説明

キナーゼ阻害剤としての二環式アミド

【課題】多くのプロテインキナーゼならびに多数の増殖性およびその他のPK関連疾患を背景に、PK阻害剤として、したがってこれらのPK関連疾患の処置において有用である化合物を提供する必要に対処することが本発明の課題である。
【解決手段】式I


の化合物および動物またはヒトの処置におけるそれらの使用、式Iの化合物を含む医薬組成物、並びにプロテインキナーゼ依存性疾患の、とりわけ増殖性疾患、例えばとりわけ腫瘍疾患の処置用医薬組成物の製造のための式Iの化合物の使用を提供することにより、上記課題を解決する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
5−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
7−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
7−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
7−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
7−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
7−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、または
7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸(4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
またはその互変異性体、あるいはその塩。
【請求項2】
式:
【化1】

〔式中、
【化2】

は:
【化3】

から選択される基である。〕
の化合物またはその互変異性体、あるいはその塩。
【請求項3】
6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたは
6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−アミド、
またはその互変異性体、あるいはその塩。
【請求項4】
式:
【化4】

〔式中、
【化5】

は:
【化6】

から選択される。〕
から選択される化合物、またはその互変異性体、あるいはその塩。
【請求項5】
6−(2−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(2−メトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
7−(2−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
7−(2−メトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド、
6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸cis/trans−(4−イソプロピル−シクロヘキシル)−アミド、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、または
6−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−4−クロロ−フェニル)−アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。
【請求項6】
6−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−4−クロロ−フェニル)−アミド、
【化7】

6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド、または
6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸[3,4−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル]−アミド、
次の式:
【化8】

〔式中、
【化9】

は:
【化10】

から選択される。〕
の化合物、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−シクロプロピル−4−フルオロ−フェニル)−アミド、
式:
【化11】

〔式中、
【化12】

は:
【化13】

から選択される。〕
から選択である化合物、
6−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
式:
【化14】

〔式中、
【化15】

は:
【化16】

から選択される。〕
から選択される化合物、
6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−シアノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−アミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
{6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−カルバミン酸メチルエステル、
6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル、
6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸、
6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド、
6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸アミド、
6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルアミド、
6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸イソプロピルアミド、
6−(6−クロロメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−ジメチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
{6−[5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルスルファニル]−ピリミジン−4−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ナフタレン−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−スルフィニル)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−スルホニル)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、
6−(ピリジン−4−イル−メチル)−ナフタレン−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(2−メチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸ブチルエステル、
4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸アミド、
4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、
6−(2−アミノ−ピリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
{4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−カルバミン酸メチルエステル、
6−[2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−エチル]−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルエチニル)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−3−カルボン酸(3−メトキシ−フェニル)−アミド、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
式:
【化17】

〔式中、Rは
【化18】

から選択される。〕
の化合物、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、

【化19】

〔式中、Rは
【化20】

から選択される。〕
の化合物、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1−イソ−プロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−アセチルアミノピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イルメチル−3−トリフルオロメチルフェニル)アミド、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イルメチル−3−トリフルオロメチルフェニル)アミド、
{6−[5−(4−ピペラジン−1−イルメチル−3−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)ナフタレン−2−イルオキシ]ピリミジン−4−イル}カルバミン酸メチルエステル、
6−(6−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド、
6−(6−アミノピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド、
(6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル]−ナフタレン−2−イルオキシ}−ピリミジン−4−イル)−カルバミン酸メチルエステル、
6−(6−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)ナフタレン−1−カルボン酸[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチルフェニル]アミド、
6−(6−アミノピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチルフェニル]アミド、
(6−{5−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル]−ナフタレン−2−イルオキシ}−ピリミジン−4−イル)−カルバミン酸メチルエステル、
7−(6−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド、
(6−{4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル]−イソキノリン−7−イルオキシ}−ピリミジン−4−イル)−カルバミン酸メチルエステル、
7−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド、
7−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボン酸[5−tert−ブチル−2−(4−イソプロピル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
7−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボン酸[5−tert−ブチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
7−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
7−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸[5−tert−ブチル−2−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
6−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸{5−tert−ブチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2H−ピラゾール−3−イル}−アミド、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸{5−tert−ブチル−2−[4−(モルホリン−4−イルメチル)−フェニル]−2H−ピラゾール−3−イル}−アミド、
6−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸{5−tert−ブチル−2−[4−(モルホリン−4−イルメチル)−フェニル]−2H−ピラゾール−3−イル}−アミド、
6−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸[5−tert−ブチル−2−(3−メチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
6−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸{5−tert−ブチル−2−[3−(モルホリン−4−イルメチル)−フェニル]−2H−ピラゾール−3−イル}−アミド、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸[5−tert−ブチル−2−(3−ジメチルアミノmetyl−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
6−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸[5−tert−ブチル−2−(3−ジメチルアミノmetyl−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸[5−tert−ブチル−2−(3−ジメチルカルバモイル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、または
6−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸[5−tert−ブチル−2−(3−ジメチルカルバモイル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
またはその互変異性体、あるいはその塩。
【請求項7】
6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。
【請求項8】
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。
【請求項9】
5−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。
【請求項10】
6−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。
【請求項11】
請求項1に記載の式Iの化合物を薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項12】
動物またはヒトの処置に使用するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
【請求項13】
プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において使用するための、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
処置されるプロテインキナーゼ依存性疾患が、EphB4、c−Abl、Bcr−Abl、c−Kit、Raf、RET、PDGF−RおよびVEGF−Rの1種以上のプロテインキナーゼに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患である、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
プロテインキナーゼ依存性疾患がVEGF−Rに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患である、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
プロテインキナーゼ依存性疾患が増殖性疾患である、請求項13から15の何れかに記載の化合物。
【請求項17】
プロテインキナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項18】
プロテインキナーゼ依存性疾患が、EphB4、c−Abl、Bcr−Abl、c−Kit、Raf、RET、PDGF−RおよびVEGF−Rの1種以上のプロテインキナーゼに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患である、請求項17に記載の使用。
【請求項19】
プロテインキナーゼ依存性疾患が、VEGF−Rに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患である、請求項18に記載の使用。
【請求項20】
プロテインキナーゼ依存性疾患が増殖性疾患である、請求項17から19のいずれかに記載の使用。
【請求項21】
プロテインキナーゼ依存性疾患が眼血管新生、糖尿病性網膜症、加齢斑変性、乾癬、フォン・ヒッペル・リンドウ病、血管芽細胞腫、血管腫、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶、糸球体腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、粉瘤、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、肝硬変、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、白血病、乳癌、腺癌腫、結直腸がん、肺がん、腎がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺のがん、骨髄腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、AML(急性骨髄性白血病)、AMM(原発性骨髄線維症)、中皮腫、神経膠腫および膠芽細胞腫から選択される、請求項13から16のいずれかに記載の化合物。

【公開番号】特開2011−148808(P2011−148808A)
【公開日】平成23年8月4日(2011.8.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−50331(P2011−50331)
【出願日】平成23年3月8日(2011.3.8)
【分割の表示】特願2007−530802(P2007−530802)の分割
【原出願日】平成17年9月14日(2005.9.14)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【Fターム(参考)】