キナーゼ活性モジュレーターとしての1,3−ジアリール置換尿素

【課題】血管形成キナーゼ活性モジュレーションに応答性の疾患または障害、例えば、乳癌、子宮内膜癌、結腸癌、首有棘細胞癌などの癌の治療に有効な物質の提供。
【解決手段】下記式1で表される化合物ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、結晶体、キレート、非共有結合型錯体、プロドラッグ、および混合物の使用。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明により、ある種の置換尿素とその関連化合物、そのような化合物を含んでなる組成物、およびそれらの使用方法が提供される。
【背景技術】
【0002】
ヒト酵素の中で最も大きなファミリーであるプロテインキナーゼには、500種を優に超える蛋白が包含される。キナーゼは、血管形成に重要な役割を演じる。血管形成(前から存在する血管から新血管が形成されること)は、癌、慢性炎、糖尿病性網膜炎、乾癬、リュウマチ性関節炎、黄斑変性などの多くの異常発生において重要な役割を演じる。抗血管形成療法は、充実性腫瘍ならびに血管新生異常調節が関連する他の疾患の治療における
潜在的に重要な治療法を代表するものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
血管形成の過程は複雑であり、多数の血管形成メディエータの協調された作用ならびに異なるタイプの細胞の参加が必要とされる。重要な血管形成メディエータがこれまでに特定されており、例えばVEGF、FGF、アンジオポイエチン1および2(Ang1およびAng2)[これらは、内皮細胞上に発現されているその同族の受容体(それぞれVEGFR、FGFRならびにTie1およびTie2)に結合する]、ならびに血小板由来増殖因子(PDGF)[これは、VEGF産生間質細胞上に発現されているその受容体(PDGFRα)または血管周囲細胞および平滑筋細胞上に発現されているその受容体(PDGFRβ)に結合する]である。最近の研究によれば、エフリンファミリーとその受容体Ephファミリーのいくつかの構成員も血管形成の調節因子であることが示されている。VEGFR、FGFR、Tie1、Tie2、PDGFR、およびEph受容体はすべて受容体蛋白チロシンキナーゼ(RTK)のスーパーファミリーに属する。これらRTKの血管形成における重要な役割を考えると、そのモジュレーションは、癌や他の疾患の治療にとって、薬理学的に望ましいことであると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【0004】
式1
【化1】

【0005】
[式中、
Rは、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択される0〜2個の置換基を表し;
とRは、それらが結合している炭素と一緒になって、基−(Zで置換された縮合5〜7員ヘテロアリール環を形成しており(この場合、該縮合5〜7員ヘテロアリール環はさらに置換されていてもよい)[式中、
は、置換されていてもよいヘテロアリールであり、
は、−CR−(式中、RおよびRはそれぞれ、水素、置換されていてもよいC〜Cアルキル、およびハロから独立に選択される)であり、
mは、0、1、および2から選択される];
は、置換されていてもよいアリールであり;
およびRはそれぞれ、水素、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから独立に選択される]
で表される化合物群から選択される少なくとも1種の化学物質ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、結晶体、キレート、非共有結合型錯体、プロドラッグ、および混合物(但し、式1の化合物は、
5−(フェニルカルバモイルアミノ)−3−(2−(4−ピリジル)エチル)インドール;
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル)尿素;および
1−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル)尿素;
からは選択されない)が提供される。
【0006】
担体、補助剤、および賦形剤から選択される少なくとも1種の医薬的に許容されるビヒクルと一緒に本明細書に記載の少なくとも1種の化学物質を含んでなる医薬組成物も提供される。包装された医薬組成物であって、容器に入った本明細書に記載の医薬組成物、および該組成物を1つ以上のチロシンキナーゼのキナーゼ活性モジュレーションに応答性の疾患または障害を病む患者を治療するために用いることについての説明書を含む包装された医薬組成物も提供される。
【0007】
キナーゼ活性モジュレーションに応答性の疾患または障害をもっている患者に本明細書に記載の少なくとも1種の化学物質もしくは本明細書に記載の組成物の治療的に有効な量を投与することを含んでなるそのような患者の治療方法も提供される。
【0008】
女性生殖障害または症状をもっている女性患者に本明細書に記載の少なくとも1種の化学物質もしくは本明細書に記載の医薬組成物の治療的に有効な量を投与することを含んでなるそのような女性患者の治療方法も提供される。
【0009】
EphBキナーゼ活性をモジュレートする方法であって、該方法が、EphBを発現している細胞と、インビトロでEphBキナーゼ活性を検出可能に阻害するのに十分な量の本明細書に記載の少なくとも1種の化学物質とを接触させることを含む方法も提供される。
【0010】
VEGFR2キナーゼ活性をモジュレートする方法であって、該方法が、VEGFR2を発現している細胞と、インビトロでVEGFR2キナーゼ活性を検出可能に阻害するのに十分な量の本明細書に記載の少なくとも1種の化学物質とを接触させることを含む方法も提供される。
【0011】
PDGFRβキナーゼ活性をモジュレートする方法であって、該方法が、PDGFRβを発現している細胞と、インビトロでPDGFRβキナーゼ活性を検出可能に阻害するのに十分な量の本明細書に記載の少なくとも1種の化学物質とを接触させることを含む方法も提供される。
【0012】
c−Kitキナーゼ活性をモジュレートする方法であって、該方法が、c−Kitを発現している細胞と、インビトロでc−Kitキナーゼ活性を検出可能に阻害するのに十分な量の本明細書に記載の少なくとも1種の化学物質とを接触させることを含む方法も提供される。
【0013】
VEGFR2、EphB、PDGFRβ、およびc−Kitから選択される少なくとも1つのキナーゼの活性をモジュレートする方法であって、該方法が、VEGFR2、EphB、PDGFRβ、およびc−Kitから選択される少なくとも1つのキナーゼを発現している細胞と、インビトロでVEGFR2、EphB、PDGFRβ、およびc−Kitから選択される少なくとも1つのキナーゼの活性を検出可能に阻害するのに十分な量の本明細書に記載の少なくとも1種の化学物質とを接触させることを含む方法も提供される。
【0014】
VEGFR2、EphB、PDGFRβ、およびc−Kitから選択される少なくとも1つのキナーゼの阻害に応答性の疾患をもっている患者を治療するための医薬の製造のための少なくとも1種の化学物質の使用において、該少なくとも1種の化学物質が、本明細書に記載の化学物質である使用も提供される。
【0015】
VEGFR2、EphB、PDGFRβ、およびc−Kitから選択される少なくとも1つのキナーゼの阻害に応答性の疾患をもっている患者を治療するための医薬の製造方法であって、該医薬中に本明細書に記載の少なくとも1種の化学物質を含有させることを含む方法も提供される。
【発明を実施するための形態】
【0016】
以下の語句は、本明細書で使われる場合、通常、以下に記載してある意味をもつものとする。但し、それらが使われている本文に、そうでないと示されている場合はこの限りではない。以下の略記号および用語は、全体を通して、記載されたとおりの意味をもつ。
【0017】
式1には、そのサブファミリーすべてが含まれる。例えば、式1には、式1〜5の化合物も含まれる。
【0018】
化学式において可変部が1回以上出現するときは、本明細書で使われる場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現におけるそれらの定義とは無関係である。特許における「a」および「the」の通常の意味にしたがって、例えば「a」のキナーゼまたは「the」のキナーゼが言及された場合その言及には1つ以上(複数)のキナーゼも含まれる。
【0019】
ダッシュ「−」(2つの文字または記号の間にあるものではない)は、置換基の結合点を示すのに用いられている。例えば、−CONHは、その炭素原子を介して結合される。
【0020】
「任意付加的な(optional)」または「場合によっては(optionally)」とは、その後ろに記載されている事象または状況が起こるかも知れないしまた起こらないかも知れないことを意味し、その記載には、その事象または状況が起こる場合とそれが起こらない場合が含まれる。例えば、「置換されていてもよいアルキル(optionally substituted alkyl)」には、後に定義されるように、「アルキル」と「置換アルキル」のいずれもが包含される。当然、当業者であれば、1個以上の置換基を含む基に関して、そのような置換基としては、立体的に非現実的である、合成の点から実現不可能である、および/または本質的に不安定である置換または置換パターンを導入することを意図するものではないことを理解すると思われる。
【0021】
「アルキル」には、表示されている数の炭素原子[通常1個から20個までの炭素原子、例えば1〜6個の炭素原子のように、1〜8個の炭素原子]を有する直鎖および分枝鎖が包含される。例えばC〜Cアルキルには、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキルのいずれもが包含される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、3−メチルペンチルなどが挙げられる。アルキレンはアルキルのもうひとつのサブセットであり、アルキルとしての同じ残基を意味するが、2つの結合点を有している。アルキレン基は通常2個から20個までの炭素原子、例えば2〜8個の炭素原子を有することになり、例えば2〜6個の炭素原子である。例えば、Cアルキレンは共有結合を表し、Cアルキレンはメチレン基である。ある特定の数の炭素を有するアルキル残基が指定された場合、その数の炭素を有するすべての幾何的な組み合せも包含されることとする。つまり、例えば、「ブチル」には、n−ブチル、s−ブチル、イソブチルおよびt−ブチルが含まれることを意味し、「プロピル」には、n−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。「低級アルキル」とは、1個〜4個の炭素を有するアルキル基を意味する。
【0022】
「アルケニル」とは、親アルケンの1個の炭素原子から1個の水素原子を取り除くことで誘導される炭素・炭素二重結合を少なくとも1つ有している不飽和の分枝鎖もしくは直鎖アルキル基を意味する。この基は、その二重結合(1つ以上)周りでシスもしくはトランス配置にあると考えられる。代表的なアルケニル基としては、限定するものではないが、エテニル;プロペニル例えばプロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル(アリル)、プロパ−2−エン−2−イル、シクロプロパ−1−エン−1−イル;シクロプロパ−2−エン−1−イル;ブテニル例えばブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イル;などが挙げられる。一部の実施形態では、アルケニル基は2〜20個の炭素原子を有しており、他の実施形態では2〜6個の炭素原子を有している。
【0023】
「アルキニル」とは、親アルキンの1個の炭素原子から1個の水素原子を取り除くことで誘導される炭素・炭素三重結合を少なくとも1つ有している不飽和の分枝鎖もしくは直鎖アルキル基を意味する。代表的なアルキニル基としては、限定するものではないが、エチニル;プロパ−インイル例えばプロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル;ブチニル例えばブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イル;などが挙げられる。一部の実施形態では、アルキニル基は2〜20個の炭素原子を有しており、他の実施形態では3〜6個の炭素原子を有している。
【0024】
「シクロアルキル」とは非芳香族の炭素環式環を意味し、通常3〜7個の環炭素原子を有している。この環は飽和であってもよいしあるいは1つ以上の炭素・炭素二重結合を有していてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニル、ならびにノルボルナンのような橋架け形および籠形飽和環基が挙げられる。
【0025】
「アルコキシ」とは酸素の橋架けを介して結合されている、表示されている数の炭素原子を有するアルキル基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、ペンチルオキシ、2−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、2−ヘキシルオキシ、3−ヘキシルオキシ、3−メチルペンチルオキシなどである。アルコキシ基は、通常その酸素の橋架けを介して結合されている1〜6個の炭素原子を有しているものである。「低級アルコキシ」とは、1個〜4個の炭素を有しているアルコキシ基を意味する。
【0026】
「モノ−およびジ−アルキルカルボキサミド」には、式−(C=O)NR[式中、RおよびRは、水素ならびに表示されている数の炭素原子を有するアルキル基から選択される。但し、RおよびRのいずれもが同時に水素であることはない]で表される基が包含される。
【0027】
「アシル」とは、基:(アルキル)−C(O)−;(シクロアルキル)−C(O)−;(アリール)−C(O)−;(ヘテロアリール)−C(O)−;および(ヘテロシクロアルキル)−C(O)−;を意味し、ここでは各基はその親構造にそのカルボニル官能基を介して結合されており、またここでのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、本明細書に説明されているとおりである。アシル基は、表示されている数の炭素原子を有しており、そのケト基の炭素は、数字が付けてある炭素原子の数に含まれている。例えばCアシル基は、式CH(C=O)−を有するアセチル基である。
【0028】
「アルコキシカルボニル」とは、式(アルコキシ)(C=O)−で表される基を意味し、そのカルボニル炭素を介して結合されており、ここではそのアルコキシ基は、表示されている数の炭素原子を有している。つまりC〜Cアルコキシカルボニル基は、アルコキシの酸素を介してカルボニルリンカーに結合されている1〜6個の炭素原子を有しているアルコキシ基である。
【0029】
「アミノ」とは、基NHを意味する。
【0030】
「モノ−およびジ−(アルキル)アミノ」には第二級および第三級のアルキルアミノ基も包含され、ここではそのアルキル基は上記で定義したとおりであり、表示されている数の炭素原子を有している。アルキルアミノ基の結合点はその窒素上にある。モノ−およびジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチルプロピルアミノが挙げられる。
【0031】
「アミノ(アルキル)」とは、表示されている数の炭素を有しているアルキル基に連結されたアミノ基である。同様に「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル基に連結されたヒドロキシ基である。
【0032】
用語「アミノカルボニル」とは基−CONRを意味し、式中
は、H、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
は、水素および置換されていてもよいC〜Cアルキルから独立に選択されるか;または
とRは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい含窒素へテロシクロアルキル[これは、O、N、およびSから選択される1または2個のさらなるヘテロ原子をそのヘテロシクロアルキル環中に有していてもよい]を形成しており;
式中のそれぞれの置換基は、C〜Cアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C〜Cアルキル−、ヘテロアリール−C〜Cアルキル−、C〜Cハロアルキル−、−OC〜Cアルキル、−OC〜Cアルキルフェニル、−C〜Cアルキル−OH、−OC〜Cハロアルキル、ハロ、−OH、−NH、−C〜Cアルキル−NH、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−NH(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキルフェニル)、−NH(C〜Cアルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールのための置換基として)、−COH、−C(O)OC〜Cアルキル、−CON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、−CONH、−NHC(O)(C〜Cアルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C〜Cアルキル)C(O)(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C〜Cアルキル、−C(O)C〜Cアルキルフェニル、−C(O)C〜Cハロアルキル、−OC(O)C〜Cアルキル、−SO(C〜Cアルキル)、−SO(フェニル)、−SO(C〜Cハロアルキル)、−SONH、−SONH(C〜Cアルキル)、−SONH(フェニル)、−NHSO(C〜Cアルキル)、−NHSO(フェニル)、および−NHSO(C〜Cハロアルキル)から独立に選択される1つ以上の置換基で独立に置換される。
【0033】
「アリール」には:
6員炭素環式芳香族環(例えばベンゼン);
二環式環系[この場合、少なくとも1つの環は炭素環式且つ芳香族環である](例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン);および
三環式環系[この場合、少なくとも1つの環は炭素環式且つ芳香族環である](例えば、フルオレン);
が包含される。アリールには、N、O、およびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜7員へテロシクロアルキル環に縮合した6員炭素環式芳香族環も含まれる。アリールには、例えば−O(C〜Cアルキル)O−で置換されたフェニル(例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基で置換されたフェニル)も含まれる。環の1つだけが炭素環式芳香族環であるそのような縮合二環式環系については、その結合点はその炭素環式芳香族環であってもよいしあるいはそのヘテロシクロアルキル環であってもよい。置換ベンゼン誘導体から形成されており、環原子のところに自由原子価を有している二価の基は、置換フェニレン基と呼ばれる。化学名が「イル」で終わる一価の多環式炭化水素基から、その自由原子価を有している炭素原子から1個の水素原子を取り除くことで誘導される二価の基は、その対応する一価の基の化学名に「−イデン」を加えることで命名される。例えば、2つの結合点を有しているナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。アリールには、しかしながら、ヘテロアリールは包含されないしまた決してそれと重複することもなく、ヘテロアリールは後に別個に定義されている。つまり、1つ以上の炭素環式芳香族環がヘテロシクロアルキル芳香族環と縮合している場合は、得られる環系は、本明細書で定義されるヘテロアリールであって、アリールではない。
【0034】
用語「アリールオキシ」とは、基−O−アリールを意味する。
【0035】
用語「ハロ」にはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれ、用語「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【0036】
「ハロアルキル」とは、1個以上のハロゲン原子[一般には、最大に許される数までのハロゲン原子]で置換された、指定された数の炭素原子を有している上記で定義したアルキルを意味する。ハロアルキルの例としては、限定するものではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2−フルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【0037】
「ヘテロアリール」には:
N、O、およびSから選択される1個以上、例えば1〜4個、あるいは一部の実施形態では1〜3個のヘテロ原子を含み且つ残りの環原子が炭素である5〜7員芳香族一環式環;および
N、O、およびSから選択される1個以上、例えば1〜4個、あるいは一部の実施形態では1〜3個のヘテロ原子を含み且つ残りの環原子が炭素であり且つこの場合少なくとも1個のヘテロ原子が芳香族環に存在している二環式へテロシクロアルキル環;
が包含される。ヘテロアリールには、5〜7員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合した5〜7員ヘテロシクロアルキル芳香族環も含まれる。ヘテロアリールには、例えば−O(C〜Cアルキル)O−で置換されたピリジニル(例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基で置換されたピリジニル)も含まれる。そのような縮合二環式へテロアリール環系に対しては、その結合点はどちらの環にあってもよい。ヘテロアリール基中のS原子およびO原子の総数が1を超える場合は、そのヘテロ原子は互いに隣接しない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS原子およびO原子の総数が2以下である。一部の実施形態では、芳香族へテロ環中のS原子およびO原子の総数が1以下である。ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2,3−ピラジニル、3,4−ピラジニル、2,4−ピリミジニル、3,5−ピリミジニル、2,3−ピラゾリニル、2,4−イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリダジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、および5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン(上位1に割り当てられた連結位置から番号がふられる)、が挙げられる。化学名が「−イル」で終わる一価のヘテロアリール基から、自由原子価を有している原子から1個の水素を取り除くことで誘導される二価の基は、その対応する一価の基の化学名に「−イデン」を加えることで命名される。例えば、2つの結合点を有しているピリジル基はピリジリデンである。ヘテロアリールには、本明細書で定義されるアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは包含されないしまたそれらと重複することもない。
【0038】
置換へテロアリールには、1個以上のオキシド(−O−)置換基で置換された環系(例えばピリジニルN−オキシド)も含まれる。
【0039】
用語「ヘテロアリールアルキル」においては、ヘテロアリールおよびアルキルは本明細書で定義したとおりであり、その結合点はアルキル基上にある。この用語には、限定するものではないが、ピリジルメチル、チオフェニルメチル、および(ピロリル)1−エチルが包含される。
【0040】
「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄、および窒素、ならびに前記へテロ原子の少なくとも1個を含んでなる組み合せ、から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子に加えて少なくとも2個の炭素原子を含有している、通常3〜7個の環原子をもっている非芳香族の単一環を意味する。この環は、飽和であってもよいし、あるいは1個以上の炭素・炭素二重結合を有していてもよい。好適なヘテロシクロアルキル基としては、例えば2−ピロリニル、2,4−イミダゾリジニル、2,3−ピラゾリジニル、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、および2,5−ピペリジニル(上位1に割り当てられた連結位置から番号がふられる)、が挙げられる。モルホリニル基も考えられ、2−モルホリニルおよび3−モルホリニル(上位1に割り当てられた連結位置から番号がふられる)、が挙げられる。置換へテロシクロアルキルには、1個以上のオキソ(=0)またはオキシド(−O−)置換基で置換された環系(例えば、ピペリジニルN−オキシド、モルホリニル−N−オキシド、1−オキソ−1−チオモルホリニルおよび1,1−ジオキソ−1−チオモルホリニル)も含まれる。
【0041】
「ヘテロシクロアルキル」にはまた、一方の非芳香族環[普通3〜7個の環原子を有している]が、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される1〜3個のへテロ原子に加えて少なくとも2個の炭素原子ならびに上記へテロ原子の少なくとも1個を含んでなる組み合せを含み、他方の環[普通3〜7個の環原子を有している]が、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される1〜3個のへテロ原子を含んでいてもよい且つ芳香族ではない二環式環系も含まれる。
【0042】
本明細書で使用される「モジュレーション」とは、式1の化合物が存在していない場合のキナーゼ活性に比較しての、該化合物が存在していることに対する直接的または間接的な応答としてのキナーゼ活性における変化を意味する。この変化は、活性の増大であってもよいしあるいは活性の減少であってもよく、また化合物とキナーゼとの直接的な相互作用によるものであってもよいしあるいは化合物と、順にいずれはキナーゼ活性に影響を及ぼす1つ以上の他の因子との相互作用によるものであってもよい。例えば、化合物が存在しているということは、例えばキナーゼに直接結合することによって、あるいは他の因子を(直接的または間接的に)誘発してその結果キナーゼ活性を増大または減少させることによって、あるいは細胞または生物中に存在するキナーゼの量を(直接的または間接的に)増大または減少させることによってキナーゼ活性を増大または減少させることができる。
【0043】
用語「スルファニル」には次の基:−S−(置換されていてもよい(C〜C)アルキル)、−S−(置換されていてもよいアリール)、−S−(置換されていてもよいヘテロアリール)、および−S−(置換されていてもよいヘテロシクロアルキル)、が含まれる。したがって、スルファニルには基C〜Cアルキルスルファニルも含まれる。
【0044】
用語「スルフィニル」には次の基:−S(O)−(置換されていてもよい(C〜C)アルキル)、−S(O)−(置換されていてもよいアリール)、−S(O)−(置換されていてもよいヘテロアリール)、−S(O)−(置換されていてもよいヘテロシクロアルキル);および−S(O)−(置換されていてもよいアミノ);が含まれる。
【0045】
用語「スルホニル」には次の基:−S(O)−(置換されていてもよい(C〜C)アルキル)、−S(O)−(置換されていてもよいアリール)、−S(O)−(置換されていてもよいヘテロアリール)、−S(O)−(置換されていてもよいヘテロシクロアルキル)、−S(O)−(置換されていてもよいアルコキシ)、−S(O)−(置換されていてもよいアリールオキシ)、−S(O)−(置換されていてもよいヘテロアリールオキシ)、−S(O)−(置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ);および−S(O)−(置換されていてもよいアミノ);が含まれる。
【0046】
本明細書で使用される用語「置換(された)」とは、指定された原子または基上の1個以上のいずれかの水素が、表示されている群から選択されるもので置換されていることを意味する。但し、それは、指定されている原子の正規価数を超えない。置換基がオキソ(すなわち、=O)である場合は、したがって、その原子上の2個の水素が置換される。置換基および/または可変部の組み合せは、そのような組み合せが安定な化合物または有用な合成中間体を生じる場合のみ許される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離およびそれに続く少なくとも薬効のある薬剤としての製剤化に耐えるのに十分堅固である化合物を意味する。特に断らない限り、置換基は、置換される骨格に向かって名が付けられている。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能性のある置換基として掲載されている場合、この置換基の、置換される骨格への結合点はそのアルキル部分にあることは理解されるべきである。
【0047】
用語「置換(された)」アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、そうでないと明確に記載されていない限り、それぞれにおいて、1個以上(最大5個のように、例えば、最大3個のように)の水素原子が、以下:
−R、−OR、−SR、グアニジン、グアニジンの水素の1個以上が低級アルキル基で置換されたグアニジン、−NR、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールの置換基として)、−COR、−CO、−CONR、−OCOR、−OCO、−OCONR、−NRCOR、−NRCO、−NRCONR、−CO、−CONR、−NRCOR、−SOR、−SO、−SONR、および−NRSO[式中、
は、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
は、H、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;および
は、水素および置換されていてもよいC〜Cアルキルから独立に選択されるか;または
とR、およびそれらが結合している窒素は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成しており;また式中
置換されていてもよい基は、それぞれ、無置換であるか、またはC〜Cアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C〜Cアルキル−、ヘテロアリール−C〜Cアルキル−、C〜Cハロアルキル−、−OC〜Cアルキル、−OC〜Cアルキルフェニル、−C〜Cアルキル−OH、−OC〜Cハロアルキル、ハロ、−OH、−NH、−C〜Cアルキル−NH、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−NH(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキルフェニル)、−NH(C〜Cアルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールの置換基として)、−COH、−C(O)OC〜Cアルキル、−CON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、−CONH、−NHC(O)(C〜Cアルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C〜Cアルキル)C(O)(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C〜Cアルキル、−C(O)C〜Cアルキルフェニル、−C(O)C〜Cハロアルキル、−OC(O)C〜Cアルキル、−SO(C〜Cアルキル)、−SO(フェニル)、−SO(C〜Cハロアルキル)、−SONH、−SONH(C〜Cアルキル)、−SONH(フェニル)、−NHSO(C〜Cアルキル)、−NHSO(フェニル)、および−NHSO(C〜Cハロアルキル)から独立に選択される1個、2個、または3個のような1個以上の置換基で独立に置換されている]
から独立に選択される置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールを意味する。
【0048】
用語「置換アシル」とは、基:(置換アルキル)−C(O)−;(置換シクロアルキル)−C(O)−;(置換アリール)−C(O)−;(置換ヘテロアリール)−C(O)−;および(置換ヘテロシクロアルキル)−C(O)−を意味し、この場合各基は親構造にそのカルボニル官能基を介して結合しており、また置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれにおいて、1個以上(最大5個のように、例えば、最大3個のように)の水素原子が以下:
−R、−OR、−SR、グアニジン、グアニジンの水素の1個以上が低級アルキル基で置換されたグアニジン、−NR、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR、−CO、−CONR、−OCOR、−OCO、−OCONR、−NRCOR、−NRCO、−NRCONR、−CO、−CONR、−NRCOR、−SOR、−SO、−SONR、および−NRSO[式中、
は、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
は、H、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;および
は、水素および置換されていてもよいC〜Cアルキルから独立に選択されるか;または
とR、およびそれらが結合している窒素は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成しており;また式中
置換されていてもよい基は、それぞれ、無置換であるか、またはC〜Cアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C〜Cアルキル−、ヘテロアリール−C〜Cアルキル−、C〜Cハロアルキル−、−OC〜Cアルキル、−OC〜Cアルキルフェニル、−C〜Cアルキル−OH、−OC〜Cハロアルキル、ハロ、−OH、−NH、−C〜Cアルキル−NH、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−NH(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキルフェニル)、−NH(C〜Cアルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールの置換基として)、−COH、−C(O)OC〜Cアルキル、−CON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、−CONH、−NHC(O)(C〜Cアルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C〜Cアルキル)C(O)(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C〜Cアルキル、−C(O)C〜Cアルキルフェニル、−C(O)C〜Cハロアルキル、−OC(O)C〜Cアルキル、−SO(C〜Cアルキル)、−SO(フェニル)、−SO(C〜Cハロアルキル)、−SONH、−SONH(C〜Cアルキル)、−SONH(フェニル)、−NHSO(C〜Cアルキル)、−NHSO(フェニル)、および−NHSO(C〜Cハロアルキル)から独立に選択される1個、2個、または3個のような1個以上の置換基で独立に置換されている]
から独立に選択される置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルを意味する。
【0049】
用語「置換アルコキシ」とは、そのアルキル構造が置換されているアルコキシを意味し(すなわち、−O−(置換アルキル))、この場合「置換アルキル」は、1個以上(最大5個のように、例えば、最大3個のように)の水素原子が以下:
−R、−OR、−SR、グアニジン、グアニジンの水素の1個以上が低級アルキル基で置換されたグアニジン、−NR、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR、−CO、−CONR、−OCOR、−OCO、−OCONR、−NRCOR、−NRCO、−NRCONR、−CO、−CONR、−NRCOR、−SOR、−SO、−SONR、および−NRSO[式中、
は、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
は、H、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;および
は、水素および置換されていてもよいC〜Cアルキルから独立に選択されるか;または
とR、およびそれらが結合している窒素は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成しており;また式中
置換されていてもよい基は、それぞれ、無置換であるか、またはC〜Cアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C〜Cアルキル−、ヘテロアリール−C〜Cアルキル−、C〜Cハロアルキル−、−OC〜Cアルキル、−OC〜Cアルキルフェニル、−C〜Cアルキル−OH、−OC〜Cハロアルキル、ハロ、−OH、−NH、−C〜Cアルキル−NH、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−NH(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキルフェニル)、−NH(C〜Cアルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールの置換基として)、−COH、−C(O)OC〜Cアルキル、−CON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、−CONH、−NHC(O)(C〜Cアルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C〜Cアルキル)C(O)(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C〜Cアルキル、−C(O)C〜Cアルキルフェニル、−C(O)C〜Cハロアルキル、−OC(O)C〜Cアルキル、−SO(C〜Cアルキル)、−SO(フェニル)、−SO(C〜Cハロアルキル)、−SONH、−SONH(C〜Cアルキル)、−SONH(フェニル)、−NHSO(C〜Cアルキル)、−NHSO(フェニル)、および−NHSO(C〜Cハロアルキル)から独立に選択される1個、2個、または3個のような1個以上の置換基で独立に置換されている]
から独立に選択される置換基で置換されているアルキルを意味する。一部の実施形態では、置換アルコキシ基は「ポリアルコキシ」つまり−O−(置換されていてもよいアルキレン)−(置換されていてもよいアルコキシ)であり、−OCHCHOCHなどの基、およびポリエチレングリコールなどのグリコールエーテルの残基すなわち−O(CHCHO)CH[式中、xは、(2〜10のような、例えば、2〜5のような)、2〜20の整数である]が含まれる。もうひとつの置換アルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシつまり−OCH(CHOH[式中、yは、(1〜4のような)、1〜10の整数である]である。
【0050】
用語「置換アルコキシカルボニル」とは、基(置換アルキル)−O−C(O)−を意味し、この場合この基は親構造にカルボニル官能基を介して結合しており、また「置換」はアルキルにかかり、この場合1個以上(最大5個のように、例えば、最大3個のように)の水素原子が以下:
−R、−OR、−SR、グアニジン、グアニジンの水素の1個以上が低級アルキル基で置換されたグアニジン、−NR、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR、−CO、−CONR、−OCOR、−OCO、−OCONR、−NRCOR、−NRCO、−NRCONR、−CO、−CONR、−NRCOR、−SOR、−SO、−SONR、および−NRSO[式中、
は、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
は、H、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;および
は、水素および置換されていてもよいC〜Cアルキルから独立に選択されるか;または
とR、およびそれらが結合している窒素は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成しており;また式中
置換されていてもよい基は、それぞれ、無置換であるか、またはC〜Cアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C〜Cアルキル−、ヘテロアリール−C〜Cアルキル−、C〜Cハロアルキル−、−OC〜Cアルキル、−OC〜Cアルキルフェニル、−C〜Cアルキル−OH、−OC〜Cハロアルキル、ハロ、−OH、−NH、−C〜Cアルキル−NH、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−NH(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキルフェニル)、−NH(C〜Cアルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールの置換基として)、−COH、−C(O)OC〜Cアルキル、−CON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、−CONH、−NHC(O)(C〜Cアルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C〜Cアルキル)C(O)(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C〜Cアルキル、−C(O)C〜Cアルキルフェニル、−C(O)C〜Cハロアルキル、−OC(O)C〜Cアルキル、−SO(C〜Cアルキル)、−SO(フェニル)、−SO(C〜Cハロアルキル)、−SONH、−SONH(C〜Cアルキル)、−SONH(フェニル)、−NHSO(C〜Cアルキル)、−NHSO(フェニル)、および−NHSO(C〜Cハロアルキル)から独立に選択される1個、2個、または3個のような1個以上の置換基で独立に置換されている]
から独立に選択される置換基で置換されている。
【0051】
用語「置換アミノ」とは基−NHRまたは−NRを意味し、式中Rは:ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、アミノカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニルから選択され、またRは:置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、この場合置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれにおいて、1個以上(最大5個のように、例えば、最大3個のように)の水素原子が以下:
−R、−OR、−SR、グアニジン、グアニジンの水素の1個以上が低級アルキル基で置換されたグアニジン、−NR、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR、−CO、−CONR、−OCOR、−OCO、−OCONR、−NRCOR、−NRCO、−NRCONR、−CO、−CONR、−NRCOR、−SOR、−SO、−SONR、および−NRSO[式中、
は、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
は、H、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;および
は、水素および置換されていてもよいC〜Cアルキルから独立に選択されるか;または
とR、およびそれらが結合している窒素は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成しており;また式中
置換されていてもよい基は、それぞれ、無置換であるか、またはC〜Cアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C〜Cアルキル−、ヘテロアリール−C〜Cアルキル−、C〜Cハロアルキル−、−OC〜Cアルキル、−OC〜Cアルキルフェニル、−C〜Cアルキル−OH、−OC〜Cハロアルキル、ハロ、−OH、−NH、−C〜Cアルキル−NH、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−NH(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキルフェニル)、−NH(C〜Cアルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールの置換基として)、−COH、−C(O)OC〜Cアルキル、−CON(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、−CONH(C〜Cアルキル)、−CONH、−NHC(O)(C〜Cアルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C〜Cアルキル)C(O)(C〜Cアルキル)、−N(C〜Cアルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C〜Cアルキル、−C(O)C〜Cアルキルフェニル、−C(O)C〜Cハロアルキル、−OC(O)C〜Cアルキル、−SO(C〜Cアルキル)、−SO(フェニル)、−SO(C〜Cハロアルキル)、−SONH、−SONH(C〜Cアルキル)、−SONH(フェニル)、−NHSO(C〜Cアルキル)、−NHSO(フェニル)、および−NHSO(C〜Cハロアルキル)から独立に選択される1個、2個、または3個のような1個以上の置換基で独立に置換されており;また式中
置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニルは、本明細書で定義したとおりである]
から独立に選択される置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールである。
【0052】
用語「置換アミノ」はまた、それぞれ上記で説明した基−NHRおよび基NRのN−オキシドも意味する。N−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば過酸化水素またはm−クロロペルオキシ安息香酸で処理することで調製することができる。当業者であれば、このN−酸化を行う反応条件は、よく知っている。
【0053】
式1の化合物には、限定するものではないが、式1の化合物の光学異性体、ラセミ化合物、ならびにこれらの混合物も含まれる。加えて、式1の化合物には、炭素・炭素二重結合をもった化合物のZ−形およびE−形(またはシス形およびトランス形)も含まれる。この状況においては、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち光学的に活性な形態は、そのラセミ化合物の不斉合成によって、またはそれの分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、溶解剤の存在下での結晶化、あるいは例えばキラルな高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを用いたクロマトグラフィーのような慣用の方法によって行うことができる。式1の化合物が各種の互変異性形で存在している場合は、本発明の化学物質には、化合物のすべての互変異性形も含まれる。
【0054】
本発明の化学物質には、式1の化合物に限定されるものではなくその医薬的に許容される形態のすべてが含まれる。本明細書に列挙されている化合物の医薬的に許容される形態としては、医薬的に許容される塩、溶媒和物、結晶形(多形体、包接化合物も含まれる)、キレート錯体、非共有結合型錯体、プロドラッグ、ならびにこれらの混合物が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、医薬的に許容される塩の形態にある。したがって、用語「(単数、複数の)化学物質」にはまた、医薬的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、キレート錯体、非共有結合型錯体、プロドラッグ、ならびに混合物も含まれる。
【0055】
「医薬的に許容される塩」としては、限定するものではないが、無機酸との塩例えば塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩など;ならびに有機酸との塩例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サルチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルキル酸塩例えば酢酸塩、HOOC−(CH−COOH[式中nは0〜4である]塩などが挙げられる。同様に、医薬的に許容されるカチオンとしては、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが挙げられる。
【0056】
さらに、式1の化合物が酸付加塩として得られている場合、その遊離の塩基は、その酸塩の溶液を塩基性化することで得ることができる。反対に、生成物が遊離の塩基である場合、付加塩、特に医薬的に許容される付加塩は、その遊離の塩基を適切な有機溶媒に溶解させて、その得られる溶液を、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用の方法に従って酸で処理することにより生成させることができる。当業者であれば、無毒の医薬的に許容される付加塩を調製するのに用いることができる、いろいろな合成の方法を知っているものである。
【0057】
上記に記したように、プロドラッグも化学物質の範疇に入る。例えば式1で表される化合物のエステル誘導体やアミド誘導体である。この用語「プロドラッグ」には、患者に投与された場合、例えばそのプロドラッグが代謝による処理を受けると式1の化合物になる化合物はすべて含まれる。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル、ならびに式1で表される化合物にある官能基(例えばアルコール基やアミン基)の同様な誘導体が挙げられる。
【0058】
用語「溶媒和物」とは、化合物と溶媒との相互作用によって生成される化学物質を言う。好適な溶媒和物は、水和物(一水和物や半水和物がある)のような医薬的に許容される溶媒和物である。
【0059】
用語「キレート」とは、金属イオンへの化合物の二(以上の)点における配位結合によって生成される化学物質を言う。
【0060】
用語「非共有結合型錯体」とは、化合物と他の分子との相互作用によって生成される化学物質であって、該化合物と該分子との間に共有結合が形成されていない化学物質を言う。錯化は、例えばファン・デル・ワールス相互作用、水素結合、静電気的相互作用(イオン結合とも呼ばれる)によって起こすことができる。
【0061】
用語「活性剤」とは、生物学的な活性を有している化学物質を指すのに用いられている。一部の実施形態では、「活性剤」は、医薬としての有用性を有している化合物である。例えば活性剤は抗癌治療薬であり得る。
【0062】
本発明の化学物質についての用語「治療的に有効な量」とは、ヒトまたはヒト以外の患者に投与した場合、疾患を治療するのに有効な量を意味し、例えば治療的に有効な量は、キナーゼ阻害に応答性の疾患または障害を治療するのに十分な量であり得る。治療的に有効な量は実験的には例えばその化学物質の血中濃度をアッセイすることにより、あるいは理論的にはバイオアベイラビリティを計算することにより確定することができる。
【0063】
「有意な」とは、統計学的有意性の標準パラメーター試験(例えば、p<0.05でのStudent’s T−test)で、統計学的に有意である検出可能な変化を意味する。
【0064】
「患者」とは、治療、観察あるいは実験の対象となっているまたはこれからなろうとしている哺乳動物例えばヒトなどの動物を言う。本発明の方法は、ヒトの治療にも動物への適用にも有用であり得る。いくつかの実施形態では、患者は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では患者はヒトである。
【0065】
「血管形成キナーゼ」とは、血管形成に関係するキナーゼを意味し、限定するものではないが、EphB、VEGFR2、およびPDGFRβから選択されるキナーゼが挙げられる。
【0066】
「腫瘍形成性キナーゼ」とは、細胞トランスフォーメーションに至る細胞間信号伝達経路で直接的な役割をもっているキナーゼを意味する。過剰発現または異常発現されると、そのようなキナーゼは、腫瘍形成活性をもち得る。腫瘍形成キナーゼとしては限定するものではないが、c−Kitが挙げられる。
【0067】
「治療」または「治療すること」とは、患者における疾患の治療を意味し、以下:
a)疾患を予防すること、すなわち疾患の臨床症状を発生させないこと;
b)疾患を抑制すること;
c)臨床症状の発生を遅らせることまたは停止させること;および/または
d)疾患の軽減、すなわち臨床症状の後退を引き起こすこと;
が含まれる。
【0068】
「キナーゼモジュレーションに応答性の疾患または障害」とは、1種以上のプロテインキナーゼ[例えば血管形成キナーゼおよび/または腫瘍形成キナーゼ]の活性に少なくとも一部依存する病的状態を言う。キナーゼは、細胞増殖、細胞分化、細胞浸潤などのいろいろな細胞活動のシグナル伝達経路に直接的か間接的に関与する。キナーゼモジュレーションに応答性の疾患としては、限定するものではないが、腫瘍増殖、血管形成担持充実性腫瘍増殖、ならびに糖尿病性網膜症、黄斑変性、および炎症のような過剰局所血管新生によって特徴づけられる疾患が挙げられる。
【0069】
「血管形成における変化」とは、血管網における変化つまり血管系の質における変化を言う。血管形成における変化はいろいろなパラメーターによって測定することができ、例えば、血管新生構造体出現の遅延、血管新生構造体発達の減速、血管新生構造体発生の減少、血管新生浸透性における変化、血流における変化、血管形成依存疾患作用結果の重症度の遅延または減少、血管形成増殖の停止、または既往血管形成増殖の回帰によって評価することができる。
【0070】
本明細書で、式1
【化2】

【0071】
[式中、
Rは、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択される0〜2個の置換基を表し;
とRは、それらが結合している炭素と一緒になって、基−(Zで置換された縮合5〜7員ヘテロアリール環を形成しており(この場合、該縮合5〜7員ヘテロアリール環はさらに置換されていてもよい)[式中、
は、置換されていてもよいヘテロアリールであり、
は、−CR−(式中、RおよびRはそれぞれ、水素、置換されていてもよいC〜Cアルキル、およびハロから独立に選択される)であり、
mは、0、1、および2から選択される];
は、置換されていてもよいアリールであり;
およびRはそれぞれ、水素、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから独立に選択される]
で表される化合物群から選択される少なくとも1種の化学物質ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、結晶体、キレート、非共有結合型錯体、プロドラッグ、および混合物(但し、式1の化合物は、
5−(フェニルカルバモイルアミノ)−3−(2−(4−ピリジル)エチル)インドール;
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル)尿素;および
1−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル)尿素;
からは選択されない)が提供される。
【0072】
いくつかの実施形態では、Rは、ハロ、C〜Cアルキル、およびC〜Cアルコキシから独立に選択される1または2個の置換基を表す。
【0073】
いくつかの実施形態では、Rは、ハロ、メチル、およびメトキシから独立に選択される1または2個の置換基を表す。
【0074】
いくつかの実施形態では、Rは、ハロ、メチル、およびメトキシから独立に選択される置換基を表す。
【0075】
いくつかの実施形態では、Rは、存在していない。
【0076】
いくつかの実施形態では、RとRは、それらが結合している炭素と一緒になって、基−(Zで置換された縮合5員ヘテロアリール環[この場合、該へテロアリール環は少なくとも1個の窒素を含み、また該環中にN、O、およびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい]を形成している。いくつかの実施形態では、RとRは、それらが結合している炭素と一緒になって、基−(Zでそれぞれが置換されているピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびピロリルから選択される縮合環を形成している。
【0077】
いくつかの実施形態では、RとRは、それらが結合している炭素と一緒になって、基−(Zでそれぞれが置換されている1H−ピロリルおよび1H−ピラゾリルから選択される縮合ヘテロアリール環を形成している。
【0078】
いくつかの実施形態では、RおよびRの少なくとも一方が水素である。いくつかの実施形態では、RおよびRのいずれもが水素である。
【0079】
いくつかの実施形態では、mが1であり、RおよびRの少なくとも一方が水素である。一部の実施形態では、RおよびRのいずれもが水素である。
【0080】
一部の実施形態では、mは0である。
【0081】
一部の実施形態では、Rは、ピリジニルおよび置換ピリジニル[この場合、置換ピリジニルは、モノ置換、ジ置換、およびトリ置換ピリジニルから選択され、また該置換ピリジニル上の置換基は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択される]から選択される。
【0082】
一部の実施形態では、置換ピリジニル上の置換基は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルスルファニル、C〜Cアシル、C〜Cアルコキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される。
【0083】
一部の実施形態では、置換ピリジニル上の置換基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、および−NHR10[式中、R10は、水素および置換されていてもよいアシルから選択される]から独立に選択される。
【0084】
一部の実施形態では、Rは、ピリジン−4−イルおよび置換ピリジン−4−イル[この場合、置換ピリジン−4−イルはモノ置換、ジ置換、およびトリ置換ピリジン−4−イルから選択され、また該置換ピリジン−4−イル上の置換基はヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択される]から選択される。
【0085】
一部の実施形態では、置換ピリジン−4−イル上の置換基は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルスルファニル、C〜Cアシル、C〜Cアルコキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される。
【0086】
一部の実施形態では、置換ピリジン−4−イル上の置換基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、および−NHR10[式中、R10は、水素および置換されていてもよいアシルから選択される]から独立に選択される。
【0087】
一部の実施形態では、Rは、ピリジン−4−イルである。
【0088】
一部の実施形態では、Rは、フェニルおよび置換フェニル[この場合、置換フェニルは、モノ置換、ジ置換、およびトリ置換フェニルから選択され、また該置換フェニル上の置換基は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択される]から選択される。
【0089】
一部の実施形態では、置換フェニル上の置換基は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェノキシ、C〜Cアルキルスルファニル、C〜Cアシル、C〜Cアルコキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される。
【0090】
一部の実施形態では、置換フェニル上の置換基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、置換されていてもよいC〜Cアルキル、フェノキシ、および置換されていてもよいC〜Cアルコキシから独立に選択される。
【0091】
一部の実施形態では、置換フェニル上の置換基は、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される。
【0092】
一部の実施形態では、RおよびRは、水素およびメチルから独立に選択される。
【0093】
一部の実施形態では、RおよびRは、水素である。
【0094】
本明細書で、式2
【化3】

【0095】
で表される化合物群から選択される少なくとも1種の化学物質ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、結晶体、キレート、非共有結合型錯体、プロドラッグ、および混合物
[式中、
、m、Z、R、R、R、およびRは、式1の化合物に対して記載したのと同じであり、またXおよびYは、CHおよびNから独立に選択され;
は、水素および置換されていてもよいアルキルから選択される]
が提供される。
【0096】
一部の実施形態では、Rは、水素および置換されていてもよい低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、Rは、水素および低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、Rは、水素である。
【0097】
一部の実施形態では、XおよびYは、Nである。
【0098】
一部の実施形態では、YはNであり、XはCHである。
【0099】
本明細書で、式3
【化4】

【0100】
で表される化合物群から選択される少なくとも1種の化学物質ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、結晶体、キレート、非共有結合型錯体、プロドラッグ、および混合物が提供される[式中、R、R、R、およびRは式1の化合物に対して記載したのと同じであり、またX、Y、およびRは式2の化合物に対して記載したのと同じであり、またR20は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択される0〜3個の置換基を表す]。
【0101】
一部の実施形態では、R20は、置換されていてもよいアミノである。一部の実施形態では、R20は、アミノである。
【0102】
本明細書で、式4
【化5】

【0103】
で表される化合物群から選択される少なくとも1種の化学物質ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、結晶体、キレート、非共有結合型錯体、プロドラッグ、および混合物が提供される[式中、R、R、R、およびRは式1の化合物群に対して記載したのと同じであり、またX、Y、およびRは式2の化合物群に対して記載したのと同じであり、またR20は式3の化合物群に対して記載したのと同じである]。
【0104】
本明細書で、式5
【化6】

【0105】
で表される化合物群から選択される少なくとも1種の化学物質ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、結晶体、キレート、非共有結合型錯体、プロドラッグ、および混合物が提供される[式中、R、R、およびRは式1の化合物群に対して記載したのと同じであり、またX、Y、およびRは式2の化合物群に対して記載したのと同じであり、またR20は式3の化合物群に対して記載したのと同じであり;また式中
21は、水素、ハロおよび置換されていてもよい低級アルキルから選択され;
22は、水素、ハロ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択され;
23は、水素、低級アルキル、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、およびハロから選択される]。
【0106】
一部の実施形態では、R21は、水素、ハロ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される。
【0107】
一部の実施形態では、R22は、水素、ハロ、メトキシ、およびメチルから選択される。
【0108】
一部の実施形態では、R22は、水素である。
【0109】
一部の実施形態では、R23は、水素、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、およびハロから選択される。
【0110】
一部の実施形態では、R21、R22、およびR23のうちの少なくともひとつは水素ではない。
【0111】
以下
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−6−イル)尿素;
1−(4−クロロ−2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2,4−ジメトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2,4−ジメチル−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−エトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−エトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−5−イル)尿素;
1−(4−メチル−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−5−イル)尿素;
1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−5−イル)尿素;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−5−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−5−イル)尿素;
1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−5−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(3−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(3−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(3−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−5−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(5−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(7−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(5−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(5−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(5−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(4−メトキシビフェニル−3−イル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(7−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(7−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(7−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
4−{4−[3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−5−メチルインドール−1−イルメチル}ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド;
1−(7−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)−3−(4−メチル−3−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(7−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−[5−クロロ−2−([1,3]ジオキソラン−2−イルメトキシ)フェニル]−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−3−(5−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−メトキシ−4−メチル−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(2−フルオロピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(2−メチルピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
1−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(3−フルオロピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
1−[1−(3−フルオロピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(4−メチル−3−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)尿素;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(2,4−ジメチル−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(5−メトキシ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(2,4−ジメトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(2−メトキシ−4−メチル−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(6−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチルエステル;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(3−クロロピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
1−(5−フルオロ−2,4−ジメトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
1−(5−エタンスルホニル−2−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
N−(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(7−フルオロ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−3−(7−フルオロ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−アミノ−N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)ホルムアミド;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)尿素;
N−(4−{4−[3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(7−メトキシ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2,4−ジメトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(5−フルオロ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
N−(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)プロピオンアミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)イソブチルアミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イルアセトアミド;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(2−メチルアミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−{1−[2−(2−メトキシエチルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(2−モルホリン−4−イルピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(2−メトキシピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(2−ヒドロキシピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
N−(4−{4−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イルアセトアミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(3−メチルピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
シクロプロパンカルボン酸(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アミド;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−ジフルオロメトキシフェニル)尿素;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−ジフルオロメトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−3−ジエチルアミノプロピオンアミド;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(7−クロロ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−{1−[2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(5−クロロ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−ピロリジン−1−イルアセトアミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−ジメチルアミノアセトアミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−メチルアミノアセトアミド;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−5−フルオロ−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)尿素;
シクロプロパンカルボン酸(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アミド;
シクロプロパンカルボン酸(4−{4−[3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アミド;
シクロプロパンカルボン酸(4−{4−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アミド;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−5−フルオロ−1H−インドール−4−イル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−5−フルオロ−1H−インドール−4−イル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
シクロプロパンカルボン酸(4−{4−[3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド;
N−(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−5−フルオロ−1H−インドール−4−イル]−3−(2,5−ジクロロフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−5−フルオロ−1H−インドール−4−イル]−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−{1−[2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−{1−[2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−7−フルオロ−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)尿素;
N−(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−メチルアミノアセトアミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−3−ジエチルアミノプロピオンアミド;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−7−フルオロ−1H−インドール−4−イル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{1−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−{1−[2−(3−イソプロピルウレイド)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
3−(アセチルメチルアミノ)−N−(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)プロピオンアミド;
N−(4−{4−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−メチルアミノアセトアミド;
1−[1−(2−アリルアミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)尿素;
3−アミノ−N−(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)プロピオンアミド;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{1−[2−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−[1−(2−アミノ−5−フルオロピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−5−クロロ−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノ−3−メチルピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{1−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{1−[2−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−[1−(2−ブロモピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)尿素;
1−[1−(2−ブロモピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−[1−(2−シアノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(2−シアノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{1−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−{1−[2−(4−シアノフェニルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;および
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−{1−[2−(6−シアノピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、結晶体、キレート、非共有結合型錯体、プロドラッグ、および混合物;
から選択される少なくとも1種の化学物質も提供される。
【0112】
本明細書に記載された新規な化合物群を得るための方法は、当業者には明らかであると思われ、好適な方法は、例えば以下にある反応スキームおよび実施例、ならびに本明細書に引用されている参考文献に記載されている。
【化7】



【0113】
反応スキーム1のステップ1にあるように、式101[式中、YはNHであり、XはCHもしくはNである]で表される化合物の冷不活性溶媒(例えばTHF)溶液に、過剰量(例えば約3当量)の塩基(例えば水酸化ナトリウム)を加える。得られる反応混合物を約0℃で約30分撹拌し、そして過剰量(例えば1.5当量)の式R−(Z−X[式中、Xは、ブロモなどの脱離基である]で表される化合物で処理する。この反応混合物を室温まで温めながら、約16時間撹拌する。得られる生成物(式103で表される化合物)を単離し、場合によっては精製する。
【0114】
反応スキーム1のステップ2にあるように、化合物式103の極性プロトン性溶媒(例えばEtOH/EtOAc)溶液に、触媒量のPd/Cを加え、この反応混合物を、水素ガスが入ったパー・シェーカー(parr shaker)に入れる。約3時間後にHガスの取り込みが終わるので、得られた反応混合物をセライトパッドを通して濾過する。得られた生成物(式105で表される化合物)を単離し、場合によっては精製する。
【0115】
反応スキーム1のステップ3にあるように、化合物式105の不活性溶媒(例えばCHCl)溶液に、式R−NCOで表されるイソシアネート約1当量を加える。得られる生成物(式107で表される化合物)を単離し、場合によっては精製する。
【0116】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化学物質は、医薬組成物または医薬製剤として投与される。したがって、本発明は、式1で表される化合物群ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、結晶体、キレート、非共有結合型錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも1種の化学物質を、担体、補助剤、および賦形剤から選択される少なくとも1種の医薬的に許容されるビヒクルと一緒に含んでなる医薬製剤を提供するものである。
【0117】
医薬的に許容されるビヒクルは、それらを、治療を受けている患者に投与するのに適したものにするためには、十分純度が高いもの且つ十分毒性が低いものでなければならない。ビヒクルは不活性であってもよいし、あるいはそれは医薬的な有効性を有していてもよい。化学物質と共に用いられるビヒクルの量は、化学物質の単位投薬あたり、投与するのに実践的な材料の量を与えるのに十分な量とする。
【0118】
医薬的に許容される担体または担体成分の例は、したがって、糖類例えば乳糖、ブドウ糖および蔗糖;デンプン例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン;セルロースおよびその誘導体例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロース;トラガカント粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;固体潤滑剤例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;合成油;植物油例えばラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、およびトウモロコシ油;ポリオール例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール;アルギン酸;リン酸緩衝液;乳化剤例えばTWEENS;湿潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウム;着色剤;香味剤;タブレット化剤;安定化剤;抗酸化剤;防腐剤;発熱物質無含有水;等張性食塩水;およびリン酸緩衝液;である。
【0119】
医薬組成物中には、本発明の化学物質の活性と実質的に干渉しない任意付加的な活性剤を含ませることもできる。
【0120】
式1の化合物ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、結晶体、キレート、非共有結合型錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも1種の化学物質の治療的に有効な量は、適切な医薬的に許容されるビヒクルと共に混合される。化学物質が不十分な溶解度を呈する場合は、化合物の可溶化法を用いることができる。そのような方法は当業者には知られており、例えば、限定するものではないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの共溶媒を用いる方法、TWEENなどの界面活性剤を用いる方法、あるいは炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させる方法が挙げられる。
【0121】
本明細書に記載されている化学物質を混合または添加すると、得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルションなどになり得る。得られる混合物の形態は、意図される投与方式や選択されたビヒクル中への化学物質の溶解度などのいくつかの因子によって決まるものである。化学物質の治療的に有効な量は、経験的に決定することができると思われる。
【0122】
本明細書に記載されている化学物質は、経口的に、局所的に、非経口的に、経静脈的に、筋内注射により、吸入またはスプレーにより、舌下的に、経皮的に、経頬投与により、経直腸的に、点眼液として、あるいはその他の手段により、投薬単位製剤で投与することができる。
【0123】
経口用途に適した投薬製剤としては、例えば、タブレット剤、トローチ剤、菓子錠剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性粉剤または顆粒剤、エマルション剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤が挙げられる。経口用途が意図された組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で知られているどの方法によっても調製することができ、そのような組成物は、医薬的に上品でまた美味な調製物を与えるように、甘味剤、芳香剤、着色剤、防腐剤などの1種以上の添加剤を含んでいてもよい。一部の実施形態では、経口製剤は、本明細書に記載されている少なくとも1種の化学物質を0.1〜99%含有している。一部の実施形態では、経口製剤は、本明細書に記載されている少なくとも1種の化学物質を少なくとも5%(重量%)含有している。一部の実施形態は、本明細書に記載されている少なくとも1種の化学物質を25%〜50%または5%〜75%含有している。
【0124】
経口的に投与される組成物としては、液体溶液剤、エマルション剤、懸濁液剤、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤なども挙げられる。そのような組成物の調製に適している医薬的に許容される担体は当技術分野で周知である。経口製剤は、防腐剤、芳香剤、甘味剤(例えば蔗糖やサッカリン)、味覚遮蔽剤、および着色剤を含んでいてもよい。
【0125】
シロップ剤、エリキシル剤、エマルション剤、懸濁液剤の典型的な担体成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体蔗糖、ソルビトール、および水が挙げられる。シロップ剤、エリキシル剤は、甘味剤(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖)で製剤化することができる。そのような製剤には、粘滑剤が入っていてもよい。
【0126】
本明細書に記載されている化学物質は、経口用液体調製物例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ液、またはエリキシル液などの中に組み込むことができる。さらに、これらの化学物質を含んでいる製剤は、使用前に水または他の適切なビヒクルで組成される乾燥製品として提供することもできる。そのような液体調製物には、慣用の添加剤、例えば懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用脂)、乳化剤(例えば、レシチン、ソルビタンモノソレエート、またはアカシア)、非水性ビヒクル[これとしては、食用油(例えば、アーモンドオイル、分留ココナッツオイル、シリルエステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール)が挙げられる]、および防腐剤(例えば、メチルもしくはプロピルp−ヒドロキシベンゾエートおよびソルビン酸)、が入っていてもよい。
【0127】
懸濁液剤に関しては、典型的な懸濁化剤としてメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、AVICEL RC−591、トラガカント、およびナトリウムアルギネートが挙げられ;典型的な湿潤剤としてはレシチンおよびポリソルベート80が挙げられ;そして典型的な防腐剤としてはメチルパラベンおよびナトリウムベンゾエートが挙げられる。
【0128】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤との混合で本活性物質(1種または複数種)を含んでいる。そのような賦形剤は、懸濁化剤例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドン、ガムトラガカントおよびガムアカシア;分散剤または湿潤剤;天然に生じるホスファチド例えばレシチン、およびアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えばポリオキシエチレンステアレート、およびエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、および脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビトール代用物または脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物例えばポリエチレンソルビタン代用物;から選択される。水性懸濁液剤には、1種以上の防腐剤例えばエチルp−ヒドロキシベンゾエート、またはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエートが入っていてもよい。
【0129】
油状懸濁液剤は、本活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油中に、あるいは流動パラフィンのような鉱油中に懸濁させることで製剤化することができる。油状懸濁液剤には、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンやセチルアルコールが入っていてもよい。甘味剤例えば上記したようなものや、香味剤を加えて、美味な経口用調製物にしてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることによって、保存しておくこともできる。
【0130】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態にあってもよい。油相は、植物油例えばオリーブ油やラッカセイ油、または鉱油例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤としては、天然に生じるガム例えばガムアカシアやガムトラガカント、天然に生じるホスファチド例えばダイズレシチン、ならびに脂肪酸とヘキシトールとから誘導されるエステルや部分エステル、無水物例えばソルビタンモノオレエート、および上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが考えられる。
【0131】
水を加えることで水性懸濁液剤に調製するのに適した分散性の粉剤および顆粒剤は、本活性成分を、分散剤つまり湿潤剤、懸濁化剤、および1種以上の防腐剤との混合物にすることによってつくられる。好適な分散剤つまり湿潤剤および懸濁化剤の例は、上記ですでに述べられている。
【0132】
タブレット剤には、典型的には、不活性希釈剤(例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース);結合剤例えばデンプン、ゼラチンおよびスクロース;崩壊剤例えばデンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース;潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク;などの慣用の医薬的に許容される補助剤が含まれている。二酸化ケイ素などの滑剤を用いて、粉末混合物の流動特性をよくすることもできる。外観のためには、着色剤(例えばFD&C染料)を加えることもできる。チュアブル・タブレットには甘味剤や香味剤(例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペッパーミント、果物風味)が有用な補助剤である。カプセル剤(経時放出型製剤や持続放出型製剤も含まれる)には、典型的には、上記で開陳された1種以上の固体希釈剤が含まれている。担体各成分の選択は、多くの場合、味、コスト、保存安定性のような二次的な配慮によって決まるものである。
【0133】
本組成物はまた、慣用の方法によって、典型的にはpH型コーティングや時間依存型コーティングでコーティングをして、化学物質が、目的の局所適用箇所の近辺の胃腸管中で放出されるようにすることができるし、あるいは個々の時間に放出されるようにして目的の作用を引き延ばすこともできる。そのような剤形には、典型的には、限定するものではないが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギット(Eudragit)コーティング剤、ワックス、およびシェラックのひとつ以上が含まれている。
【0134】
経口用途用の製剤は、ハード・ゼラチン・カプセルとしても提供することができ、この場合、本活性成分は不活性固体希釈剤例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと共に混合され、あるいはソフト・ゼラチン・カプセルとしても提供することができ、この場合は本活性成分は水や油性媒体例えばラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と共に混合される。
【0135】
医薬組成物は、滅菌注射用水性もしくは油性懸濁液の形態にあってもよい。この懸濁液剤は、上記で述べた適当な分散剤つまり湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術により製剤化することができる。滅菌注射用調製液は、許容される無毒非経口ビヒクル中の滅菌注射用溶液または懸濁液(例えば、1,3−ブタンジオール溶液として)であってもよい。許容されるビヒクル中で用いることができるのは、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられている。この目的のためには、合成のモノ−グリセリドやジグリセリドなどの無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射用液を調製するうえにおいて有用である。
【0136】
本明細書に記載されている化学物質は、滅菌媒体中に含ませて非経口的に投与することができる。非経口投与としては、皮下注射、静脈内注射、筋内注射、鞘内注射、あるいは輸液法が挙げられる。本明細書に記載されている化学物質は、用いるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に、懸濁させるかまたは溶解させることができる。有利なことには、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤などの補助剤をビヒクル中に溶解させておくことができる。非経口投与用の組成物の多くにおいては、担体は、組成物全体の少なくとも90重量%を占める。いくつかの実施形態では、非経口投与用の担体は、プロピレングリコール、エチルオレエート、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油から選択される。
【0137】
本明細書に記載されている化学物質はまた、経直腸薬剤投与用の坐剤の形態で投与することもできる。この組成物は、薬剤と、常温では固体であるが直腸の温度では液体でありその結果直腸の中で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混ぜることで調製することができる。そのような材料としては、カカオ脂やポリエチレングリコールが挙げられる。
【0138】
本明細書に記載されている化学物質は、ジェル、クリーム、およびローションの形態で皮膚や粘膜(例えば眼の)への局所的適用のような局部的または局所的適用用にならびに眼への適用用にも製剤化することができる。局所用組成物の形態は、例えば溶液、クリーム、軟膏、ジェル、ローション、ミルク、クレンザー、モイスチャーライザー、スプレー、皮膚パッチなどのいずれの形態にあってもよい。
【0139】
このような溶液は、適切な塩を用いて、pHが2〜10(例えば5〜7)の0.01%〜10%等張溶液として製剤化することができる。本明細書に記載されている化学物質はまた、経皮パッチとして、経皮投与用にも製剤化することができる。
【0140】
本明細書に記載されている少なくとも1種の化学物質を含んでなる局所用組成物は、当技術分野で周知のいろいろな担体材料、例えば水、アルコール、アロエ・ベラ・ゲル、アラントリン、グリセリン、ビタミンAオイルおよびEオイル、ミネラルオイル、プロピレングリコール、PPG−2ミリスチルプロピオネートなどと、一緒に混ぜることができる。
【0141】
局所用担体中に用いるのに適したその他の材料としては、例えば皮膚軟化剤、溶剤、湿潤剤、増粘剤、粉末などが挙げられる。単独で、あるいはひとつ以上の材料の混合物として用いることができる上記各種材料の個々の例は以下のとおりである。
【0142】
典型的な皮膚軟化剤としては:ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレエート、グリセリルモノステアレート、プロパン−1,2−ジオール、ブタン−1,3−ジオール、ミンクオイル、セチルアルコール、イソプロピルイソステアレート、ステアリン酸、イソブチルパルミテート、イソセチルステアレート、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ヘキシルラウレート、デシルオレエート、オクタデカン−2−オール、イソセチルアルコール、セチルパルミテート、ジメチルポリシロキサン、ジ−n−ブチルセバケート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、ブチルステアレート、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナッツ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、ミネラルオイル、ブチルミリステート、イソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレエート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、デシルオレエート、およびミリスチルミリステート;推進剤としては例えばプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、および亜酸化窒素;溶剤としては例えばエチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン;湿潤剤としては例えばグリセリン、ソルビトール、ナトリウム2−ピロリドン−5−カルボキシレート、可溶性コラーゲン、ジブチルフタレート、およびゼラチン;および粉末としては例えばチョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムポリアクリレート、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学変性マグネシウムアルミニウムシリケート、有機変性モントモリロナイトクレイ、アルミニウムシリケート水和物、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびエチレングリコールモノステアレート;が挙げられる。
【0143】
本明細書に記載されている化学物質はまた、リポソーム送達システム(例えば小さな一枚膜リポソーム、大きな一枚膜リポソーム、および多重膜リポソーム)の形態で局所的に投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの各種のリン脂質から形成させることができる。
【0144】
本化学物質の全身性送達を達成するのに有用なその他の組成物剤形としては、舌下用剤形、経頬用剤形、経鼻用剤形が挙げられる。そのような組成物には、典型的には、可溶性フィラー物質例えばスクロース、ソルビトールおよびマンニトールの1種以上、および結合剤例えばアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、が入っている。上記で開示した滑剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤および香味剤も入っていてもよい。
【0145】
吸入用の組成物は、典型的には、乾燥粉末として、あるいは慣用の推進剤(例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン)を用いてエアロゾルの形態で投与することができる溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤の形態で提供することができる。
【0146】
本発明の組成物にはまた、活性促進剤が任意付加的に入っていてもよい。活性促進剤は、異なる方式で作用して本明細書に記載されている化学物質の治療効果を促進するかまたはそれとは無関係である各種の分子の中から選択することができる。好ましい活性促進剤の群としては、皮膚浸透促進剤および吸収促進剤が挙げられる。
【0147】
本発明の医薬組成物にはまた、異なる方式で作用して本明細書に記載されている少なくとも1種の化学物質の治療効果を促進する、各種の分子の中から選択され得るさらなる活性剤が入っていてもよい。これらの任意付加的なその他の活性剤は、存在する場合は、典型的には本発明の組成物中0.01%〜15%の濃度で用いられる。いくつかの実施形態では、組成物重量の0.1%〜10%がそうである。他の実施形態では、組成物重量の0.5%〜5%がそうである。
【0148】
本発明には、包装された医薬製剤も含まれ得る。そのような包装された製剤には、式1の化合物ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、結晶体、キレート、非共有結合型錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも1種の化学物質を容器中に含んでなる医薬組成物と、該組成物を用いて哺乳動物(典型的にはヒト患者)を治療することについての指示書とが、入っている。いくつかの実施形態では、指示書は、該医薬組成物を用いることで、キナーゼ阻害に応答性の疾患を病む患者を治療するためのものである。本発明には、処方箋情報を、例えば患者または医療提供者に提供すること、あるいはそれを医薬製剤包装体のラベルで提供することも含まれている。処方箋情報としては、その医薬製剤についての例えば効能、投薬と投与、禁忌および副作用に関する情報を挙げることができる。
【0149】
上記したもののすべてにおいて、本化学物質は、単独で投与することができるし、また混合物として投与することができるし、あるいは他の活性剤との組み合せで投与することもできる。
【0150】
本発明の化合物は、キナーゼモジュレーションに応答性の疾患および障害を治療するのに有用であり得る。
【0151】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、プロテインキナーゼのモジュレーターである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、プロテインキナーゼの阻害物質である。いくつかの実施形態では、本化合物は、EphBキナーゼ、c−Kitキナーゼ、PDGFRβキナーゼ、およびVEGFR2キナーゼから選択される少なくとも1つのキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、本化合物は、EphBキナーゼ、c−Kitキナーゼ、PDGFRβキナーゼ、およびVEGFR2キナーゼから選択される2つ以上のキナーゼを阻害する。
【0152】
したがって、本発明には、キナーゼモジュレーションに応答性の疾患または障害をもつ患者(例えばヒト患者)を治療する方法も含まれ、その方法は、患者に、本明細書に記載されている少なくとも1種の化学物質の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。
【0153】
キナーゼモジュレーション特にVEGFR2モジュレーションに応答性の疾患または障害をもつ患者に、式1で表される化合物の1種以上の治療的に有効な量を投与することを含んでなるそのような患者を治療する方法が提供される。
【0154】
キナーゼモジュレーション特にVEGFR2モジュレーションに応答性の疾患または障害をもつ患者を治療するための医薬を製造するための、本明細書に記載されている少なくとも1種の化学物質の使用も提供される。血管形成をもつ患者を治療するための医薬を製造するための、本明細書に記載されている少なくとも1種の化学物質の使用も提供される。
【0155】
一部の実施形態では、式1の化合物は、EphB、c−Kit、PDGFRβ、およびVEGFR2から選択される少なくとも1つのキナーゼを阻害するので、そのようなキナーゼの少なくとも1つのモジュレーションに応答性の疾患および障害の治療に有用であり得る。一部の実施形態では、疾患または障害は、血管形成担持充実性腫瘍の増殖または局部的血管新生の調節異常によって特徴づけられる。
【0156】
治療の方法にはまた、キナーゼモジュレーションに応答性の疾患または障害を病む患者において、インビトロでキナーゼ活性を阻害する本明細書に記載されている少なくとも1種の化学物質の治療的に有効な量を投与することによって、キナーゼまたは何らかの他の機序によるATP結合または加水分解をインビボで阻害することでキナーゼ活性をモジュレートすることも含まれる。
【0157】
いくつかの実施形態では、キナーゼモジュレーションに応答性の症状は、癌、または血管形成における変化によって特徴づけられる疾患または障害である。
【0158】
本発明には、本明細書に記載されている少なくとも1種の化学物質を投与することによって、癌、または血管形成における変化によって特徴づけられる疾患または障害をもつ患者を治療する方法が含まれる。本発明は、本発明の化合物が、患者に与えられる唯一の活性薬剤である治療の方法を提供するものであるが、本発明にはまた、本明細書に記載されている少なくとも1種の化学物質が、1種以上のさらなる活性薬剤との組み合せで患者に与えられる治療の方法も含まれる。
【0159】
本明細書に記載されているいくつかの化合物は、キナーゼモジュレーションに応答性の疾患または障害を病む患者を治療するのに有用であり得る。
【0160】
いくつかの実施形態では、式1の化合物、そのような化合物を含んでなる組成物を用いることで影響を受ける症状、疾患および/または障害には、限定するものではないが、乾癬、血管形成、癌(例えば、慢性骨髄性白血病、胃腸間質性腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、再発性卵巣癌、ホルモン不応性前立腺癌などの前立腺癌、腎臓癌、頭頸部癌、結腸直腸癌)、免疫調節(移植拒絶反応)、アテローム性動脈硬化症、リューマチ性関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病(例えばインスリン抵抗または糖尿病性網膜症)、敗血症性ショックなどが含まれる。
【0161】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている少なくとも1種の化学物質、そのような化学物質を含んでなる組成物を用いることで影響を受ける症状、疾患および/または障害は、女性の生殖障害・症状である。いくつかの実施形態では、この女性の生殖障害・症状は、子宮内膜症、子宮内膜癌、婦人出血性障害、月経周期異常、排卵異常、月経前症候群、および閉経期機能不全から選択される。
【0162】
キナーゼは血管形成で積極的な役割を演じるので本明細書に記載されている一部の化合物は血管形成をモジュレートするのに有用であり得る。血管形成(前から存在している血管から新血管が形成されること)は、癌、慢性炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性などの多くの異常発生において重要な役割を演じる。血管形成は、細胞内キナーゼによって調節されるシグナル伝達経路などの複数の細胞内シグナル伝達経路によって調節されている。細胞内キナーゼのモジュレーションによる血管形成の遮断は、したがって、癌などの疾患の有効な治療方法になり得る。つまり治療の方法は、本明細書に記載されている少なくとも1種の化学物質の治療的に有効な量を投与して、これらの疾患または障害を治療すること(例えば、組織中の血管形成の速度を抑制することによってその症状を減らすこと、あるいはこれらの疾患または障害の進行を遅らせること)を含む。
【0163】
本発明には、さらに、本発明の化合物が1種以上の他の活性薬剤と一緒に患者に与えられるという薬物併用療法の方法も含まれる。つまり、ひとつの実施形態で、本発明は癌を治療する方法を提供するものであり、該方法は、本明細書に記載されている少なくとも1種の化学物質を必要とする患者に、その有効量を、癌を治療するうえで有用であり得る第二の活性薬剤と一緒に投与することを含む。第二の薬剤は、例えば、抗腫瘍剤であり得る。第二の活性剤による治療は、本明細書に記載されている少なくとも1種の化学物質による治療の前であってもよいし、それと同時であってもよいし、あるいはその後であってもよい。
【0164】
いくつかの実施形態では、式1の化合物群から選択される少なくとも1種の化学物質、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、結晶体、キレート、非共有結合型錯体、プロドラッグ、および混合物は、少なくとも1種の第二の活性剤と、単一の剤形で組み合せられる。放射線療法の抗腫瘍薬もまた単独で用いてもよいし、あるいは化学療法薬との組み合せで用いてもよい。本明細書に記載されている少なくとも1種の化学物質との組み合せで用いることができる好適な抗腫瘍治療薬の例としては、一般的には、微小管安定化薬(例えばパクリタキセル(タキソール[Taxol]とも呼ばれる)、ドセタキセル(タキソテレ[Taxotere]とも呼ばれる)、エポチロンA、エポチロンB、デソキシエポチロンA、デソキシエポチロンB、あるいはこれらの誘導体);微小管撹乱薬[microtubule-disruptor agents];アルキル化薬、抗代謝薬;エピジポドフィルロトキシン[epidophyllotoxin];抗新生物性酵素剤;トポイソメラーゼ阻害薬;プロカルバジン;ミトキサントロン;白金配位錯体;生物学的応答調整薬、増殖阻害薬;ホルモン性/抗ホルモン性治療薬、造血性増殖因子;が挙げられる。
【0165】
抗腫瘍治療薬の群の例としては、例えば、アントラサイクリン系薬、ビンカ系薬、ミトマイシン系薬、ブレオマイシン系薬、細胞傷害性ヌクレオシド系薬、タキサン系薬、エポチロン系薬、ディスコデルモリド、プテリジン系薬、ジイネン系薬、およびポドフィルロトキシン系薬が挙げられる。これらの群のうちの特に有用な薬の例としては、例えば、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、ミトマイシンC、ポルフィロマイシン、ヘルセプチン、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシン・アラビノシド、ポドフィロトキシンやポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、エトポシド・リン酸塩つまりテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、パクリタキセルなどが挙げられる。その他の有用な抗新生物薬としては、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、タモキシフェン、イフォサミド、メルファラン、ヘキサメチル・メラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート[idatrexate]、トリメトレキセート、ダカルバジン、L−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、CPT−11、トポテカン、アラ−C、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン類、およびインターロイキン類が挙げられる。
【0166】
いくつかの実施形態では、式1の化合物群から選択される少なくとも1種の化学物質、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、結晶体、キレート、非共有結合型錯体、プロドラッグ、および混合物は、抗炎症薬との組み合せで投与することもできる。抗炎症薬としては、NSAID、非特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害薬群およびCOX−2特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害薬群、金含有化合物系薬群、コルチコステロイド系薬群、腫瘍壊死因子受容体(TNF)受容体拮抗薬群、免疫抑制薬群、およびメトトレキセートが挙げられる。NSAIDの例としては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセン・ナトリウム、ジクロフェナック、ジクロフェナック・ナトリウムとミソプロストールの組み合せ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサール、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラック、フェノプロフェン・カルシウム、ケトプロフェン、ナトリウム・ナブメトン、スルファサラジン、トルメチン・ナトリウム、およびヒドロキシクロロキノンが挙げられる。NSAIDの例としては、COX−2特異的阻害薬群(すなわち、COX−1に対するIC50よりも少なくとも50倍低いIC50でCOX−2を阻害する化合物)例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび/またはロフェコキシブも挙げられる。いくつかの実施形態では、抗炎症薬はサリシレートであってもよい。サリシレートとしては、アセチルサルチル酸つまりアスピリン、ナトリウム・サリシレート、ならびにコリン・サリシレートおよびマグネシウム・サリシレートが挙げられる。抗炎症薬は、コルチコステロイドであってもよい。コルチコステロイドは、例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロン・ナトリウム・ホスフェート、プレドニゾンであってもよい。いくつかの実施形態では、抗炎症薬は、金含有のナトリウム・チオマレートつまりアウラノフィンのような金含有の化合物であってもよい。いくつかの実施形態では、抗炎症薬は、ジヒドロフォレート・レダクターゼ阻害薬(例えばメトトレキセート)やジヒドロオロテート・デヒドロゲナーゼ阻害薬(例えばレフルノミド)のような代謝阻害薬であってもよい。本開示のいくつかの実施形態は、少なくとも1つの抗炎症性の化合物が抗C5モノクローナル抗体(例えばエクリズマブやペキセリズマブ)、TNF拮抗薬(例えばエンタネルセプト[entanercept])、またはインフリキシマブ(これは抗TNFαモノクローナル抗体である)であり得る組み合せ、および少なくとも1つの活性薬剤がメトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、あるいはミコフェノレート・モフェチルのような免疫抑制化合物である組み合せを含む。
【0167】
一日に体重1キログラム当たり0.1mg〜140mg程度(例えば体重1キログラム当たり1〜50mg)の投薬濃度が、上記に示した症状の治療に有用であり得る(患者1人当たり一日に0.5mg〜7g)。単一の剤形を製造するために担体物質と組み合せることができる活性成分の量は、その治療される主体およびその好ましい投与の方式に応じて変わるものである。投薬単位剤形は、通常、1mg〜500mgの活性成分を含むものである。
【0168】
投薬の頻度もまた、用いるその化合物および治療されるその特定の疾患に応じて変わるものである。いくつかの実施形態では、一日当たり4回またはそれ以下の投薬治療プログラムが用いられる。いくつかの実施形態では、一日当たり1回または2回の投薬治療プログラムが用いられる。
【0169】
しかしながら、当然、特定の患者に対するいかなる具体的な適用量濃度も、用いるその特定の化合物の活性度、患者の年齢、体重、健康状態、性別、食事内容、投与の時間、投与の経路や、排泄の速度、薬剤の組み合せ、および治療を受けている患者におけるその特定の疾患の重症度などの様々な要因によって決まるものであることは理解されると思われる。
【実施例】
【0170】
本発明を、以下の非限定的実施例によりさらに説明する。
【0171】
これらの実施例においては、以下の略記号は、記載されているとおりの意味をもつ。略記号が定義されていない場合は、その略記号は、その一般に認められている意味をもっている。
【0172】
DME = ジメチルエーテル
DMEM = ダルベッコ変性イーグル培地
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
g = グラム
mg = ミリグラム
mL = ミリリットル
ng = ナノグラム
nm = ナノメートル
PBS = リン酸緩衝生理食塩水
μL = マイクロリットル
【0173】
実施例1
【化8】

【0174】
4−ニトロ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール:4−ニトロインドール1.0g(6.2ミリモル、1当量)のTHF25mL冷溶液にNaH(95%乾燥)0.44g(19ミリモル、3当量)を加えた。得られた反応混合物を0℃で30分間撹拌して、4−ブロモメチルピリジンヒドロブロミド2.3g(9.3ミリモル、1.5当量)で処理し、その反応混合物を室温まで昇温させながら16時間撹拌した。水を加え、その水層をEtOAc(3×75mL)で抽出し、その有機層を合わせ、無水MgSOで乾燥させた。得られた固形物をこのあとカラムクロマトグラフィー(5% MeOH:95% EtOAc)により精製して4−ニトロ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドールを黄色の固形物として得た。
【化9】

【0175】
1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イルアミン:4−ニトロ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール1.2g(4.7ミリモル、1当量)のEtOH/EtOAc(20mL、1:1)溶液に触媒量のPd/Cを加え、この反応混合物をParrの水素化装置に入れた。3時間後Hガスの取り込みが終わったので、この反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。この粗製溶液をこのあと減圧下で濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(5% MeOH:95% DCM)により精製して1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イルアミンを灰色の固形物として得た。
【化10】

【0176】
尿素の調製:1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イルアミン(1当量)のCHCl溶液にフェニルイソシアネート1当量を加え、その反応をLCMSによりモニタリングした。尿素が沈殿したケースでは、反応混合物をEtOで希釈し、その生成物を濾過したが、さらなる精製は必要としなかった。そうでないケースでは、得られた粗製物を、CHCl/MeOHを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の尿素を白色の固形物として得た。
【化11】

【0177】
4−ニトロ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インダゾール:4−ニトロインダゾール(1.0g、6.10ミリモル)のTHF(25mL)冷溶液にNaH(0.44g、95%、18.0ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を0℃で30分間撹拌して4−ブロモメチルピリジンヒドロブロミド(2.3g、9.2ミリモル、1.5当量)で処理し、その反応混合物を室温まで昇温させながら16時間撹拌した。水(25mL)を加え、その水層をEtOAc(3×75mL)で抽出し、その有機層を合わせ、無水MgSOで乾燥させた。得られた粗製物をこのあとカラムクロマトグラフィー(5% MeOH:95% EtOAc)により精製して4−ニトロ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インダゾールを黄色の固形物として得た。
【化12】

【0178】
1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インダゾール−4−イルアミン:4−ニトロ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インダゾール(0.90g、3.60ミリモル、1.0当量)のEtOH/EtOAc(20mL、1:1)溶液に触媒量のPd/Cを加え、この反応混合物をパーの水素化装置に入れた。4日後Hガスの取り込みが終わったので、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。この粗製溶液をこのあと減圧下で濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(5% MeOH:95% DCM)により精製して1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インダゾール−4−イルアミンを橙色の油状物として得た。
【化13】

【0179】
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素:1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インダゾール−4−イルアミン(0.06g、0.3ミリモル、1当量)のDCM(2.0mL)溶液に5−ブロモ−2−メトキシフェニルイソシアネート(0.06g、0.3ミリモル、1当量)を加え、その反応混合物を16時間撹拌した。これの溶媒をこのあと減圧下で除去し、その粗製サンプルをカラムクロマトグラフィー(5% MeOH:95% DCM)により精製して1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素を灰色の固形物として得た。
【化14】

【0180】
[4−(4−ニトロインドール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸t−ブチルエステル:4−ニトロインドール(1.0g、6.2ミリモル、1当量)のTHF(25mL)冷溶液にNaH(0.44g、95%、19.0ミリモル、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を0℃で30分間撹拌して(4−ブロモメチルピリジン−2−イル)カルバミン酸t−ブチルエステル(2.30g、9.3ミリモル、1.5当量)で処理し、その反応混合物を室温まで昇温させながら16時間撹拌した。水(50mL)を加え、その水層をEtOAc(3×75mL)で抽出し、その有機層をこのあと合わせ、無水MgSOで乾燥させた。得られた粗製サンプルをカラムクロマトグラフィー(5% MeOH:95% EtOAc)により精製して[4−(4−ニトロインドール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸t−ブチルエステルを黄色の固形物として得た。
【化15】

【0181】
[4−(4−アミノインドール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸t−ブチルエステル:[4−(4−ニトロインドール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸t−ブチルエステル(1.2g、4.7ミリモル、1当量)のEtOH/EtOAc(20mL、1:1)溶液に触媒量のPd/Cを加え、この反応混合物をParrの水素化装置に入れた。3時間後Hガスの取り込みが終わったのでその反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。得られた粗製サンプルをカラムクロマトグラフィー(5% MeOH:95% DCM)により精製して[4−(4−アミノインドール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸t−ブチルエステルをクリーム色の固形物として得た。
【化16】

【0182】
Boc脱保護:Boc−保護尿素(1当量)の4N HCl(20mL)およびEtOH(20mL)溶液を還流させ、その反応をLCMSによりモニタリングした。完全に脱保護されたあと溶液を2N NaOHで塩基性にして、EtOAc(3×50mL)で抽出した。この有機溶液をNaSOで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製固形物とした。カラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM)による精製により、所望の尿素を白色〜灰色の固形物として得た。
【化17】

【0183】
[4−(4−ニトロインドール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]ピラジン−2−イルアミン:1−(2−ブロモピリジン−4−イルメチル)−4−ニトロ−1H−インドール(119mg、0.358ミリモル)のジオキサン(10mL)溶液にCsCO(175mg、0.538ミリモル)および2−アミノピラジン(51mg、0.538ミリモル)を室温で加えた。この混合物を、アルゴンを超音波下で15分間バブリングさせることで脱ガスさせた。Pd(DBA)(16mg、0.018ミリモル)およびXantphos(31mg、0.054ミリモル)を順次で加え、その溶液を120℃に6時間加熱した。粗製反応生成物をシリカゲルに吸着させ、そしてクロマトグラフィー(ヘキサン/エチルアセテート)処理して[4−(4−ニトロインドール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]ピラジン−2−イルアミンを黄色の固形物として得た。
【化18】

【0184】
1−[2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イルアミン:[4−(4−ニトロインドール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]ピラジン−2−イルアミンを、エタノール(5mL)、水(5mL)およびDMF(3mL)でスラリー化した。鉄(90mg)、および塩化アンモニウムを加え、この混合物を還流で30分間加熱した。この粗製混合物を濾過し、得られた濾液をシリカゲルに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製して1−[2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イルアミンを灰色の固形物として得た。
【化19】

【0185】
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−{1−[2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素:1−[2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イルアミン(45mg)をDCM(5.0mL)に溶解させ、そして4−クロロ−2−イソシアナト−1−メトキシベンゼン(30mg)を加えて1時間撹拌した。この混合物にエーテル(20mL)を加え、沈殿した固形物を真空濾過により集めて、1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−{1−[2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素を白色の固形物として得た。
【0186】
実施例2
以下の化合物を、上記で述べた合成法と同じような合成法により調製した。有機合成の技術分野の通常の技能をもつ者であれば、所望の化合物を得るためにはいつ出発物質や反応条件を変えなければならないかを認識するものと思われる。
【0187】
この実施例で報告されているMSデータは、以下のようにして得たものである。
【0188】
MS条件:エレクトロスプレーMSは、高精度質量測定用LockSpray源が装着されたMICROMASS LCTで行った。各スペクトルは、100〜1000Daのポジティブイオンモードで、スキャン間遅れが0.1秒の取得速度1スペクトル/0.9秒で取得した。測定器は、分解能5000(FWHM)に合わせた。Lockspray源の参照位置からは五つ目毎のスキャンをとった。コントロールつまりロック・マス[lock mass]としては、ロイシンエンケファリン(556.2771[M+H])を用いた。
【表1】



























































【0189】
実施例3:EphBキナーゼ活性のアッセイ
以下は、EphBキナーゼ活性についての標準的生化学アッセイの手順である。これを用いて、本出願に開示されている化合物を試験することができる。
【0190】
各材料
96ウェルの、面積の半分がフラット・ボトム(平坦底)である、白色のポリスチレンプレートは、Costar社から購入した(カタログ番号3693)。
【0191】
C−末端V5−(his)タグ付き組み換えEphBキナーゼ(アミノ酸596−987、ホモサペエンスEphB、GENBANK受け入れ番号AY056047.1)の細胞質ドメインは、Sf9細胞から精製した。純度が>95%は、SDSゲルのSypro−Ruby染色によって評価した。
【0192】
PTKビオチニル化ペプチド基質2は、Promega社から購入した(カタログ番号V288A)。
【0193】
LANCE Eu−W1024標識化抗ホスホチロシン抗体(PT66)は、Perkin−Elmer社から購入した(カタログ番号AD0068)。キナーゼ・バッファーは、Cell Signaling社から購入した(カタログ番号9802)。
【0194】
化合物の希釈は、100%DMSO中、最終所望濃度の20X(倍)のところで行った。100%DMSO中の化合物を、上記96ウェルアッセイプレートに移した(1.25μL)。BSA0.01%、1X Cell Signalingキナーゼ・バッファー、PTKビオチニル化ペプチド基質2 0.5マイクロモル、およびEphBキナーゼ18.6ng/ウェルの最終濃度(25μL中)を含有しているマスターミックス18.75μL容量を、四つのネガティブコントロールウェル(これらにはキナーゼが入っていない)を除いた全部のウェルに加え、混合した。反応を開始させるために、550マイクロモル濃度ATP5μLを各ウェルに加えた(ATPの最終濃度=110マイクロモル)。この反応を1時間室温(RT)にてインキュベートした。インキュベーションの後、4X SA−APC Detection Mixの8.35μL量を各ウェルに加えた。Eu−標識化PT66抗体の最終濃度は1ナノモル濃度であり、SA−APCのそれは20ナノモル濃度(SA部分に基づく)であった。SA−APC Detection Mixを加えたあと反応プレートを少なくとも15分間室温にてインキュベートした。反応プレートは、Envisionプレート読み取り機(Perkin−Elmer社)で、励起波長605nmで発光波長605nmおよび640nmのところで読み取った。酵素が存在していない場合の蛍光発光に対して各値を補正し、Logit社の曲線当て嵌めアルゴリズムを用いて阻害曲線をこのデータにフィットした。この阻害曲線からIC50値を決定した。
【0195】
実施例4:EphB細胞内アッセイ
以下は、EphBキナーゼ活性の標準的細胞ベースアッセイの手順である。これを用いて、本出願に開示されている化合物を試験することができる。
【0196】
V5−エピトープタグEphBを安定に発現しているHEK293細胞をおよそ75%コンフルエントに増殖させ、そのあと試験化合物を含有している低血清培地(Optimem社)中で90分間37℃でインキュベートした。試験化合物を含有している低血清培地中の500ng/mLのEphrinB/Fcキメラおよび50ng/mLのヤギ抗ヒトIgG(FC−特異的)で、細胞を10分間37℃で刺激した。細胞を氷冷PBS中で洗い、溶解させ、その透明溶解産物に対して蛋白アッセイを行った。各溶解産物中のV5−エピトープタグEphBの全体量をコントロールするために、各サンプルの同じ蛋白量に対して、抗ホスホチロシン抗体か抗V5抗体のどちらかによるSDS−PAGEおよびウエスタンブロッティングを行った。
【0197】
実施例5:生化学アッセイ
以下は、標準的生化学アッセイの手順である。これを用いて、c−Kit、PDGFRβ、およびVEGFR2のキナーゼ活性の阻害物質として本明細書で開示されている化合物の活性を試験することができる。
【0198】
200マイクロモル濃度DMSOストック原液から試験化合物を1:20に希釈し、組み換えc−Kit(10ng)もしくはVEGFR2(1ng)酵素(ProQinase GmbH、Germany)、Cell Signalling Kinase Buffer(c−Kit)またはUpstate Kinase Buffer(VEGFR2)中ビオチニル化ペプチド(PTK Peptide 2、Promega)、およびATP(最終濃度:VEGFR2アッセイに対しては85マイクロモル濃度、c−Kitアッセイに対しては150マイクロモル濃度)5μLと一緒に60分間室温でインキュベートした。PDGFRβに対しては、試験化合物を200マイクロモル濃度DMSOストック原液から1:20に希釈し、組み換えPDGFRβ(2ng)(ProQinase GmbH、Germany)、ビオチニル化ペプチド(PTK Peptide 2、Promega)、Upstate Kinase Buffer中1マイクロモル濃度ポリ−L−リシン(Sigma)、およびATP(最終濃度:2.5マイクロモル濃度)5μLと一緒に少なくとも15分間室温でインキュベートした。最終アッセイ容量は25μLであった。インキュベーションの後、1ナノモル濃度のLANCE Eu−W1024標識化抗ホスホチロシン抗体PT66(Perkin−Elmer、カタログ番号AD0068)および20ナノモル濃度のSA−APC(SA部分に基づく)が含まれているDetection Mixを加えた。SA−APC Detection Mixを加えた後反応プレートを室温にて少なくとも15分間インキュベートした。反応プレートをこのあとプレート読み取り機(Perkin−Elmer)で、励起波長605nm、発光波長615nmおよび640nmで読み取った。
【0199】
ネガティブコントロール[すなわちキナーゼの阻害がない場合の読み取り値]のために、試験化合物をまったく加えないアッセイを行った。ポジティブコントロールとしては、一般的なキナーゼ阻害物質であるスタウロスポリンを用いた。
【0200】
上記チロシンキナーゼのひとつに顕著な阻害を見せた試験化合物についての11点からなる飽和結合曲線から、IC50値を決定した。これらのアッセイでは試験化合物の濃度範囲は、10マイクロモル濃度〜20ナノモル濃度であった。各平衡結合パラメーターは、例えばFitPTM(BIOSOFT、Ferguson、MO)などのコンピュータプログラムを用いて、測定値に対してアロステリックHill方程式を当て嵌めることで決定した。
【0201】
実施例6:試験結果
実施例2に記載されているいくつかの化合物を、EphBキナーゼ活性についてのアッセイ(実施例3および4に述べられている)で試験したところ、1マイクロモル濃度以下のIC50を呈することが判明した。それらの化合物のいくつかは、これらのアッセイで500ナノモル濃度以下のIC50を呈した。それらの化合物のいくつかは、これらのアッセイで50ナノモル濃度以下のIC50を呈した。
【0202】
実施例2のいくつかの化合物を、PDGFRβキナーゼ活性についてのアッセイ(実施例5に述べられている)で試験したところ、1マイクロモル濃度以下のIC50を呈することが判明した。それらの化合物のいくつかは、これらのPDGFRβキナーゼ活性についてのアッセイで500ナノモル濃度以下のIC50を呈した。それらの化合物のいくつかは、このアッセイで100ナノモル濃度以下のIC50を呈した。
【0203】
実施例2に記載されているいくつかの化合物を、c−Kitキナーゼ活性についてのアッセイ(実施例5に述べられている)で試験したところ、1マイクロモル濃度以下のIC50を呈することが判明した。それらの化合物のいくつかは、c−Kitキナーゼ活性についてのアッセイで500ナノモル濃度以下のIC50を呈した。それらの化合物のいくつかは、これらのアッセイで50ナノモル濃度以下のIC50を呈した。
【0204】
実施例2に記載されているいくつかの化合物を、VEGFR2キナーゼ活性についてのアッセイ(実施例5に述べられている)でも試験した。それらの化合物のいくつかは、1マイクロモル濃度以下のIC50を呈することが判明した。それらの化合物のいくつかは、このアッセイで100ナノモル濃度以下のIC50を呈した。それらの化合物のいくつかは、このアッセイで50ナノモル濃度以下のIC50を呈した。
【0205】
実施例2に記載されているいくつかの化合物を、本明細書に記載されている各アッセイでも試験したところ、EphB、PDGFRβ、c−Kit、およびVEGFR2から選択される2つ以上のキナーゼに対して1マイクロモル濃度以下のIC50を呈することが判明した。実施例2に記載されているいくつかの化合物を、本明細書に記載されている各アッセイでも試験したところ、EphB、PDGFRβ、c−Kit、およびVEGFR2から選択される2つ以上のキナーゼに対して100ナノモル濃度以下のIC50を呈することが判明した。
【0206】
実施例2に記載されているいくつかの化合物を、本明細書に記載されている各アッセイでも試験したところ、EphB、PDGFRβ、c−Kit、およびVEGFR2から選択される3つ以上のキナーゼに対して1マイクロモル濃度以下のIC50を呈することが判明した。実施例2に記載されているいくつかの化合物を、本明細書に記載されている各アッセイでも試験したところ、EphB、PDGFRβ、c−Kit、およびVEGFR2から選択される3つ以上のキナーゼに対して100ナノモル濃度以下のIC50を呈することが判明した。
【0207】
実施例2に記載されているいくつかの化合物を、本明細書に記載されている各アッセイでも試験したところ、EphB、PDGFRβ、c−Kit、およびVEGFR2それぞれに対して1マイクロモル濃度以下のIC50を呈することが判明した。実施例2に記載されているいくつかの化合物を、本明細書に記載されている各アッセイでも試験したところ、EphB、PDGFRβ、c−Kit、およびVEGFR2それぞれに対して100ナノモル濃度以下のIC50を呈することが判明した。
【0208】
ここまでいくつかの実施形態を示しまた説明してきたが、それらに対しては、本発明の精神および範囲から離れることなく様々な改変や置換を加えることができる。したがって、当然、本発明は、ここまで、説明のために述べられてきたものであって、限定のために述べられてきたものではないことは理解すべきである。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式1
【化1】


[式中、
Rは、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択される0〜2個の置換基を表し;
とRは、それらが結合している炭素と一緒になって、基−(Zで置換された縮合5〜7員ヘテロアリール環を形成しており(この場合、該縮合5〜7員ヘテロアリール環はさらに置換されていてもよい)[式中、
は、置換されていてもよいヘテロアリールであり、
は、−CR−(式中、RおよびRはそれぞれ、水素、置換されていてもよいC〜Cアルキル、およびハロから独立に選択される)であり、
mは、0、1、および2から選択される];
は、置換されていてもよいアリールであり;
およびRはそれぞれ、水素、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから独立に選択される]
で表される化合物群から選択される少なくとも1種の化学物質もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、結晶体、キレート、非共有結合型錯体、プロドラッグ、または混合物。但し、式1の化合物は、
5−(フェニルカルバモイルアミノ)−3−(2−(4−ピリジル)エチル)インドール;
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル)尿素;および
1−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル)尿素;
からは選択されない。
【請求項2】
とRが、それらが結合している炭素と一緒になって、基−(Zで置換された縮合5員ヘテロアリール環を形成している請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質において、該ヘテロアリール環がその環中に少なくとも1個の窒素を含み且つN、O、およびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい上記少なくとも1種の化学物質。
【請求項3】
とRが、それらが結合している炭素と一緒になって、基−(Zでそれぞれが置換されているピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、およびピロリルから選択される縮合環を形成している、請求項2に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項4】
とRが、それらが結合している炭素と一緒になって、基−(Zでそれぞれが置換されている1H−ピロリルおよび1H−ピラゾリルから選択される縮合ヘテロアリール環を形成している、請求項3に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項5】
式1の化合物が、式2
【化2】


[式中、
XおよびYは、CHおよびNから独立に選択され;
は、水素および置換されていてもよいアルキルから選択される]
で表される化合物群から選択される請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項6】
がピリジニルおよび置換ピリジニル[この場合、置換ピリジニルはモノ置換、ジ置換、およびトリ置換ピリジニルから選択され且つ該置換ピリジニル上の置換基は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択される]から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項7】
前記置換ピリジニル上の置換基が、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルスルファニル、C〜Cアシル、C〜Cアルコキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される、請求項6に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項8】
前記置換ピリジニル上の置換基が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、および−NHR10[式中、R10は水素および置換されていてもよいアシルから選択される]から独立に選択される、請求項7に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項9】
が、ピリジン−4−イルおよび置換ピリジン−4−イル[この場合、置換ピリジン−4−イルはモノ置換、ジ置換、およびトリ置換ピリジン−4−イルから選択され且つ該置換ピリジン−4−イル上の置換基は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択される]から選択される、請求項6に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項10】
前記置換ピリジン−4−イル上の置換基が、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルスルファニル、C〜Cアシル、C〜Cアルコキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される、請求項9に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項11】
前記置換ピリジン−4−イル上の置換基がヒドロキシ、シアノ、ハロ、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、および−NHR10[式中、R10は、水素および置換されていてもよいアシルから選択される]から独立に選択される、請求項10に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項12】
がピリジン−4−イルである請求項9に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項13】
およびRの少なくとも一方が水素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項14】
およびRのいずれもが水素である、請求項13に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項15】
mが1であり且つRおよびRの少なくとも一方が水素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項16】
およびRのいずれもが水素である、請求項13に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項17】
mが0である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項18】
式2の化合物が、式3
【化3】


[式中、
20は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択される0〜3個の置換基を表す]
で表される化合物群から選択される、請求項5に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項19】
式3の化合物が、式4
【化4】


で表される化合物群から選択される、請求項18に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項20】
XおよびYがNである、請求項5〜19のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項21】
YがNであり且つXがCHである、請求項5〜19のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項22】
が、フェニルおよび置換フェニル[この場合、置換フェニルはモノ置換、ジ置換、およびトリ置換フェニルから選択され且つ該置換フェニル上の置換基は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択される]から選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項23】
前記置換フェニル上の置換基が、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、ハロ、カルボキシ、置換されていてもよいC〜Cアルキル、置換されていてもよいC〜Cアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェノキシ、C〜Cアルキルスルファニル、C〜Cアシル、C〜Cアルコキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される、請求項22に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項24】
前記置換フェニル上の置換基が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、置換されていてもよいC〜Cアルキル、フェノキシ、および置換されていてもよいC〜Cアルコキシから独立に選択される、請求項23に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項25】
前記置換フェニル上の置換基が、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される、請求項24に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項26】
式4の化合物が、式5
【化5】


[式中、
21は、水素、ハロおよび置換されていてもよい低級アルキルから選択され;
22は、水素、ハロ、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択され;
23は、水素、低級アルキル、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、およびハロから選択される]
で表される化合物群から選択される、請求項19に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項27】
21が、水素、ハロ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、請求項26に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項28】
22が、水素、ハロ、メトキシ、およびメチルから選択される、請求項26もしくは27に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項29】
22が水素である、請求項28に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項30】
23が、水素、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、およびハロから選択される、請求項26〜28のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項31】
20が置換されていてもよいアミノである、請求項18〜30のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項32】
が、水素および置換されていてもよい低級アルキルから選択される、請求項5〜31のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項33】
が、水素および低級アルキルから選択される、請求項32に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項34】
が水素である、請求項33に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項35】
Rが、ハロ、C〜Cアルキル、およびC〜Cアルコキシから独立に選択される1または2個の置換基を表す、請求項1〜34のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項36】
Rが、ハロ、メチル、およびメトキシから独立に選択される1または2個の置換基を表す、請求項35に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項37】
Rが、ハロ、メチル、およびメトキシから選択される置換基を表す、請求項36に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項38】
Rが存在しない、請求項1〜37のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項39】
およびRが、水素およびメチルからそれぞれ独立に選択される、請求項1〜38のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項40】
およびRが水素である、請求項39に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項41】
前記少なくとも1種の化学物質が、EphBキナーゼ活性の標準的インビトロアッセイで1マイクロモル濃度以下のIC50を呈する、請求項1〜40のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項42】
前記少なくとも1種の化学物質が、EphBキナーゼ活性の標準的インビトロアッセイで500ナノモル濃度以下のIC50を呈する、請求項41に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項43】
前記少なくとも1種の化学物質が、EphBキナーゼ活性の標準的インビトロアッセイで50ナノモル濃度以下のIC50を呈する、請求項42に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項44】
前記少なくとも1種の化学物質が、PDGFRβキナーゼ活性の標準的インビトロアッセイで1マイクロモル濃度以下のIC50を呈する、請求項1〜43のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項45】
前記少なくとも1種の化学物質が、PDGFRβキナーゼ活性の標準的インビトロアッセイで500ナノモル濃度以下のIC50を呈する、請求項44に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項46】
前記少なくとも1種の化学物質が、PDGFRβキナーゼ活性の標準的インビトロアッセイで100ナノモル濃度以下のIC50を呈する、請求項45に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項47】
前記少なくとも1種の化学物質が、VEGFR2キナーゼ活性の標準的インビトロアッセイで1マイクロモル濃度以下のIC50を呈する、請求項1〜46のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項48】
前記少なくとも1種の化学物質が、VEGFR2キナーゼ活性の標準的インビトロアッセイで500ナノモル濃度以下のIC50を呈する、請求項47に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項49】
前記少なくとも1種の化学物質が、VEGFR2キナーゼ活性の標準的インビトロアッセイで50ナノモル濃度以下のIC50を呈する、請求項48に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項50】
前記少なくとも1種の化学物質が、c−Kitキナーゼ活性の標準的インビトロアッセイで1マイクロモル濃度以下のIC50を呈する、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項51】
前記少なくとも1種の化学物質が、c−Kitキナーゼ活性の標準的インビトロアッセイで500ナノモル濃度以下のIC50を呈する、請求項50に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項52】
前記少なくとも1種の化学物質が、c−Kitキナーゼ活性の標準的インビトロアッセイで50ナノモル濃度以下のIC50を呈する、請求項51に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項53】
前記少なくとも1種の化学物質が、EphBキナーゼ活性の標準的インビトロアッセイで1マイクロモル濃度以下のIC50;PDGFRβキナーゼ活性の標準的インビトロアッセイで1マイクロモル濃度以下のIC50;およびVEGFR2キナーゼ活性の標準的インビトロアッセイで1マイクロモル濃度以下のIC50;を呈する、請求項1〜40のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項54】
式1の化合物が、
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−6−イル)尿素;
1−(4−クロロ−2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2,4−ジメトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2,4−ジメチル−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−エトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−エトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−5−イル)尿素;
1−(4−メチル−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−5−イル)尿素;
1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−5−イル)尿素;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−5−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−5−イル)尿素;
1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−5−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(3−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(3−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(3−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−5−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(5−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(7−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(5−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(5−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(5−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(4−メトキシビフェニル−3−イル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−メトキシ−5
−トリフルオロメチルフェニル)−3−(7−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(7−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(7−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
4−{4−[3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−5−メチルインドール−1−イルメチル}ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド;
1−(7−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)−3−(4−メチル−3−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(7−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−[5−クロロ−2−([1,3]ジオキソラン−2−イルメトキシ)フェニル]−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−3−(5−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2−メトキシ−4−メチル−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(2−フルオロピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(2−メチルピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
1−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(3−フルオロピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
1−[1−(3−フルオロピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(4−メチル−3−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)尿素;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(2,4−ジメチル−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(5−メトキシ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(2,4−ジメトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(2−メトキシ−4−メチル−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(6−メチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチルエステル;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(3−クロロピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
1−(5−フルオロ−2,4−ジメトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
1−(5−エタンスルホニル−2−メトキシフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
N−(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(7−フルオロ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−3−(7−フルオロ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−アミノ−N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)ホルムアミド;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)尿素;
N−(4−{4−[3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(7−メトキシ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(2,4−ジメトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(5−フルオロ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
N−(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)プロピオンアミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)イソブチルアミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イルアセトアミド;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(2−メチルアミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−3−{1−[2−(2−メトキシエチルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(2−モルホリン−4−イルピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(2−メトキシピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(2−ヒドロキシピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
N−(4−{4−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イルアセトアミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(3−メチルピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
シクロプロパンカルボン酸(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アミド;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−ジフルオロメトキシフェニル)尿素;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−ジフルオロメトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−3−ジエチルアミノプロピオンアミド;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(7−クロロ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−{1−[2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−(5−クロロ−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−4−イル)尿素;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−ピロリジン−1−イルアセトアミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−ジメチルアミノアセトアミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−メチルアミノアセトアミド;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−5−フルオロ−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)尿素;
シクロプロパンカルボン酸(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アミド;
シクロプロパンカルボン酸(4−{4−[3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アミド;
シクロプロパンカルボン酸(4−{4−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アミド;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−5−フルオロ−1H−インドール−4−イル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−5−フルオロ−1H−インドール−4−イル]−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
シクロプロパンカルボン酸(4−{4−[3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)アミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド;
N−(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−5−フルオロ−1H−インドール−4−イル]−3−(2,5−ジクロロフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−5−フルオロ−1H−インドール−4−イル]−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−{1−[2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−{1−[2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−7−フルオロ−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)尿素;
N−(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−メチルアミノアセトアミド;
N−(4−{4−[3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−3−ジエチルアミノプロピオンアミド;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−7−フルオロ−1H−インドール−4−イル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{1−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−3−{1−[2−(3−イソプロピルウレイド)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
3−(アセチルメチルアミノ)−N−(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)プロピオンアミド;
N−(4−{4−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)−2−メチルアミノアセトアミド;
1−[1−(2−アリルアミノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)尿素;
3−アミノ−N−(4−{4−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ウレイド]インドール−1−イルメチル}ピリジン−2−イル)プロピオンアミド;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{1−[2−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−[1−(2−アミノ−5−フルオロピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノピリジン−4−イルメチル)−5−クロロ−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)尿素;
1−[1−(2−アミノ−3−メチルピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{1−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{1−[2−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}−尿素;
1−[1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)尿素;
1−[1−(2−ブロモピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−[1−(2−シアノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−[1−(2−シアノピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イル]尿素;
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{1−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−{1−[2−(4−シアノフェニルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;および
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−{1−[2−(6−シアノピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−4−イル}尿素;
から選択される、請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項55】
担体、補助剤、および賦形剤から選択される少なくとも1種の医薬的に許容されるビヒクルと一緒に請求項1〜54のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質を含んでなる医薬組成物。
【請求項56】
前記組成物が、注射液、エアロゾル、クリーム、ジェル、タブレット、丸薬、カプセル、シロップ、点眼液、および経皮パッチから選択される形態に製剤化されている、請求項55に記載の医薬組成物。
【請求項57】
キナーゼ活性モジュレーションに応答性の疾患または障害をもっている患者に、請求項1〜54のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質もしくは請求項55または56のいずれかに記載の医薬組成物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、そのような患者の治療方法。
【請求項58】
前記患者がヒトである、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
前記患者がネコおよびイヌから選択される、請求項57に記載の方法。
【請求項60】
前記キナーゼ活性モジュレーションに応答性の疾患または障害が、癌ならびに血管形成における変化によって特徴付けられる疾患から選択される、請求項57〜59のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
前記血管形成における変化によって特徴付けられる疾患が、癌性腫瘍、黄斑変性、および糖尿病性網膜症から選択される、請求項60に記載の方法。
【請求項62】
前記少なくとも1種の化学物質が、静脈内的な方法、筋内的な方法、および非経口的な方法から選択される方法によって投与される、請求項57〜61のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
包装された医薬組成物であって、請求項55もしくは56に記載の医薬組成物を容器中に含み;且つ該組成物を1つ以上のチロシンキナーゼのキナーゼ活性モジュレーションに応答性の疾患または障害を病む患者を治療するために用いることについての説明書を含む、包装された医薬組成物。
【請求項64】
前記キナーゼ活性モジュレーションに応答性の疾患または障害が、癌ならびに血管形成における変化によって特徴付けられる疾患から選択される、請求項63に記載の包装された医薬組成物。
【請求項65】
前記血管形成における変化によって特徴付けられる疾患が、癌性腫瘍、黄斑変性、および糖尿病性網膜症から選択される、請求項64に記載の包装された医薬組成物。
【請求項66】
EphBキナーゼ活性をモジュレートする方法であって、該方法が、EphBを発現している細胞と、インビトロでEphBキナーゼ活性を検出可能に阻害するのに十分な量の請求項41〜43のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質とを接触させることを含む方法。
【請求項67】
VEGFR2キナーゼ活性をモジュレートする方法であって、該方法が、VEGFR2を発現している細胞と、インビトロでVEGFR2キナーゼ活性を検出可能に阻害するのに十分な量の請求項47〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質とを接触させることを含む方法。
【請求項68】
c−Kitキナーゼ活性をモジュレートする方法であって、該方法が、c−Kitを発現している細胞と、インビトロでc−Kitキナーゼ活性を検出可能に阻害するのに十分な量の請求項50〜52のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質とを接触させることを含む方法。
【請求項69】
PDGFRβキナーゼ活性をモジュレートする方法であって、該方法が、PDGFRβを発現している細胞と、インビトロでPDGFRβキナーゼ活性を検出可能に阻害するのに十分な量の請求項44〜46のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質とを接触させることを含む方法。
【請求項70】
VEGFR2、EphB、PDGFRβ、およびc−Kitから選択される少なくとも1つのキナーゼの活性をモジュレートする方法であって、該方法が、VEGFR2、EphB、PDGFRβ、およびc−Kitから選択される少なくとも1つのキナーゼを発現している細胞と、インビトロでVEGFR2、EphB、PDGFRβ、およびc−Kitから選択される少なくとも1つのキナーゼの活性を検出可能に阻害するのに十分な量の請求項1〜54のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質とを接触させることを含む方法。
【請求項71】
VEGFR2、EphB、PDGFRβ、およびc−Kitから選択される少なくとも1つのキナーゼの阻害に応答性の疾患をもっている患者を治療するための医薬の製造のための少なくとも1種の化学物質の使用において、該少なくとも1種の化学物質が、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化学物質である使用。
【請求項72】
前記少なくとも1つのキナーゼの阻害に応答性の疾患が、VEGFR2キナーゼ活性の阻害に応答性である、請求項71に記載の使用。
【請求項73】
前記VEGFR2キナーゼ活性の阻害に応答性の疾患が、癌および血管形成における変化によって特徴づけられる疾患から選択される、請求項72に記載の使用。
【請求項74】
前記血管形成における変化によって特徴付けられる疾患が、癌性腫瘍、黄斑変性、および糖尿病性網膜症から選択される、請求項73に記載の使用。
【請求項75】
VEGFR2、EphB、PDGFRβ、およびc−Kitから選択される少なくとも1つのキナーゼの阻害に応答性の疾患をもっている患者を治療するための医薬の製造方法であって、該医薬中に請求項1〜54のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質を含有することを含む方法。
【請求項76】
前記少なくとも1つのキナーゼの阻害に応答性の疾患が、VEGFR2キナーゼ活性の阻害に応答性である請求項75に記載の方法。
【請求項77】
前記VEGFR2キナーゼ活性の阻害に応答性の疾患が、癌および血管形成における変化によって特徴づけられる疾患から選択される請求項76に記載の方法。
【請求項78】
前記血管形成における変化によって特徴づけられる疾患が、癌性腫瘍、黄斑変性、および糖尿病性網膜症から選択される請求項77に記載の方法。
【請求項79】
女性生殖障害または症状をもっている女性患者に、請求項1〜54のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学物質もしくは請求項55または56のいずれかに記載の医薬組成物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、そのような女性患者の治療方法。
【請求項80】
前記女性生殖障害または症状が、子宮内膜症、子宮内膜癌、婦人出血性障害、月経周期異常、排卵異常、月経前症候群(PMS)、および閉経期機能不全から選択される、請求項79に記載の方法。
【請求項81】
前記少なくとも1種の化学物質が、静脈内的な方法、筋内的な方法、および非経口的な方法から選択される方法によって投与される、請求項79もしくは80に記載の方法。
【請求項82】
前記少なくとも1種の化学物質の有効量が経口的に投与される、請求項79または80のいずれかに記載の方法。

【公開番号】特開2013−28628(P2013−28628A)
【公開日】平成25年2月7日(2013.2.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−208429(P2012−208429)
【出願日】平成24年9月21日(2012.9.21)
【分割の表示】特願2007−551409(P2007−551409)の分割
【原出願日】平成18年1月13日(2006.1.13)
【出願人】(507237314)シージーアイ ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド (3)
【Fターム(参考)】