレーティッド (8)
【Fターム(参考)】