説明

キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用

化合物およびその塩、その製剤、その接合体、その誘導体、その形態およびその用途が記述される。ある側面および実施態様において、記述された化合物、またはその塩、その製剤、その接合体、その誘導体、またはその形態は、Fmsプロテインキナーゼ上で、またはFmsおよびKitプロテインキナーゼ上で、またはFmsおよびFlt−3プロテインキナーゼ上で活性である。Fmsプロテインキナーゼ、KitプロテインキナーゼまたはFlt−3プロテインキナーゼの活性に関連した疾患と症状を含む疾患と症状、例えば、リューマチ性関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症、腎臓肥大、急性骨髄白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、前立腺癌、膵臓癌、神経繊維腫症、転移を含む疾患と症状を治療するための、それらの使用の方法が記述される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I’:
【化1】

式I’
[式中、Arは、下式:
【化2】

[式中、
【化3】

は、式I’の−CH−へのArの付着部位を示し、
【化4】

は、式I’の−CH−へのArの付着部位を示す。]から成る群から選択され;
、R、RおよびRはそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルコキシ、アルコキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-CN、-O-R40、-S(O)-R41、-S(O)-N(H)-R42、-N(H)-R42、-N(R42、および-N(H)-S(O)-R43から成る群から選択されるが、但し、R、R、RおよびRの少なくとも二つは-Hであり、およびR、R、RおよびRの一つは水素以外であり、ここで:
40は低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、メトキシで置換された低級アルキル、またはシクロアルキルであり;
41、R42およびR43は低級アルキルである;
は、-H、-F、-Cl、−Br、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11、-C(O)-O-R11、-S(O)-R12、-S(O)-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12、および-N(H)-S(O)-R12から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは、随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている;
は、H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)-R15、-S(O)-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15、および-N(H)-S(O)-R15から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている;
は、H、ハロゲンまたは低級アルキルであり;
は、H、ハロゲンまたは低級アルコキシであり;
は、Hまたはハロゲンであり;
10およびR13は独立に、-H、低級アルキル、-O-CHで置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり;
11およびR14は独立に、水素または低級アルキルであり;および
12およびR15はそれぞれ独立に、低級アルキルである。]を有する化合物(但し、表1に示された化合物以外である)、またはその塩、プロドラッグ、互変異性体、または立体異性体。
【請求項2】
Arは
【化5】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Arは
【化6】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Arは
【化7】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
Arは
【化8】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
Arは
【化9】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
i)R、RおよびRがHであり、Rがハロゲンである;または
ii)R、RおよびRが-Hであり、およびRはハロ置換された低級アルキルである;または
iii)RおよびRは-Hであり、Rは低級アルコキシである;または
iv)Rはハロゲンである;または
v)RおよびRは-Hであり、Rは低級アルコキシであり、およびRはハロゲンである、
請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項8】
i)R、RおよびRは-Hであり、およびRはCFである;または
ii)RおよびRは-Hであり、およびRは-OCHである;または
iii)RはFである;または
iv)RおよびRは-Hであり、RはOCHであり、およびRはFである、
請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
は-H、-F、-Cl、−Br、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11、-C(O)-O-R11、-S(O)-R12、-S(O)-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12、および-N(H)-S(O)-R12であり、ここでピラゾリルは随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている、請求項1〜8のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項10】
はH、ハロ、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)-R15、-S(O)-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15、および-N(H)-S(O)-R15から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている、請求項1〜8のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項11】
はハロ、低級アルキルまたはフッ素で置換された低級アルキルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
はH、ハロゲンまたは低級アルキルである、請求項1、2および7〜9のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項13】
はH、-F、-Cl、Brまたは-CHである、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
はH、ハロゲンまたは低級アルコキシである、請求項1、3および7〜9のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項15】
はH、-F、-Cl、Brまたは-OCHである、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
はHまたはハロゲンである、請求項1、4および7〜9のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項17】
は-Hまたは-Clである、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
、RおよびRは-Hであり、およびRは-F、-Clまたは−Brである;またはR、RおよびRは-Hであり、およびRは-CFである;またはRおよびRは-Hであり、Rは-O-CHであり、およびRは-Fである;またはRおよびRは-Hであり、Rは-O-CHであり、およびRはFである;
は-H、-F、-Cl、−Br、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11、-C(O)-O-R11、-S(O)-R12、-S(O)-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12、および-N(H)-S(O)-R12から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている;
は-H、-F、-Cl、−Br、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)-R15、-S(O)-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15、および-N(H)-S(O)-R15から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている;
は-H、-F、-Cl、または-CHである;
は-H、-F、-CH、または-O-CHである;
は-Hまたは-Clである;
10およびR13は独立に、-H、低級アルキル、-O-CHで置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルである;
11およびR14は独立に、水素または低級アルキルである;および
12およびR15はそれぞれ独立に低級アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項19】
式II’:
【化10】

式II’
[式中:
16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換された低級アルキル、アルコキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-CN、-O-R20、-S(O)-R21、-S(O)-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22、および-N(H)-S(O)-R23から成る群から選択され、但し、R16、R17、R18およびR19の少なくとも二つは-Hである;
20は低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、メトキシで置換された低級アルキル、またはシクロアルキルであり;
21は低級アルキルであり;
22は低級アルキルであり;および
23は低級アルキルである。]
を有する請求項1に記載の化合物、その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体。
【請求項20】
はハロゲン、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)-R15、-S(O)-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15、および-N(H)-S(O)-R15から成る群から選択され、そこではピラゾリルは随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
はF、Cl、Br、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、−CN、-C(O)-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15、-C(O)-O-R14、-S(O)-R15、-S(O)-N(H)-R14または-N(H)-S(O)-R15である、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
式II:
【化11】

式II
を有する、請求項19に記載の化合物。
【請求項23】
16、R17、R18およびR19は、それぞれ独立に、-H、-F、-Cl、−Br、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、メトキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-CN、-O-R20、-S(O)-R21、-S(O)-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22、および、-N(H)-S(O)-R23から成る群から選択される、請求項19〜22のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項24】
16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換された低級アルキル、−OR20、またはアルコキシで置換された低級アルキルから選択される、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
式IIa:
【化12】

式IIa
を有する、請求項19に記載の化合物。
【請求項26】
16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立に、-H、-F、-Cl、−Br、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、メトキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-CN、-O-R20、-S(O)-R21、-S(O)-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22、および、-N(H)-S(O)-R23から成る群から選択される、請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換された低級アルキル、−OR20、またはアルコキシで置換された低級アルキルから選択される、請求項26に記載の化合物。
【請求項28】
式III’:
【化13】

式III’
[式中、
24、R25、R26およびR27はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換された低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-CN、-O-R28、-S(O)-R29、-S(O)-N(H)-R30、-N(H)-R30、-N(R30、および-N(H)-S(O)-R31 から成る群から選択され、但し、R24、R25、R26およびR27の少なくとも二つは-Hであり;
28は、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、メトキシで置換された低級アルキル、またはシクロアルキルであり;
29は低級アルキルであり;
30は低級アルキルであり;および
31は低級アルキルである。]
を有する化合物、またはその塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体。
【請求項29】
は、ハロゲン、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)-R15、-S(O)-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15、および-N(H)-S(O)-R15から成る群から選択され、ここで、ピラゾリル は随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
は、F、Cl、Br、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルケニル、−CN、-C(O)-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15. -C(O)-O-R14、-S(O)-R15、-S(O)-N(H)-R14または-N(H)-S(O)-R15である、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
式III:
【化14】

式III
を有する、請求項28に記載の化合物。
【請求項32】
24、R25、R26およびR27はそれぞれ独立に、-H、-F、-Cl、−Br、低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、低級アルコキシ、メトキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-CN、-O-R20、-S(O)-R21、-S(O)-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22、および-N(H)-S(O)-R23から成る群から選択される、請求項28〜31のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項33】
24、R25、R26およびR27はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換された低級アルキル、−OR20、またはアルコキシで置換された低級アルキルから選択される、請求項32に記載の化合物。
【請求項34】
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1496)、
[6−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1622)、
N−(3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(P−1669)
N (3−{6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタンスルホンアミド(P−1679))
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2001)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2028)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2029)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2030)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2038)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2043)、
[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2045)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2048)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2049)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2052)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2057)、
(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2061)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2062)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2063)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2064)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2067)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2070)、
(5−フルオロ−2−メトキシのピリジン−4−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル])−アミン(P−2071)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2073)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2075)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2078)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2088)、
(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b])ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2097)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2103)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(2−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミン(P−2118)、
(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2139)、
3−{[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−メチル}−5−フルオロ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(P−2157)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2165)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2176)、
3−{2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−2193)、
5−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2203)、
3−[[2−フルオロ−6−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチルアミノ]−3−ピリジル]メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(P−2204)、
6−クロロ−N−[(5−フルオロ−2−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−アミン(P−2205)、
6−フルオロ−N−[(5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジル)メチル]−5−[[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−アミン(P−2206)、
から成る群から選択された化合物、およびそれらの塩、プロドラッグ、互変異性体、又は立体異性体。
【請求項35】
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[3−メチル−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1554)、
[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1562)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2003)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2004)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(P−2008)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−メチル−ベンジル)−アミン(P−2013)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2019)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2031)、
(4−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2032)、
(4−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2037)、
(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2079)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−モルフォリン−4−イル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2081)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2082)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(5−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2131)、
[3−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2146)、[3−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2147)、
(2−シクロペンチロキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2148)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2154)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(P−2163)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−3−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2172)、
エタンスルホン酸(2−{[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド(P−2198)、
エタンスルホン酸(3−フルオロ−5−{[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−アミド(P−2202)、
から成る群から選択された化合物およびそれらの塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体。
【請求項36】
(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1644)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−1646)、
[5−(5−シクロプロピル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−1667)、
(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2003)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2004)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(P−2009)、
[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2019)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2029)、
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2030)、
[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2031)、
(4−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2032)、
(2−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2034)、
(4−クロロ・ベンジル)−[6−フルオロ−5−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b])ピリジン3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2037)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2038)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2040)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2041)、
(5−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2044)、
(5−クロロ・ピリジン−2−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b])ピリジン3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2047)、
(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2048)、
(4−クロロ−ベンジル)−[6−フルオロ−5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−アミン(P−2050)、
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[5−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(P−2057)、
[5−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−6−フルオロ−ピリジン−2−イル]−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン(P−2165)、
から成る群から選択された化合物およびそれらの塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体。
【請求項37】
請求項1〜36のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含んでなる組成物。
【請求項38】
請求項1〜36のいずれかに記載の化合物または請求項37に記載の組成物を含んでなるキット。
【請求項39】
薬物として使用される請求項1〜36のいずれかに記載の化合物。
【請求項40】
疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者を治療する方法であって、前記方法は、請求項1〜36のいずれかに記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなり、ここにおいて、疾患または症状は、多発性硬化症、膠芽腫、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症および腎臓肥大、転移性乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄白血病、脳転移、神経繊維腫症、消化管間質腫瘍及び急性骨髄白血病から成る群から選択される、治療方法。
【請求項41】
疾患または症状は、多発性硬化症、膠芽腫、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症および腎臓肥大、から成る群から選択される請求項40に記載の方法。
【請求項42】
疾患または症状は、転移性乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄白血病、脳転移、神経繊維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチおよび多発性硬化症、からなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
【請求項43】
疾患または症状は急性骨髄白血病である、請求項40に記載の方法。
【請求項44】
疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者を治療する方法であって、該方法は請求項34に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなり、ここで、疾患または症状は多発性硬化症、膠芽腫、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼座腎炎、尿細管壊死、糖尿病腎症および腎臓肥大から成る群から選択される、治療方法。
【請求項45】
疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者を治療する方法であって、該方法は請求項35に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなり、ここで、疾患または症状は転移性乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄白血病、脳転移、神経繊維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチおよび多発性硬化症からなる群から選択される、治療方法。
【請求項46】
疾患または症状で苦しむ又はその危険にある患者を治療する方法であって、該方法は請求項36に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなり、ここで疾患または症状は急性骨髄白血病である、治療方法。
【請求項47】
請求項1〜36のいずれかに記載の化合物および別の薬を含んでなる医薬組成物であって、ここで、別の薬は、
i)アドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルマスティン、クロラムブチル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、ヘプスルファン、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾルミド、チオテパおよびトレオスルファンから選択されたアルキル化剤;
ii)ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、アドリアマイシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチンおよびプリカマイシンから選択された抗生物質;
アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、5−フルオロウラシル、フトラフル、ゲミシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペマトレキシド、ラルチトレキシド、チオグアニンおよびトリメトレキサートを含み、これらに限定されない代謝拮抗物質;
iii)アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツツマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブおよび90Yイブリツモマブ・チウクセタンから選択された免疫療法剤;
アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エクゼメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、リュウプロリド、マゲストロル、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンを含み、これらに限定されないホルモンまたは抗ホルモン;
iv)DJ−927、ドセタセル、TPI 287、パクリタキセルおよびDHAパクリタキセルから選択されたタキサン;
v)アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノインおよびトレチノインから選択されたレチノイド;
vi)エトポシド、ホモハリングトニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択されたアルカロイド;
vii)AE−941(GW786034、Neovastat)、ABT−510、2−メトキシエストラジオール、レナリドマイドおよびサリドマイドから選択された反脈管原性剤;
viii)アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン(また活性な代謝物質SN−38(7−エチル−10−ヒドロキシ−カンプトテシン))、ルビテカン、トポテカンおよび9−アミノカンプトテシンから選択されたトポイソメラーゼ・インヒビター;
ix)エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシレート、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、AEE−788、AG−013736、AMG706、AMN107、BMS−354825、BMS−599626、UCN−01(7−ヒドロキシスタウロスポリン)およびバタラニブから選択されたキナーゼ・インヒビター;
x)ボルテゾミブ、ゲルダナマイシンおよびラパマイシンから選択された、標的とされた情報伝達インヒビター;
xi)イミキモド、インターフェロン−α、またインターロイキン2から選択された生物学的応答調節物質;および
xii)3−AP(3−アミノ−2−カルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾン)、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン1、シレンジチド、エレスクロモル、エリブリンメシレート(E7389)、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコル、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、mTORインヒビター(例えばテムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス)、PI3Kインヒビター(例えばBEZ235、GDC−0941、XL147、XL765)、Cdk4インヒビター(例えばPD−332991)、Aktインヒビター、Hsp90インヒビター(例えばタネスピマイシン)およびファルネシルトランスフェラーゼインヒビター(例えばチピファルニブ)から選択された化学療法剤、
から選択される。
【請求項48】
請求項1に記載の式Iの化合物を製造する方法であって、該方法は式IV:
【化15】

式IV
および、式V:
【化16】

式V
[式中、PおよびPはそれぞれ独立にアミノ保護基であり;
XはHまたはハロゲンであり;
Arは、下式:
【化17】

[式中、
【化18】

は、式I’の−CH−へのArの付着部位を示し、
【化19】

は、式I’の−CH−へのArの付着部位を示す。]から成る群から選択され;
、R、RおよびRはそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルコキシ、アルコキシで置換された低級アルキル、シクロアルキルアミノ、-CN、-O-R40、-S(O)-R41、-S(O)-N(H)-R42、-N(H)-R42、-N(R42、および-N(H)-S(O)-R43から成る群から選択されるが、但し、R、R、RおよびRの少なくとも二つは-Hであり、およびR、R、RおよびRの一つは水素以外であり、ここで:
40は低級アルキル、フッ素で置換された低級アルキル、メトキシで置換された低級アルキル、またはシクロアルキルであり;
41、R42およびR43は低級アルキルである;
は、-H、-F、-Cl、−Br、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11、-C(O)-O-R11、-S(O)-R12、-S(O)-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12、および-N(H)-S(O)-R12から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは、随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている;
は、H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)-R15、-S(O)-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15、および-N(H)-S(O)-R15から成る群から選択され、ここで、ピラゾリルは随意に、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されている;
は、H、ハロゲンまたは低級アルキルであり;
は、H、ハロゲンまたは低級アルコキシであり;
は、Hまたはハロゲンであり;
10およびR13は独立に、-H、低級アルキル、-O-CHで置換された低級アルキル、ジアルキルアミンで置換された低級アルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換された低級アルキルであり;
11およびR14は独立に、水素または低級アルキルであり;および
12およびR15はそれぞれ独立に、低級アルキルである。]の化合物を、式Iの化合物が生成するのに十分な条件下に接触させる工程を含んでなる、製造方法。
【請求項49】
選択的にFmsキナーゼの活性を調節するための、請求項34に記載した化合物の使用。
【請求項50】
Fms/Kitキナーゼの活性を調節するための、請求項35に記載した化合物の使用。
【請求項51】
Fms/Fltキナーゼの活性を調節するための、請求項36に記載した化合物の使用。
【請求項52】
請求項34〜36のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含んでなる組成物。

【公表番号】特表2013−510166(P2013−510166A)
【公表日】平成25年3月21日(2013.3.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−538002(P2012−538002)
【出願日】平成22年11月4日(2010.11.4)
【国際出願番号】PCT/US2010/055519
【国際公開番号】WO2011/057022
【国際公開日】平成23年5月12日(2011.5.12)
【出願人】(505324881)プレキシコン インコーポレーテッド (27)
【氏名又は名称原語表記】PLEXXIKON INC.
【Fターム(参考)】