キナーゼ阻害剤として活性なピリジルピロール誘導体
【課題】 明細書において定義したとおりの式（I）のピリジルピロール誘導体およびこれらの薬学的に許容される塩、並びにこれらを含む薬学的組成物を開示してあり；本発明の化合物は、癌様の、制御傷害されたタンパク質キナーゼ活性と関連した疾患治療の療法において、有用な可能性がある。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ピリジルピロール誘導体に、これらを含む薬学的組成物に、および特に癌および細胞増殖性障害の治療における治療薬としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景の考察
プロテインキナーゼ（PK）の機能不全は、多くの疾患の特徴である。ヒト癌に関与する発癌遺伝子およびプロトオンコジーンの大部分は、PKをコードする。また、PKの増強された活性は、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症と関連した血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎、並びに術後狭窄および再狭窄などの多くの非悪性疾患に関係する。
【０００３】
PKは、炎症性症状に、並びにウイルスおよび寄生虫の繁殖にも関係する。PKは、神経変性障害の病原および発症においても主要な役割を果たしている可能性がある。
【０００４】
PK機能不全または制御障害（disregulation）に対する一般的な参照については、例えば、Current Opinion in Chemical Biology 1999,3,459-465を参照されたい。
【０００５】
癌細胞の増殖に関与するものとして当技術分野において公知のいくつかのプロテインキナーゼの中には、進化上保存されたセリンスレオニンキナーゼがあり、細胞周期制御をゲノム複製にリンクさせるのに重要な役割を果たし、DNA複製開始点の発火のために必須なCdc7がある（Montagnoli A. etal., EMBO Journal, Vol. 21, No. 12, pp. 3171-3181, 2002を参照されたい）。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の目的は、治療において、タンパク質キナーゼ活性、より詳しくはCdk2およびCdc7活性によって引き起こされ、および／または該活性と関連した疾患の宿主に対する薬剤として有用である化合物を提供することである。
【０００７】
もう一つの目的は、プロテインキナーゼ阻害活性、より詳しくはCdk2およびCdc7阻害活性があると考えられる化合物を提供することである。
【０００８】
本発明者らは、今回、いくつかのピリジルピロールおよびこれらの誘導体が、プロテインキナーゼ阻害活性、たとえばCdk2および特にCdc7阻害活性があると考えられることを発見した。
【０００９】
より詳細には、本発明の化合物は、以下を含むがこれに限定されない種々の癌の治療において有用である：膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、および扁平上皮癌を含む皮膚などの癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫（lymphom）、およびバーケットリンパ腫を含むリンパ様系統の造血性腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む骨髄球性系統の造血性腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間充織起源の腫瘍；星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色種、甲状腺濾胞性癌、およびカポジ肉腫を含むその他の腫瘍。
【００１０】
細胞増殖の制御におけるPK、Cdk2、およびCdc7の重要な役割のために、これらのピリジルピロールは、たとえば良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症と関連した血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、並びに術後狭窄および再狭窄においても有用である。
【００１１】
また、本発明の化合物は、例えば、異なるアイソフォームのプロテインキナーC、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora1、Aurora2、Bub-1、PLK、Chk1、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、VEGF-R、PI3K、ウィールキナーゼ（weel kinase）、Src、Abl、Akt、ILK、MK-2、IKK-2、異なるアイソフォームのCdk、Nekなどのその他のプロテインキナーゼの阻害剤としても活性であることができ、したがって、その他のプロテインキナーゼと関連した疾患治療にも有効である。
【００１２】
従って、第1の態様において、本発明は、変化されたタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされ、および／または該活性と関連した細胞増殖性障害を治療するための方法であって、これらの必要な哺乳類に対して式（1）の化合物の有効な量を投与することを含むと方法を提供する：
【化１】
【００１３】
式中、
R1は、水素原子、アミノ、アリールアミノ、C1-C6アルキルアミノ、C3-C7シクロアルキルアミノ基、または置換されていてもよい複素環基であり；
R2およびR'2は、それぞれ独立して、水素もしくはハロゲン原子、または直鎖または分枝のC1-C6アルキル基であるか；またはこれらが連結されるピリジン結合と共になって、R1およびR'2は、二価の-NH-CH=CH-基を形成していてもよく；
R3、R'3、R4、およびR'4は、それぞれ独立して、水素原子か、または直鎖または分枝のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリル-アルキル、もしくはアリールアルキルから選択される基であるか；またはR3とR3'、もしくはR4とR4'は、共になってC3-C6環状のアルキル基を形成し；
R5は、水素もしくはハロゲン原子であるか、またはこれは直鎖または分枝のC1-C6アルキル基およびこれらの薬学的許容される塩である。
【００１４】
上記の方法により、変化されたCdc7キナーゼ活性によって引き起こされ、および／または該活性と関連した細胞増殖性障害の治療が可能になる。
【００１５】
上記方法の好ましい態様において、細胞増殖性障害は、癌である。
【００１６】
治療され得る癌の特異的な型は、癌腫、扁平上皮癌、骨髄球性またはリンパ様系統の造血性腫瘍、間充織起源の腫瘍、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色種、甲状腺濾胞性癌、およびカポジ肉腫を含む。
【００１７】
また、本発明は、式（I）によって表されるピリジルピロール誘導体を提供する：
【化２】
【００１８】
式中、
R1は、水素原子、アミノ、アリールアミノ、C1-C6アルキルアミノ、C3-C7シクロアルキルアミノ基、または置換されていてもよい複素環基であり；
R2およびR'2は、それぞれ独立して、水素もしくはハロゲン原子、または直鎖または分枝のC1-C6アルキル基であるか；またはこれらが連結されるピリジン結合と共になって、R1およびR'2は、二価の-NH-CH=CH-基を形成していてもよく；
R3、R'3、R4、およびR'4は、それぞれ独立して、水素原子か、または直鎖または分枝のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリル-アルキル、もしくはアリールアルキルから選択される基であるか；またはR3とR3'、もしくはR4とR4'は、共になってC3-C6環状のアルキル基を形成し；
R5は、水素もしくはハロゲン原子であるか、またはこれは直鎖または分枝のC1-C6アルキル基およびこれらの薬学的許容される塩であり；
前記化合物は、2-（2-アミノピリジン-4-イル）-1,5、6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンではないことを条件とする。
【００１９】
る。
【００２０】
本発明のより完全な認識およびこれらの効果の多くは、以下の詳細な説明を参照することによって前述のことがより理解されるので、容易に得られるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
いくつかの複素環化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として当技術分野において公知である。例えば、WO02/12242において開示されるピロロ-ピラゾール；国際公開公報第00/69846号において開示されるテトラヒドロインダゾール；国際公開公報第01/98299に号おいて開示されるピロロピリジン；国際公開公報第03/014090号において開示されるアミノ・フタラジノン、および国際公開公報第03／028720号において開示されるアミノインダゾールは、これらの一つである。
【００２２】
加えて、分裂促進因子と考えられるピリジルピロール誘導体が、プロテインキナーゼ活性化されるプロテインキナーゼ2阻害活性を活性化したことが、2002年12月12日に出願した米国特許出願第60/434,962号の優先権を主張する公表されたPCT国際特許出願公開第04/058762号（2004年7月15日に公表した）に開示されている。
【００２３】
この中に開示された化合物の中で、特に、ピリジン部分でアリールまたはアリール-アルケニル基によって置換されたピリジルピロール；この同じピリジン環でアミノ基またはハロゲン原子によって置換されているピリジルピロールは、合成中間体としてその中に開示されている。例えば、2-（2-アミノピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンおよび2-（2-クロロピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンは、これらの後者の中間化合物の一つである。
【００２４】
面白いことに、本発明の化合物は、上述した特許出願米国60/434962号に開示された広い一般式の範囲内に入るが、具体的に例示されていない。
【００２５】
本発明の式（I）の化合物は、不斉炭素原子を有してもよく、従って、個々の光学異性体として、ラセミの混合物として、または2つの光学異性体のうちの主要な一つを含むその他のいずれかの混合物として存在してもよく、これらは全て本発明の範囲内に含まれることが企図される。
【００２６】
同様に、式（I）の化合物の、全ての可能性のある異性体およびこれらの混合物の、並びに代謝産物および薬学的に許容されるバイオ前駆体（さもなければ、プロドラッグとも称する）の両方の制癌薬としての使用も本発明の範囲内である。
【００２７】
プロドラッグは、インビボにおいて、式（I）に記載の活性な親薬物を放出する任意の共有結合性に結合された化合物である。
【００２８】
化合物が、互変異性型、たとえばケト‐エノール互変異性体で存在する可能性がある場合、それぞれの互変異性型は、平衡で、または主に1つの形態で存在するかどうかにかかわらず、本発明に含まれることが想定される。
【００２９】
本明細書において、特に明記しない限り、直鎖または分枝のC1-C6アルキルという用語に関して、本発明者らは、たとえばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等の基のいずれかを企図する。
【００３０】
アミノという用語に関して、本発明者らは、-NH2基を企図するが、アリールアミノ基という用語には、任意の-NH-アリールであって、アリールが下記の定義されるとおりであるものを含む。
【００３１】
アリールという用語に関して、本発明者らは、互いに単一の結合によって融合されるか、または連結された1〜2の環部分であって、少なくとも一つの環が芳香族である環部分をもつ任意の炭素環式または複素環式炭化水素を企図する。存在する場合、ヘテロアリール基と称されるいずれの芳香族の複素環式炭化水素も、N、O、またはSの中で選択される1〜3つのヘテロ原子をもつ5〜6員環を含む。
【００３２】
本発明にしたがったアリール基の例は、例えばフェニル、ビフェニル、αまたはβナフチル、ジヒドロ・ナフチル、チエニル、ベンゾ・チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロ・キノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾイル等である。
【００３３】
C3-C6シクロアルキルという用語に関して、本発明者らは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどのいずれかの基を企図する。
【００３４】
ヘテロシクリルという用語に関して、本発明者らは、N、0、またはSの中で選択される1〜3つのヘテロ原子を含む任意の5または6員部分からなる複素環式環を企図する。明らかであるが、前記複素環またはヘテロシクリル基が、芳香族複素環である場合、ヘテロアリールとも称され、これはアリール基に与えられる上記の定義によって包含される。
【００３５】
したがって、上記の芳香族複素環の他に、ヘテロシクリルという用語は、たとえばピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン等の飽和した、または部分的に不飽和の複素環も包含する。
【００３６】
上記より、当業者には、名称が、たとえばシクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリル-アルキル、アリールアルキル等などの複合名称として同定されるいずれの基も、これらが由来する部分によって解釈されるものとして企図される全てを有することが明白である。この点において、一例として、アリールアルキルとして同定されるいずれの基も、アリールによって置換されたさらなるアルキル基を有し、アリールおよびアルキルの両方が上で定義されたものとして企図されなければならない。明らかであるが、R3とR3'またはR4とR4'が、共になってC3-C6環状アルキル基を形成するときは、化合物は、スピロ誘導体と称される。
【００３７】
複素環基が任意に置換されているときは、置換基は、本明細書に定義されたとおりアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルから選択される。明らかであるが、R1とR'2が、共になって二価の-NH-CH=CH-基を形成するように連結されているときは、さらに本発明の目的である以下の式を有するものとして融合された二環式の環系が得られる：
【化３】
【００３８】
式（I）の化合物の薬学的許容される塩は、たとえば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、およびサリチル酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩を含む。
【００３９】
本発明の化合物の好ましいクラスは、少なくとも一つのR3およびR'3が水素原子である式（I）の誘導体によって表される。
【００４０】
本発明の化合物のもう一つの好ましいクラスは、少なくとも一つのR4およびR'4が水素原子である式（I）の誘導体によって表される。
【００４１】
上記のクラス内において、本発明のさらにより好ましい化合物は、R1、R2、およびR'2が、それぞれ独立して、水素またはハロゲン原子であり、R5が水素原子またはメチル基である式（I）の誘導体である。
【００４２】
任意に薬学的に許容される塩の形態の、本発明の式（I）の任意の具体的な化合物に関しての参照については、実験の節および請求の範囲を参照されたい。
【００４３】
式（I）の化合物およびこれらの薬学的許容される塩は、以下の工程を含む方法によって得てもよい：
a）式（IV）の化合物を得るために、式（II）のメルドラム酸を式（III）の適切なアミノ酸誘導体と反応させること：
【化４】
【００４４】
式中、Qは、適切な窒素保護基、最も好ましくはt-ブトキシカルボニル（Boc）であり、R3、R'3、R4、およびR'4は、上で定義されたとおりであり；
b）式（V）の化合物を得るために、エタノールの存在下において式（IV）の化合物を加熱すること。
【化５】
【００４５】
c）式（VII）の化合物を得るために、式（VI）のピリジン誘導体と式（V）の化合物を反応させ、生じる中間体を酢酸アンモニウムで処理すること：
【化６】
【００４６】
式中、R1、R2、R3、R'3、R4、R'4は、上で定義されたとおりであり、R5は水素原子または直鎖もしくは分枝のC1-C6アルキル基であり、Qは上述した窒素保護基であり、Halは適切なハロゲン原子を表し；
d）式（VIII）の化合物を得るために、適切な方法で、たとえばQがt-ブトキシカルボニルであるときは酸処理によって、Q基を除去することによって式（VII）の化合物を脱保護すること：
【化７】
【００４７】
e）式（I）の所望の化合物を得るために、塩基の存在下において式（VIII）の化合物を還流し、任意にこれを別の式（I）の化合物に、および／またはこれらの薬学的許容される塩に変換すること。
【００４８】
変形例において、生成物（V）は、1,1'-カルボニルジイミダゾールおよび塩化マグネシウムの存在下において、式（III）のアミノ酸誘導体をマロン酸エチルカリウムと反応させて合成してもよい。
【００４９】
上記の方法は、類似の方法であり、当該技術分野において周知の方法に従って行うことができる。
【００５０】
本方法の工程（a）によれば、式（II）のメルドラム酸を塩基、たとえばジメチルアミノピリジン（DMAP）の、およびジクロロメタン（DCM）などの適切な溶媒の存在下において、式（III）のアミノ酸誘導体と反応させる。反応は、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下において約0℃の温度で、時間を約2時間〜約24時間まで変化させて行われる。
【００５１】
本方法の工程（b）によれば、工程（a）において得られた式（IV）の粗製物質をエタノールに溶解し、約50℃〜還流温度の範囲の温度で約2時間〜約12時間加熱し、こうして式（V）の化合物を得る。
【００５２】
式（V）の化合物を得るための他の経路では、式（III）の化合物を1,1-カルボニルジイミダゾールおよび塩化マグネシウムの存在下においてマロン酸カリウムと反応させる。この場合、（III）の溶液に、無水テトラヒドロフラン（THF）中で、1,1'-カルボニルジイミダゾールを添加し；溶液を2時間攪拌したままにして、マロン酸エチルカリウムおよび塩化マグネシウムを添加する。次いで、温度を適切な値に、すなわち40〜60℃にする。好ましくは、45℃である。攪拌は、適切な時間4〜18h行う。
【００５３】
本方法の工程（c）によれば、式（VII）の化合物を得るために、式（V）の化合物を水素化ナトリウムの存在下において、および連続的に酢酸アンモニウムの存在下において、たとえばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で式（VI）の適切なピリジン誘導体と反応させる。好ましくは、式（VI）の化合物内において、Halは、臭素または塩素原子を表す。この場合、（V）の乾燥THF溶液に、水素化ナトリウムを添加し；撹拌を30分間行って、適切なピリジン誘導体（VI）を添加する。反応を約0℃の温度で、約1時間〜約6時間で変更して行う。得られた粗製物質に、酢酸アンモニウムのエタノール溶液を添加する。適切な時間、5〜24時間、室温で撹拌を行う。
【００５４】
次いで、酸付加塩の形態で式（VIII）の対応するアミノ誘導体を得るために、こうして得られた式（VII）の化合物を、本方法工程（d）において、酸処理を介して窒素原子において脱保護する。
【００５５】
反応は、例えば、塩化水素、またはトリフルオロ酢酸、および適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン等などの適切な酸性の存在下において従来法に従って行われる。適切な期間、室温での撹拌を維持する。
【００５６】
次いで、本方法の工程（e）によれば、式（VIII）の化合物を、エタノールなどの低級アルコールの存在下において、塩基、たとえば炭酸ナトリウムで処理することによって式（I）の所望の化合物に変換する。反応は、約12時間〜約24〜48時間で変化して、還流温度で行う。
【００５７】
式（II）、（VII）、および（VI）の化合物、並びに本方法任意のその他の反応物は、公知であるか、または商業的に入手可能でないならば、それ自体は、これらは公知の方法に従って容易に調製することができる。
【００５８】
一例として、式（VI）のピリジン誘導体は、以下の経路にしたがって適切なピリジン-エタノン誘導体をハロゲン化すること、たとえばブロム化すること、または塩素化することによって調製してもよい：
【化８】
【００５９】
本反応は、従来法の下で作用することによって、例えば臭素の存在下において、および酢酸と臭化水素酸との混合物などの適切な溶媒中で、約1時間〜約24時間の間で変更して行う。あるいは、最適に活性化されたピリジン誘導体、たとえばエノールエーテルまたはシリルエーテルをハロゲン供与源、たとえばN-ブロモコハク酸イミド（NBS）と、テトラヒドロフラン／水の混合液などの適切な溶媒中で反応させることができる。ハロゲン化を静める適切なピリジン-エタノン誘導体の中で、本発明者らは、たとえば1-ピリジン-4-イルエタノン、1-ピリジン-4-イルプロパン-1-オン、中間体1-（2-クロロピリジン-4-イル）エタノン、および1-（3-フルオロピリジン-4-イル）エタノンを考える。
【００６０】
1-（2-クロロピリジン-4-イル）エタノンは、周知の方法に従って、たとえば市販の2-クロルイソニコチノニトリルをメチルハロゲン化マグネシウムと反応させて、容易に調製することができる。1-（3-フルオロピリジン-4-イル）エタノンは、たとえば塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミド（LDA）の存在下において市販の3-フルオロピリジンをアセトアルデヒドと反応すること、およびこうして得られた1-（3-フルオロピリジン-4-イル）エタノールを、例えばトルエン様の適切な溶媒中で二酸化マンガンによって酸化させることによって製することができる。
【００６１】
加えて、R1およびR'2が共に-NH-CH=CH-基を形成するように連結されている式（Vl）の化合物は、また以下のスキームに従って公知の4-クロロ-1H-ピロール[2,3-b]ピリジンから開始することによって従来法に従って調製される：
【化９】
【００６２】
4-クロロ-1H-ピロール[2,3-b]ピリジンは、最初に、公知の方法に従って、ジメチルアミノピリジンの存在下において、および適切な溶媒様アセトニトリル中で、tert-ブトキシカルボニル誘導体（Boc）としてピロール窒素原子が保護される。次いで、こうして得られた化合物を、対応するエトキシビニル誘導体を得るために、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下において、およびジメチルホルムアミド中で1-（エトキシビニル）トリブチルチンと反応させ、その後、所望の化合物を得るために、テトラヒドロフラン／水の混合液の存在下において、N‐ブロモスクシンイミドと反応させる。
【００６３】
他のアプローチによれば、式（I）の化合物は、以下の合成経路図に従って、式（IX）の適切なピペリジンジオン誘導体と式（VI）の上記のピリジン誘導体を反応させることによって調製してもよい(式中、Qは、Hまたは上述した窒素保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニルまたはp-メトキシベンジル、p-メトキシエチルベンジル、p-メトキシフェニル基である)。
【化１０】
【００６４】
本反応は、酢酸アンモニウムの存在下において、およびたとえば低級アルコールなどの適切な溶媒中で生じる。好ましくは、反応は、室温で、約2時間〜約24時間で変化して適切な時間作用させることによって、エタノールの存在下において行われる。任意に、化合物（X）は、保護基Qの除去によって、化合物（i）に変換することができる。
【００６５】
また、このアプローチにより、R1がアルキルアミノ基もしくはシクロアルキルアミノ基または複素環である式（I）の化合物は、R1がクロロである式（X）の中間体から開始して、これを適切な溶媒の存在下において、または非存在下において（しかし、溶媒がないことが多い）、適切なアミンまたは複素環と反応させて調製した（該反応は、通常、任意にマイクロ波キャビティ内部で、100〜300℃の範囲の温度で、0.1〜12時間行った）。
【００６６】
また、ピペリジン-ジオン誘導体（IX）は、公知の化合物であるか、またはあるいは、下記の合成系に従って公知の方法によって調製することができる（式中、Alkは、適切な低級アルキル基、たとえばエチルを表し、AはクロロまたはOAlkを表す：
【化１１】
【００６７】
この点に関して、R3、R'3、R4、およびR'4が上で報告した意味を有する適切なβ-アミノ-カルボキシエステル（XI）誘導体は、ジアルキルマロナートと、またはあるいは、3-クロロ3-オキソプロパン酸アルキルエステル、たとえばそれぞれジメチルマロナートまたはエチル3-クロロ3-オキソプロパノアートと反応させる。Aがクロロであるときは、反応は、塩基性の条件下で、例えばトリエチルアミンの存在下において、およびジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、室温〜還流温度の間で行う。AがOAlkであるときは、反応は、塩基性の条件の有無にかかわらず、およびより都合よくは溶媒の非存在下で、ジアルキルマロナートの還流温度で行う。
【００６８】
商業的に入手可能でないときに、上述したβ-アミノ-カルボキシエステル誘導体は、文献に記載されている周知の手順に従って得ることができる。
【００６９】
次いで、こうして得られる（XII）中間体誘導体は、最初にこれを塩基性条件下で、たとえばナトリウムメチラート存在下において、およびの適切な溶媒、好ましくはトルエンの存在下において、還流温度で、約2時間〜約24時間の間で変更して反応することによって、二段階反応で式（IX）の化合物に変換する。その後、前者の工程の生成物を、それ自体を単離することなく、アセトニトリル／水／酢酸混合物と還流条件下で、約12時間〜約24時間の間で変更して反応させる。任意に、ピペリジン-ジオン（IX）は、適切な保護基Qで保護することができる。
【００７０】
代わりには、ピペリジンジオン誘導体（IX）は、例えば下記の他の合成系に従っても調製することができる：
【化１２】
【００７１】
本方法では、Qが適切な窒素保護基であり、かつR3、R'3、R4、およびR'4が上に定義されたとおりである式（IV）の化合物を得るために、式（II）のメルドラム酸を式（III）の適切なアミノ酸誘導体と反応させる。次いで、式（IV）の化合物は、適切な溶媒、たとえば酢酸エチルにこれを溶解すること、および1〜24時間の間還流することによって環化するか；
または代わりに、ピペリジンジオン誘導体（IX）を下記の合成系に従って修飾することができる（式中、Qは、特にtert-ブトキシカルボニルなどの適切な窒素保護基またはp-メトキシベンジル、p-メトキシエチルベンジル、p-メトキシフェニルなどのその他の基を表す：
【化１３】
【００７２】
これに関して、R3、R4、およびR'4、並びにQが上に報告した意味を有する適切なピペリジンジオン誘導体（IX）を塩基、たとえばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LiHMDS）と反応させる。本反応は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、-78℃〜室温の間の温度で行われる。
【００７３】
次いで、反応混合物を適切なハロゲン化アルキルで処理し、こうして式（IX）のもう一つの化合物を得る。こうして得られた、例えばQがtert-ブトキシカルボニル基である化合物は、これを酸性条件で、たとえばトリフルオロ酢酸の存在下において、および適切な溶媒、好ましくはジクロロメタンの存在下において、室温で約1時間〜約6時間の間を含む時間処理することにより、式（IX）のもう一つの化合物に変換することができる。
【００７４】
次いで、こうして得られた式（I）の最終化合物を、当該技術分野において周知の方法にしたがって、式（I）のもう一つの化合物に変換してもよい。例として、R5が水素原子を表す式（1）の化合物は、ピロール誘導体のハロゲン化のための文献において既報告の従来法を介して、R5がハロゲン原子である対応する式（I）の化合物に容易に変換することができる。
【００７５】
同様に、式（I）の化合物の薬学的許容される塩への転換、公知の方法に従って、たとえば任意の適切な薬学的に許容される酸と式（I）の任意の遊離塩基を接触させることによって容易に行われる。
【００７６】
上記の全てから、当業者であれば、上述した方法に従って式（I）の化合物（これらの任意の変種も包括的に）を調製するときに、不必要な副反応を生じる可能性がある開始材料またはこれらの中間体内の任意の官能基を従来の技術に従って適切に保護する必要があることが明白である。同様に、これらの後者のものを脱保護された化合物に変換することは、公知の手順に従って行ってもよい。
【００７７】
類推によって、塩化に感受性である式（1）の任意の化合物は、任意の薬学的に許容される酸（たとえば、以前に報告されたものの中から選択される）の存在下において作用することによって、対応する酸付加塩に容易に変換することができる。容易に認識されるように、上記したプロセスに従って調製される式（I）の化合物が、異性体の混合物として得られる場合、従来の技術に従って、これらを式（I）の単一異性体に分離することも本発明の範囲内である。
【００７８】
ラセミ化合物を分割するための従来の技術は、例えばジアステレオ異性体の塩誘導体または調製用キラルHPLCの分割結晶化（partitioned crystallization）を含む。
【００７９】
薬理学
式（I）の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、従って、例えば腫瘍細胞の調節されていない増殖を制限するために有用である。
【００８０】
治療において、これらは、以前に報告されたものなどの種々の腫瘍の治療に、並びに乾癬、アテローム性動脈硬化症と関連した血管平滑細胞増殖、および術後狭窄および再狭窄などのその他の細胞増殖障害の治療に、並びにアルツハイマー病の治療に使用してもよい。
【００８１】
推定上のCdc7阻害剤の阻害活性および選択した化合物の能力は、ダウエックス樹脂捕獲技術の使用に基づいたアッセイ法を介して決定される。本アッセイ法は、放射性ラベルされたホスフェート部分のキナーゼによるアクセプター基質への移転からなる。生じる33Pラベルされた産物を反応していないトレーサーから分離し、シンチレーション・カクテル内に移して、シンチレーションカウンターにおいて放射される光を測定する。
【００８２】
Cdc7／Dbf4活性の阻害アッセイ法
Cdc7／Dbf4活性の阻害アッセイ法は、以下のプロトコルに従って行った。MCM2基質をγ33-ATPでトレースされたATPの存在下において、Cdc7／Dbf4複合体によってトランス-リン酸化する。ギ酸の存在下においてダウエックス樹脂を添加することによって反応を停止する。ダウエックス樹脂粒子により、γ33-ATPを捕獲して、これをウェルの一番下に引き込み、一方で33Pリン酸化されたMCM2基質を溶液に残した。上清を収集し、Optiplateプレートに移して、基質のリン酸化の程度をβ計数によって評価する。
【００８３】
Cdc7／Dbf4活性の阻害アッセイ法は、以下のプロトコルに従って96ウェル・プレートにおいて行った。
【００８４】
プレートのそれぞれのウェルに、以下を加えた：
-10μlの試験化合物（用量反応曲線を作製するために、nM〜μM範囲で10個の濃度増大）。試験化合物のための溶媒は、3%のDMSOを含んだ（終濃度1%）。
【００８５】
-10μlの基質MCM2（6μM終濃度）、非放射性ATP（2Mの終濃度）と放射性ATPの混合物（非放射性ATPと1/5000のモル比）。
【００８６】
-反応を開始した10μlの酵素（Cdc7／Dbf4、2nm終濃度）。反応の緩衝液は、15mMのMgCl2、2 mM DTT、3μM NaVO3、2mMグリセロリン酸、および0.2mg/ml BSAを含む50mMのHEPES pH 7.9で構成した。
【００８７】
室温で60分間インキュベーション後、150mMのギ酸の存在下において150μlのダウエックス樹脂をそれぞれのウェルに添加することによって反応を停止した。さらに60分後に、50μlの懸濁液を取り除き、150μlのMicroScint 40（Packard）を含む96ウェルOPTIPLATEに移し；5〜10分振盪後、プレートをPackard TOP-Count放射能リーダー内で1分間読み込んだ。
【００８８】
IC50の決定：0.0005〜10μMまでの範囲の異なる濃度で阻害剤を試験した。実験データは、4パラメーターの論理方程式を使用して、コンピュータープログラムAssay Explorerによって解析した：
y = 底面+（上部-底面）／1+10^（（IogIC50-x）*slope））、
式中、xは、阻害剤濃度の対数であり、yは、反応であり；yは、底部で始まり、S字形状で上部に行く。
【００８９】
推定上のcdk／サイクリン阻害剤の阻害活性および選択した化合物の能力は、SPA技術（Amersham Pharmacia Biotech）の使用に基づいたアッセイ法を介して決定してもよい。
【００９０】
本アッセイ法は、放射性ラベルされたホスフェート部分のキナーゼによるビオチン化された基質への転移からなる。生じる33Pラベルされたビオチン化産物をストレプトアビジン被覆SPAビーズ（ビオチン能130pmol/mg）と結合させて、放射される光をシンチレーションカウンターにおいて測定した。
【００９１】
cdk2／サイクリン A活性の阻害アッセイ法
キナーゼ反応：4μMハウスビオチン化（house biotinated）ヒストンH1（Sigma#H-5505）基質、10μM ATP（0.1マイクロCi P33y-ATP）、1.1 nM サイクリン A／CDK2複合体、阻害剤の30μl最終量の緩衝液（トリスHCl 10 mM pH 7.5、10mM MgCl2、DTT 7.5 mM + 0.2mg／ml BSA）溶液を96U底のそれぞれのウェルに添加した。室温で60分間インキュベーション後、
32mMのEDTA、500μM非放射性ATP、0.1%トリトンX100、および10mg/mlストレプトアビジン被覆したSPAビーズを含む100μlのPBS緩衝液を添加することによって反応を停止した。20分のインキュベーション後、110μLの懸濁液を取り除き、100μlの5M CsClを含む96ウェルOPTIPLATEに移した。4時間後に、プレートをPackard TOP-Count放射能リーダー内で2分間読み込んだ。
【００９２】
IC50の決定：0.0005〜10μMまでの範囲の異なる濃度で阻害剤を試験した。実験データは、4パラメーターの論理方程式を使用して、コンピュータープログラムAssay Explorerによって解析した：
y = 底面+（上部-底面）／1+10^（（IogIC50-x）*slope））、
式中、xは、阻害剤濃度の対数であり、yは、反応であり；yは、底部で始まり、S字形状で上部に行く。
【００９３】
Ki算出
実験法：反応は、3.7nM 酵素、ヒストン、およびATP（非放射性／ラベルされたATP 1/3000の一定の比率）を含む緩衝液（10mMのトリス、pH 7.5,10 mM MgCl2、0.2mg/ml BSA,7.5 mM DTT）において行った。反応をEDTAで停止して、基質をホスホ膜（phosphomembrane: Milliporeからのマルチスクリーン96ウェル・プレート）に捕獲した。広範に洗浄した後、マルチスクリーン・プレートをトップカウンターで読み込んだ。それぞれのATPおよびヒストン濃度についての対照（時刻ゼロ）を測定した。
【００９４】
実験計画法：反応速度は、4つのATP、基質（ヒストン）、および阻害剤濃度で測定する。80ポイント濃度のマトリックスを、それぞれのATPおよび基質Km値および阻害剤IC50値（0.3、1、3、9倍KmまたはIC50値）周辺にデザインした。阻害剤の非存在下で、および異なるATPおよび基質濃度での予備時間経過実験により、Ki決定実験のための反応の直線範囲において単一の終点時間（10分）を選択することができる。
【００９５】
動力学的パラメーターの推定：動力学的パラメーターは、完全なデータセット（80ポイント）を使用する[Eq.1]（ATPに関して競合阻害剤、ランダム機構）を使用して、同時非線形最小二乗回帰によって推定した：
【数１】
【００９６】
式中、A=[ ATP]、B=[基質]、I=[阻害剤]、Vm=最大速度、Ka、Kb、Kiは、それぞれATP、基質、および阻害剤の解離定数。αおよびβは、それぞれ基質とATP結合および基質と阻害剤結合との間の協同性因子。
【００９７】
一例として、本発明のいくつかの代表的な化合物を、以前に報告したように、阻害力を示すCdc7／Dbf4またはCdk2に対して試験し、以下の通りのIC50（nM）として表した：
2-（1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：16nM；
2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：7nM；
2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドICSO Cdc7：8nM；
3-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：3nM；
2-（1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：16nM ；
（6S）-6-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：14nM ；
（6R,6S）-6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：16nM ；
（6Rまたは6S）-6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：20nM；
（6Rまたは6S）-6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：9nM ；
（6R,6S）-6-（2-フェニルエチル）-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：26nM；
（7R,7S）-7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：5nM；
（7Rまたは7S）-7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：4nM；
（7Rまたは7S）-7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：7nM；
（6R,6S）-6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：9nM；
（7R,7S）-7-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7 ：17nM ；
（6R,6S）-6-シクロプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-cjピリジン-4-オンIC50 Cdc7：2nM；
（6R,6S）-6-シクロヘキシル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：8nM；
（7R,7S）-7-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：20nM ；
（7R,7S）-7-sec-ブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：3nM；
2'-ピリジン-4-イル-5',6'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-4'（1'H）-on IC50 Cdc7：2nM；
（7R,7S）-7-イソブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：5nM；
（7R,7S）-7-エチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：2nM；
7,7-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：3nM；
7,7-ジエチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：7nM；
（7R,7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソプロピル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：3nM；
（7R,7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソブチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：4nM；
（7R,7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-エチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7 ：1 nMおよび、
2-[2-（シクロペンチルアミノ）ピリジン-4-イル]-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdk2：40nM。
【００９８】
本発明の化合物は、単剤として、またはあるいは、細胞静止または細胞障害性薬剤、抗菌型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤薬剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（たとえば、COX-2阻害剤）、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗生長因子受容体薬、抗HER薬、抗EGFR薬、抗血管形成薬（たとえば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ras-rafシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、その他のcdks阻害剤、チューブリン結着剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼ11阻害剤などと組み合わせて、放射線療法または化学療法処方計画などの公知の抗癌性の治療と組み合わせて投与することができる。
【００９９】
一定用量として処方される場合、このような組み合わせ製品は、承認された用量範囲で下記に記載されている用量範囲の本発明およびその他の薬学的活性薬剤の化合物を使用する。
【０１００】
式（I）の化合物は、組み合わせ製剤が不適当なときに、公知の抗癌薬と共に連続して使用してもよい。
【０１０１】
哺乳類に、たとえばヒトに対する投与のために適した本発明の式（1）の中で化合物は、通常の経路によって投与することができ、用量レベルは、患者の年齢、重量、症状、および投与ルートに依存する。
【０１０２】
たとえば、式（I）の化合物の経口投与のために採用される適切な用量は、1用量につき約10〜約500mg、毎日1〜5回の範囲であってもよい。本発明の化合物は、種々の剤形で、たとえばタブレット、カプセル、糖またはフィルム・コートされたタブレット、液溶体または懸濁液の形態で経口的に；坐薬の形態で直腸に；非経口的に、たとえば筋肉内に、または静脈内および／または髄腔内および／または髄腔内注射または注入を介して投与することができる。
【０１０３】
また、本発明は、薬学的に許容される賦形剤（これは、キャリアまたは希釈液であってもよい）に結合して式（I）の化合物またはこれらの薬学的許容される塩を含む薬学的組成物を含む。
【０１０４】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、通常従来法にしたがって調製され、適切な剤型で投与される。
【０１０５】
たとえば、固体経口形態は、活性化合物と共に、希釈液、たとえばラクトース、ブドウ糖ショ糖、ショ糖、セルロース、コーンスターチ、またはジャガイモ澱粉；潤滑剤、たとえば二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、マグネシウム、またはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結着剤、たとえばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン・メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン；崩壊剤、たとえばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、またはナトリウムデンプングリコラート；飽和剤；色素；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートなどの湿潤剤；および薬学的製剤に使用される一般的な無毒かつ薬理学的に不活性の物質を含んでもよい。これらの製剤は、公知の方法で、たとえば混合すること、顆粒化すること、タブレット化すること、糖コーティングまたはフィルムコーティング・プロセスによって製造してもよい。
【０１０６】
経口投与のための液分散液は、たとえばシロップ、エマルジョン、および懸濁液であってもよい。
【０１０７】
一例として、シロップは、キャリアとして、ショ糖またはグリセリンと共にショ糖、および／またはマンニトールおよびソルビトールを含んでもよい。
【０１０８】
懸濁液およびエマルジョンは、キャリアの例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含んでもよい。
【０１０９】
懸濁液または筋肉内注射溶液は、活性化合物と共に、薬学的許容されるキャリア、たとえば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、たとえばプロピレングリコール、および必要に応じて、塩酸リドカインの適切な量を含んでもよい。
【０１１０】
静脈内注射または注入溶液は、キャリアとして、滅菌水を含んでもよく、または好ましくは、これらは、無菌、水性、等張性、塩類溶液の形態であってもよく、またはこれらはキャリアとしてプロピレングリコールを含んでもよい。
【０１１１】
坐薬は、活性化合物と共に、薬学的に許容されるキャリア、たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性物質、またはレシチンを含んでもよい。
【０１１２】
本発明をよりよく図示するための目的で、これに対して何らの制限もせずに、以下の実施例をここで示す。
【０１１３】
一般的な方法
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck grade 9395、60A）で行った。HPLCは、996 Waters PDA検出器およびエレクトロスプレー（ESI）イオン源を備えたMicromass mod ZQ四極子質量分析計を備えた2790HPLCシステム使用して、Waters X Terra RP 18（4、6×50 mm,3.5pm）カラムで行った。移動相Aは、酢酸アンモニウム5 mM緩衝液（酢酸／アセトニトリル95とpH 5.5：5）であり、移動相Bは、H2O／アセトニトリルであった（5：95）。8分で10〜90%のBの勾配、90%のBを保持2分。220nmおよび254nmでの UV検出。流速1ml/min。注入体積10μl。完全走査、100〜800amuの質量範囲。キャピラリー電圧は、2.5KVであった；供与源温度は、120℃であった；コーン（cone）は、10Vであった。保持時間（HPLC r. t.）は、220nmで、または254nmでの分で示してある。質量はm／z比として示してある。
【０１１４】
必要に応じて、化合物は、996 Waters PDA検出器およびMicromass mod.ZMD四極子質量分析計、電子スプレー・イオン化、ポジティブ・モードを備えた調製用HPLC 600を使用して、Waters Symmetry C18（19×50 mm、5μm）カラムで調製用のHPLCによって精製した。移動相Aは、水0.01%のTFAであり、移動相Bは、アセトニトリルであった。8分で10〜90%のBの勾配、90%のBを保持2分。流速20ml／min。
【０１１５】
1H-NMR分光測定は、5mmの二重共鳴プローブ[1H（15N-31P）ID_PFG Varian]を備えた400.45MHzで作動するMercury VX 400で行った。
【０１１６】
不斉炭素原子を有し、かつラセミ混合物として得られた式（I）の化合物は、キラル・カラムでのHPLC分離によって分離した。特に、たとえば調製用カラムCHIRALPACK（登録商標）AD、CHIRALPACK（登録商標）AS、CHIRALCELL（登録商標）OJを使用することができる。
【実施例】
【０１１７】
実施例1
DL-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-フェニルブタン酸
2g（11.17mmol）のDL-3アミノ4-フェニルブタン酸を50mLのジオキサン／水1：1 に溶解し、2,3mLのトリエチルアミンを添加した。混合物を0℃に冷却し、2.7g（12.38mmol）のジ-tert-ブチルジカルボナートを添加した。溶液を室温に一晩放置した。懸濁液を部分的に乾燥し、酢酸エチルおよび水で抽出した。水性抽出物を5%のNaHSO4で酸性化し、次いでAcOEtで3回抽出した。有機抽出液を、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
【０１１８】
約2.5gのDL-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-フェニルブタン酸を回収した。
【数２】
【０１１９】
類似の方法で作業することによって、および対応するDL-βアミノ酸誘導体から開始することによって、以下の生成物が合成された：
DL-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-シクロプロピルプロパン酸
【数３】
【０１２０】
DL-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-シクロヘキシルプロパン酸
【数４】
【０１２１】
DL-3-−[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-2-メチルプロパン酸
（+）MS：m/z 204 （MH+）。
【０１２２】
DL-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-メチルペンタン酸
MS：m/z 232 （MH+）・
DL-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ4-フェニルブタン酸
MS：m/z 280 （MH+）。
【０１２３】
実施例2
エチル5-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-オキソペンタノアートの調製
1.26g（6.6mmol）のN-Boc-βアラニンを1gのメルドラム酸（6.9mmol）および1.28g（10.49mmol）の4-ジメチルアミノピリジンの70mlジクロロメタン（DCM）溶液で溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、1.58g（7.67mmol）のN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドの50mLDCM溶液を滴下した。混合物を0℃に一晩放置し、その間にジシクロヘキシルウレアのとても小さな結晶を沈殿させた。濾過後、反応混合物を5%の硫酸水素ナトリウム水溶液で3回、ブラインでもう1回洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムを通して乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥した。
【０１２４】
固体をエタノールに溶解し、70℃で6時間加熱した。溶媒を除去し、未処理の生成物をシリカゲルを通してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、こうして650mgの標記化合物を黄色の油として得た。
【数５】
【０１２５】
類似の方法で作業することによって、および（3S）-3-[（ター・ブトキシカルボニル）アミノ]ブタン酸から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル（5S）-5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-オキソヘキサノアート
【数６】
【０１２６】
類似の方法において作用することによって、および（3S）-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-フェニル・プロパン酸から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル（5S）-5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-オキソ-5-フェニルペンタンノアート
【数７】
【０１２７】
類似の方法で作業することによって、および（3R）-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-メチルペンタン酸から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル（5R）-5-[（tert-ブトキシカルボニル）-6-メチル-3-オキソヘプタノアート
【数８】
【０１２８】
類似の方法で作業することによって、およびDL-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-フェニルブタン酸から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-オキソ-6-フェニルヘキサノアート
【数９】
【０１２９】
類似の方法で作業することによって、およびDL-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-2-メチルプロパン酸から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-メチル3-オキソペンタンノアート
【数１０】
【０１３０】
実施例3
エチルDL-5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-6-メチル-3-オキソヘプタノアートの調製
1g（4.33mmol）の3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-メチルペンタン酸および1.04g（6.4mmol）の1,1'-カルボニルジイミダゾールの9mL THFガラクトース溶液を室温で3時間振盪したままにした。次いで、0.817gの塩化マグネシウム、1.45gのマロン酸エチルカリウム、および16mLのTHFガラクトースを添加した。温度を48℃にし、懸濁液を一晩振盪したままにし、次いで濾過した。THFを減圧下で除去して、未処理の生成物を酢酸エチルに溶解し、5%の重硫酸ナトリウム水溶液で3回、NaHCO3水溶液で3回、次いでブラインで洗浄し、有機溶液を、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、溶媒を除去した。未処理の生成物をシリカゲルを通して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、こうして1.06gの標記化合物を得た。
【数１１】
【０１３１】
類似の方法で作業することによって、およびDL3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-シクロプロピルプロパン酸から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル-5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-5-シクロプロピル-3-オキソペンタノアート
【数１２】
【０１３２】
類似の方法で作業することによって、およびDL3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-シクロヘキシルプロパン酸から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル-5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-5-シクロヘキシル-3-オキソペンタノアート
【数１３】
【０１３３】
類似の方法で作業することによって、および2-ベンジル-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]プロパン酸から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル4-ベンジル-5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-オキソペンタノアート
ESI（+）MS：m／z 350（MH+）。
【０１３４】
実施例4
エチル2-｛2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]エチル｝-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラートの調製
20mLのTHFに溶解した540mgのエチル5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-オキソペンタノアート（2.08mmol）および208mgの水素化ナトリウム（60%の分散オイル、5.2mmol）を、室温で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。735mg（3.67mmol）の2-ブロモ-1-ピリジン-4-イルエタノンの10mL THF溶液の懸濁液を滴下し、混合物を4時間0℃で撹拌した。生じる溶液を乾燥し、次いで30mLのエタノールに溶解し；500mg（8.47mmol）の酢酸アンモニウムを添加した。溶液は、5時間を撹拌したままにして、乾燥した。未処理の生成物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで3回を洗浄して、硫酸ナトリウムを通して乾燥した。溶媒を除去して、未処理の生成物をシリカゲルを通してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、こうして280mg（0.78mmol、37%）の標記化合物を得た。
【数１４】
【０１３５】
HPLC保持時間（RT）：4.9min；ESI（+）MS：m／z 360（MH+）。
【０１３６】
類似の方法で作業することによって、および適切な出発原料から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル2-{（2S）-2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-2-フェニルエチル｝-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラート
【数１５】
【０１３７】
エチル2-｛（2S）-2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]プロピル｝-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラート
【数１６】
【０１３８】
エチル2-｛（2R）-2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-メチルブチル｝-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラート
【数１７】
【０１３９】
エチル2-｛2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-フェニルプロピル｝-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラート
【数１８】
【０１４０】
エチル2-｛2-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-1-メチルエチル｝-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラート
【数１９】
【０１４１】
エチル2-｛2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-2-シクロプロピルエチル）-5-ピリジン-4イル-1H-ピロール-3-カルボキシラート
【数２０】
【０１４２】
エチル2-{2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-2-シクロヘキシルエチル｝-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラート
【数２１】
【０１４３】
エチル2-{1-ベンジル-2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]エチル｝-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラート
HPLC RT 6.42min；ESI（+）MS：m／z 450（MH+）。
【０１４４】
実施例5
4-[5-（2-アンモニオエチル）-4-（エトキシカルボニル）-1H-ピロール2-イル]ピリジニウムジクロライドの調製
20mgのエチル2-｛2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]エチル｝-5-ピリジン-4-イル-1 H-ピロール-3-カルボキシラートの溶液に2mLのHCl 4Mのジオキサン溶液を添加した。溶液を3時間振盪したままにし、次いで生成物を減圧下で乾燥し、こうして標記化合物を得た。
【数２２】
【０１４５】
HPLC RT 2.3min；ESI（+）MS：m／z 260（MH+）。
【０１４６】
類似の方法で作業することによって、および適切な出発原料から開始することによって、以下の生成物が合成された：
4-[5-[（2S）-2-アンモニオプロピル]-4-（エトキシカルボニル）-1H-ピロール-2-イル]ピリジニウムジクロライド
【数２３】
【０１４７】
4-[5-[（2S）-2-アンモニオ-2-フェニルエチル]-4-（エトキシカルボニル）-1H-ピロール2-イル]ピリジニウムジクロライド
HPLC RT 2.7min；ESI（+）MS：m／z 336（MH+）。
【０１４８】
エチル2-[（2S）-2-アミノ3-メチルブチル]-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラートジクロライド
【数２４】
【０１４９】
エチル2-（2アミノ3-メチルブチル）-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラートジハイドロクロライド
エチル2-（2アミノ3-フェニルプロピル）-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラートジハイドロクロライド
【数２５】
【０１５０】
エチル2-（2アミノ2-シクロヘキシルエチル）-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラートジハイドロクロライド
【数２６】
【０１５１】
エチル2-（2アミノ1-ベンジルエチル）-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラートジハイドロクロライド
【数２７】
【０１５２】
エチル2-（2-アミノプロピル）-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラートジハイドロクロライド
【数２８】
【０１５３】
エチル2-（2アミノ2-シクロプロピルエチル）-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラートジハイドロクロライド
ESI（+）MS：m／z 300（MH+）。
【０１５４】
実施例6
2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドの調製
20mgの2-[3-（エトキシカルボニル）-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール2-イル]エタンアミニウムクロライドの2mLのエタノール溶液に、約10mgの炭酸カリウムを添加して、溶液を16時間還流した。混合物を室温に冷却して、溶媒を蒸発下で除去し、未処理の生成物を、シリカゲルを通してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、こうして遊離塩基として標記化合物を得た。
【０１５５】
時に、必要なときには、遊離塩基をエタノールに溶解し、4N塩酸のジオキサン溶液で処理して、ハイドロクロライド塩が沈澱するまで酢酸エチルで希釈し、これを濾過して、こうして標記化合物を得た。
【数２９】
【０１５６】
類似の方法で作業することによって、および適切な出発原料から開始することによって、以下の生成物も得られた：
（6S）-6-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数３０】
【０１５７】
（6S）-6-フェニル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数３１】
【０１５８】
（6R）-6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数３２】
【０１５９】
6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数３３】
【０１６０】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、Chiralpack（登録商標）ADカラム（2×25cm）で行った。移動相は、nヘキサン／iプロパノール／メタノール 90／10／12であった。
【０１６１】
解析条件：プレカラムをもつChiralpack（登録商標）ADカラム、移動相nヘキサン／iプロパノール/メタノール90/10/12。
【０１６２】
（6Rまたは6S）-6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 12.9min；鏡像体過剰率（e.e.）99%
（6Rまたは6S）-6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 17min；e. e.99%
7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数３４】
【０１６３】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、Chiralpack（登録商標）ADカラム（2×25cm）で行った。移動相は、nヘキサン／iプロパノール／メタノール 90／10／10であった。
【０１６４】
解析条件：プレカラムをもつChiralpack（登録商標）ADカラム、移動相nヘキサン／iプロパノール/メタノール90/10/10。
【０１６５】
（7Rまたは7S）-7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 10.3min；e. e.99%
（7Rまたは7S）-7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 11.8min；e. e.94%
6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数３５】
【０１６６】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、Chiralcell（登録商標）OJカラム（5×50cm）で行った。移動相は、n-ヘプタン/エタノール 75/25であった。
【０１６７】
解析条件：プレカラムをもつChiralcell（登録商標）OJカラム、移動相ヘプタン／エタノール 75/25。
【０１６８】
正確な絶対配置は、上で報告し、かつ立体特異的合成で得られた（6R）鏡像異性体と比較することによって割り当てた。
【０１６９】
（6R）-6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 11.8min；e. e.98%
（6S）-6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 8.7min；e. e.99%
7-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数３６】
【０１７０】
6-シクロプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数３７】
【０１７１】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、Chiralcell（登録商標）OJカラム（5×50cm）で行った。移動相は、n-ヘプタン/エタノール/メタノール 75／20／5であった。
【０１７２】
解析条件：プChiralcell（登録商標）OJカラム、移動相は、n-ヘプタン/エタノール/メタノール75/20/5であった。
【０１７３】
（6Rまたは6S）-6-シクロプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オン
RT 6.3min；e. e.99%
（6Rまたは6S）-6-シクロプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オン
RT 8.6min；e. e.96%
6-シクロヘキシル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数３８】
【０１７４】
実施例7
6,6-ジメチル-2,4-ジオキソピペリジンの調製
エチル3-メチルブタ-2-エノアート（1g、7.8mmol）のエタノール無水物（12mL）溶液を-20℃に冷却し、気体アンモニアで飽和した。チューブを封着し、24時間90℃で保持した。反応液を室温に冷却し、窒素で泡立てて残留するアンモニアを除去し、4N HClのジオキサン（1. 9mL）溶液で処理した。30分の撹拌後、混合物を減圧下で蒸発し、エチル-3-アミノ3-メチルブタノアートハイドロクロラリドを灰色の固体として得た（1.19g、Y=84%）。
【数３９】
【０１７５】
エチル3-アミノ3-メチルブタノアートハイドロクロライド（0.87g、4.79mmol）を塩化メチレン（12mL）およびトリエチルアミン（1.4mL、2.1eq.）上で懸濁した。混合物を0℃に冷却し、エチル3-クロロ-3-オキソプロパノアート（0.64mL、1.05eq.）で滴下して処理した。反応を室温で2時間保持して、塩化メチレンで希釈し、1N HClで、次いで5% NaHCO3で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥して、乾燥するまで蒸発させ、赤い油としてエチル3-[（3-エトキシ-3-オキソプロパノイル）アミノ]-3-メチルブタノアート（1.2g、Y=97%）を得た。
【数４０】
【０１７６】
ナトリウム金属（0.122g、5.55mmol）のエタノール無水物（7mL）から得られたナトリウムエトキシドの溶液に、撹拌下で、エチル3-[（3-エトキシ3-オキソプロパノイル）アミノ]-3-メチルブタノアート（1.2g、4.62mmol）の乾燥トルエン（7mL）溶液を室温で滴下した。反応混合物を80℃で2時間加熱し、次いでこれを濃縮して体積を減らし、残渣をトルエン（15mL）に溶解した。有機層を水（40mL）で抽出し、水層を1N HClでpH 2-3に酸性化して、酢酸エチル（4×50mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濃縮してエチル6,6-ジメチル-2,4-ジオキソピペリジン-3-カルボキシラートを黄色の固体として得て、（0.7g、Y=71%）これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０１７７】
エチル6,6-ジメチル2,4-ジオキソピペリジン-3-カルボナート（0.69g、3.23mmol）を1%の水（15mL）を含むアセトニトリルに溶解し、生じる溶液を2時間還流した。乾燥まで蒸発した後に、粗製物質をイソプロピルエーテルに懸濁し、激しく撹拌して保持し、濾過してライトブラウンの固体として標記化合物（387mg、Y=85%）を得た。
【数４１】
【０１７８】
実施例8
5-フェニルピペリジン-2,4-ジオンの調製
エチルシアノ（フェニル）アセテート（14.9g、78.83mmol）を37%の塩酸（40mL）を含む無水エタノール（400mL）に溶解した。溶液を10%のPd-C（2g）で処理し、24時間のParr装置内の水素（40psi）下に保持した。生じる混合物を濾過して触媒を除去し、減圧下で乾燥まで蒸発した。残渣を酢酸エチルと共に吸い取り、15分間激しく撹拌して保持し濾過した。エチル3アミノ2-フェニルプロパノアートハイドロクロライド（11g、Y=60%）が得られた。
【数４２】
【０１７９】
エチル3-アミノ2-フェニルプロパノアートハイドロクロライド（4.38g、19.13mmol）を塩化メチレン（80ml）およびトリエチルアミン（5.86mL、2.2eq.）に懸濁した。混合物を0℃に冷却し、エチル3-クロロ-3-オキソプロパノアート（2.69mL、1.1eq.）を滴下して処理した。反応を室温で1時間保持し、塩化メチレンで希釈して、1N HClで、次いで5% NaHCO3で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥して、乾燥まで蒸発した。粗製物質をシリカゲル上でクロマトグラフし、ヘキサン／酢酸エチル1／1で溶出し、油として3-（2-エトキシカルボニル-アセチルアミノ）-2-フェニル-プロピオン酸エチルエステル（4.24g、Y=72%）を得た。
【数４３】
【０１８０】
ナトリウム（380mg、16.52mmol）をエタノール無水物（13mL）に溶解し、生じる溶液をトルエン無水物（35mL）に溶解した3-（2-エトキシカルボニル-アセチルアミノ）-2-フェニル-プロピオン酸エチルエステル（4.23g、13.76mmol）で滴下して処理した。反応を80℃で1.5時間保持した。冷却後、混合物を水で抽出した。水抽出液を2N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出して、有機層を集め、Na2SO4を通して乾燥して、乾燥まで蒸発させて、エチル2,4-ジオキソ-5-フェニルピペリジン-3-カルボキシラート（1.73g、Y=48%）を得て、さらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０１８１】
エチル2,4-ジオキソ-5-フェニルピペリジン-3-カルボキシラート（1.73g、6.63mmol）を1%の水（30mL）を含むアセトニトリルに溶解し、生じる溶液を2時間還流した。乾燥まで蒸発した後に、粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフし、塩化メチレン／メタノール92／8で溶出して、固体として標記化合物（780mg、Y=62%）を得た。
【数４４】
【０１８２】
実施例9
エチル2-（アミノメチル）-3-メチルブタノアートハイドロクロライドの調製
エチル2-シアノ-3-メチルブト-2-エノアート（5.0g、32.6mmol）を320mLのエタノール無水物に溶解した。700mgのPtO2および12mLの4M HClを添加した。反応混合物を室温で5時間（30psi）水素付加した。セライト・パッドでの濾過および溶媒の蒸発により、粗製標記化合物（定量的収率）を得た。
【数４５】
【０１８３】
類似の方法で作業することによって、および適切なシアン基の誘導体から開始することによって、以下の化合物も調製された：
エチル2-（アミノメチル）-3-メチルペンタノアートハイドロクロライド
【数４６】
【０１８４】
エチル1-（アミノメチル）シクロプロパンカルボキシラートハイドロクロライド
ESI（+）MS：m／z 144（MH+）。
【０１８５】
実施例10
エチル2-{[（3-エトキシ-3-オキソプロパノイル）アミノ]メチル｝-3-メチルブタノアートの調製
粗製エチル2-（アミノメチル）-3-メチルブタノアートハイドロクロライドを200mLの乾燥したDCMに溶解し、DIPEAを添加した（14mL、2.5 eq）。0℃に冷却した後に、エチル3-クロロ-3-オキソプロパノアートを添加した（6.3mL、35.4mmol）。室温で一晩撹拌した後に、反応混合物をDCMで希釈し水溶液で洗浄した。5%（×2）のKHSO4、aq.NaHCO3sat. sol.（×2）およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4を通して乾燥し、濾過して、乾燥まで蒸発した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc=7／3-＞1/1）により、8.35gの標的産物を得た（30.55mmol、93.4%収率）。
【数４７】
【０１８６】
類似の方法で作業することによって、および適切なハイドロクロライド誘導体から開始することによって、以下の化合物が調製された：
エチル2｛[（3-エトキシ3-オキソプロパノイル）アミノ]メチル｝-3-メチルペンタノアート
【数４８】
【０１８７】
エチル1-｛[（3-エトキシ3-オキソプロパノイル）アミノ]メチル｝シクロプロパンカルボキシラート
ESI（+）MS：m／z 258（MH+）。
【０１８８】
実施例11
5-イソプロピルピペリジン-2,4ジオンの調製
粗製エチル2-｛[（3-エトキシ3-オキソプロパノイル）アミノ]メチル｝-3-メチルブタノアート（8.35g、30.55mmol）を215mLの乾燥トルエンに溶解して100℃まで加熱した。6.9mLのナトリウムメトキシド30重量％のメタノール溶液を添加して（36mmol）、反応混合物を4時間還流した。室温に冷却した後に、有機層を水（×2）で洗浄した。水層を収集し、酸性化し（10%のHCl）、DCM（×4）で抽出した。有機層を収集して乾燥まで蒸発した。粗製を250mLの10% AcOH水溶液で処理して、3時間還流した。反応混合物をNaHCO3（-pH 7）で中和し、DCM（×5）で抽出した。有機層を収集し、乾燥して（Na2SO4）、濾過して、乾燥まで蒸発した。カラムクロマトグラフィー（DCM/EtOH=97/3）により、2.35gの標的産物を得た（15.14mmol、49.6%収率）。
【数４９】
【０１８９】
類似の方法で作業することによって、および適切なアミノエステル誘導体から開始することによって、以下の化合物が調製された：
5-sec-ブチルピペリジン-2,4-ジオン
【数５０】
【０１９０】
5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,8-ジオン
【数５１】
【０１９１】
5,5-ジエチル・ピペリジン-2,4ジオン
【数５２】
【０１９２】
実施例12
6-ベンジルピペリジン-2,4ジオン
β-homoフェニルアラニン（9.1g、50.94mmol）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（12.2g、56.1mmol）、ジオキサン（180mL）、水（18mL）、およびトリエチルアミン（8.5mL）の混合物を一晩RTで撹拌した。濃度およびトルエンでの複数回のストリッピングの後、3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-フェニルブタン酸を油として得て、次の工程において直接使用した。これを乾燥ジクロロメタン（370mL）に溶解し、メルドラム酸（8.1 g、56-1mmol）、およびDMAP（9.7g、79mmol）をこれに添加して、混合物を-5℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（12.6g、61mmol）を添加した。添加後、反応混合物を冷蔵庫内に一晩保持した。沈殿を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、順番に10%のaqKHSO4、水、ブラインで洗浄し、次いで濃縮して粗製tert-ブチル1-ベンジル-3-（ 2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサ-5-イル）-3-オキソプロピルカルバメートを得て、これを酢酸エチル（250mL）に溶解して2時間還流した。濃縮およびジイソプロピルエーテルでの処理後、結晶化した化合物を濾過して、75%の全収率で白色粉体としてtert-ブチル2-ベンジル-4,6-ジオキソピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
【０１９３】
t-ブトキシカルボニル基は、RTで酸処理することによって（4M HClのジオキサン溶液）除去することができる。
【数５３】
【０１９４】
類似の方法で作業することによって、以下の化合物も得られた：
6-イソプロピルピペリジン-2,4-ジオン
ESI（+）MS：m／z 156（MH+）。
【０１９５】
6-メチルピペリジン-2,4-ジオン
ESI（+）MS：m／z 128（MH+）。
【０１９６】
5,5-ジメチルピペリジン-2,4-ジオン
【数５４】
【０１９７】
6-（2-フェニルエチル）ピペリジン-2,4-ジオン
ESI（+）MS：m／z 218（MH+）。
【０１９８】
実施例13
5-ベンジルピペリジン-2,4ジオンの調製
窒素下で-20℃に冷却したtert-ブチル2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボキシラート（324mg、1.5mmol）の乾燥THF（10mL）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LiHMDS）（4mLの1MのTHF溶液）を滴下した。20分の撹拌後に、3.0eqの臭化ベンジルを添加して、溶液を-20℃で2時間撹拌した。反応混合物を5%の水溶液KHSO4に注入し、DCM（×2）で抽出した。収集した（200mL）有機層に20mLのTFAを添加して、生じる溶液を室温で2時間撹拌した。蒸発の後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc 1：2）によって精製し、150mgの標的産物（0.74mmol、49%）を得た。
【数５５】
【０１９９】
類似の方法で作業することによって、および適切なハロゲン化アルキルをしようすることによって、以下の化合物が調製された：
5-イソブチルピペリジン-2,4-ジオン
【数５６】
【０２００】
5-エチルピペリジン-2,4-ジオン
【数５７】
【０２０１】
実施例14
tert-ブチル5-エチル-2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボキシラートの調製
tert-ブチル2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボキシラート（1.92g、9.0mmol）の溶液に、乾燥THF（65mL）溶液において、窒素下で-20℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LiHMDS）（27mLの1MのTHF溶液）を滴下した。20分の撹拌後に、2.53mL（4.9g、31.3mmol）のヨードエタンを添加し、溶液を-20℃で2時間撹拌した。反応混合物を5%の水溶液KHSO4に注ぎ、DCM表（×2）で抽出した。収集した有機層を水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥し、乾燥まで蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／EtOAc 1：1）によって精製し、1.4gの標的産物（5.8mmol、64%）を得た。
【０２０２】
ESI（+）MS：m／z 242（MH+）。
【０２０３】
類似の方法で作業することによって、および1-インド-3-メチルブタンを使用することによって、以下の化合物が調製された：
tert-ブチル5-イソブチル-2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボキシラート
ESI（+）MS：m／z 270（MH+）。
【０２０４】
実施例15
2-ブロモ-1-ピリジン-4-イルエタノンハイドロブロミドの調製
4-アセチルピリジン（10mL、90mmols）および48%の臭化水素酸（15mL）の氷酢酸（40mL）の撹拌溶液に、臭素（4.65mL、90のmmols）の氷酢酸（10mL）を滴下した。添加後、溶液を室温で一晩撹拌した。白い沈殿を濾過して無水エタノールで洗浄し、こうして微量のジブロモ誘導体を含む白色固体として標記化合物（22.2g、Y=90%）を得て、これを次の工程においてそれ自体を使用した。
【数５８】
【０２０５】
類似の方法で作業することによって、および4-プロピオニルピリジンから開始することによって、以下の化合物が調製された：
2-ブロモ-1-ピリジン-4-イルプロパン-1-オンヒドロブロミド
【数５９】
【０２０６】
実施例16
2-ブロモ-1-（3-フルオロピリジン-4-イル）エタノンハイドロブロミドの調製
3-フルオロピリジン（14g、144.2mmol）のTHF無水物（150mL）の撹拌溶液に、-78℃に冷却し、アルゴン下で、79.2 mL（158.6mmol）の2N溶液のリチウムジイソプロピルアミド（LDA）のn-ヘプタン、THF、エチルベンゼンを約1時間でゆっくり滴下した。2.5時間撹拌した後に、アセトアルデヒド（8.9mL、158.5mmol）の25mLのTHF無水物ガラクトースの冷却溶液（ca.0℃）をゆっくりと滴下し、反応混合物を1.5時間-78℃で撹拌した。溶液を-30℃まで暖めて、700mLの塩化アンモニウム（150g）水溶液を添加した。混合物を酢酸エチル（3×400mL）で抽出し、有機層をブライン（4×200mL）で洗浄して、硫酸ナトリウムを通して乾燥した。濃縮後、油をn−ヘキサン（40mL）で結晶化して、15.6g（76%収率）1-（3-フルオロピリジン-4-イル）エタノールが得られた。
【０２０７】
1-（3-フルオロピリジン-4-イル）エタノール（10g、70.3mmol）および市販の活性化されたMnO2（8g、92.1mmol）の混合物のトルエン（100mL）溶液を、出発原料が消失するまで乾留した。冷却後、混合物をセライト層で濾過し、ケークをトルエンで洗浄して、有機層を濃縮して3-フルオロ-4-アセチルピリジン（6.9g、70%）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０２０８】
3-フルオロ-4-アセチルピリジン（5.3g、38.1mmol）および48%の臭化水素酸（5.3ml）の氷酢酸（14ml）撹拌溶液に、臭素（2mL、38mmol）の氷酢酸（5.3ml）溶液をゆっくりかつ滴状に添加した。添加後、溶液を60℃において2.5時間撹拌し、これを冷却して酢酸エチル（70mL）を添加した。30'の撹拌後、混合物を濾過して、固体を酢酸エチルで完全に洗浄し、乾燥した。標記化合物は、82%の収率（9.4g）で得られた。
【数６０】
【０２０９】
実施例17
（7S,7R）-7-フェニル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドの調製
5-フェニルピペリジン-2,4-ジオン（556 mg、2.94mmol）および酢酸アンモニウム（603 mg、7.83mmol）のエタノール（20mL）溶液を、室温において1時間、2-ブロモ-1-ピリジン-4-イルエタノンハイドロブロミド（550 mg、1.96mmol）で処理した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、5%のNaHCO3溶液および水で洗浄した。有機層をNa2SO4を通して乾燥し、乾燥まで蒸発した。粗製物質をメチレンクロリド／メタノール9／1で溶出されるシリカゲルでクロマトグラフし、赤い泡の遊離塩基固体として所望の化合物を得た。遊離塩基をエタノールに溶解し、4N塩酸のジオキサン溶液で処理して、濾過された塩酸塩が沈澱するまで酢酸エチルで希釈し、こうして標記化合物を得た（220mg；Y=34%）。
【数６１】
【０２１０】
ラセミ（7S,7R）混合物としての標記化合物は、従来法に従ってキラルカラムクロマトグラフィーを介して、例えばCHIRALPACK（登録商標）ADカラム（2×25cm）を用いて、および混合物n−ヘキサン：エタノール=85：15で溶出することによって分離し、（7R）および（7S）鏡像異性体として所望の化合物を得たが、絶体立体化学は、決定しなかった：
解析条件：プレカラムをもつChiralpack（登録商標）ADカラム、移動相n-ヘキサン：EtOH=85：15。
【０２１１】
（7Rまたは7S）-7-フェニル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
RT 20min；e. e.98%。
【０２１２】
（7Rまたは7S）-7-フェニル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
RT 27min；e. e.96%。
【０２１３】
実施例18
6,6-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドの調製
6,6-ジメチルピペリジン-2,4-ジオン（225mg、1.6mmol）および2-ブロモ-1-ピリジン-4-イルエタノンハイドロブロミド（300mg、1.06mmol）のエタノール（12mL）溶液を酢酸アンモニウム（329mg、4.27mmol）で処理し、室温で一晩保持した。混合物を減圧下で蒸発し、水（14mL）と共に吸って、濾過して、ピンクの遊離塩基固体として200mgの標記化合物を得た。遊離塩基をメタノール（14mL）に溶解し、4N塩酸のジオキサン（0.5mL）で処理して、塩酸塩が沈澱するまで酢酸エチルで希釈して濾過し、こうして白色固体として標記化合物（192mg、Y=64%）を得た。
【数６２】
【０２１４】
実施例19
7-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンの調製
5-イソプロピルピペリジン-2,4-ジオン（1.9g、12.24mmol）および2-ブロモ-1-ピリジン-4-イルエタノンハイドロブロミド（2.6g、9.42mmol）のエタノール（120mL）溶液の懸濁液を、室温に置いて酢酸アンモニウムで処理した（2.9g、37.7mmol）。生じる溶液を一晩撹拌した。混合物は、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、0.5M（pH=9）、NaOHで洗浄した。水層を酢酸エチル（×5）で抽出した。収集した有機層をNa2SO4を通して乾燥し、乾燥まで蒸発した。粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフし、塩化メチレン／エタノール10/1で溶出して、所望の化合物（1.4g、5.48 mmol、58.2%）を得た。
【数６３】
【０２１５】
ラセミ（7S,7R）混合物としての標記化合物を従来法に従って、たとえばCHIRALPAC（登録商標）ADカラムを使用することによって、および混合物n-ヘプタン：エタノール=78：22で溶出することによってキラルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（7R）および（7S）鏡像異性体として所望の化合物を得たが、絶体立体化学は、決定しなかった。遊離塩基をエタノールに溶解し、4N塩酸塩のジオキサン溶液で処理し、塩酸塩が沈澱するまで酢酸エチルと希釈して濾過し、こうして2つの塩酸塩鏡像異性体を得た。
【０２１６】
類似の方法で作業することによって、および適切なピペリジンジオン誘導体から開始することによって、以下の化合物が調製された：
7-sec-ブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オン
【数６４】
【０２１７】
2'-ピリジン-4-イル-5',6'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-4'（1'H）-オン
【数６５】
【０２１８】
7-イソブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数６６】
【０２１９】
7-エチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数６７】
【０２２０】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーをCHIRALPACK（登録商標）AS（5×50cm）で行った。移動相は、n-Hex／エタノール／MeOH 70：23 ：7。
【０２２１】
解析条件：Chiralpack（登録商標）ASカラム、移動相n--Hex／エタノール／MeOH 70：10：20。
【０２２２】
（7Rまたは7S）-7-エチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン。
【０２２３】
RT 5.7分；e. e.99.5%。
【０２２４】
（7Rまたは7S）-7-エチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 9.3分；e. e.97%
6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数６８】
【０２２５】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、CHIRALCELL（登録商標）OJ（5×50cm）で行った。移動相は、n-Hex／エタノール75：25であった。
【０２２６】
適切な絶対配置は、実施例6において報告され、かつ立体特異的合成によって得られた（6R）鏡像異性体と比較することによって割り当てた。
【０２２７】
（6S）-6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数６９】
【０２２８】
（6R）-6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数７０】
【０２２９】
6-イソブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数７１】
【０２３０】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物（N-Boc誘導体として）をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、CHIRALPACK（登録商標）AD（5×50cm）で行った。移動相は、エタノール／iPrOH/n-ヘプタン 60：30：10であった。
【０２３１】
解析条件：プレカラムをもつChiralpack（登録商標）ADカラム、移動相EtOH／iPrOH／n-ヘプタン 60：30：10。
【０２３２】
（6Rまたは6S）-6-イソブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オン
RT 6.3min；e. e.99%
（6Rまたは6S）-6-イソブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オン
RT 11.3min；e. e.98%
7,7-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数７２】
【０２３３】
7,7-ジエチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数７３】
【０２３４】
6-（2-フェニルエチル）-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンヒドロクロリド
【数７４】
【０２３５】
6-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンヒドロクロリド
【数７５】
【０２３６】
7-シクロヘキシル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
ESI（+）MS：m／z 296（MH+）。
【０２３７】
3-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数７６】
【０２３８】
2-(1H-ピロロ[2,3-b] ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数７７】
【０２３９】
6-ベンジル-3-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数７８】
【０２４０】
6-イソブチル-3-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数７９】
【０２４１】
類似の方法で作業することによって、および2-ブロモ-1-（3-フルオロピリジン-4-イル）エタノンハイドロブロミドおよび適切なピペリジンジオン誘導体から開始することによって、適切なおよび始まることによって、以下の化合物が調製された：
2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソプロピル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オン
【数８０】
【０２４２】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、CHIRALPACK（登録商標）AS（5×50cm）で行った。移動相は、n-Hex/EtOH/MeOH 75：18：7であった。
【０２４３】
解析条件：Chiralpack（登録商標）ASカラム、移動相n-Hex/EtOH/MeOH 70：15：15。
【０２４４】
（7Rまたは7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソプロピル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 6.2min；e. e.99.5%
（7Rまたは7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソプロピル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 9.4min；e. e.90%
2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-6-イソブチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数８１】
【０２４５】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、CHIRALCELL（登録商標）OJ（5×50cm）で行った。移動相は、n-Hex/EtOH 80：20であった。
【０２４６】
解析条件：プレカラムを持つChiralcell（登録商標）OJカラム、移動相n-Hex/EtOH 80：20。
【０２４７】
（6Rまたは6S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-6-イソブチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オンハイドロクロライド
RT 8.3min；e. e.99.4%
（6Rまたは6S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-6-イソブチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
RT 10.2min；e. e.95%
2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソブチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数８２】
【０２４８】
純粋な鏡像異性体を得るために、Boc誘導体としてのラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、CHIRALPACKL（登録商標）AD（5×50cm）で行った。移動相は、n-Hex/EtOH 80：20であった。
【０２４９】
解析条件：Chiralpack（登録商標）ADカラム、移動相n-Hex/EtOH 85：15。
【０２５０】
（7Rまたは7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソブチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
（7Rまたは7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソブチル-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-エチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数８３】
【０２５１】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、CHIRALPACK（登録商標）AD（5×50cm）の上で行われた。移動相は、n-Hex/iPrOH/MeOH 80：5：15であった。
【０２５２】
解析条件：Chiralpack（登録商標）ADカラム、移動相-Hex／エタノール80：20。
【０２５３】
（7Rまたは7S）-7-エチル-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 9.4min；e.e. 99.5%
（7Rまたは7S）-7-エチル-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 10.6min；e. e.99.5%
2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数８４】
【０２５４】
6-ベンジル-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数８５】
【０２５５】
類似の方法で作業することにより、および2-ブロモ1-（3-フルオロピリジン-4-イル）エタノンハイドロブロミドおよびN保護された（Bocとして）ピペリジンジオン誘導体から開始することによって、以下の化合物が調製された：
tert-ブチル7-エチル-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-4-オキソ1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-5-カルボキシラート
【数８６】
【０２５６】
tert-ブチル7-イソブチル-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-4オキソ1,4,6,7-テトラヒドロ5H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキシラート
ESI（+）MS：m／z 388（MH+）。
【０２５７】
実施例20
2-（2-イミダゾール-1-イル-ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
2-（2-クロロピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン（200mg、0.81mmol）およびイミダゾール（332mg、4.88mmol）の混合物を250℃で撹拌した4時間後、混合物を室温で冷却し、粗製残渣を調製用逆相HPLCによって精製し、薄い茶色の固体として標記化合物を得た（200mg、88%収率）。
【数８７】
【０２５８】
類似の手順によって、以下の化合物が得られた：
2-（2-ピロリジン-1-イル-ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数８８】
【０２５９】
2-（2-ピラゾール-1-イル-ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オン
【数８９】
【０２６０】
2-[2-（3アミノ・-ピロリジン-1-イル）-ピリジン-4-イル]-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数９０】
【０２６１】
実施例21
2-（2-シクロペンチルアミノ-ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
2-（2-クロロ-ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン（100mg、0.40mmol）およびシクロペンチルアミン（2.5mL）をプロセス・バイアルに配置し、テフロン（登録商標）中隔で封着してマイクロ波キャビティ内に配置した。反応混合物を250℃で10分間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（DCM -MeOH-30%NH4OH,95：5：0.5）によって精製し,白色固体として生成物を得た（42mg、35%収率）。
【数９１】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ピリジルピロール誘導体に、これらを含む薬学的組成物に、および特に癌および細胞増殖性障害の治療における治療薬としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景の考察
プロテインキナーゼ（PK）の機能不全は、多くの疾患の特徴である。ヒト癌に関与する発癌遺伝子およびプロトオンコジーンの大部分は、PKをコードする。また、PKの増強された活性は、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症と関連した血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎、並びに術後狭窄および再狭窄などの多くの非悪性疾患に関係する。
【０００３】
PKは、炎症性症状に、並びにウイルスおよび寄生虫の繁殖にも関係する。PKは、神経変性障害の病原および発症においても主要な役割を果たしている可能性がある。
【０００４】
PK機能不全または制御障害（disregulation）に対する一般的な参照については、例えば、Current Opinion in Chemical Biology 1999,3,459-465を参照されたい。
【０００５】
癌細胞の増殖に関与するものとして当技術分野において公知のいくつかのプロテインキナーゼの中には、進化上保存されたセリンスレオニンキナーゼがあり、細胞周期制御をゲノム複製にリンクさせるのに重要な役割を果たし、DNA複製開始点の発火のために必須なCdc7がある（Montagnoli A. etal., EMBO Journal, Vol. 21, No. 12, pp. 3171-3181, 2002を参照されたい）。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の目的は、治療において、タンパク質キナーゼ活性、より詳しくはCdk2およびCdc7活性によって引き起こされ、および／または該活性と関連した疾患の宿主に対する薬剤として有用である化合物を提供することである。
【０００７】
もう一つの目的は、プロテインキナーゼ阻害活性、より詳しくはCdk2およびCdc7阻害活性があると考えられる化合物を提供することである。
【０００８】
本発明者らは、今回、いくつかのピリジルピロールおよびこれらの誘導体が、プロテインキナーゼ阻害活性、たとえばCdk2および特にCdc7阻害活性があると考えられることを発見した。
【０００９】
より詳細には、本発明の化合物は、以下を含むがこれに限定されない種々の癌の治療において有用である：膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、および扁平上皮癌を含む皮膚などの癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫（lymphom）、およびバーケットリンパ腫を含むリンパ様系統の造血性腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む骨髄球性系統の造血性腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間充織起源の腫瘍；星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色種、甲状腺濾胞性癌、およびカポジ肉腫を含むその他の腫瘍。
【００１０】
細胞増殖の制御におけるPK、Cdk2、およびCdc7の重要な役割のために、これらのピリジルピロールは、たとえば良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症と関連した血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、並びに術後狭窄および再狭窄においても有用である。
【００１１】
また、本発明の化合物は、例えば、異なるアイソフォームのプロテインキナーC、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora1、Aurora2、Bub-1、PLK、Chk1、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、VEGF-R、PI3K、ウィールキナーゼ（weel kinase）、Src、Abl、Akt、ILK、MK-2、IKK-2、異なるアイソフォームのCdk、Nekなどのその他のプロテインキナーゼの阻害剤としても活性であることができ、したがって、その他のプロテインキナーゼと関連した疾患治療にも有効である。
【００１２】
従って、第1の態様において、本発明は、変化されたタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされ、および／または該活性と関連した細胞増殖性障害を治療するための方法であって、これらの必要な哺乳類に対して式（1）の化合物の有効な量を投与することを含むと方法を提供する：
【化１】
【００１３】
式中、
R1は、水素原子、アミノ、アリールアミノ、C1-C6アルキルアミノ、C3-C7シクロアルキルアミノ基、または置換されていてもよい複素環基であり；
R2およびR'2は、それぞれ独立して、水素もしくはハロゲン原子、または直鎖または分枝のC1-C6アルキル基であるか；またはこれらが連結されるピリジン結合と共になって、R1およびR'2は、二価の-NH-CH=CH-基を形成していてもよく；
R3、R'3、R4、およびR'4は、それぞれ独立して、水素原子か、または直鎖または分枝のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリル-アルキル、もしくはアリールアルキルから選択される基であるか；またはR3とR3'、もしくはR4とR4'は、共になってC3-C6環状のアルキル基を形成し；
R5は、水素もしくはハロゲン原子であるか、またはこれは直鎖または分枝のC1-C6アルキル基およびこれらの薬学的許容される塩である。
【００１４】
上記の方法により、変化されたCdc7キナーゼ活性によって引き起こされ、および／または該活性と関連した細胞増殖性障害の治療が可能になる。
【００１５】
上記方法の好ましい態様において、細胞増殖性障害は、癌である。
【００１６】
治療され得る癌の特異的な型は、癌腫、扁平上皮癌、骨髄球性またはリンパ様系統の造血性腫瘍、間充織起源の腫瘍、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色種、甲状腺濾胞性癌、およびカポジ肉腫を含む。
【００１７】
また、本発明は、式（I）によって表されるピリジルピロール誘導体を提供する：
【化２】
【００１８】
式中、
R1は、水素原子、アミノ、アリールアミノ、C1-C6アルキルアミノ、C3-C7シクロアルキルアミノ基、または置換されていてもよい複素環基であり；
R2およびR'2は、それぞれ独立して、水素もしくはハロゲン原子、または直鎖または分枝のC1-C6アルキル基であるか；またはこれらが連結されるピリジン結合と共になって、R1およびR'2は、二価の-NH-CH=CH-基を形成していてもよく；
R3、R'3、R4、およびR'4は、それぞれ独立して、水素原子か、または直鎖または分枝のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリル-アルキル、もしくはアリールアルキルから選択される基であるか；またはR3とR3'、もしくはR4とR4'は、共になってC3-C6環状のアルキル基を形成し；
R5は、水素もしくはハロゲン原子であるか、またはこれは直鎖または分枝のC1-C6アルキル基およびこれらの薬学的許容される塩であり；
前記化合物は、2-（2-アミノピリジン-4-イル）-1,5、6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンではないことを条件とする。
【００１９】
る。
【００２０】
本発明のより完全な認識およびこれらの効果の多くは、以下の詳細な説明を参照することによって前述のことがより理解されるので、容易に得られるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
いくつかの複素環化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として当技術分野において公知である。例えば、WO02/12242において開示されるピロロ-ピラゾール；国際公開公報第00/69846号において開示されるテトラヒドロインダゾール；国際公開公報第01/98299に号おいて開示されるピロロピリジン；国際公開公報第03/014090号において開示されるアミノ・フタラジノン、および国際公開公報第03／028720号において開示されるアミノインダゾールは、これらの一つである。
【００２２】
加えて、分裂促進因子と考えられるピリジルピロール誘導体が、プロテインキナーゼ活性化されるプロテインキナーゼ2阻害活性を活性化したことが、2002年12月12日に出願した米国特許出願第60/434,962号の優先権を主張する公表されたPCT国際特許出願公開第04/058762号（2004年7月15日に公表した）に開示されている。
【００２３】
この中に開示された化合物の中で、特に、ピリジン部分でアリールまたはアリール-アルケニル基によって置換されたピリジルピロール；この同じピリジン環でアミノ基またはハロゲン原子によって置換されているピリジルピロールは、合成中間体としてその中に開示されている。例えば、2-（2-アミノピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンおよび2-（2-クロロピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンは、これらの後者の中間化合物の一つである。
【００２４】
面白いことに、本発明の化合物は、上述した特許出願米国60/434962号に開示された広い一般式の範囲内に入るが、具体的に例示されていない。
【００２５】
本発明の式（I）の化合物は、不斉炭素原子を有してもよく、従って、個々の光学異性体として、ラセミの混合物として、または2つの光学異性体のうちの主要な一つを含むその他のいずれかの混合物として存在してもよく、これらは全て本発明の範囲内に含まれることが企図される。
【００２６】
同様に、式（I）の化合物の、全ての可能性のある異性体およびこれらの混合物の、並びに代謝産物および薬学的に許容されるバイオ前駆体（さもなければ、プロドラッグとも称する）の両方の制癌薬としての使用も本発明の範囲内である。
【００２７】
プロドラッグは、インビボにおいて、式（I）に記載の活性な親薬物を放出する任意の共有結合性に結合された化合物である。
【００２８】
化合物が、互変異性型、たとえばケト‐エノール互変異性体で存在する可能性がある場合、それぞれの互変異性型は、平衡で、または主に1つの形態で存在するかどうかにかかわらず、本発明に含まれることが想定される。
【００２９】
本明細書において、特に明記しない限り、直鎖または分枝のC1-C6アルキルという用語に関して、本発明者らは、たとえばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等の基のいずれかを企図する。
【００３０】
アミノという用語に関して、本発明者らは、-NH2基を企図するが、アリールアミノ基という用語には、任意の-NH-アリールであって、アリールが下記の定義されるとおりであるものを含む。
【００３１】
アリールという用語に関して、本発明者らは、互いに単一の結合によって融合されるか、または連結された1〜2の環部分であって、少なくとも一つの環が芳香族である環部分をもつ任意の炭素環式または複素環式炭化水素を企図する。存在する場合、ヘテロアリール基と称されるいずれの芳香族の複素環式炭化水素も、N、O、またはSの中で選択される1〜3つのヘテロ原子をもつ5〜6員環を含む。
【００３２】
本発明にしたがったアリール基の例は、例えばフェニル、ビフェニル、αまたはβナフチル、ジヒドロ・ナフチル、チエニル、ベンゾ・チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロ・キノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾイル等である。
【００３３】
C3-C6シクロアルキルという用語に関して、本発明者らは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどのいずれかの基を企図する。
【００３４】
ヘテロシクリルという用語に関して、本発明者らは、N、0、またはSの中で選択される1〜3つのヘテロ原子を含む任意の5または6員部分からなる複素環式環を企図する。明らかであるが、前記複素環またはヘテロシクリル基が、芳香族複素環である場合、ヘテロアリールとも称され、これはアリール基に与えられる上記の定義によって包含される。
【００３５】
したがって、上記の芳香族複素環の他に、ヘテロシクリルという用語は、たとえばピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン等の飽和した、または部分的に不飽和の複素環も包含する。
【００３６】
上記より、当業者には、名称が、たとえばシクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリル-アルキル、アリールアルキル等などの複合名称として同定されるいずれの基も、これらが由来する部分によって解釈されるものとして企図される全てを有することが明白である。この点において、一例として、アリールアルキルとして同定されるいずれの基も、アリールによって置換されたさらなるアルキル基を有し、アリールおよびアルキルの両方が上で定義されたものとして企図されなければならない。明らかであるが、R3とR3'またはR4とR4'が、共になってC3-C6環状アルキル基を形成するときは、化合物は、スピロ誘導体と称される。
【００３７】
複素環基が任意に置換されているときは、置換基は、本明細書に定義されたとおりアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルから選択される。明らかであるが、R1とR'2が、共になって二価の-NH-CH=CH-基を形成するように連結されているときは、さらに本発明の目的である以下の式を有するものとして融合された二環式の環系が得られる：
【化３】
【００３８】
式（I）の化合物の薬学的許容される塩は、たとえば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、およびサリチル酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩を含む。
【００３９】
本発明の化合物の好ましいクラスは、少なくとも一つのR3およびR'3が水素原子である式（I）の誘導体によって表される。
【００４０】
本発明の化合物のもう一つの好ましいクラスは、少なくとも一つのR4およびR'4が水素原子である式（I）の誘導体によって表される。
【００４１】
上記のクラス内において、本発明のさらにより好ましい化合物は、R1、R2、およびR'2が、それぞれ独立して、水素またはハロゲン原子であり、R5が水素原子またはメチル基である式（I）の誘導体である。
【００４２】
任意に薬学的に許容される塩の形態の、本発明の式（I）の任意の具体的な化合物に関しての参照については、実験の節および請求の範囲を参照されたい。
【００４３】
式（I）の化合物およびこれらの薬学的許容される塩は、以下の工程を含む方法によって得てもよい：
a）式（IV）の化合物を得るために、式（II）のメルドラム酸を式（III）の適切なアミノ酸誘導体と反応させること：
【化４】
【００４４】
式中、Qは、適切な窒素保護基、最も好ましくはt-ブトキシカルボニル（Boc）であり、R3、R'3、R4、およびR'4は、上で定義されたとおりであり；
b）式（V）の化合物を得るために、エタノールの存在下において式（IV）の化合物を加熱すること。
【化５】
【００４５】
c）式（VII）の化合物を得るために、式（VI）のピリジン誘導体と式（V）の化合物を反応させ、生じる中間体を酢酸アンモニウムで処理すること：
【化６】
【００４６】
式中、R1、R2、R3、R'3、R4、R'4は、上で定義されたとおりであり、R5は水素原子または直鎖もしくは分枝のC1-C6アルキル基であり、Qは上述した窒素保護基であり、Halは適切なハロゲン原子を表し；
d）式（VIII）の化合物を得るために、適切な方法で、たとえばQがt-ブトキシカルボニルであるときは酸処理によって、Q基を除去することによって式（VII）の化合物を脱保護すること：
【化７】
【００４７】
e）式（I）の所望の化合物を得るために、塩基の存在下において式（VIII）の化合物を還流し、任意にこれを別の式（I）の化合物に、および／またはこれらの薬学的許容される塩に変換すること。
【００４８】
変形例において、生成物（V）は、1,1'-カルボニルジイミダゾールおよび塩化マグネシウムの存在下において、式（III）のアミノ酸誘導体をマロン酸エチルカリウムと反応させて合成してもよい。
【００４９】
上記の方法は、類似の方法であり、当該技術分野において周知の方法に従って行うことができる。
【００５０】
本方法の工程（a）によれば、式（II）のメルドラム酸を塩基、たとえばジメチルアミノピリジン（DMAP）の、およびジクロロメタン（DCM）などの適切な溶媒の存在下において、式（III）のアミノ酸誘導体と反応させる。反応は、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下において約0℃の温度で、時間を約2時間〜約24時間まで変化させて行われる。
【００５１】
本方法の工程（b）によれば、工程（a）において得られた式（IV）の粗製物質をエタノールに溶解し、約50℃〜還流温度の範囲の温度で約2時間〜約12時間加熱し、こうして式（V）の化合物を得る。
【００５２】
式（V）の化合物を得るための他の経路では、式（III）の化合物を1,1-カルボニルジイミダゾールおよび塩化マグネシウムの存在下においてマロン酸カリウムと反応させる。この場合、（III）の溶液に、無水テトラヒドロフラン（THF）中で、1,1'-カルボニルジイミダゾールを添加し；溶液を2時間攪拌したままにして、マロン酸エチルカリウムおよび塩化マグネシウムを添加する。次いで、温度を適切な値に、すなわち40〜60℃にする。好ましくは、45℃である。攪拌は、適切な時間4〜18h行う。
【００５３】
本方法の工程（c）によれば、式（VII）の化合物を得るために、式（V）の化合物を水素化ナトリウムの存在下において、および連続的に酢酸アンモニウムの存在下において、たとえばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で式（VI）の適切なピリジン誘導体と反応させる。好ましくは、式（VI）の化合物内において、Halは、臭素または塩素原子を表す。この場合、（V）の乾燥THF溶液に、水素化ナトリウムを添加し；撹拌を30分間行って、適切なピリジン誘導体（VI）を添加する。反応を約0℃の温度で、約1時間〜約6時間で変更して行う。得られた粗製物質に、酢酸アンモニウムのエタノール溶液を添加する。適切な時間、5〜24時間、室温で撹拌を行う。
【００５４】
次いで、酸付加塩の形態で式（VIII）の対応するアミノ誘導体を得るために、こうして得られた式（VII）の化合物を、本方法工程（d）において、酸処理を介して窒素原子において脱保護する。
【００５５】
反応は、例えば、塩化水素、またはトリフルオロ酢酸、および適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン等などの適切な酸性の存在下において従来法に従って行われる。適切な期間、室温での撹拌を維持する。
【００５６】
次いで、本方法の工程（e）によれば、式（VIII）の化合物を、エタノールなどの低級アルコールの存在下において、塩基、たとえば炭酸ナトリウムで処理することによって式（I）の所望の化合物に変換する。反応は、約12時間〜約24〜48時間で変化して、還流温度で行う。
【００５７】
式（II）、（VII）、および（VI）の化合物、並びに本方法任意のその他の反応物は、公知であるか、または商業的に入手可能でないならば、それ自体は、これらは公知の方法に従って容易に調製することができる。
【００５８】
一例として、式（VI）のピリジン誘導体は、以下の経路にしたがって適切なピリジン-エタノン誘導体をハロゲン化すること、たとえばブロム化すること、または塩素化することによって調製してもよい：
【化８】
【００５９】
本反応は、従来法の下で作用することによって、例えば臭素の存在下において、および酢酸と臭化水素酸との混合物などの適切な溶媒中で、約1時間〜約24時間の間で変更して行う。あるいは、最適に活性化されたピリジン誘導体、たとえばエノールエーテルまたはシリルエーテルをハロゲン供与源、たとえばN-ブロモコハク酸イミド（NBS）と、テトラヒドロフラン／水の混合液などの適切な溶媒中で反応させることができる。ハロゲン化を静める適切なピリジン-エタノン誘導体の中で、本発明者らは、たとえば1-ピリジン-4-イルエタノン、1-ピリジン-4-イルプロパン-1-オン、中間体1-（2-クロロピリジン-4-イル）エタノン、および1-（3-フルオロピリジン-4-イル）エタノンを考える。
【００６０】
1-（2-クロロピリジン-4-イル）エタノンは、周知の方法に従って、たとえば市販の2-クロルイソニコチノニトリルをメチルハロゲン化マグネシウムと反応させて、容易に調製することができる。1-（3-フルオロピリジン-4-イル）エタノンは、たとえば塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミド（LDA）の存在下において市販の3-フルオロピリジンをアセトアルデヒドと反応すること、およびこうして得られた1-（3-フルオロピリジン-4-イル）エタノールを、例えばトルエン様の適切な溶媒中で二酸化マンガンによって酸化させることによって製することができる。
【００６１】
加えて、R1およびR'2が共に-NH-CH=CH-基を形成するように連結されている式（Vl）の化合物は、また以下のスキームに従って公知の4-クロロ-1H-ピロール[2,3-b]ピリジンから開始することによって従来法に従って調製される：
【化９】
【００６２】
4-クロロ-1H-ピロール[2,3-b]ピリジンは、最初に、公知の方法に従って、ジメチルアミノピリジンの存在下において、および適切な溶媒様アセトニトリル中で、tert-ブトキシカルボニル誘導体（Boc）としてピロール窒素原子が保護される。次いで、こうして得られた化合物を、対応するエトキシビニル誘導体を得るために、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下において、およびジメチルホルムアミド中で1-（エトキシビニル）トリブチルチンと反応させ、その後、所望の化合物を得るために、テトラヒドロフラン／水の混合液の存在下において、N‐ブロモスクシンイミドと反応させる。
【００６３】
他のアプローチによれば、式（I）の化合物は、以下の合成経路図に従って、式（IX）の適切なピペリジンジオン誘導体と式（VI）の上記のピリジン誘導体を反応させることによって調製してもよい(式中、Qは、Hまたは上述した窒素保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニルまたはp-メトキシベンジル、p-メトキシエチルベンジル、p-メトキシフェニル基である)。
【化１０】
【００６４】
本反応は、酢酸アンモニウムの存在下において、およびたとえば低級アルコールなどの適切な溶媒中で生じる。好ましくは、反応は、室温で、約2時間〜約24時間で変化して適切な時間作用させることによって、エタノールの存在下において行われる。任意に、化合物（X）は、保護基Qの除去によって、化合物（i）に変換することができる。
【００６５】
また、このアプローチにより、R1がアルキルアミノ基もしくはシクロアルキルアミノ基または複素環である式（I）の化合物は、R1がクロロである式（X）の中間体から開始して、これを適切な溶媒の存在下において、または非存在下において（しかし、溶媒がないことが多い）、適切なアミンまたは複素環と反応させて調製した（該反応は、通常、任意にマイクロ波キャビティ内部で、100〜300℃の範囲の温度で、0.1〜12時間行った）。
【００６６】
また、ピペリジン-ジオン誘導体（IX）は、公知の化合物であるか、またはあるいは、下記の合成系に従って公知の方法によって調製することができる（式中、Alkは、適切な低級アルキル基、たとえばエチルを表し、AはクロロまたはOAlkを表す：
【化１１】
【００６７】
この点に関して、R3、R'3、R4、およびR'4が上で報告した意味を有する適切なβ-アミノ-カルボキシエステル（XI）誘導体は、ジアルキルマロナートと、またはあるいは、3-クロロ3-オキソプロパン酸アルキルエステル、たとえばそれぞれジメチルマロナートまたはエチル3-クロロ3-オキソプロパノアートと反応させる。Aがクロロであるときは、反応は、塩基性の条件下で、例えばトリエチルアミンの存在下において、およびジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、室温〜還流温度の間で行う。AがOAlkであるときは、反応は、塩基性の条件の有無にかかわらず、およびより都合よくは溶媒の非存在下で、ジアルキルマロナートの還流温度で行う。
【００６８】
商業的に入手可能でないときに、上述したβ-アミノ-カルボキシエステル誘導体は、文献に記載されている周知の手順に従って得ることができる。
【００６９】
次いで、こうして得られる（XII）中間体誘導体は、最初にこれを塩基性条件下で、たとえばナトリウムメチラート存在下において、およびの適切な溶媒、好ましくはトルエンの存在下において、還流温度で、約2時間〜約24時間の間で変更して反応することによって、二段階反応で式（IX）の化合物に変換する。その後、前者の工程の生成物を、それ自体を単離することなく、アセトニトリル／水／酢酸混合物と還流条件下で、約12時間〜約24時間の間で変更して反応させる。任意に、ピペリジン-ジオン（IX）は、適切な保護基Qで保護することができる。
【００７０】
代わりには、ピペリジンジオン誘導体（IX）は、例えば下記の他の合成系に従っても調製することができる：
【化１２】
【００７１】
本方法では、Qが適切な窒素保護基であり、かつR3、R'3、R4、およびR'4が上に定義されたとおりである式（IV）の化合物を得るために、式（II）のメルドラム酸を式（III）の適切なアミノ酸誘導体と反応させる。次いで、式（IV）の化合物は、適切な溶媒、たとえば酢酸エチルにこれを溶解すること、および1〜24時間の間還流することによって環化するか；
または代わりに、ピペリジンジオン誘導体（IX）を下記の合成系に従って修飾することができる（式中、Qは、特にtert-ブトキシカルボニルなどの適切な窒素保護基またはp-メトキシベンジル、p-メトキシエチルベンジル、p-メトキシフェニルなどのその他の基を表す：
【化１３】
【００７２】
これに関して、R3、R4、およびR'4、並びにQが上に報告した意味を有する適切なピペリジンジオン誘導体（IX）を塩基、たとえばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LiHMDS）と反応させる。本反応は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、-78℃〜室温の間の温度で行われる。
【００７３】
次いで、反応混合物を適切なハロゲン化アルキルで処理し、こうして式（IX）のもう一つの化合物を得る。こうして得られた、例えばQがtert-ブトキシカルボニル基である化合物は、これを酸性条件で、たとえばトリフルオロ酢酸の存在下において、および適切な溶媒、好ましくはジクロロメタンの存在下において、室温で約1時間〜約6時間の間を含む時間処理することにより、式（IX）のもう一つの化合物に変換することができる。
【００７４】
次いで、こうして得られた式（I）の最終化合物を、当該技術分野において周知の方法にしたがって、式（I）のもう一つの化合物に変換してもよい。例として、R5が水素原子を表す式（1）の化合物は、ピロール誘導体のハロゲン化のための文献において既報告の従来法を介して、R5がハロゲン原子である対応する式（I）の化合物に容易に変換することができる。
【００７５】
同様に、式（I）の化合物の薬学的許容される塩への転換、公知の方法に従って、たとえば任意の適切な薬学的に許容される酸と式（I）の任意の遊離塩基を接触させることによって容易に行われる。
【００７６】
上記の全てから、当業者であれば、上述した方法に従って式（I）の化合物（これらの任意の変種も包括的に）を調製するときに、不必要な副反応を生じる可能性がある開始材料またはこれらの中間体内の任意の官能基を従来の技術に従って適切に保護する必要があることが明白である。同様に、これらの後者のものを脱保護された化合物に変換することは、公知の手順に従って行ってもよい。
【００７７】
類推によって、塩化に感受性である式（1）の任意の化合物は、任意の薬学的に許容される酸（たとえば、以前に報告されたものの中から選択される）の存在下において作用することによって、対応する酸付加塩に容易に変換することができる。容易に認識されるように、上記したプロセスに従って調製される式（I）の化合物が、異性体の混合物として得られる場合、従来の技術に従って、これらを式（I）の単一異性体に分離することも本発明の範囲内である。
【００７８】
ラセミ化合物を分割するための従来の技術は、例えばジアステレオ異性体の塩誘導体または調製用キラルHPLCの分割結晶化（partitioned crystallization）を含む。
【００７９】
薬理学
式（I）の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、従って、例えば腫瘍細胞の調節されていない増殖を制限するために有用である。
【００８０】
治療において、これらは、以前に報告されたものなどの種々の腫瘍の治療に、並びに乾癬、アテローム性動脈硬化症と関連した血管平滑細胞増殖、および術後狭窄および再狭窄などのその他の細胞増殖障害の治療に、並びにアルツハイマー病の治療に使用してもよい。
【００８１】
推定上のCdc7阻害剤の阻害活性および選択した化合物の能力は、ダウエックス樹脂捕獲技術の使用に基づいたアッセイ法を介して決定される。本アッセイ法は、放射性ラベルされたホスフェート部分のキナーゼによるアクセプター基質への移転からなる。生じる33Pラベルされた産物を反応していないトレーサーから分離し、シンチレーション・カクテル内に移して、シンチレーションカウンターにおいて放射される光を測定する。
【００８２】
Cdc7／Dbf4活性の阻害アッセイ法
Cdc7／Dbf4活性の阻害アッセイ法は、以下のプロトコルに従って行った。MCM2基質をγ33-ATPでトレースされたATPの存在下において、Cdc7／Dbf4複合体によってトランス-リン酸化する。ギ酸の存在下においてダウエックス樹脂を添加することによって反応を停止する。ダウエックス樹脂粒子により、γ33-ATPを捕獲して、これをウェルの一番下に引き込み、一方で33Pリン酸化されたMCM2基質を溶液に残した。上清を収集し、Optiplateプレートに移して、基質のリン酸化の程度をβ計数によって評価する。
【００８３】
Cdc7／Dbf4活性の阻害アッセイ法は、以下のプロトコルに従って96ウェル・プレートにおいて行った。
【００８４】
プレートのそれぞれのウェルに、以下を加えた：
-10μlの試験化合物（用量反応曲線を作製するために、nM〜μM範囲で10個の濃度増大）。試験化合物のための溶媒は、3%のDMSOを含んだ（終濃度1%）。
【００８５】
-10μlの基質MCM2（6μM終濃度）、非放射性ATP（2Mの終濃度）と放射性ATPの混合物（非放射性ATPと1/5000のモル比）。
【００８６】
-反応を開始した10μlの酵素（Cdc7／Dbf4、2nm終濃度）。反応の緩衝液は、15mMのMgCl2、2 mM DTT、3μM NaVO3、2mMグリセロリン酸、および0.2mg/ml BSAを含む50mMのHEPES pH 7.9で構成した。
【００８７】
室温で60分間インキュベーション後、150mMのギ酸の存在下において150μlのダウエックス樹脂をそれぞれのウェルに添加することによって反応を停止した。さらに60分後に、50μlの懸濁液を取り除き、150μlのMicroScint 40（Packard）を含む96ウェルOPTIPLATEに移し；5〜10分振盪後、プレートをPackard TOP-Count放射能リーダー内で1分間読み込んだ。
【００８８】
IC50の決定：0.0005〜10μMまでの範囲の異なる濃度で阻害剤を試験した。実験データは、4パラメーターの論理方程式を使用して、コンピュータープログラムAssay Explorerによって解析した：
y = 底面+（上部-底面）／1+10^（（IogIC50-x）*slope））、
式中、xは、阻害剤濃度の対数であり、yは、反応であり；yは、底部で始まり、S字形状で上部に行く。
【００８９】
推定上のcdk／サイクリン阻害剤の阻害活性および選択した化合物の能力は、SPA技術（Amersham Pharmacia Biotech）の使用に基づいたアッセイ法を介して決定してもよい。
【００９０】
本アッセイ法は、放射性ラベルされたホスフェート部分のキナーゼによるビオチン化された基質への転移からなる。生じる33Pラベルされたビオチン化産物をストレプトアビジン被覆SPAビーズ（ビオチン能130pmol/mg）と結合させて、放射される光をシンチレーションカウンターにおいて測定した。
【００９１】
cdk2／サイクリン A活性の阻害アッセイ法
キナーゼ反応：4μMハウスビオチン化（house biotinated）ヒストンH1（Sigma#H-5505）基質、10μM ATP（0.1マイクロCi P33y-ATP）、1.1 nM サイクリン A／CDK2複合体、阻害剤の30μl最終量の緩衝液（トリスHCl 10 mM pH 7.5、10mM MgCl2、DTT 7.5 mM + 0.2mg／ml BSA）溶液を96U底のそれぞれのウェルに添加した。室温で60分間インキュベーション後、
32mMのEDTA、500μM非放射性ATP、0.1%トリトンX100、および10mg/mlストレプトアビジン被覆したSPAビーズを含む100μlのPBS緩衝液を添加することによって反応を停止した。20分のインキュベーション後、110μLの懸濁液を取り除き、100μlの5M CsClを含む96ウェルOPTIPLATEに移した。4時間後に、プレートをPackard TOP-Count放射能リーダー内で2分間読み込んだ。
【００９２】
IC50の決定：0.0005〜10μMまでの範囲の異なる濃度で阻害剤を試験した。実験データは、4パラメーターの論理方程式を使用して、コンピュータープログラムAssay Explorerによって解析した：
y = 底面+（上部-底面）／1+10^（（IogIC50-x）*slope））、
式中、xは、阻害剤濃度の対数であり、yは、反応であり；yは、底部で始まり、S字形状で上部に行く。
【００９３】
Ki算出
実験法：反応は、3.7nM 酵素、ヒストン、およびATP（非放射性／ラベルされたATP 1/3000の一定の比率）を含む緩衝液（10mMのトリス、pH 7.5,10 mM MgCl2、0.2mg/ml BSA,7.5 mM DTT）において行った。反応をEDTAで停止して、基質をホスホ膜（phosphomembrane: Milliporeからのマルチスクリーン96ウェル・プレート）に捕獲した。広範に洗浄した後、マルチスクリーン・プレートをトップカウンターで読み込んだ。それぞれのATPおよびヒストン濃度についての対照（時刻ゼロ）を測定した。
【００９４】
実験計画法：反応速度は、4つのATP、基質（ヒストン）、および阻害剤濃度で測定する。80ポイント濃度のマトリックスを、それぞれのATPおよび基質Km値および阻害剤IC50値（0.3、1、3、9倍KmまたはIC50値）周辺にデザインした。阻害剤の非存在下で、および異なるATPおよび基質濃度での予備時間経過実験により、Ki決定実験のための反応の直線範囲において単一の終点時間（10分）を選択することができる。
【００９５】
動力学的パラメーターの推定：動力学的パラメーターは、完全なデータセット（80ポイント）を使用する[Eq.1]（ATPに関して競合阻害剤、ランダム機構）を使用して、同時非線形最小二乗回帰によって推定した：
【数１】
【００９６】
式中、A=[ ATP]、B=[基質]、I=[阻害剤]、Vm=最大速度、Ka、Kb、Kiは、それぞれATP、基質、および阻害剤の解離定数。αおよびβは、それぞれ基質とATP結合および基質と阻害剤結合との間の協同性因子。
【００９７】
一例として、本発明のいくつかの代表的な化合物を、以前に報告したように、阻害力を示すCdc7／Dbf4またはCdk2に対して試験し、以下の通りのIC50（nM）として表した：
2-（1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：16nM；
2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：7nM；
2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドICSO Cdc7：8nM；
3-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：3nM；
2-（1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：16nM ；
（6S）-6-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：14nM ；
（6R,6S）-6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：16nM ；
（6Rまたは6S）-6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：20nM；
（6Rまたは6S）-6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：9nM ；
（6R,6S）-6-（2-フェニルエチル）-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：26nM；
（7R,7S）-7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：5nM；
（7Rまたは7S）-7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：4nM；
（7Rまたは7S）-7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：7nM；
（6R,6S）-6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：9nM；
（7R,7S）-7-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7 ：17nM ；
（6R,6S）-6-シクロプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-cjピリジン-4-オンIC50 Cdc7：2nM；
（6R,6S）-6-シクロヘキシル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：8nM；
（7R,7S）-7-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：20nM ；
（7R,7S）-7-sec-ブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：3nM；
2'-ピリジン-4-イル-5',6'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-4'（1'H）-on IC50 Cdc7：2nM；
（7R,7S）-7-イソブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：5nM；
（7R,7S）-7-エチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：2nM；
7,7-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：3nM；
7,7-ジエチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドIC50 Cdc7：7nM；
（7R,7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソプロピル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：3nM；
（7R,7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソブチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7：4nM；
（7R,7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-エチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdc7 ：1 nMおよび、
2-[2-（シクロペンチルアミノ）ピリジン-4-イル]-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンIC50 Cdk2：40nM。
【００９８】
本発明の化合物は、単剤として、またはあるいは、細胞静止または細胞障害性薬剤、抗菌型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤薬剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（たとえば、COX-2阻害剤）、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗生長因子受容体薬、抗HER薬、抗EGFR薬、抗血管形成薬（たとえば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ras-rafシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、その他のcdks阻害剤、チューブリン結着剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼ11阻害剤などと組み合わせて、放射線療法または化学療法処方計画などの公知の抗癌性の治療と組み合わせて投与することができる。
【００９９】
一定用量として処方される場合、このような組み合わせ製品は、承認された用量範囲で下記に記載されている用量範囲の本発明およびその他の薬学的活性薬剤の化合物を使用する。
【０１００】
式（I）の化合物は、組み合わせ製剤が不適当なときに、公知の抗癌薬と共に連続して使用してもよい。
【０１０１】
哺乳類に、たとえばヒトに対する投与のために適した本発明の式（1）の中で化合物は、通常の経路によって投与することができ、用量レベルは、患者の年齢、重量、症状、および投与ルートに依存する。
【０１０２】
たとえば、式（I）の化合物の経口投与のために採用される適切な用量は、1用量につき約10〜約500mg、毎日1〜5回の範囲であってもよい。本発明の化合物は、種々の剤形で、たとえばタブレット、カプセル、糖またはフィルム・コートされたタブレット、液溶体または懸濁液の形態で経口的に；坐薬の形態で直腸に；非経口的に、たとえば筋肉内に、または静脈内および／または髄腔内および／または髄腔内注射または注入を介して投与することができる。
【０１０３】
また、本発明は、薬学的に許容される賦形剤（これは、キャリアまたは希釈液であってもよい）に結合して式（I）の化合物またはこれらの薬学的許容される塩を含む薬学的組成物を含む。
【０１０４】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、通常従来法にしたがって調製され、適切な剤型で投与される。
【０１０５】
たとえば、固体経口形態は、活性化合物と共に、希釈液、たとえばラクトース、ブドウ糖ショ糖、ショ糖、セルロース、コーンスターチ、またはジャガイモ澱粉；潤滑剤、たとえば二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、マグネシウム、またはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結着剤、たとえばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン・メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン；崩壊剤、たとえばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、またはナトリウムデンプングリコラート；飽和剤；色素；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートなどの湿潤剤；および薬学的製剤に使用される一般的な無毒かつ薬理学的に不活性の物質を含んでもよい。これらの製剤は、公知の方法で、たとえば混合すること、顆粒化すること、タブレット化すること、糖コーティングまたはフィルムコーティング・プロセスによって製造してもよい。
【０１０６】
経口投与のための液分散液は、たとえばシロップ、エマルジョン、および懸濁液であってもよい。
【０１０７】
一例として、シロップは、キャリアとして、ショ糖またはグリセリンと共にショ糖、および／またはマンニトールおよびソルビトールを含んでもよい。
【０１０８】
懸濁液およびエマルジョンは、キャリアの例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含んでもよい。
【０１０９】
懸濁液または筋肉内注射溶液は、活性化合物と共に、薬学的許容されるキャリア、たとえば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、たとえばプロピレングリコール、および必要に応じて、塩酸リドカインの適切な量を含んでもよい。
【０１１０】
静脈内注射または注入溶液は、キャリアとして、滅菌水を含んでもよく、または好ましくは、これらは、無菌、水性、等張性、塩類溶液の形態であってもよく、またはこれらはキャリアとしてプロピレングリコールを含んでもよい。
【０１１１】
坐薬は、活性化合物と共に、薬学的に許容されるキャリア、たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性物質、またはレシチンを含んでもよい。
【０１１２】
本発明をよりよく図示するための目的で、これに対して何らの制限もせずに、以下の実施例をここで示す。
【０１１３】
一般的な方法
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck grade 9395、60A）で行った。HPLCは、996 Waters PDA検出器およびエレクトロスプレー（ESI）イオン源を備えたMicromass mod ZQ四極子質量分析計を備えた2790HPLCシステム使用して、Waters X Terra RP 18（4、6×50 mm,3.5pm）カラムで行った。移動相Aは、酢酸アンモニウム5 mM緩衝液（酢酸／アセトニトリル95とpH 5.5：5）であり、移動相Bは、H2O／アセトニトリルであった（5：95）。8分で10〜90%のBの勾配、90%のBを保持2分。220nmおよび254nmでの UV検出。流速1ml/min。注入体積10μl。完全走査、100〜800amuの質量範囲。キャピラリー電圧は、2.5KVであった；供与源温度は、120℃であった；コーン（cone）は、10Vであった。保持時間（HPLC r. t.）は、220nmで、または254nmでの分で示してある。質量はm／z比として示してある。
【０１１４】
必要に応じて、化合物は、996 Waters PDA検出器およびMicromass mod.ZMD四極子質量分析計、電子スプレー・イオン化、ポジティブ・モードを備えた調製用HPLC 600を使用して、Waters Symmetry C18（19×50 mm、5μm）カラムで調製用のHPLCによって精製した。移動相Aは、水0.01%のTFAであり、移動相Bは、アセトニトリルであった。8分で10〜90%のBの勾配、90%のBを保持2分。流速20ml／min。
【０１１５】
1H-NMR分光測定は、5mmの二重共鳴プローブ[1H（15N-31P）ID_PFG Varian]を備えた400.45MHzで作動するMercury VX 400で行った。
【０１１６】
不斉炭素原子を有し、かつラセミ混合物として得られた式（I）の化合物は、キラル・カラムでのHPLC分離によって分離した。特に、たとえば調製用カラムCHIRALPACK（登録商標）AD、CHIRALPACK（登録商標）AS、CHIRALCELL（登録商標）OJを使用することができる。
【実施例】
【０１１７】
実施例1
DL-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-フェニルブタン酸
2g（11.17mmol）のDL-3アミノ4-フェニルブタン酸を50mLのジオキサン／水1：1 に溶解し、2,3mLのトリエチルアミンを添加した。混合物を0℃に冷却し、2.7g（12.38mmol）のジ-tert-ブチルジカルボナートを添加した。溶液を室温に一晩放置した。懸濁液を部分的に乾燥し、酢酸エチルおよび水で抽出した。水性抽出物を5%のNaHSO4で酸性化し、次いでAcOEtで3回抽出した。有機抽出液を、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
【０１１８】
約2.5gのDL-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-フェニルブタン酸を回収した。
【数２】
【０１１９】
類似の方法で作業することによって、および対応するDL-βアミノ酸誘導体から開始することによって、以下の生成物が合成された：
DL-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-シクロプロピルプロパン酸
【数３】
【０１２０】
DL-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-シクロヘキシルプロパン酸
【数４】
【０１２１】
DL-3-−[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-2-メチルプロパン酸
（+）MS：m/z 204 （MH+）。
【０１２２】
DL-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-メチルペンタン酸
MS：m/z 232 （MH+）・
DL-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ4-フェニルブタン酸
MS：m/z 280 （MH+）。
【０１２３】
実施例2
エチル5-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-オキソペンタノアートの調製
1.26g（6.6mmol）のN-Boc-βアラニンを1gのメルドラム酸（6.9mmol）および1.28g（10.49mmol）の4-ジメチルアミノピリジンの70mlジクロロメタン（DCM）溶液で溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、1.58g（7.67mmol）のN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドの50mLDCM溶液を滴下した。混合物を0℃に一晩放置し、その間にジシクロヘキシルウレアのとても小さな結晶を沈殿させた。濾過後、反応混合物を5%の硫酸水素ナトリウム水溶液で3回、ブラインでもう1回洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムを通して乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥した。
【０１２４】
固体をエタノールに溶解し、70℃で6時間加熱した。溶媒を除去し、未処理の生成物をシリカゲルを通してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、こうして650mgの標記化合物を黄色の油として得た。
【数５】
【０１２５】
類似の方法で作業することによって、および（3S）-3-[（ター・ブトキシカルボニル）アミノ]ブタン酸から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル（5S）-5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-オキソヘキサノアート
【数６】
【０１２６】
類似の方法において作用することによって、および（3S）-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-フェニル・プロパン酸から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル（5S）-5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-オキソ-5-フェニルペンタンノアート
【数７】
【０１２７】
類似の方法で作業することによって、および（3R）-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-メチルペンタン酸から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル（5R）-5-[（tert-ブトキシカルボニル）-6-メチル-3-オキソヘプタノアート
【数８】
【０１２８】
類似の方法で作業することによって、およびDL-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-フェニルブタン酸から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-オキソ-6-フェニルヘキサノアート
【数９】
【０１２９】
類似の方法で作業することによって、およびDL-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-2-メチルプロパン酸から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-メチル3-オキソペンタンノアート
【数１０】
【０１３０】
実施例3
エチルDL-5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-6-メチル-3-オキソヘプタノアートの調製
1g（4.33mmol）の3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-メチルペンタン酸および1.04g（6.4mmol）の1,1'-カルボニルジイミダゾールの9mL THFガラクトース溶液を室温で3時間振盪したままにした。次いで、0.817gの塩化マグネシウム、1.45gのマロン酸エチルカリウム、および16mLのTHFガラクトースを添加した。温度を48℃にし、懸濁液を一晩振盪したままにし、次いで濾過した。THFを減圧下で除去して、未処理の生成物を酢酸エチルに溶解し、5%の重硫酸ナトリウム水溶液で3回、NaHCO3水溶液で3回、次いでブラインで洗浄し、有機溶液を、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、溶媒を除去した。未処理の生成物をシリカゲルを通して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、こうして1.06gの標記化合物を得た。
【数１１】
【０１３１】
類似の方法で作業することによって、およびDL3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-シクロプロピルプロパン酸から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル-5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-5-シクロプロピル-3-オキソペンタノアート
【数１２】
【０１３２】
類似の方法で作業することによって、およびDL3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-シクロヘキシルプロパン酸から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル-5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-5-シクロヘキシル-3-オキソペンタノアート
【数１３】
【０１３３】
類似の方法で作業することによって、および2-ベンジル-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]プロパン酸から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル4-ベンジル-5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-オキソペンタノアート
ESI（+）MS：m／z 350（MH+）。
【０１３４】
実施例4
エチル2-｛2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]エチル｝-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラートの調製
20mLのTHFに溶解した540mgのエチル5-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-オキソペンタノアート（2.08mmol）および208mgの水素化ナトリウム（60%の分散オイル、5.2mmol）を、室温で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。735mg（3.67mmol）の2-ブロモ-1-ピリジン-4-イルエタノンの10mL THF溶液の懸濁液を滴下し、混合物を4時間0℃で撹拌した。生じる溶液を乾燥し、次いで30mLのエタノールに溶解し；500mg（8.47mmol）の酢酸アンモニウムを添加した。溶液は、5時間を撹拌したままにして、乾燥した。未処理の生成物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで3回を洗浄して、硫酸ナトリウムを通して乾燥した。溶媒を除去して、未処理の生成物をシリカゲルを通してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、こうして280mg（0.78mmol、37%）の標記化合物を得た。
【数１４】
【０１３５】
HPLC保持時間（RT）：4.9min；ESI（+）MS：m／z 360（MH+）。
【０１３６】
類似の方法で作業することによって、および適切な出発原料から開始することによって、以下の生成物が合成された：
エチル2-{（2S）-2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-2-フェニルエチル｝-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラート
【数１５】
【０１３７】
エチル2-｛（2S）-2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]プロピル｝-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラート
【数１６】
【０１３８】
エチル2-｛（2R）-2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-メチルブチル｝-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラート
【数１７】
【０１３９】
エチル2-｛2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-3-フェニルプロピル｝-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラート
【数１８】
【０１４０】
エチル2-｛2-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-1-メチルエチル｝-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラート
【数１９】
【０１４１】
エチル2-｛2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-2-シクロプロピルエチル）-5-ピリジン-4イル-1H-ピロール-3-カルボキシラート
【数２０】
【０１４２】
エチル2-{2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-2-シクロヘキシルエチル｝-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラート
【数２１】
【０１４３】
エチル2-{1-ベンジル-2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]エチル｝-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラート
HPLC RT 6.42min；ESI（+）MS：m／z 450（MH+）。
【０１４４】
実施例5
4-[5-（2-アンモニオエチル）-4-（エトキシカルボニル）-1H-ピロール2-イル]ピリジニウムジクロライドの調製
20mgのエチル2-｛2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]エチル｝-5-ピリジン-4-イル-1 H-ピロール-3-カルボキシラートの溶液に2mLのHCl 4Mのジオキサン溶液を添加した。溶液を3時間振盪したままにし、次いで生成物を減圧下で乾燥し、こうして標記化合物を得た。
【数２２】
【０１４５】
HPLC RT 2.3min；ESI（+）MS：m／z 260（MH+）。
【０１４６】
類似の方法で作業することによって、および適切な出発原料から開始することによって、以下の生成物が合成された：
4-[5-[（2S）-2-アンモニオプロピル]-4-（エトキシカルボニル）-1H-ピロール-2-イル]ピリジニウムジクロライド
【数２３】
【０１４７】
4-[5-[（2S）-2-アンモニオ-2-フェニルエチル]-4-（エトキシカルボニル）-1H-ピロール2-イル]ピリジニウムジクロライド
HPLC RT 2.7min；ESI（+）MS：m／z 336（MH+）。
【０１４８】
エチル2-[（2S）-2-アミノ3-メチルブチル]-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラートジクロライド
【数２４】
【０１４９】
エチル2-（2アミノ3-メチルブチル）-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラートジハイドロクロライド
エチル2-（2アミノ3-フェニルプロピル）-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラートジハイドロクロライド
【数２５】
【０１５０】
エチル2-（2アミノ2-シクロヘキシルエチル）-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラートジハイドロクロライド
【数２６】
【０１５１】
エチル2-（2アミノ1-ベンジルエチル）-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラートジハイドロクロライド
【数２７】
【０１５２】
エチル2-（2-アミノプロピル）-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラートジハイドロクロライド
【数２８】
【０１５３】
エチル2-（2アミノ2-シクロプロピルエチル）-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキシラートジハイドロクロライド
ESI（+）MS：m／z 300（MH+）。
【０１５４】
実施例6
2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドの調製
20mgの2-[3-（エトキシカルボニル）-5-ピリジン-4-イル-1H-ピロール2-イル]エタンアミニウムクロライドの2mLのエタノール溶液に、約10mgの炭酸カリウムを添加して、溶液を16時間還流した。混合物を室温に冷却して、溶媒を蒸発下で除去し、未処理の生成物を、シリカゲルを通してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、こうして遊離塩基として標記化合物を得た。
【０１５５】
時に、必要なときには、遊離塩基をエタノールに溶解し、4N塩酸のジオキサン溶液で処理して、ハイドロクロライド塩が沈澱するまで酢酸エチルで希釈し、これを濾過して、こうして標記化合物を得た。
【数２９】
【０１５６】
類似の方法で作業することによって、および適切な出発原料から開始することによって、以下の生成物も得られた：
（6S）-6-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数３０】
【０１５７】
（6S）-6-フェニル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数３１】
【０１５８】
（6R）-6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数３２】
【０１５９】
6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数３３】
【０１６０】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、Chiralpack（登録商標）ADカラム（2×25cm）で行った。移動相は、nヘキサン／iプロパノール／メタノール 90／10／12であった。
【０１６１】
解析条件：プレカラムをもつChiralpack（登録商標）ADカラム、移動相nヘキサン／iプロパノール/メタノール90/10/12。
【０１６２】
（6Rまたは6S）-6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 12.9min；鏡像体過剰率（e.e.）99%
（6Rまたは6S）-6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 17min；e. e.99%
7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数３４】
【０１６３】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、Chiralpack（登録商標）ADカラム（2×25cm）で行った。移動相は、nヘキサン／iプロパノール／メタノール 90／10／10であった。
【０１６４】
解析条件：プレカラムをもつChiralpack（登録商標）ADカラム、移動相nヘキサン／iプロパノール/メタノール90/10/10。
【０１６５】
（7Rまたは7S）-7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 10.3min；e. e.99%
（7Rまたは7S）-7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 11.8min；e. e.94%
6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数３５】
【０１６６】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、Chiralcell（登録商標）OJカラム（5×50cm）で行った。移動相は、n-ヘプタン/エタノール 75/25であった。
【０１６７】
解析条件：プレカラムをもつChiralcell（登録商標）OJカラム、移動相ヘプタン／エタノール 75/25。
【０１６８】
正確な絶対配置は、上で報告し、かつ立体特異的合成で得られた（6R）鏡像異性体と比較することによって割り当てた。
【０１６９】
（6R）-6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 11.8min；e. e.98%
（6S）-6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 8.7min；e. e.99%
7-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数３６】
【０１７０】
6-シクロプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数３７】
【０１７１】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、Chiralcell（登録商標）OJカラム（5×50cm）で行った。移動相は、n-ヘプタン/エタノール/メタノール 75／20／5であった。
【０１７２】
解析条件：プChiralcell（登録商標）OJカラム、移動相は、n-ヘプタン/エタノール/メタノール75/20/5であった。
【０１７３】
（6Rまたは6S）-6-シクロプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オン
RT 6.3min；e. e.99%
（6Rまたは6S）-6-シクロプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オン
RT 8.6min；e. e.96%
6-シクロヘキシル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数３８】
【０１７４】
実施例7
6,6-ジメチル-2,4-ジオキソピペリジンの調製
エチル3-メチルブタ-2-エノアート（1g、7.8mmol）のエタノール無水物（12mL）溶液を-20℃に冷却し、気体アンモニアで飽和した。チューブを封着し、24時間90℃で保持した。反応液を室温に冷却し、窒素で泡立てて残留するアンモニアを除去し、4N HClのジオキサン（1. 9mL）溶液で処理した。30分の撹拌後、混合物を減圧下で蒸発し、エチル-3-アミノ3-メチルブタノアートハイドロクロラリドを灰色の固体として得た（1.19g、Y=84%）。
【数３９】
【０１７５】
エチル3-アミノ3-メチルブタノアートハイドロクロライド（0.87g、4.79mmol）を塩化メチレン（12mL）およびトリエチルアミン（1.4mL、2.1eq.）上で懸濁した。混合物を0℃に冷却し、エチル3-クロロ-3-オキソプロパノアート（0.64mL、1.05eq.）で滴下して処理した。反応を室温で2時間保持して、塩化メチレンで希釈し、1N HClで、次いで5% NaHCO3で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥して、乾燥するまで蒸発させ、赤い油としてエチル3-[（3-エトキシ-3-オキソプロパノイル）アミノ]-3-メチルブタノアート（1.2g、Y=97%）を得た。
【数４０】
【０１７６】
ナトリウム金属（0.122g、5.55mmol）のエタノール無水物（7mL）から得られたナトリウムエトキシドの溶液に、撹拌下で、エチル3-[（3-エトキシ3-オキソプロパノイル）アミノ]-3-メチルブタノアート（1.2g、4.62mmol）の乾燥トルエン（7mL）溶液を室温で滴下した。反応混合物を80℃で2時間加熱し、次いでこれを濃縮して体積を減らし、残渣をトルエン（15mL）に溶解した。有機層を水（40mL）で抽出し、水層を1N HClでpH 2-3に酸性化して、酢酸エチル（4×50mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濃縮してエチル6,6-ジメチル-2,4-ジオキソピペリジン-3-カルボキシラートを黄色の固体として得て、（0.7g、Y=71%）これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０１７７】
エチル6,6-ジメチル2,4-ジオキソピペリジン-3-カルボナート（0.69g、3.23mmol）を1%の水（15mL）を含むアセトニトリルに溶解し、生じる溶液を2時間還流した。乾燥まで蒸発した後に、粗製物質をイソプロピルエーテルに懸濁し、激しく撹拌して保持し、濾過してライトブラウンの固体として標記化合物（387mg、Y=85%）を得た。
【数４１】
【０１７８】
実施例8
5-フェニルピペリジン-2,4-ジオンの調製
エチルシアノ（フェニル）アセテート（14.9g、78.83mmol）を37%の塩酸（40mL）を含む無水エタノール（400mL）に溶解した。溶液を10%のPd-C（2g）で処理し、24時間のParr装置内の水素（40psi）下に保持した。生じる混合物を濾過して触媒を除去し、減圧下で乾燥まで蒸発した。残渣を酢酸エチルと共に吸い取り、15分間激しく撹拌して保持し濾過した。エチル3アミノ2-フェニルプロパノアートハイドロクロライド（11g、Y=60%）が得られた。
【数４２】
【０１７９】
エチル3-アミノ2-フェニルプロパノアートハイドロクロライド（4.38g、19.13mmol）を塩化メチレン（80ml）およびトリエチルアミン（5.86mL、2.2eq.）に懸濁した。混合物を0℃に冷却し、エチル3-クロロ-3-オキソプロパノアート（2.69mL、1.1eq.）を滴下して処理した。反応を室温で1時間保持し、塩化メチレンで希釈して、1N HClで、次いで5% NaHCO3で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥して、乾燥まで蒸発した。粗製物質をシリカゲル上でクロマトグラフし、ヘキサン／酢酸エチル1／1で溶出し、油として3-（2-エトキシカルボニル-アセチルアミノ）-2-フェニル-プロピオン酸エチルエステル（4.24g、Y=72%）を得た。
【数４３】
【０１８０】
ナトリウム（380mg、16.52mmol）をエタノール無水物（13mL）に溶解し、生じる溶液をトルエン無水物（35mL）に溶解した3-（2-エトキシカルボニル-アセチルアミノ）-2-フェニル-プロピオン酸エチルエステル（4.23g、13.76mmol）で滴下して処理した。反応を80℃で1.5時間保持した。冷却後、混合物を水で抽出した。水抽出液を2N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出して、有機層を集め、Na2SO4を通して乾燥して、乾燥まで蒸発させて、エチル2,4-ジオキソ-5-フェニルピペリジン-3-カルボキシラート（1.73g、Y=48%）を得て、さらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０１８１】
エチル2,4-ジオキソ-5-フェニルピペリジン-3-カルボキシラート（1.73g、6.63mmol）を1%の水（30mL）を含むアセトニトリルに溶解し、生じる溶液を2時間還流した。乾燥まで蒸発した後に、粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフし、塩化メチレン／メタノール92／8で溶出して、固体として標記化合物（780mg、Y=62%）を得た。
【数４４】
【０１８２】
実施例9
エチル2-（アミノメチル）-3-メチルブタノアートハイドロクロライドの調製
エチル2-シアノ-3-メチルブト-2-エノアート（5.0g、32.6mmol）を320mLのエタノール無水物に溶解した。700mgのPtO2および12mLの4M HClを添加した。反応混合物を室温で5時間（30psi）水素付加した。セライト・パッドでの濾過および溶媒の蒸発により、粗製標記化合物（定量的収率）を得た。
【数４５】
【０１８３】
類似の方法で作業することによって、および適切なシアン基の誘導体から開始することによって、以下の化合物も調製された：
エチル2-（アミノメチル）-3-メチルペンタノアートハイドロクロライド
【数４６】
【０１８４】
エチル1-（アミノメチル）シクロプロパンカルボキシラートハイドロクロライド
ESI（+）MS：m／z 144（MH+）。
【０１８５】
実施例10
エチル2-{[（3-エトキシ-3-オキソプロパノイル）アミノ]メチル｝-3-メチルブタノアートの調製
粗製エチル2-（アミノメチル）-3-メチルブタノアートハイドロクロライドを200mLの乾燥したDCMに溶解し、DIPEAを添加した（14mL、2.5 eq）。0℃に冷却した後に、エチル3-クロロ-3-オキソプロパノアートを添加した（6.3mL、35.4mmol）。室温で一晩撹拌した後に、反応混合物をDCMで希釈し水溶液で洗浄した。5%（×2）のKHSO4、aq.NaHCO3sat. sol.（×2）およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4を通して乾燥し、濾過して、乾燥まで蒸発した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc=7／3-＞1/1）により、8.35gの標的産物を得た（30.55mmol、93.4%収率）。
【数４７】
【０１８６】
類似の方法で作業することによって、および適切なハイドロクロライド誘導体から開始することによって、以下の化合物が調製された：
エチル2｛[（3-エトキシ3-オキソプロパノイル）アミノ]メチル｝-3-メチルペンタノアート
【数４８】
【０１８７】
エチル1-｛[（3-エトキシ3-オキソプロパノイル）アミノ]メチル｝シクロプロパンカルボキシラート
ESI（+）MS：m／z 258（MH+）。
【０１８８】
実施例11
5-イソプロピルピペリジン-2,4ジオンの調製
粗製エチル2-｛[（3-エトキシ3-オキソプロパノイル）アミノ]メチル｝-3-メチルブタノアート（8.35g、30.55mmol）を215mLの乾燥トルエンに溶解して100℃まで加熱した。6.9mLのナトリウムメトキシド30重量％のメタノール溶液を添加して（36mmol）、反応混合物を4時間還流した。室温に冷却した後に、有機層を水（×2）で洗浄した。水層を収集し、酸性化し（10%のHCl）、DCM（×4）で抽出した。有機層を収集して乾燥まで蒸発した。粗製を250mLの10% AcOH水溶液で処理して、3時間還流した。反応混合物をNaHCO3（-pH 7）で中和し、DCM（×5）で抽出した。有機層を収集し、乾燥して（Na2SO4）、濾過して、乾燥まで蒸発した。カラムクロマトグラフィー（DCM/EtOH=97/3）により、2.35gの標的産物を得た（15.14mmol、49.6%収率）。
【数４９】
【０１８９】
類似の方法で作業することによって、および適切なアミノエステル誘導体から開始することによって、以下の化合物が調製された：
5-sec-ブチルピペリジン-2,4-ジオン
【数５０】
【０１９０】
5-アザスピロ[2.5]オクタン-6,8-ジオン
【数５１】
【０１９１】
5,5-ジエチル・ピペリジン-2,4ジオン
【数５２】
【０１９２】
実施例12
6-ベンジルピペリジン-2,4ジオン
β-homoフェニルアラニン（9.1g、50.94mmol）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（12.2g、56.1mmol）、ジオキサン（180mL）、水（18mL）、およびトリエチルアミン（8.5mL）の混合物を一晩RTで撹拌した。濃度およびトルエンでの複数回のストリッピングの後、3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-フェニルブタン酸を油として得て、次の工程において直接使用した。これを乾燥ジクロロメタン（370mL）に溶解し、メルドラム酸（8.1 g、56-1mmol）、およびDMAP（9.7g、79mmol）をこれに添加して、混合物を-5℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（12.6g、61mmol）を添加した。添加後、反応混合物を冷蔵庫内に一晩保持した。沈殿を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、順番に10%のaqKHSO4、水、ブラインで洗浄し、次いで濃縮して粗製tert-ブチル1-ベンジル-3-（ 2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサ-5-イル）-3-オキソプロピルカルバメートを得て、これを酢酸エチル（250mL）に溶解して2時間還流した。濃縮およびジイソプロピルエーテルでの処理後、結晶化した化合物を濾過して、75%の全収率で白色粉体としてtert-ブチル2-ベンジル-4,6-ジオキソピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
【０１９３】
t-ブトキシカルボニル基は、RTで酸処理することによって（4M HClのジオキサン溶液）除去することができる。
【数５３】
【０１９４】
類似の方法で作業することによって、以下の化合物も得られた：
6-イソプロピルピペリジン-2,4-ジオン
ESI（+）MS：m／z 156（MH+）。
【０１９５】
6-メチルピペリジン-2,4-ジオン
ESI（+）MS：m／z 128（MH+）。
【０１９６】
5,5-ジメチルピペリジン-2,4-ジオン
【数５４】
【０１９７】
6-（2-フェニルエチル）ピペリジン-2,4-ジオン
ESI（+）MS：m／z 218（MH+）。
【０１９８】
実施例13
5-ベンジルピペリジン-2,4ジオンの調製
窒素下で-20℃に冷却したtert-ブチル2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボキシラート（324mg、1.5mmol）の乾燥THF（10mL）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LiHMDS）（4mLの1MのTHF溶液）を滴下した。20分の撹拌後に、3.0eqの臭化ベンジルを添加して、溶液を-20℃で2時間撹拌した。反応混合物を5%の水溶液KHSO4に注入し、DCM（×2）で抽出した。収集した（200mL）有機層に20mLのTFAを添加して、生じる溶液を室温で2時間撹拌した。蒸発の後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc 1：2）によって精製し、150mgの標的産物（0.74mmol、49%）を得た。
【数５５】
【０１９９】
類似の方法で作業することによって、および適切なハロゲン化アルキルをしようすることによって、以下の化合物が調製された：
5-イソブチルピペリジン-2,4-ジオン
【数５６】
【０２００】
5-エチルピペリジン-2,4-ジオン
【数５７】
【０２０１】
実施例14
tert-ブチル5-エチル-2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボキシラートの調製
tert-ブチル2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボキシラート（1.92g、9.0mmol）の溶液に、乾燥THF（65mL）溶液において、窒素下で-20℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LiHMDS）（27mLの1MのTHF溶液）を滴下した。20分の撹拌後に、2.53mL（4.9g、31.3mmol）のヨードエタンを添加し、溶液を-20℃で2時間撹拌した。反応混合物を5%の水溶液KHSO4に注ぎ、DCM表（×2）で抽出した。収集した有機層を水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥し、乾燥まで蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／EtOAc 1：1）によって精製し、1.4gの標的産物（5.8mmol、64%）を得た。
【０２０２】
ESI（+）MS：m／z 242（MH+）。
【０２０３】
類似の方法で作業することによって、および1-インド-3-メチルブタンを使用することによって、以下の化合物が調製された：
tert-ブチル5-イソブチル-2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボキシラート
ESI（+）MS：m／z 270（MH+）。
【０２０４】
実施例15
2-ブロモ-1-ピリジン-4-イルエタノンハイドロブロミドの調製
4-アセチルピリジン（10mL、90mmols）および48%の臭化水素酸（15mL）の氷酢酸（40mL）の撹拌溶液に、臭素（4.65mL、90のmmols）の氷酢酸（10mL）を滴下した。添加後、溶液を室温で一晩撹拌した。白い沈殿を濾過して無水エタノールで洗浄し、こうして微量のジブロモ誘導体を含む白色固体として標記化合物（22.2g、Y=90%）を得て、これを次の工程においてそれ自体を使用した。
【数５８】
【０２０５】
類似の方法で作業することによって、および4-プロピオニルピリジンから開始することによって、以下の化合物が調製された：
2-ブロモ-1-ピリジン-4-イルプロパン-1-オンヒドロブロミド
【数５９】
【０２０６】
実施例16
2-ブロモ-1-（3-フルオロピリジン-4-イル）エタノンハイドロブロミドの調製
3-フルオロピリジン（14g、144.2mmol）のTHF無水物（150mL）の撹拌溶液に、-78℃に冷却し、アルゴン下で、79.2 mL（158.6mmol）の2N溶液のリチウムジイソプロピルアミド（LDA）のn-ヘプタン、THF、エチルベンゼンを約1時間でゆっくり滴下した。2.5時間撹拌した後に、アセトアルデヒド（8.9mL、158.5mmol）の25mLのTHF無水物ガラクトースの冷却溶液（ca.0℃）をゆっくりと滴下し、反応混合物を1.5時間-78℃で撹拌した。溶液を-30℃まで暖めて、700mLの塩化アンモニウム（150g）水溶液を添加した。混合物を酢酸エチル（3×400mL）で抽出し、有機層をブライン（4×200mL）で洗浄して、硫酸ナトリウムを通して乾燥した。濃縮後、油をn−ヘキサン（40mL）で結晶化して、15.6g（76%収率）1-（3-フルオロピリジン-4-イル）エタノールが得られた。
【０２０７】
1-（3-フルオロピリジン-4-イル）エタノール（10g、70.3mmol）および市販の活性化されたMnO2（8g、92.1mmol）の混合物のトルエン（100mL）溶液を、出発原料が消失するまで乾留した。冷却後、混合物をセライト層で濾過し、ケークをトルエンで洗浄して、有機層を濃縮して3-フルオロ-4-アセチルピリジン（6.9g、70%）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０２０８】
3-フルオロ-4-アセチルピリジン（5.3g、38.1mmol）および48%の臭化水素酸（5.3ml）の氷酢酸（14ml）撹拌溶液に、臭素（2mL、38mmol）の氷酢酸（5.3ml）溶液をゆっくりかつ滴状に添加した。添加後、溶液を60℃において2.5時間撹拌し、これを冷却して酢酸エチル（70mL）を添加した。30'の撹拌後、混合物を濾過して、固体を酢酸エチルで完全に洗浄し、乾燥した。標記化合物は、82%の収率（9.4g）で得られた。
【数６０】
【０２０９】
実施例17
（7S,7R）-7-フェニル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドの調製
5-フェニルピペリジン-2,4-ジオン（556 mg、2.94mmol）および酢酸アンモニウム（603 mg、7.83mmol）のエタノール（20mL）溶液を、室温において1時間、2-ブロモ-1-ピリジン-4-イルエタノンハイドロブロミド（550 mg、1.96mmol）で処理した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、5%のNaHCO3溶液および水で洗浄した。有機層をNa2SO4を通して乾燥し、乾燥まで蒸発した。粗製物質をメチレンクロリド／メタノール9／1で溶出されるシリカゲルでクロマトグラフし、赤い泡の遊離塩基固体として所望の化合物を得た。遊離塩基をエタノールに溶解し、4N塩酸のジオキサン溶液で処理して、濾過された塩酸塩が沈澱するまで酢酸エチルで希釈し、こうして標記化合物を得た（220mg；Y=34%）。
【数６１】
【０２１０】
ラセミ（7S,7R）混合物としての標記化合物は、従来法に従ってキラルカラムクロマトグラフィーを介して、例えばCHIRALPACK（登録商標）ADカラム（2×25cm）を用いて、および混合物n−ヘキサン：エタノール=85：15で溶出することによって分離し、（7R）および（7S）鏡像異性体として所望の化合物を得たが、絶体立体化学は、決定しなかった：
解析条件：プレカラムをもつChiralpack（登録商標）ADカラム、移動相n-ヘキサン：EtOH=85：15。
【０２１１】
（7Rまたは7S）-7-フェニル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
RT 20min；e. e.98%。
【０２１２】
（7Rまたは7S）-7-フェニル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
RT 27min；e. e.96%。
【０２１３】
実施例18
6,6-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライドの調製
6,6-ジメチルピペリジン-2,4-ジオン（225mg、1.6mmol）および2-ブロモ-1-ピリジン-4-イルエタノンハイドロブロミド（300mg、1.06mmol）のエタノール（12mL）溶液を酢酸アンモニウム（329mg、4.27mmol）で処理し、室温で一晩保持した。混合物を減圧下で蒸発し、水（14mL）と共に吸って、濾過して、ピンクの遊離塩基固体として200mgの標記化合物を得た。遊離塩基をメタノール（14mL）に溶解し、4N塩酸のジオキサン（0.5mL）で処理して、塩酸塩が沈澱するまで酢酸エチルで希釈して濾過し、こうして白色固体として標記化合物（192mg、Y=64%）を得た。
【数６２】
【０２１４】
実施例19
7-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンの調製
5-イソプロピルピペリジン-2,4-ジオン（1.9g、12.24mmol）および2-ブロモ-1-ピリジン-4-イルエタノンハイドロブロミド（2.6g、9.42mmol）のエタノール（120mL）溶液の懸濁液を、室温に置いて酢酸アンモニウムで処理した（2.9g、37.7mmol）。生じる溶液を一晩撹拌した。混合物は、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、0.5M（pH=9）、NaOHで洗浄した。水層を酢酸エチル（×5）で抽出した。収集した有機層をNa2SO4を通して乾燥し、乾燥まで蒸発した。粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフし、塩化メチレン／エタノール10/1で溶出して、所望の化合物（1.4g、5.48 mmol、58.2%）を得た。
【数６３】
【０２１５】
ラセミ（7S,7R）混合物としての標記化合物を従来法に従って、たとえばCHIRALPAC（登録商標）ADカラムを使用することによって、および混合物n-ヘプタン：エタノール=78：22で溶出することによってキラルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（7R）および（7S）鏡像異性体として所望の化合物を得たが、絶体立体化学は、決定しなかった。遊離塩基をエタノールに溶解し、4N塩酸塩のジオキサン溶液で処理し、塩酸塩が沈澱するまで酢酸エチルと希釈して濾過し、こうして2つの塩酸塩鏡像異性体を得た。
【０２１６】
類似の方法で作業することによって、および適切なピペリジンジオン誘導体から開始することによって、以下の化合物が調製された：
7-sec-ブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オン
【数６４】
【０２１７】
2'-ピリジン-4-イル-5',6'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-4'（1'H）-オン
【数６５】
【０２１８】
7-イソブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数６６】
【０２１９】
7-エチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数６７】
【０２２０】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーをCHIRALPACK（登録商標）AS（5×50cm）で行った。移動相は、n-Hex／エタノール／MeOH 70：23 ：7。
【０２２１】
解析条件：Chiralpack（登録商標）ASカラム、移動相n--Hex／エタノール／MeOH 70：10：20。
【０２２２】
（7Rまたは7S）-7-エチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン。
【０２２３】
RT 5.7分；e. e.99.5%。
【０２２４】
（7Rまたは7S）-7-エチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 9.3分；e. e.97%
6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数６８】
【０２２５】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、CHIRALCELL（登録商標）OJ（5×50cm）で行った。移動相は、n-Hex／エタノール75：25であった。
【０２２６】
適切な絶対配置は、実施例6において報告され、かつ立体特異的合成によって得られた（6R）鏡像異性体と比較することによって割り当てた。
【０２２７】
（6S）-6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数６９】
【０２２８】
（6R）-6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数７０】
【０２２９】
6-イソブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数７１】
【０２３０】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物（N-Boc誘導体として）をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、CHIRALPACK（登録商標）AD（5×50cm）で行った。移動相は、エタノール／iPrOH/n-ヘプタン 60：30：10であった。
【０２３１】
解析条件：プレカラムをもつChiralpack（登録商標）ADカラム、移動相EtOH／iPrOH／n-ヘプタン 60：30：10。
【０２３２】
（6Rまたは6S）-6-イソブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オン
RT 6.3min；e. e.99%
（6Rまたは6S）-6-イソブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オン
RT 11.3min；e. e.98%
7,7-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数７２】
【０２３３】
7,7-ジエチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数７３】
【０２３４】
6-（2-フェニルエチル）-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンヒドロクロリド
【数７４】
【０２３５】
6-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンヒドロクロリド
【数７５】
【０２３６】
7-シクロヘキシル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
ESI（+）MS：m／z 296（MH+）。
【０２３７】
3-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数７６】
【０２３８】
2-(1H-ピロロ[2,3-b] ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数７７】
【０２３９】
6-ベンジル-3-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数７８】
【０２４０】
6-イソブチル-3-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数７９】
【０２４１】
類似の方法で作業することによって、および2-ブロモ-1-（3-フルオロピリジン-4-イル）エタノンハイドロブロミドおよび適切なピペリジンジオン誘導体から開始することによって、適切なおよび始まることによって、以下の化合物が調製された：
2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソプロピル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オン
【数８０】
【０２４２】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、CHIRALPACK（登録商標）AS（5×50cm）で行った。移動相は、n-Hex/EtOH/MeOH 75：18：7であった。
【０２４３】
解析条件：Chiralpack（登録商標）ASカラム、移動相n-Hex/EtOH/MeOH 70：15：15。
【０２４４】
（7Rまたは7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソプロピル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 6.2min；e. e.99.5%
（7Rまたは7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソプロピル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 9.4min；e. e.90%
2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-6-イソブチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数８１】
【０２４５】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、CHIRALCELL（登録商標）OJ（5×50cm）で行った。移動相は、n-Hex/EtOH 80：20であった。
【０２４６】
解析条件：プレカラムを持つChiralcell（登録商標）OJカラム、移動相n-Hex/EtOH 80：20。
【０２４７】
（6Rまたは6S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-6-イソブチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オンハイドロクロライド
RT 8.3min；e. e.99.4%
（6Rまたは6S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-6-イソブチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド
RT 10.2min；e. e.95%
2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソブチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数８２】
【０２４８】
純粋な鏡像異性体を得るために、Boc誘導体としてのラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、CHIRALPACKL（登録商標）AD（5×50cm）で行った。移動相は、n-Hex/EtOH 80：20であった。
【０２４９】
解析条件：Chiralpack（登録商標）ADカラム、移動相n-Hex/EtOH 85：15。
【０２５０】
（7Rまたは7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソブチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
（7Rまたは7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソブチル-1,5,6,7-テトラヒドロ4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-エチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数８３】
【０２５１】
純粋な鏡像異性体を得るために、ラセミ化合物をキラル分離に供した。キラルクロマトグラフィーは、CHIRALPACK（登録商標）AD（5×50cm）の上で行われた。移動相は、n-Hex/iPrOH/MeOH 80：5：15であった。
【０２５２】
解析条件：Chiralpack（登録商標）ADカラム、移動相-Hex／エタノール80：20。
【０２５３】
（7Rまたは7S）-7-エチル-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 9.4min；e.e. 99.5%
（7Rまたは7S）-7-エチル-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
RT 10.6min；e. e.99.5%
2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数８４】
【０２５４】
6-ベンジル-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オンハイドロクロライド
【数８５】
【０２５５】
類似の方法で作業することにより、および2-ブロモ1-（3-フルオロピリジン-4-イル）エタノンハイドロブロミドおよびN保護された（Bocとして）ピペリジンジオン誘導体から開始することによって、以下の化合物が調製された：
tert-ブチル7-エチル-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-4-オキソ1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c] ピリジン-5-カルボキシラート
【数８６】
【０２５６】
tert-ブチル7-イソブチル-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-4オキソ1,4,6,7-テトラヒドロ5H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキシラート
ESI（+）MS：m／z 388（MH+）。
【０２５７】
実施例20
2-（2-イミダゾール-1-イル-ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
2-（2-クロロピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン（200mg、0.81mmol）およびイミダゾール（332mg、4.88mmol）の混合物を250℃で撹拌した4時間後、混合物を室温で冷却し、粗製残渣を調製用逆相HPLCによって精製し、薄い茶色の固体として標記化合物を得た（200mg、88%収率）。
【数８７】
【０２５８】
類似の手順によって、以下の化合物が得られた：
2-（2-ピロリジン-1-イル-ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数８８】
【０２５９】
2-（2-ピラゾール-1-イル-ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c] ピリジン-4-オン
【数８９】
【０２６０】
2-[2-（3アミノ・-ピロリジン-1-イル）-ピリジン-4-イル]-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【数９０】
【０２６１】
実施例21
2-（2-シクロペンチルアミノ-ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
2-（2-クロロ-ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン（100mg、0.40mmol）およびシクロペンチルアミン（2.5mL）をプロセス・バイアルに配置し、テフロン（登録商標）中隔で封着してマイクロ波キャビティ内に配置した。反応混合物を250℃で10分間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（DCM -MeOH-30%NH4OH,95：5：0.5）によって精製し,白色固体として生成物を得た（42mg、35%収率）。
【数９１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
変化されたタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされ、および／または該活性と関連した細胞増殖性障害を治療するための方法であって、これらの必要な哺乳類に対して式（1）の化合物の有効な量を投与することを含む方法：
【化１】
式中、
R1は、水素原子、アミノ、アリールアミノ、C1-C6アルキルアミノ、C3-C7シクロアルキルアミノ基、または置換されていてもよい複素環基であり；
R2およびR'2は、それぞれ独立して、水素もしくはハロゲン原子、または直鎖または分枝のC1-C6アルキル基であるか；またはこれらが連結されるピリジン結合と共になって、R1およびR'2は、二価の-NH-CH=CH-基を形成していてもよく；
R3、R'3、R4、およびR'4は、それぞれ独立して、水素原子か、または直鎖または分枝のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリル-アルキル、もしくはアリールアルキルから選択される基であるか；またはR3とR3'、もしくはR4とR4'は、共になってC3-C6環状のアルキル基を形成し；
R5は、水素もしくはハロゲン原子であるか、またはこれは直鎖または分枝のC1-C6アルキル基およびこれらの薬学的許容される塩である。
【請求項２】
変化されたCdc7および／またはcdk2キナーゼ活性によって引き起こされ、および／または該活性と関連した細胞増殖性障害を治療するための、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記細胞増殖性障害が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患、および神経変性障害からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記癌が、癌腫、扁平上皮癌、骨髄球性またはリンパ様系統の造血性腫瘍、間充織起源の腫瘍、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色種、甲状腺濾胞性癌、およびカポジ肉腫からなる群より選択される請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記細胞増殖性障害が、良性前立腺過形成、家族性腺腫症ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症と関連した血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、並びに術後狭窄および再狭窄からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
これらの必要な前記哺乳類を、少なくとも１つの細胞静止剤または細胞障害剤と組み合わせて放射線療法または化学療法処方計画に供することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
これらの必要な前記哺乳類がヒトである、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記キナーゼを、請求項1において定義された化合物の有効な量と接触させることを含む、Cdc7および／またはCdk2キナーゼ活性を阻害するための方法。
【請求項９】
式（I）の化合物：
【化２】
式中、
R1は、水素原子、アミノ、アリールアミノ、C1-C6アルキルアミノ、C3-C7シクロアルキルアミノ基、または置換されていてもよい複素環基であり；
R2およびR'2は、それぞれ独立して、水素もしくはハロゲン原子、または直鎖または分枝のC1-C6アルキル基であるか；またはこれらが連結されるピリジン結合と共になって、R1およびR'2は、二価の-NH-CH=CH-基を形成していてもよく；
R3、R'3、R4、およびR'4は、それぞれ独立して、水素原子か、または直鎖または分枝のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリル-アルキル、もしくはアリールアルキルから選択される基であるか；またはR3とR3'、もしくはR4とR4'は、共になってC3-C6環状のアルキル基を形成し；
R5は、水素もしくはハロゲン原子であるか、またはこれは直鎖または分枝のC1-C6アルキル基およびこれらの薬学的許容される塩であり；
前記化合物は、2-（2-アミノピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンではないことを条件とする。
【請求項１０】
請求項9において定義された式（I）の化合物であって、R3およびR'3は、両方とも水素原子であるか、またはこれらのうちの一方は、フェニル基であり、かつ残りの一方は、水素原子であり；並びにR1、R2、R'2、R4、R'4、およびR5は、請求項9において定義されたとおりである化合物。
【請求項１１】
請求項9において定義された式（I）の化合物であって、R4およびR'4は、両方とも水素原子もしくはメチル基であるか、またはこれらのうちの一方は、メチルまたはフェニル基であり、かつ残りの一方は、水素原子であり；並びにR1、R2、R'2、R3、R'3、およびR5は、請求項9において定義されたとおりである化合物。
【請求項１２】
請求項9において定義された式（I）の化合物であって、R1、R2、およびR'2は、それぞれ独立して、水素またはハロゲン原子であり；R5は、水素原子またはメチル基であり、R3、R'3、R4、およびR'4は、上記定義されたとおりである化合物。
【請求項１３】
請求項9において定義された式（I）の化合物であって、以下からなる群より選択される、任意にこれらの薬学的に許容される塩の形態の化合物：
2-（1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
2-ピリジン-4-イル-1,5、6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
3-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
2-（1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（6S）-6-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（6R,6S）-6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（6Rまたは6S）-6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（6Rまたは6S）-6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（6R,6S）-6-（2-フェニルエチル）-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
（7R,7S）-7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
（7Rまたは7S）-7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（7Rまたは7S）-7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（6R,6S）-6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
（7R,7S）-7-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（6R,6S）-6-シクロプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（6R,6S）-6-シクロヘキシル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（7R,7S）-7-イソプロピル-2-ピリジン4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（7R,7S）-7-sec-ブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2'-ピリジン-4-イル-5',6'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-4'（1'H）-オン；
（7R,7S）-7-イソブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
（7R,7S）-7-エチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
7,7-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
7,7-ジエチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
（7R,7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソプロピル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（7R,7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソブチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（7R,7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-エチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンおよび、
2-[2-シクロペンチルアミノ）ピリジン-4-イル]-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン。
【請求項１４】
請求項1において定義された式（I）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩の治療上有効な量と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、キャリア、および／または希釈液とを含む薬学的組成物。
【請求項１５】
1つまたは複数の化学療法薬をさらに含む、請求項14に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
抗癌治療において同時に、別々に、または連続して使用するための、請求項1において定義された式（I）の化合物もしくはこれらの薬学的に許容される塩、または請求項14において定義された薬学的組成物を含む製品またはキット。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項1において定義された式（I）の化合物またはこれらの薬学的許容される塩。
【請求項１８】
抗腫瘍活性をもつ医薬の製造における、請求項1において定義された式（I）の化合物の使用またはこれらの薬学的許容される塩の使用。
【請求項１】
変化されたタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされ、および／または該活性と関連した細胞増殖性障害を治療するための方法であって、これらの必要な哺乳類に対して式（1）の化合物の有効な量を投与することを含む方法：
【化１】
式中、
R1は、水素原子、アミノ、アリールアミノ、C1-C6アルキルアミノ、C3-C7シクロアルキルアミノ基、または置換されていてもよい複素環基であり；
R2およびR'2は、それぞれ独立して、水素もしくはハロゲン原子、または直鎖または分枝のC1-C6アルキル基であるか；またはこれらが連結されるピリジン結合と共になって、R1およびR'2は、二価の-NH-CH=CH-基を形成していてもよく；
R3、R'3、R4、およびR'4は、それぞれ独立して、水素原子か、または直鎖または分枝のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリル-アルキル、もしくはアリールアルキルから選択される基であるか；またはR3とR3'、もしくはR4とR4'は、共になってC3-C6環状のアルキル基を形成し；
R5は、水素もしくはハロゲン原子であるか、またはこれは直鎖または分枝のC1-C6アルキル基およびこれらの薬学的許容される塩である。
【請求項２】
変化されたCdc7および／またはcdk2キナーゼ活性によって引き起こされ、および／または該活性と関連した細胞増殖性障害を治療するための、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記細胞増殖性障害が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患、および神経変性障害からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記癌が、癌腫、扁平上皮癌、骨髄球性またはリンパ様系統の造血性腫瘍、間充織起源の腫瘍、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色種、甲状腺濾胞性癌、およびカポジ肉腫からなる群より選択される請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記細胞増殖性障害が、良性前立腺過形成、家族性腺腫症ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症と関連した血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、並びに術後狭窄および再狭窄からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
これらの必要な前記哺乳類を、少なくとも１つの細胞静止剤または細胞障害剤と組み合わせて放射線療法または化学療法処方計画に供することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
これらの必要な前記哺乳類がヒトである、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記キナーゼを、請求項1において定義された化合物の有効な量と接触させることを含む、Cdc7および／またはCdk2キナーゼ活性を阻害するための方法。
【請求項９】
式（I）の化合物：
【化２】
式中、
R1は、水素原子、アミノ、アリールアミノ、C1-C6アルキルアミノ、C3-C7シクロアルキルアミノ基、または置換されていてもよい複素環基であり；
R2およびR'2は、それぞれ独立して、水素もしくはハロゲン原子、または直鎖または分枝のC1-C6アルキル基であるか；またはこれらが連結されるピリジン結合と共になって、R1およびR'2は、二価の-NH-CH=CH-基を形成していてもよく；
R3、R'3、R4、およびR'4は、それぞれ独立して、水素原子か、または直鎖または分枝のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリル-アルキル、もしくはアリールアルキルから選択される基であるか；またはR3とR3'、もしくはR4とR4'は、共になってC3-C6環状のアルキル基を形成し；
R5は、水素もしくはハロゲン原子であるか、またはこれは直鎖または分枝のC1-C6アルキル基およびこれらの薬学的許容される塩であり；
前記化合物は、2-（2-アミノピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンではないことを条件とする。
【請求項１０】
請求項9において定義された式（I）の化合物であって、R3およびR'3は、両方とも水素原子であるか、またはこれらのうちの一方は、フェニル基であり、かつ残りの一方は、水素原子であり；並びにR1、R2、R'2、R4、R'4、およびR5は、請求項9において定義されたとおりである化合物。
【請求項１１】
請求項9において定義された式（I）の化合物であって、R4およびR'4は、両方とも水素原子もしくはメチル基であるか、またはこれらのうちの一方は、メチルまたはフェニル基であり、かつ残りの一方は、水素原子であり；並びにR1、R2、R'2、R3、R'3、およびR5は、請求項9において定義されたとおりである化合物。
【請求項１２】
請求項9において定義された式（I）の化合物であって、R1、R2、およびR'2は、それぞれ独立して、水素またはハロゲン原子であり；R5は、水素原子またはメチル基であり、R3、R'3、R4、およびR'4は、上記定義されたとおりである化合物。
【請求項１３】
請求項9において定義された式（I）の化合物であって、以下からなる群より選択される、任意にこれらの薬学的に許容される塩の形態の化合物：
2-（1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
2-ピリジン-4-イル-1,5、6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
3-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
2-（1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル）-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（6S）-6-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（6R,6S）-6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（6Rまたは6S）-6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（6Rまたは6S）-6-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（6R,6S）-6-（2-フェニルエチル）-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
（7R,7S）-7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
（7Rまたは7S）-7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（7Rまたは7S）-7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（6R,6S）-6-イソプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
（7R,7S）-7-ベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（6R,6S）-6-シクロプロピル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（6R,6S）-6-シクロヘキシル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（7R,7S）-7-イソプロピル-2-ピリジン4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（7R,7S）-7-sec-ブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2'-ピリジン-4-イル-5',6'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-4'（1'H）-オン；
（7R,7S）-7-イソブチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
（7R,7S）-7-エチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
7,7-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
7,7-ジエチル-2-ピリジン-4-イル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンハイドロクロライド；
（7R,7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソプロピル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（7R,7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-イソブチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
（7R,7S）-2-（3-フルオロピリジン-4-イル）-7-エチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンおよび、
2-[2-シクロペンチルアミノ）ピリジン-4-イル]-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン。
【請求項１４】
請求項1において定義された式（I）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩の治療上有効な量と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、キャリア、および／または希釈液とを含む薬学的組成物。
【請求項１５】
1つまたは複数の化学療法薬をさらに含む、請求項14に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
抗癌治療において同時に、別々に、または連続して使用するための、請求項1において定義された式（I）の化合物もしくはこれらの薬学的に許容される塩、または請求項14において定義された薬学的組成物を含む製品またはキット。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項1において定義された式（I）の化合物またはこれらの薬学的許容される塩。
【請求項１８】
抗腫瘍活性をもつ医薬の製造における、請求項1において定義された式（I）の化合物の使用またはこれらの薬学的許容される塩の使用。
【公表番号】特表２００７−５０１８２５（Ｐ２００７−５０１８２５Ａ）
【公表日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２２９６３（Ｐ２００６−５２２９６３）
【出願日】平成１６年８月６日（２００４．８．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８８１１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１３９８６
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５０４２１８５７６）ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月６日（２００４．８．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８８１１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１３９８６
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５０４２１８５７６）ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー (7)
【Ｆターム（参考）】
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