キナーゼ阻害剤としてのアザインドール誘導体
本発明は下記一般式で示される化合物（式中、各変動記号の意味は明細書に定義されている通り）及びそれらの製造及び用途に関する。
【化１３６】
【化１３６】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉで示される化合物、並びにその互変異性体及び薬剤に許容される塩及び溶媒和物。
【化１２３】
式中、
環Ａは、炭素原子と１〜３個の窒素原子とを含む６員ヘテロアリール環であり、環Ａは１位又は２位が環Ｃで置換されており、かつ環Ａは１個又は２個のＲa基で場合により置換されていてもよく；
環Ｂは、炭素原子と１〜３の窒素原子とを含む５員ヘテロアリール環であり；
Ｌ1はＣ(Ｏ)、ＣＲ4Ｒ5又は単結合であり；
ＸはＯ又はＮＲ4であり；
環Ｃは、アリール、３〜８員炭素環又は炭素原子と独立してＯ、Ｎ、Ｐ(Ｏ)及びＳ(Ｏ)rから選ばれた１〜４個のヘテロ原子とを含有する５、６若しくは７員のヘテロ環若しくはヘテロアリール環であり；環Ｃは場合により炭素上又はヘテロ原子上で１〜５個のＲc基で置換されていてもよく；そして環Ｃは、複式の結合点を持ち、環Ａに示された１位又は環Ａに示された２位に結合することができ；
環Ｄは、アリール又は炭素原子と独立してＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子とを含む５若しくは６員ヘテロアリール環であり、環Ｄは場合により１〜５個のＲd基で置換されていてもよく；
ＲaおよびＲdは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ-ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ3)(ＹＲ3)、−Ｓｉ(Ｒ3)3、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、及び−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2よりなる群から独立して選ばれ；
ＲcはＲa又は＝Ｏ又は＝Ｓであり；
或いは２つの隣接Ｒa部分、２つの隣接Ｒc部分又は２つの隣接Ｒd部分は、それらが結合している原子と共に、場合により置換されていてもよく、Ｎ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜4個のヘテロ原子を含有する５、６又は７員の飽和、部分飽和又は不飽和環を形成していてもよく；
ｒは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；
ｓは０、１、２、３、４又は５であり；
Ｙは、出てくるごとに独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
Ｒ1及びＲ2は出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロ環基（＝ヘテロサイクル）及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ3は出てくるごとに独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロ環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ4及びＲ5は、独立してＨ及びＣ1-6アルキルから選ばれ；
或いは、各ＮＲ1Ｒ2部分は、Ｎ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜３個の追加ヘテロ原子を含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員環であってもよく；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環部分はそれぞれ場合により置換されていてもよい。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮＲ4である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが下記一般式で示されるものである、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【化１２４】
【請求項５】
環Ｂが下記一般式で示されるものである、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【化１２５】
【請求項６】
下記一般式ＩＶで示される請求項１に記載の化合物。
【化１２６】
【請求項７】
下記一般式ＩＶＡで示される請求項６に記載の化合物。
【化１２７】
【請求項８】
下記一般式ＩＶＢで示される請求項６に記載の化合物。
【化１２８】
【請求項９】
ＸがＯである、請求項６〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＮＲ4である、請求項６〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
下記一般式Ｖで示される請求項１に記載の化合物。
【化１２９】
【請求項１２】
下記一般式ＶＡで示される請求項１１に記載の化合物。
【化１３０】
【請求項１３】
下記一般式ＶＢで示される請求項１１に記載の化合物。
【化１３１】
【請求項１４】
ＸがＯである、請求項１１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＮＲ4である、請求項１１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｄが場合により置換されていてもよいアリールである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｄが場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール環である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
環Ｃが場合により置換されていてもよいアリールである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
環Ｃが場合により置換されていてもよい５員ヘテロアリール環である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
環Ｃが場合により置換されていてもよいピラゾールである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
下記一般式ＶＩで示される請求項１に記載の化合物。
【化１３２】
【請求項２２】
ＸがＮＲ4である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ1がＣ(Ｏ)である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＸがＯである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ1がＣＲ4Ｒ5である、請求項２２又は２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌ1がＣＨ2及びＣＨ(ＣＨ3)から選ばれる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ｄが場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール環である、請求項２２〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
環Ｄが場合により置換されていてもよいアリールである、請求項２２〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
下記一般式ＶＩＩで示される請求項１に記載の化合物。
【化１３３】
【請求項３０】
ＸがＮＲ4である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ1がＣ(Ｏ)である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＸがＯである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌ1がＣＲ4Ｒ5である、請求項３０又は３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌ1がＣＨ2及びＣＨ(ＣＨ3)から選ばれる、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
環Ｄが場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール環である、請求項３０〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
環Ｄが場合により置換されていてもよいアリールである、請求項３０〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒcが場合により置換されていてもよいアルキル又は場合により置換されていてもよいヘテロ環基である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒcがピペリジン及びピロリジンから選ばれる、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
下記一般式で示される請求項１に記載の化合物。
【化１３４】
【請求項４０】
下記一般式で示される請求項１に記載の化合物。
【化１３５】
【請求項４１】
環Ｃが場合により置換されていてもよいフェニル又は場合により置換されていてもよいピラゾールであり、環Ｄが場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項３９又は４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ｐが１、２又は３であり；各Ｒdが独立してハロゲン及びＣＦ3から選ばれ；ｎが０であり；ｓが０又は１であり；そしてＲcが低級アルキル、ハロゲン、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(アルキル)、ＳＯ2Ｎ(アルキル)2、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、Ｎ(アルキル)2、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(アルキル)又はＣ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)2である、請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
治療有効量の請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物又はその薬剤に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を哺乳動物に投与することからなる、がん治療を必要とする哺乳動物におけるがんを治療する方法。
【請求項４４】
がんが、非小細胞型肺がん、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、食道がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、乳がん、横紋筋肉腫、未分化大細胞型リンパ腫、又は炎症性筋線維芽細胞性腫瘍である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物又はその薬剤に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物、並びに製薬用担体、希釈剤若しくはビヒクルを含む組成物。
【請求項１】
下記一般式Ｉで示される化合物、並びにその互変異性体及び薬剤に許容される塩及び溶媒和物。
【化１２３】
式中、
環Ａは、炭素原子と１〜３個の窒素原子とを含む６員ヘテロアリール環であり、環Ａは１位又は２位が環Ｃで置換されており、かつ環Ａは１個又は２個のＲa基で場合により置換されていてもよく；
環Ｂは、炭素原子と１〜３の窒素原子とを含む５員ヘテロアリール環であり；
Ｌ1はＣ(Ｏ)、ＣＲ4Ｒ5又は単結合であり；
ＸはＯ又はＮＲ4であり；
環Ｃは、アリール、３〜８員炭素環又は炭素原子と独立してＯ、Ｎ、Ｐ(Ｏ)及びＳ(Ｏ)rから選ばれた１〜４個のヘテロ原子とを含有する５、６若しくは７員のヘテロ環若しくはヘテロアリール環であり；環Ｃは場合により炭素上又はヘテロ原子上で１〜５個のＲc基で置換されていてもよく；そして環Ｃは、複式の結合点を持ち、環Ａに示された１位又は環Ａに示された２位に結合することができ；
環Ｄは、アリール又は炭素原子と独立してＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子とを含む５若しくは６員ヘテロアリール環であり、環Ｄは場合により１〜５個のＲd基で置換されていてもよく；
ＲaおよびＲdは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ-ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ3)(ＹＲ3)、−Ｓｉ(Ｒ3)3、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、及び−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2よりなる群から独立して選ばれ；
ＲcはＲa又は＝Ｏ又は＝Ｓであり；
或いは２つの隣接Ｒa部分、２つの隣接Ｒc部分又は２つの隣接Ｒd部分は、それらが結合している原子と共に、場合により置換されていてもよく、Ｎ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜4個のヘテロ原子を含有する５、６又は７員の飽和、部分飽和又は不飽和環を形成していてもよく；
ｒは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；
ｓは０、１、２、３、４又は５であり；
Ｙは、出てくるごとに独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
Ｒ1及びＲ2は出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロ環基（＝ヘテロサイクル）及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ3は出てくるごとに独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロ環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ4及びＲ5は、独立してＨ及びＣ1-6アルキルから選ばれ；
或いは、各ＮＲ1Ｒ2部分は、Ｎ、Ｏ、Ｐ(Ｏ)及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜３個の追加ヘテロ原子を含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員環であってもよく；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環部分はそれぞれ場合により置換されていてもよい。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮＲ4である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが下記一般式で示されるものである、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【化１２４】
【請求項５】
環Ｂが下記一般式で示されるものである、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【化１２５】
【請求項６】
下記一般式ＩＶで示される請求項１に記載の化合物。
【化１２６】
【請求項７】
下記一般式ＩＶＡで示される請求項６に記載の化合物。
【化１２７】
【請求項８】
下記一般式ＩＶＢで示される請求項６に記載の化合物。
【化１２８】
【請求項９】
ＸがＯである、請求項６〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＮＲ4である、請求項６〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
下記一般式Ｖで示される請求項１に記載の化合物。
【化１２９】
【請求項１２】
下記一般式ＶＡで示される請求項１１に記載の化合物。
【化１３０】
【請求項１３】
下記一般式ＶＢで示される請求項１１に記載の化合物。
【化１３１】
【請求項１４】
ＸがＯである、請求項１１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＮＲ4である、請求項１１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｄが場合により置換されていてもよいアリールである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｄが場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール環である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
環Ｃが場合により置換されていてもよいアリールである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
環Ｃが場合により置換されていてもよい５員ヘテロアリール環である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
環Ｃが場合により置換されていてもよいピラゾールである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
下記一般式ＶＩで示される請求項１に記載の化合物。
【化１３２】
【請求項２２】
ＸがＮＲ4である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ1がＣ(Ｏ)である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＸがＯである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ1がＣＲ4Ｒ5である、請求項２２又は２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌ1がＣＨ2及びＣＨ(ＣＨ3)から選ばれる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ｄが場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール環である、請求項２２〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
環Ｄが場合により置換されていてもよいアリールである、請求項２２〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
下記一般式ＶＩＩで示される請求項１に記載の化合物。
【化１３３】
【請求項３０】
ＸがＮＲ4である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ1がＣ(Ｏ)である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＸがＯである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌ1がＣＲ4Ｒ5である、請求項３０又は３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌ1がＣＨ2及びＣＨ(ＣＨ3)から選ばれる、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
環Ｄが場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール環である、請求項３０〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
環Ｄが場合により置換されていてもよいアリールである、請求項３０〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒcが場合により置換されていてもよいアルキル又は場合により置換されていてもよいヘテロ環基である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒcがピペリジン及びピロリジンから選ばれる、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
下記一般式で示される請求項１に記載の化合物。
【化１３４】
【請求項４０】
下記一般式で示される請求項１に記載の化合物。
【化１３５】
【請求項４１】
環Ｃが場合により置換されていてもよいフェニル又は場合により置換されていてもよいピラゾールであり、環Ｄが場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項３９又は４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ｐが１、２又は３であり；各Ｒdが独立してハロゲン及びＣＦ3から選ばれ；ｎが０であり；ｓが０又は１であり；そしてＲcが低級アルキル、ハロゲン、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(アルキル)、ＳＯ2Ｎ(アルキル)2、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、Ｎ(アルキル)2、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(アルキル)又はＣ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)2である、請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
治療有効量の請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物又はその薬剤に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を哺乳動物に投与することからなる、がん治療を必要とする哺乳動物におけるがんを治療する方法。
【請求項４４】
がんが、非小細胞型肺がん、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、食道がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、乳がん、横紋筋肉腫、未分化大細胞型リンパ腫、又は炎症性筋線維芽細胞性腫瘍である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物又はその薬剤に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物、並びに製薬用担体、希釈剤若しくはビヒクルを含む組成物。
【公表番号】特表２０１２−５１１５７５（Ｐ２０１２−５１１５７５Ａ）
【公表日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４０７０７（Ｐ２０１１−５４０７０７）
【出願日】平成２１年１２月１１日（２００９．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００６５２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６８２９２
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（５００４３０３８３）アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１１日（２００９．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００６５２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６８２９２
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（５００４３０３８３）アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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