キナーゼ阻害剤としての置換ベンゾイミダゾール
【課題】新規置換ベンゾイミダゾール化合物、その互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、およびプロドラッグ;この化合物、互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、およびプロドラッグの医薬的に許容される塩;前記態様のいずれかを医薬的に許容される担体と共に含む組成物;および前記態様の単独での、あるいは追加的治療剤少なくとも1種と組み合わせとしての、癌の予防または処置における使用の提供。
【解決手段】ヒトまたは動物における癌原性に関連するキナーゼを阻害する、式(I)で示される新規置換ベンズイミダゾール化合物、組成物及び方法を提供する。ある態様では、この化合物と組成物はセリン/トレオニンキナーゼ又は受容体チロシンキナーゼの少なくとも1種の活性の阻害に有効である。この化合物と組成物は単独で、あるいはセリン/トレオニンキナーゼまたは受容体チロシンキナーゼが介在する疾患、たとえば癌の処置のための追加的な薬剤少なくとも1種との組成物中で使用できる。
【解決手段】ヒトまたは動物における癌原性に関連するキナーゼを阻害する、式(I)で示される新規置換ベンズイミダゾール化合物、組成物及び方法を提供する。ある態様では、この化合物と組成物はセリン/トレオニンキナーゼ又は受容体チロシンキナーゼの少なくとも1種の活性の阻害に有効である。この化合物と組成物は単独で、あるいはセリン/トレオニンキナーゼまたは受容体チロシンキナーゼが介在する疾患、たとえば癌の処置のための追加的な薬剤少なくとも1種との組成物中で使用できる。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】
[式中、
各R1は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから独立に選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は、ハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択され;
各R4は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニル、およびヘテロアリールから独立に選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、要すればヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から独立に選択される置換基1個またはそれ以上で置換されていてもよい;
aは1、2、3、4、または5であり;
bは0、1、2、または3であり;
cは1または2である]
で示される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、またはそのプロドラッグ、またはその化合物、互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、もしくはプロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項2】
各R1がヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ピペリジニル、C1−6アルキルピペリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルおよびピリミジニルから構成される群から独立に選択される基である請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
aが1または2であり、少なくとも1個のR1がハロ(C1−6アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
少なくとも1個のR1がトリフルオロメチルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
R2がC1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
R2がメチルまたはエチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
R2がメチルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項8】
bが0であり、R3が不在である、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
bが1であり、R3がC1−6アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
R3がメトキシである、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
cが1または2であり、少なくとも1個のR4がハロ(C1−6アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
少なくとも1個のR4がトリフルオロメチルである、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
式(II):
【化2】
[式中、
各R1は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから独立に選択され;
各R3は、ハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択され;
各R4は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニル、およびヘテロアリールから独立に選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、要すればヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される置換基1個またはそれ以上で置換されていてもよい;
aは1、2、3、4、または5であり;
bは0、1、2、または3であり;
cは1または2である]
で示される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、またはそのプロドラッグ、またはその化合物、互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、もしくはプロドラッグの医薬的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
式(III):
【化3】
[式中、
各R1は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから独立に選択され;
各R4は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニル、およびヘテロアリールから独立に選択され;
ここで、R1およびR4は、要すればヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される置換基1個またはそれ以上で置換されていてもよい;
aは1、2、3、4、または5であり;
cは1または2である]
で示される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、またはそのプロドラッグ、またはその化合物、互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、もしくはプロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項15】
各R1が、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ピペリジニル、C1−6アルキルピペリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、およびピリミジニルから構成される群から独立に選択される、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
aが1または2であり、少なくとも1個のR1がハロ(C1−6アルキル)である、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
少なくとも1個のR1がトリフルオロメチルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
aが1である、請求項14に記載の化合物。
【請求項19】
R1がトリフルオロメチルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
cが1または2であり、少なくとも1個のR4がハロ(C1−6アルキル)である、請求項14に記載の化合物。
【請求項21】
少なくとも1個のR4がトリフルオロメチルである、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
cが1である、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
次の化合物から構成される群から選択される化合物:
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(4−トリフルオロメチルフェニル)アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)アミン、
(3−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イル−オキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(4−トリフルオロメトキシフェニル)アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
(2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−イル)−メタノール、
2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボニトリル、
(3−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H− ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)アミン、
(3−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
[4−フルオロ−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−フェニル]−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−ブロモ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−フルオロ−3−イソプロピル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)アミン、
(2−フルオロ−5−イソプロピル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(5−tert−ブチル−2−フルオロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボニトリル、
(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(5−tert−ブチル−2−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)アミン、
(3−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−tert−−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル }アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル} −(3 −トリフルオロメチル−フェニル)アミン、
(5−tert−ブチル−2−フルオロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H− イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
2−{4−[2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2,5−ジメトキシフェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(3,5−ジメトキシフェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(2−トリフルオロメチル−フェニル)アミン、
(2−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1− メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5− イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
{1−エチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{6−メトキシ−1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
{6−メトキシ−1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)アミン、
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H− ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン、
{1−エチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)アミン、
2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−5−トリフルオロメチル−フェノール、および
3−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−6−トリフルオロメチル−フェノール;
またはその互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、またはプロドラッグ、またはその化合物、互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、もしくはプロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項24】
式:
【化4】
で示される化合物であるか、またはその化合物の式:
【化5】
で示される互変異性体、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩である、請求項23に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項25】
請求項1または24に記載の化合物、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項26】
請求項1または24に記載の化合物、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩を含む組成物をヒトまたは動物対象に投与することを含む、ヒトまたは動物対象における癌疾患の処置法。
【請求項27】
該組成物がRafキナーゼまたは突然変異体B−Rafキナーゼを阻害する、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
さらに癌を処置するための別な薬剤少なくとも1種をヒトまたは動物対象に投与することを含む、請求項26に記載の方法。
【請求項29】
癌を処置するための別な薬剤少なくとも1種がイリノテカン、トポテカン、ジェムシタビン、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ニチニチソウアルカロイド類、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブ、およびトラスツマブから選択される、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
癌疾患がメラノーマである、請求項26に記載の方法。
【請求項31】
癌疾患が乳癌または前立腺癌である、請求項26に記載の方法。
【請求項32】
癌を処置するための、請求項1または24に記載の化合物、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項33】
癌の処置のための薬剤の製造における、請求項1または24に記載の化合物、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項34】
請求項1または24に記載の化合物、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩を含む組成物を対象に投与することを含む:対象の体内のMAPKシグナル伝達経路にあるセリン/トレオニンキナーゼ少なくとも1種を阻害する方法、または対象の体内のMAPKシグナル伝達経路にあるセリン/トレオニンキナーゼが介在する生物学的状況を処置する方法。
【請求項35】
組成物がRafキナーゼを阻害する、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
組成物が突然変異体B−Rafキナーゼを阻害する、請求項34に記載の方法。
【請求項37】
生物学的状況がメラノーマ、甲状腺乳頭癌、卵巣癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌、および白血病から構成される群から選択する、請求項34に記載の方法。
【請求項38】
組成物が{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)アミンまたはその医薬的に許容される塩、互変異性体、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩を含む、請求項34に記載の方法。
【請求項39】
請求項1または24に記載の化合物、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩を含む組成物を対象に投与することを含む、対象の体内の受容体チロシンキナーゼを阻害する方法、または対象の体内の受容体チロシンキナーゼが介在する生物学的状況を処置する方法であって、その受容体チロシンキナーゼがVEGFR−2、FGFR−3、c−Kit、PDGFR−β、およびCSF−1Rから構成される群から選択される方法。
【請求項40】
生物学的状況が肥満細胞白血病、赤白血病、生殖細胞腫瘍、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、および乳癌から構成される群から選択される、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
組成物が{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(4−トリフルオロメチルフェニル)アミンまたはその医薬的に許容される塩、互変異性体、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩を含む、請求項39に記載の方法。
【請求項1】
式(I):
【化1】
[式中、
各R1は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから独立に選択され;
R2はC1−6アルキルまたはハロ(C1−6アルキル)であり;
各R3は、ハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択され;
各R4は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニル、およびヘテロアリールから独立に選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、要すればヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、ハロ(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、およびハロ(C1−6アルコキシ)から独立に選択される置換基1個またはそれ以上で置換されていてもよい;
aは1、2、3、4、または5であり;
bは0、1、2、または3であり;
cは1または2である]
で示される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、またはそのプロドラッグ、またはその化合物、互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、もしくはプロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項2】
各R1がヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ピペリジニル、C1−6アルキルピペリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルおよびピリミジニルから構成される群から独立に選択される基である請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
aが1または2であり、少なくとも1個のR1がハロ(C1−6アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
少なくとも1個のR1がトリフルオロメチルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
R2がC1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
R2がメチルまたはエチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
R2がメチルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項8】
bが0であり、R3が不在である、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
bが1であり、R3がC1−6アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
R3がメトキシである、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
cが1または2であり、少なくとも1個のR4がハロ(C1−6アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
少なくとも1個のR4がトリフルオロメチルである、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
式(II):
【化2】
[式中、
各R1は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから独立に選択され;
各R3は、ハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択され;
各R4は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニル、およびヘテロアリールから独立に選択され;
ここで、R1、R2、R3、およびR4は、要すればヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される置換基1個またはそれ以上で置換されていてもよい;
aは1、2、3、4、または5であり;
bは0、1、2、または3であり;
cは1または2である]
で示される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、またはそのプロドラッグ、またはその化合物、互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、もしくはプロドラッグの医薬的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
式(III):
【化3】
[式中、
各R1は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、(C1−6アルキル)スルファニル、(C1−6アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから独立に選択され;
各R4は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニル、およびヘテロアリールから独立に選択され;
ここで、R1およびR4は、要すればヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される置換基1個またはそれ以上で置換されていてもよい;
aは1、2、3、4、または5であり;
cは1または2である]
で示される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、またはそのプロドラッグ、またはその化合物、互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、もしくはプロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項15】
各R1が、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ピペリジニル、C1−6アルキルピペリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、およびピリミジニルから構成される群から独立に選択される、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
aが1または2であり、少なくとも1個のR1がハロ(C1−6アルキル)である、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
少なくとも1個のR1がトリフルオロメチルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
aが1である、請求項14に記載の化合物。
【請求項19】
R1がトリフルオロメチルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
cが1または2であり、少なくとも1個のR4がハロ(C1−6アルキル)である、請求項14に記載の化合物。
【請求項21】
少なくとも1個のR4がトリフルオロメチルである、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
cが1である、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
次の化合物から構成される群から選択される化合物:
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(4−トリフルオロメチルフェニル)アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)アミン、
(3−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イル−オキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(4−トリフルオロメトキシフェニル)アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(1−メチル−5−{2−[5−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピリジン−4−イルオキシ}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
(2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−イル)−メタノール、
2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボニトリル、
(3−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H− ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)アミン、
(3−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
[4−フルオロ−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−フェニル]−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−ブロモ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−フルオロ−3−イソプロピル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)アミン、
(2−フルオロ−5−イソプロピル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(5−tert−ブチル−2−フルオロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボニトリル、
(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(5−tert−ブチル−2−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−フルオロ−5−ピリジン−4−イル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)アミン、
(3−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−tert−−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル }アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−tert−ブチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル} −(3 −トリフルオロメチル−フェニル)アミン、
(5−tert−ブチル−2−フルオロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H− イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
2−{4−[2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2−クロロ−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(2,5−ジメトキシフェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(3,5−ジメトキシフェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(2−トリフルオロメチル−フェニル)アミン、
(2−エチル−フェニル)−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1− メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン、
2−{4−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5− イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
{1−エチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)アミン、
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−{6−メトキシ−1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、
{6−メトキシ−1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)アミン、
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H− ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン、
{1−エチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)アミン、
2−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−5−トリフルオロメチル−フェノール、および
3−{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−6−トリフルオロメチル−フェノール;
またはその互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、またはプロドラッグ、またはその化合物、互変異性体、立体異性体、多形体、エステル、代謝物、もしくはプロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項24】
式:
【化4】
で示される化合物であるか、またはその化合物の式:
【化5】
で示される互変異性体、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩である、請求項23に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項25】
請求項1または24に記載の化合物、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項26】
請求項1または24に記載の化合物、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩を含む組成物をヒトまたは動物対象に投与することを含む、ヒトまたは動物対象における癌疾患の処置法。
【請求項27】
該組成物がRafキナーゼまたは突然変異体B−Rafキナーゼを阻害する、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
さらに癌を処置するための別な薬剤少なくとも1種をヒトまたは動物対象に投与することを含む、請求項26に記載の方法。
【請求項29】
癌を処置するための別な薬剤少なくとも1種がイリノテカン、トポテカン、ジェムシタビン、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ニチニチソウアルカロイド類、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブ、およびトラスツマブから選択される、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
癌疾患がメラノーマである、請求項26に記載の方法。
【請求項31】
癌疾患が乳癌または前立腺癌である、請求項26に記載の方法。
【請求項32】
癌を処置するための、請求項1または24に記載の化合物、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項33】
癌の処置のための薬剤の製造における、請求項1または24に記載の化合物、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項34】
請求項1または24に記載の化合物、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩を含む組成物を対象に投与することを含む:対象の体内のMAPKシグナル伝達経路にあるセリン/トレオニンキナーゼ少なくとも1種を阻害する方法、または対象の体内のMAPKシグナル伝達経路にあるセリン/トレオニンキナーゼが介在する生物学的状況を処置する方法。
【請求項35】
組成物がRafキナーゼを阻害する、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
組成物が突然変異体B−Rafキナーゼを阻害する、請求項34に記載の方法。
【請求項37】
生物学的状況がメラノーマ、甲状腺乳頭癌、卵巣癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌、および白血病から構成される群から選択する、請求項34に記載の方法。
【請求項38】
組成物が{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)アミンまたはその医薬的に許容される塩、互変異性体、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩を含む、請求項34に記載の方法。
【請求項39】
請求項1または24に記載の化合物、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩を含む組成物を対象に投与することを含む、対象の体内の受容体チロシンキナーゼを阻害する方法、または対象の体内の受容体チロシンキナーゼが介在する生物学的状況を処置する方法であって、その受容体チロシンキナーゼがVEGFR−2、FGFR−3、c−Kit、PDGFR−β、およびCSF−1Rから構成される群から選択される方法。
【請求項40】
生物学的状況が肥満細胞白血病、赤白血病、生殖細胞腫瘍、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、および乳癌から構成される群から選択される、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
組成物が{1−メチル−5−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−(4−トリフルオロメチルフェニル)アミンまたはその医薬的に許容される塩、互変異性体、またはその互変異性体の医薬的に許容される塩を含む、請求項39に記載の方法。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図7D】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図13】
【図14A】
【図14B】
【図14C】
【図15】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図7D】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図13】
【図14A】
【図14B】
【図14C】
【図15】
【公開番号】特開2013−60458(P2013−60458A)
【公開日】平成25年4月4日(2013.4.4)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−264553(P2012−264553)
【出願日】平成24年12月3日(2012.12.3)
【分割の表示】特願2008−529285(P2008−529285)の分割
【原出願日】平成18年8月30日(2006.8.30)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成25年4月4日(2013.4.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−264553(P2012−264553)
【出願日】平成24年12月3日(2012.12.3)
【分割の表示】特願2008−529285(P2008−529285)の分割
【原出願日】平成18年8月30日(2006.8.30)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【Fターム(参考)】
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