キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害することによりＢＴＫ活性を阻害する方法、ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害してＢＴＫ活性を阻害することにより患者を治療する方法、ＢＴＫに結合する化学実体および阻害錯体が提供されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体を投与するステップおよびＢＴＫ結合化学実体にＢＴＫとの阻害錯体を形成させるステップを含むＢＴＫキナーゼ活性を阻害する方法において、阻害錯体中でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が阻害されている、方法。
【請求項２】
ＢＴＫ結合化学物質がキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が阻害されている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が阻害されている、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
２つ以上のＢＴＫ結合化学実体が投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＳｒｃについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、ＦｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｃｋについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
ＢＴＫ結合化学実体が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、
【化１】
という構造式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラックおよびその混合物の中から選択されており、式中、
− Ｒは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールであり；
− Ｍは、共有結合および−ＣＨ＝ＣＨ−の中から選択され、
− Ｑは、
【化２】
の中から選択され、ここで
・Ｒ10およびＲ11は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルキルの中から独立して選択され；かつ
・Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は各々、
水素、
Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、
フェニル、
モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択された置換フェニルであって、置換基がヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルコキシ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、およびアミノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択されている、置換フェニル、
ヘテロアリール、および
モノ、ジおよびトリ置換ヘテロアリールの中から選択された置換ヘテロアリールであって、置換基がヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ベルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルコキシ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、およびアミノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択されている、置換ヘテロアリール、
の中から独立して選択されており；かつ
− Ｚは、任意に置換されたフェニレンおよび任意に置換されたピリジリデンの中から選択され；
− Ｗは、イミダゾ［１，２−Ａ］ピラジン基以外の任意に置換されたヘテロアリール基であり；かつ
− Ｄは、水素以外の水素結合供与体であり、
ただしここで、構造式１の化合物が（４｛６−〔４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−ピラジン−２−イル｝−フェニル−ピペジリン−１−イル−メタノンでないことが条件となっている、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｚがオルト−フェニレン、メタ−フェニレン、パラ−フェニレン、オルト−ピリジリデン、メタ−ピリジリデンおよびパラ−ピリジリデンの中から選択され、その各々が、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシの中から選択された基で任意に置換されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｚが、メタ−フェニレンおよび、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択された基で置換されたメタ−フェニレンの中から選択されている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｚが、メタ−フェニレンおよび低級アルキルおよびハロの中から選択された基で置換されたメタ−フェニレンの中から選択されている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｚが、メタ−フェニレンおよびメチルおよびハロの中から選択された基で置換されたメタ−フェニレンの中から選択されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｍが共有結合である、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｍが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
構造式１の化合物が
【化３】
という構造式２の化合物の中から選択されており、式中
− Ｒ3は、任意に置換されたピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソプロピルの中から選択され；
− Ｘは、ＣＨおよびＮの中から選択され；
− Ｒ1およびＲ2は、それらのうちの少なくとも１つが水素でないことを条件として、水素、低級アルキルおよびハロの中から独立して選択されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
ＸがＣＨである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＸがＮである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ1およびＲ2が水素、メチルおよびフルオロの中から独立して選択されている、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ1がメチルおよびフルオロの中から選択され、Ｒ2が水素である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ1およびＲ2がメチルおよびフルオロの中から独立して選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
Ｗが、水素結合アクセプタをさらに含む任意に置換されたヘテロアリール基である、請求項１０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
【化４】
が、
【化５】
【化６】
【化７】
の中から選択され、その各々が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換された低級アルコキシの中から選択された１個または２個の基で任意に置換されており、式中
− Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択され；
− Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は水素および任意に置換された低級アルキルの中から独立して選択され；かつ
− Ｒ20は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択されている、
請求項１０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21およびＲ22が、水素および低級アルキルの中から独立して選択されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ20が水素である、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
【化８】
が、
【化９】
を含み、式中、
− ＹはＮおよびＣＲ21の中から選択され；かつ
− Ｒ16、Ｒ21およびＲ22は、水素および任意に置換された低級アルキルの中から独立して選択される、
請求項１０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｄが−ＮＨＲ9であり、式中Ｒ9は任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されている、請求項１０〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｄが−Ｎ（Ｈ）−Ｂ−Ｌ−Ｇであり、式中、Ｂは、任意に置換されたフェニレン、任意に置換されたピリジリデン、任意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、
【化１０】
の中から選択され、式中、
− ＊は、基−Ｌ−Ｇおよび破壊原子価に対する付着点を表わし；
−
【化１１】
は、アミノ基に対する付着点を表わし；
− Ｘ1は、ＮおよびＣＲ31の中から選択され；
− Ｘ2は、ＮおよびＣＲ31の中から選択され；かつ
− Ｘ3は、ＮおよびＣＲ31の中から選択され；かつここでＸ1、Ｘ2およびＸ3のうちの１つ以下のものがＮであり、
− Ｒ30は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換された低級アルコキシの中から選択され；
− Ｒ31は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換された低級アルコキシの中から選択され；
− Ｌは、任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−Ｏ−で任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ）−、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−；および−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−；および
− Ｇは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバミミドイル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されている、請求項１０〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
構造式１の化合物が
【化１２】
という構造式３の化合物の中から選択されている、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
構造式１の化合物が、
【化１３】
という構造式４の化合物の中から選択されている、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
構造式１の化合物が、
【化１４】
という構造式５の化合物の中から選択されており、式中、
Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択されている、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
構造式１の化合物が、
【化１５】
という構造式６の化合物の中から選択されており、式中、
Ｒ4は水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択されている、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
Ｂが、オルトフェニレン、メタ−フェニレン、パラ−フェニレン、オルト−ピリジリデン、メタ−ピリジリデン、パラ−ピリジリデン、
【化１６】
の中から選択される、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｂがパラ−フェニレンおよびメタ−フェニレンの中から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｂがメタ−フェニレンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｂが
【化１７】
の中から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15が、各々水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびフェニルの中から独立して選択されている、請求項１０〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ13が水素およびＣ1−Ｃ6アルキルの中から選択されている、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒが、
− フェニル、
− モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換フェニル、
− ピリジル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリジル、
− ピリミジニル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリミジニル、
− ピラジニル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピラジニル、
− ピリダジニル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリダジニル、
− オキサゾール−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換オキサゾール−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換オキサゾール−２−イル１、
− ２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換２Ｈ−ピラゾール−３−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
− ［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
− イソキサゾール−５−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換イソオキサゾール−５−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換イソオキサゾール−５−イル、
− ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
− ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、
− ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されており、インドール環のアミン窒素が任意に置換された低級アルキル基で任意に置換されている置換４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
− １Ｈ−インドール−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換１Ｈ−インドール−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されており、インドール環のアミン窒素が任意に置換された低級アルキル基で任意に置換されている置換１Ｈ−インドール−２−イル、
− ベンゾフラン−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換ベンゾフラン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ベンゾフラン−２−イル、
− ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、および、
− モノ、ジおよびトリ置換ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
の中から選択されている、請求項１０〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒが、
− フェニル
− モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換フェニル、
− ピリジル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリジル、
− オキサゾール−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換オキサゾール−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換オキサゾール−２−イル１、
− ２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換２Ｈ−ピラゾール−３−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
− ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
− ［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
− イソキサゾール−５−イル、および
− モノ、ジおよびトリ置換イソオキサゾール−５−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換イソキサゾール−５−イル、
の中から選択されている、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒが、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルならびに、モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、の中から選択されている、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒが、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルならびに、モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され置換基が低級アルキルである置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、の中から選択されている、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒが、モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択された置換フェニルであり、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒが、モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択された置換フェニルであり、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒが４−低級アルキル−フェニル−である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒが４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒが４−イソ−プロピル−フェニルである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒが任意に置換されたピペリジニルで置換されたフェニルである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
構造式１の化合物が
【化１８】
という構造式７の化合物の中から選択され、式中、
− ＸはＮおよびＣＨから選択され；
− ＵはＮおよびＣＲ41から選択され；
− Ｒ41は、水素、ハロ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、スルフヒドリル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、カルボキシ、アミノカルボニル、および任意に置換されたアミノの中から選択されており；かつ
− Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されている、請求項３２に記載の方法。
【請求項５１】
構造式１の化合物が
【化１９】
という構造式８の化合物の中から選択され、式中、
− ＸはＮおよびＣＨから選択され；
− ＵはＮおよびＣＲ41から選択され、
− Ｒ41は、水素、ハロ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、スルフヒドリル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、カルボキシ、アミノカルボニル、および任意に置換されたアミノの中から選択されており；
− Ｒ5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されている、請求項３３に記載の方法。
【請求項５２】
Ｌが、任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルケン、−Ｏ−で任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−；および−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−の中から選択されている、請求項２９〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
Ｌが、共有結合、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ＝Ｏ）−の中から選択されている、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｌが、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ＝Ｏ）−の中から選択されている、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
構造式１の化合物が
【化２０】
という構造式９の化合物の中から選択されており、式中、ｆは、０、１および２の中から選択されている、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
構造式１の化合物が、
【化２１】
という構造式１０の化合物の中から選択されている、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
構造式１の化合物が、
【化２２】
という構造式１１の化合物の中から選択されており、式中ｆは、０、１および２の中から選択されている、請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
構造式１の化合物が、
【化２３】
という構造式１２の化合物の中から選択されている、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
Ｇ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｆ−基が環の３位に付着されている、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
Ｇ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｆ−基が環の４位に付着されている、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
Ｇが、
− 水素、
− ヒドロキシ、
− −ＮＲ7Ｒ8（なおここでＲ7およびＲ8は、水素、任意に置換されたアシルおよび任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されているか；そうでなければＲ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、任意にはさらにＮ、ＯおよびＳの中から選択された１つまたは２つの付加的なヘテロ原子を含む任意に置換された５〜７員の窒素含有シクロアルキルを形成する）；
− 任意に置換された５，６−ジヒドロ８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、
− 低級アルコキシ、および
− １Ｈ−テトラゾール−５−イル、
の中から選択されている、請求項２９〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
Ｇが、
− 水素、
− ヒドロキシ、
− Ｎ−メチルエタノールアミノ、
− 任意に置換されたモルホリン−４−イル、
− 任意に置換されたピペラジン−１−イル、および
− 任意に置換されたホモピペラジン−１−イル、
の中から選択されている、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｇが、
− 水素、
− モルホリン−４−イル、
− ４−アシル−ピペラジン−１−イル、
− ４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル、
− ３−オキソ−ピペラジン−１−イル、
− ホモピペラジン−１−イル、および
− ４−低級アルキル−ホモピペラジン−１−イル、
の中から選択されている、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
構造式１の化合物が、
【化２４】
という構造式１３の化合物の中から選択されており、式中、
Ｒ7およびＲ8は、水素および任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されており；そうでなければＲ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、任意にはさらにＮ、ＯおよびＳの中から選択された１つまたは２つの付加的なヘテロ原子を含む任意に置換された５〜７員の窒素含有シクロアルキルを形成する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
構造式１の化合物が、
【化２５】
という構造式１４の化合物の中から選択されており、式中、Ｒ7およびＲ8は、水素および任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの中から独立して選択されており；そうでなければＲ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、任意にはさらにＮ、ＯおよびＳの中から選択された１つまたは２つの付加的なヘテロ原子を含む任意に置換された５〜７員の窒素含有シクロアルキルを形成する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、任意に置換されたモルホリン−４−イルおよび任意に置換されたピペラジン−１−イル−環の中から選択された５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、モルホリン−４−イル、４−アシル−ピペラジン−１−イルおよび４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルの中から選択された５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
構造式１の化合物が、
【化２６】
という構造式１５の化合物の中から選択されており、式中、
− Ｘは、ＮおよびＣＨの中から選択され、
− Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択され；
− Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択され；
− Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択され；かつ
− Ｒ22は、水素および任意に置換された低級アルキルの中から選択されている、
請求項２９に記載の方法。
【請求項６９】
構造式１の化合物が、
【化２７】
という構造式１６の化合物の中から選択されており、式中、
− Ｘは、ＮおよびＣＨの中から選択され、
− Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択され；
− Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択され；
− Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択され；かつ
− Ｒ22は、水素および任意に置換された低級アルキルの中から選択されている、
請求項２９に記載の方法。
【請求項７０】
構造式１の化合物が、
【化２８】
という構造式１７の化合物の中から選択されており、式中、
− Ｘは、ＮおよびＣＨの中から選択され、
− Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択され；
− Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択され；
− Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択され；かつ
− Ｒ22は、水素および任意に置換された低級アルキルの中から選択されている、
請求項２９に記載の方法。
【請求項７１】
構造式１の化合物が、
【化２９】
という構造式１８の化合物の中から選択されており、式中、
− Ｘは、ＮおよびＣＨの中から選択され、
− Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択され；
− Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択され；
− Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択され；かつ
− Ｒ22は、水素および任意に置換された低級アルキルの中から選択されている、
請求項２９に記載の方法。
【請求項７２】
Ｌが共有結合であり、Ｇが水素である、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
ｆが０である請求項５５〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
ＵがＣＲ41である、請求項５０〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ5が水素、任意に置換されたピペリジニルおよび低級アルキルの中から選択されている、請求項５０〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ5が水素、任意に置換されたピペリジニル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの中から選択されている、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ5がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ22が水素およびメチルの中から選択されている、請求項３０〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ22が水素である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学検定において１０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項１０〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学検定において１マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学検定において０．１マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂ細胞活性の阻害についての検定において１０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項１０〜８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体がＢ細胞活性の阻害についての検定において１マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体がＢ細胞活性の阻害についての検定において５００ナノモル以下のＩＣ５０を示す、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂ細胞増殖の阻害についての検定において少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が示すＩＣ５０値よりも少なくとも３倍大きいＩＣ５０値を、Ｔ細胞増殖の阻害についての検定において示す、請求項１０〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂ細胞増殖の阻害についての検定において少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が示すＩＣ５０値よりも少なくとも５倍大きいＩＣ５０値を、Ｔ細胞増殖の阻害についての検定において示す、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂ細胞増殖の阻害についての検定において少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が示すＩＣ５０値よりも少なくとも１０倍大きいＩＣ５０値を、Ｔ細胞増殖の阻害についての検定において示す、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂ−ＡＬＬ細胞生存率検定において１０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項１０〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
Ｙ５５１のリン酸化を阻害することによりＢＴＫを阻害する化学実体を同定する方法において、
− ＢＴＫ結合化学実体を提供し、ＢＴＫ結合化学実体にＢＴＫとの錯体を形成させるステップ、
− ＢＴＫキナーゼ活性化が、ＢＴＫに対する化学実体の結合の結果として阻害されていることを判定するステップ、および
− 錯体内のＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が阻害されていることを判定し、かくして、Ｙ５５１のリン酸化を阻害するＢＴＫ阻害物質としてＢＴＫ結合化学実体を同定するステップ、
を含む方法。
【請求項９１】
ＢＴＫ結合化学実体がキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が阻害されている、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が阻害されている、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
ＢＴＫ結合化学実体が請求項１０で請求されている化学実体である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９５】
ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項９０に記載の方法。
【請求項９６】
ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項９０に記載の方法。
【請求項９７】
ＳｒｃについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、ＦｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｃｋについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９８】
ＢＴＫ結合化学実体が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項９２に記載の方法。
【請求項９９】
ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害する化学実体を同定する方法において、
− ＢＴＫ結合化学実体を提供し、ＢＴＫ結合化学実体にＢＴＫとの錯体を形成させるステップ、
− ＢＴＫのＹ５５１をリン酸化する能力をもつキナーゼに錯体を暴露するステップ、および
− キナーゼによりＹ５５１のリン酸化を検定するステップ、
を含む方法であって、キナーゼによるＹ５５１のリン酸化が削減され、ＢＴＫ結合化学実体がＢＴＫのＹ５５１のリン酸化阻害物質として同定される方法。
【請求項１００】
ＢＴＫ結合化学物質がキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しないことを判定するステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が阻害されていることを判定するステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が阻害されていることを判定するステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
ＢＴＫ結合化学実体が請求項１０で請求されている化学実体である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０４】
請求項９９の方法によって同定される少なくとも１つの化学実体。
【請求項１０５】
ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害することを判定するステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０６】
ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害することを判定するステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０７】
Ｓｒｃの阻害についてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｆｙｎの阻害についてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎの阻害についてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｃｋの阻害についてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であることを判定するステップをさらに含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０８】
ＢＴＫ結合化学実体が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害することを判定するステップをさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０９】
ＢＴＫ活性の阻害に対する応答性をもつ少なくとも１つの疾病を患う哺乳動物を治療する方法において、有効量の少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質を哺乳動物に投与するステップを含み、少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、ＢＴＫとの阻害錯体を形成することによってＢＴＫキナーゼ活性を阻害し、阻害錯体中でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が有意に阻害されている方法。
【請求項１１０】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、キナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が有意に阻害されている、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害されている、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１３】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、請求項１０で請求されている化学実体である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１４】
２つ以上のＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が投与される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１５】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１６】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１７】
Ｓｒｃについての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｓｒｃの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｆｙｎの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｃｋの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１８】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１９】
Ｂ細胞増殖の増大を特徴とする少なくとも１つの疾病を患う哺乳動物を治療する方法において、有効量の少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質を哺乳動物に投与するステップを含み、阻害物質が、ＢＴＫとの阻害錯体を形成することによってＢＴＫキナーゼ活性を阻害し、阻害錯体中でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が有意に阻害されている方法。
【請求項１２０】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、キナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が有意に阻害されている、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２２】
ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害されている、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２３】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、請求項１０で請求されている化学実体である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２４】
２つ以上のＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が投与される、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２５】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２６】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２７】
Ｓｒｃについての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｓｒｃの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｆｙｎの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｃｋの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２８】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２９】
ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が有意に阻害されている、ＢＴＫ阻害物質およびＢＴＫを含む錯体。
【請求項１３０】
ＢＴＫ阻害物質がキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない化学実体である、請求項１２９に記載の錯体。
【請求項１３１】
ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が有意に阻害されている、請求項１２９に記載の錯体。
【請求項１３２】
ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害されている、請求項１２９に記載の錯体。
【請求項１３３】
ＢＴＫ阻害物質が請求項１０で請求されている化学実体である、請求項１２９に記載の錯体。
【請求項１３４】
ＢＴＫ阻害物質が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１２９に記載の錯体。
【請求項１３５】
ＢＴＫ阻害物質が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１２９に記載の錯体。
【請求項１３６】
Ｓｒｃの阻害についてのＢＴＫ阻害物質のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｆｙｎの阻害についてのＢＴＫ阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎの阻害についてのＢＴＫ阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｃｋの阻害についてのＢＴＫ阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項１３０に記載の錯体。
【請求項１３７】
ＢＴＫ阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項１３１に記載の錯体。
【請求項１３８】
− 約３０００ダルトン未満の分子量；および
− １０マイクロモル以下というＩＣ５０により表現されるＢＴＫに対する結合親和力、
を有し、ＢＴＫに対する前記少なくとも１つの化学実体の前記結合が、請求項１０に記載の少なくとも１つの化学実体により阻害されている、ＢＴＫに結合する少なくとも１つの化学実体。
【請求項１３９】
ＢＴＫに対する少なくとも１つの化学実体の結合により、ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が有意に阻害されている阻害錯体が形成される、請求項１３８に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項１４０】
キナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項１３８に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１４１】
阻害錯体の中でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が有意に阻害されている、請求項１３９に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１４２】
阻害錯体の中でＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害されている、請求項１３９に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１４３】
１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１３８に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１４４】
１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１３８に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１４５】
ＳｒｃについてのそのＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、ＦｙｎについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｙｎについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｃｋについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項１４０に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１４６】
１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項１４１に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１４７】
− 約３０００ダルトン未満の分子量；および
− １０マイクロモル以下というＩＣ５０により表現されるＢＴＫに対する結合親和力、
を有し、ＢＴＫに対する前記少なくとも１つの化学実体の前記結合が、ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害している、ＢＴＫに結合する少なくとも１つの化学実体。
【請求項１４８】
キナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１４９】
阻害錯体の中でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が有意に阻害されている、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１５０】
阻害錯体の中でＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害されている、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１５１】
請求項１０で請求されている化学実体である、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１５２】
１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１５３】
１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１５４】
ＳｒｃについてのそのＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、ＦｙｎについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｙｎについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｃｋについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項１４８に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１５５】
１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項１４９に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１５６】
ＢＴＫキナーゼ活性を阻害することを目的とする、内部でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が阻害されているＢＴＫとの阻害錯体を形成する少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体の使用。
【請求項１５７】
Ｂ細胞増殖の増加を特徴とする少なくとも１つの疾病の治療を目的とする、内部でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が有意に阻害されているＢＴＫとの阻害錯体を形成することによりＢＴＫキナーゼ活性を阻害する少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質の使用。
【請求項１】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体を投与するステップおよびＢＴＫ結合化学実体にＢＴＫとの阻害錯体を形成させるステップを含むＢＴＫキナーゼ活性を阻害する方法において、阻害錯体中でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が阻害されている、方法。
【請求項２】
ＢＴＫ結合化学物質がキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が阻害されている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が阻害されている、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
２つ以上のＢＴＫ結合化学実体が投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＳｒｃについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、ＦｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｃｋについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
ＢＴＫ結合化学実体が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、
【化１】
という構造式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラックおよびその混合物の中から選択されており、式中、
− Ｒは、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールであり；
− Ｍは、共有結合および−ＣＨ＝ＣＨ−の中から選択され、
− Ｑは、
【化２】
の中から選択され、ここで
・Ｒ10およびＲ11は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルキルの中から独立して選択され；かつ
・Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は各々、
水素、
Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、
フェニル、
モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択された置換フェニルであって、置換基がヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルコキシ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、およびアミノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択されている、置換フェニル、
ヘテロアリール、および
モノ、ジおよびトリ置換ヘテロアリールの中から選択された置換ヘテロアリールであって、置換基がヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ベルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルコキシ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、およびアミノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択されている、置換ヘテロアリール、
の中から独立して選択されており；かつ
− Ｚは、任意に置換されたフェニレンおよび任意に置換されたピリジリデンの中から選択され；
− Ｗは、イミダゾ［１，２−Ａ］ピラジン基以外の任意に置換されたヘテロアリール基であり；かつ
− Ｄは、水素以外の水素結合供与体であり、
ただしここで、構造式１の化合物が（４｛６−〔４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ〕−ピラジン−２−イル｝−フェニル−ピペジリン−１−イル−メタノンでないことが条件となっている、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｚがオルト−フェニレン、メタ−フェニレン、パラ−フェニレン、オルト−ピリジリデン、メタ−ピリジリデンおよびパラ−ピリジリデンの中から選択され、その各々が、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシの中から選択された基で任意に置換されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｚが、メタ−フェニレンおよび、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択された基で置換されたメタ−フェニレンの中から選択されている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｚが、メタ−フェニレンおよび低級アルキルおよびハロの中から選択された基で置換されたメタ−フェニレンの中から選択されている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｚが、メタ−フェニレンおよびメチルおよびハロの中から選択された基で置換されたメタ−フェニレンの中から選択されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｍが共有結合である、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｍが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
構造式１の化合物が
【化３】
という構造式２の化合物の中から選択されており、式中
− Ｒ3は、任意に置換されたピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソプロピルの中から選択され；
− Ｘは、ＣＨおよびＮの中から選択され；
− Ｒ1およびＲ2は、それらのうちの少なくとも１つが水素でないことを条件として、水素、低級アルキルおよびハロの中から独立して選択されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
ＸがＣＨである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＸがＮである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ1およびＲ2が水素、メチルおよびフルオロの中から独立して選択されている、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ1がメチルおよびフルオロの中から選択され、Ｒ2が水素である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ1およびＲ2がメチルおよびフルオロの中から独立して選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
Ｗが、水素結合アクセプタをさらに含む任意に置換されたヘテロアリール基である、請求項１０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
【化４】
が、
【化５】
【化６】
【化７】
の中から選択され、その各々が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換された低級アルコキシの中から選択された１個または２個の基で任意に置換されており、式中
− Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択され；
− Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は水素および任意に置換された低級アルキルの中から独立して選択され；かつ
− Ｒ20は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択されている、
請求項１０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21およびＲ22が、水素および低級アルキルの中から独立して選択されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ20が水素である、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
【化８】
が、
【化９】
を含み、式中、
− ＹはＮおよびＣＲ21の中から選択され；かつ
− Ｒ16、Ｒ21およびＲ22は、水素および任意に置換された低級アルキルの中から独立して選択される、
請求項１０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｄが−ＮＨＲ9であり、式中Ｒ9は任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されている、請求項１０〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｄが−Ｎ（Ｈ）−Ｂ−Ｌ−Ｇであり、式中、Ｂは、任意に置換されたフェニレン、任意に置換されたピリジリデン、任意に置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、
【化１０】
の中から選択され、式中、
− ＊は、基−Ｌ−Ｇおよび破壊原子価に対する付着点を表わし；
−
【化１１】
は、アミノ基に対する付着点を表わし；
− Ｘ1は、ＮおよびＣＲ31の中から選択され；
− Ｘ2は、ＮおよびＣＲ31の中から選択され；かつ
− Ｘ3は、ＮおよびＣＲ31の中から選択され；かつここでＸ1、Ｘ2およびＸ3のうちの１つ以下のものがＮであり、
− Ｒ30は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換された低級アルコキシの中から選択され；
− Ｒ31は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換された低級アルコキシの中から選択され；
− Ｌは、任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−Ｏ−で任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ）−、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−；および−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−；および
− Ｇは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバミミドイル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されている、請求項１０〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
構造式１の化合物が
【化１２】
という構造式３の化合物の中から選択されている、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
構造式１の化合物が、
【化１３】
という構造式４の化合物の中から選択されている、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
構造式１の化合物が、
【化１４】
という構造式５の化合物の中から選択されており、式中、
Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択されている、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
構造式１の化合物が、
【化１５】
という構造式６の化合物の中から選択されており、式中、
Ｒ4は水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択されている、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
Ｂが、オルトフェニレン、メタ−フェニレン、パラ−フェニレン、オルト−ピリジリデン、メタ−ピリジリデン、パラ−ピリジリデン、
【化１６】
の中から選択される、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｂがパラ−フェニレンおよびメタ−フェニレンの中から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｂがメタ−フェニレンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｂが
【化１７】
の中から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15が、各々水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびフェニルの中から独立して選択されている、請求項１０〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ13が水素およびＣ1−Ｃ6アルキルの中から選択されている、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒが、
− フェニル、
− モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換フェニル、
− ピリジル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリジル、
− ピリミジニル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリミジニル、
− ピラジニル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピラジニル、
− ピリダジニル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリダジニル、
− オキサゾール−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換オキサゾール−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換オキサゾール−２−イル１、
− ２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換２Ｈ−ピラゾール−３−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
− ［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
− イソキサゾール−５−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換イソオキサゾール−５−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換イソオキサゾール−５−イル、
− ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
− ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、
− ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されており、インドール環のアミン窒素が任意に置換された低級アルキル基で任意に置換されている置換４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、
− １Ｈ−インドール−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換１Ｈ−インドール−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されており、インドール環のアミン窒素が任意に置換された低級アルキル基で任意に置換されている置換１Ｈ−インドール−２−イル、
− ベンゾフラン−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換ベンゾフラン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ベンゾフラン−２−イル、
− ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、および、
− モノ、ジおよびトリ置換ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
の中から選択されている、請求項１０〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒが、
− フェニル
− モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換フェニル、
− ピリジル、
− モノ、ジおよびトリ置換ピリジルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換ピリジル、
− オキサゾール−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換オキサゾール−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換オキサゾール−２−イル１、
− ２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換２Ｈ−ピラゾール−３−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
− ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、
− ［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
− モノ、ジおよびトリ置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、
− イソキサゾール−５−イル、および
− モノ、ジおよびトリ置換イソオキサゾール−５−イルの中から選択され、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換イソキサゾール−５−イル、
の中から選択されている、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒが、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルならびに、モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、の中から選択されている、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒが、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルならびに、モノ、ジおよびトリ置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルの中から選択され置換基が低級アルキルである置換４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、の中から選択されている、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒが、モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択された置換フェニルであり、置換基がヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒが、モノ、ジおよびトリ置換フェニルの中から選択された置換フェニルであり、置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されたピペリジニルおよびヘテロアリールの中から独立して選択されている請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒが４−低級アルキル−フェニル−である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒが４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒが４−イソ−プロピル−フェニルである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒが任意に置換されたピペリジニルで置換されたフェニルである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
構造式１の化合物が
【化１８】
という構造式７の化合物の中から選択され、式中、
− ＸはＮおよびＣＨから選択され；
− ＵはＮおよびＣＲ41から選択され；
− Ｒ41は、水素、ハロ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、スルフヒドリル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、カルボキシ、アミノカルボニル、および任意に置換されたアミノの中から選択されており；かつ
− Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されている、請求項３２に記載の方法。
【請求項５１】
構造式１の化合物が
【化１９】
という構造式８の化合物の中から選択され、式中、
− ＸはＮおよびＣＨから選択され；
− ＵはＮおよびＣＲ41から選択され、
− Ｒ41は、水素、ハロ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、スルフヒドリル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、カルボキシ、アミノカルボニル、および任意に置換されたアミノの中から選択されており；
− Ｒ5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択されている、請求項３３に記載の方法。
【請求項５２】
Ｌが、任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルケン、−Ｏ−で任意に置換されたＣ0−Ｃ4アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）−；および−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）−の中から選択されている、請求項２９〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
Ｌが、共有結合、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ＝Ｏ）−の中から選択されている、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｌが、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ＝Ｏ）−の中から選択されている、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
構造式１の化合物が
【化２０】
という構造式９の化合物の中から選択されており、式中、ｆは、０、１および２の中から選択されている、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
構造式１の化合物が、
【化２１】
という構造式１０の化合物の中から選択されている、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
構造式１の化合物が、
【化２２】
という構造式１１の化合物の中から選択されており、式中ｆは、０、１および２の中から選択されている、請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
構造式１の化合物が、
【化２３】
という構造式１２の化合物の中から選択されている、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
Ｇ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｆ−基が環の３位に付着されている、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
Ｇ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｆ−基が環の４位に付着されている、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
Ｇが、
− 水素、
− ヒドロキシ、
− −ＮＲ7Ｒ8（なおここでＲ7およびＲ8は、水素、任意に置換されたアシルおよび任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されているか；そうでなければＲ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、任意にはさらにＮ、ＯおよびＳの中から選択された１つまたは２つの付加的なヘテロ原子を含む任意に置換された５〜７員の窒素含有シクロアルキルを形成する）；
− 任意に置換された５，６−ジヒドロ８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、
− 低級アルコキシ、および
− １Ｈ−テトラゾール−５−イル、
の中から選択されている、請求項２９〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
Ｇが、
− 水素、
− ヒドロキシ、
− Ｎ−メチルエタノールアミノ、
− 任意に置換されたモルホリン−４−イル、
− 任意に置換されたピペラジン−１−イル、および
− 任意に置換されたホモピペラジン−１−イル、
の中から選択されている、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｇが、
− 水素、
− モルホリン−４−イル、
− ４−アシル−ピペラジン−１−イル、
− ４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル、
− ３−オキソ−ピペラジン−１−イル、
− ホモピペラジン−１−イル、および
− ４−低級アルキル−ホモピペラジン−１−イル、
の中から選択されている、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
構造式１の化合物が、
【化２４】
という構造式１３の化合物の中から選択されており、式中、
Ｒ7およびＲ8は、水素および任意に置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの中から独立して選択されており；そうでなければＲ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、任意にはさらにＮ、ＯおよびＳの中から選択された１つまたは２つの付加的なヘテロ原子を含む任意に置換された５〜７員の窒素含有シクロアルキルを形成する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
構造式１の化合物が、
【化２５】
という構造式１４の化合物の中から選択されており、式中、Ｒ7およびＲ8は、水素および任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの中から独立して選択されており；そうでなければＲ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、任意にはさらにＮ、ＯおよびＳの中から選択された１つまたは２つの付加的なヘテロ原子を含む任意に置換された５〜７員の窒素含有シクロアルキルを形成する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、任意に置換されたモルホリン−４−イルおよび任意に置換されたピペラジン−１−イル−環の中から選択された５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合されている窒素と共に、モルホリン−４−イル、４−アシル−ピペラジン−１−イルおよび４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルの中から選択された５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
構造式１の化合物が、
【化２６】
という構造式１５の化合物の中から選択されており、式中、
− Ｘは、ＮおよびＣＨの中から選択され、
− Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択され；
− Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択され；
− Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択され；かつ
− Ｒ22は、水素および任意に置換された低級アルキルの中から選択されている、
請求項２９に記載の方法。
【請求項６９】
構造式１の化合物が、
【化２７】
という構造式１６の化合物の中から選択されており、式中、
− Ｘは、ＮおよびＣＨの中から選択され、
− Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択され；
− Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択され；
− Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択され；かつ
− Ｒ22は、水素および任意に置換された低級アルキルの中から選択されている、
請求項２９に記載の方法。
【請求項７０】
構造式１の化合物が、
【化２８】
という構造式１７の化合物の中から選択されており、式中、
− Ｘは、ＮおよびＣＨの中から選択され、
− Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択され；
− Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択され；
− Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択され；かつ
− Ｒ22は、水素および任意に置換された低級アルキルの中から選択されている、
請求項２９に記載の方法。
【請求項７１】
構造式１の化合物が、
【化２９】
という構造式１８の化合物の中から選択されており、式中、
− Ｘは、ＮおよびＣＨの中から選択され、
− Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意に置換されたアミノ、低級アルコキシ、１つ以上のハロで置換された低級アルキル、１つ以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールの中から選択され；
− Ｒ4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシの中から選択され；
− Ｒ16は、水素、シアノ、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換された低級アルキルの中から選択され；かつ
− Ｒ22は、水素および任意に置換された低級アルキルの中から選択されている、
請求項２９に記載の方法。
【請求項７２】
Ｌが共有結合であり、Ｇが水素である、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
ｆが０である請求項５５〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
ＵがＣＲ41である、請求項５０〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ5が水素、任意に置換されたピペリジニルおよび低級アルキルの中から選択されている、請求項５０〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ5が水素、任意に置換されたピペリジニル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの中から選択されている、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ5がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ22が水素およびメチルの中から選択されている、請求項３０〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ22が水素である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学検定において１０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項１０〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学検定において１マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学検定において０．１マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂ細胞活性の阻害についての検定において１０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項１０〜８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体がＢ細胞活性の阻害についての検定において１マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体がＢ細胞活性の阻害についての検定において５００ナノモル以下のＩＣ５０を示す、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂ細胞増殖の阻害についての検定において少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が示すＩＣ５０値よりも少なくとも３倍大きいＩＣ５０値を、Ｔ細胞増殖の阻害についての検定において示す、請求項１０〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂ細胞増殖の阻害についての検定において少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が示すＩＣ５０値よりも少なくとも５倍大きいＩＣ５０値を、Ｔ細胞増殖の阻害についての検定において示す、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂ細胞増殖の阻害についての検定において少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が示すＩＣ５０値よりも少なくとも１０倍大きいＩＣ５０値を、Ｔ細胞増殖の阻害についての検定において示す、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体が、Ｂ−ＡＬＬ細胞生存率検定において１０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項１０〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
Ｙ５５１のリン酸化を阻害することによりＢＴＫを阻害する化学実体を同定する方法において、
− ＢＴＫ結合化学実体を提供し、ＢＴＫ結合化学実体にＢＴＫとの錯体を形成させるステップ、
− ＢＴＫキナーゼ活性化が、ＢＴＫに対する化学実体の結合の結果として阻害されていることを判定するステップ、および
− 錯体内のＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が阻害されていることを判定し、かくして、Ｙ５５１のリン酸化を阻害するＢＴＫ阻害物質としてＢＴＫ結合化学実体を同定するステップ、
を含む方法。
【請求項９１】
ＢＴＫ結合化学実体がキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が阻害されている、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が阻害されている、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
ＢＴＫ結合化学実体が請求項１０で請求されている化学実体である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９５】
ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項９０に記載の方法。
【請求項９６】
ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項９０に記載の方法。
【請求項９７】
ＳｒｃについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、ＦｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｙｎについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｃｋについてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９８】
ＢＴＫ結合化学実体が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項９２に記載の方法。
【請求項９９】
ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害する化学実体を同定する方法において、
− ＢＴＫ結合化学実体を提供し、ＢＴＫ結合化学実体にＢＴＫとの錯体を形成させるステップ、
− ＢＴＫのＹ５５１をリン酸化する能力をもつキナーゼに錯体を暴露するステップ、および
− キナーゼによりＹ５５１のリン酸化を検定するステップ、
を含む方法であって、キナーゼによるＹ５５１のリン酸化が削減され、ＢＴＫ結合化学実体がＢＴＫのＹ５５１のリン酸化阻害物質として同定される方法。
【請求項１００】
ＢＴＫ結合化学物質がキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しないことを判定するステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が阻害されていることを判定するステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が阻害されていることを判定するステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
ＢＴＫ結合化学実体が請求項１０で請求されている化学実体である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０４】
請求項９９の方法によって同定される少なくとも１つの化学実体。
【請求項１０５】
ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害することを判定するステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０６】
ＢＴＫ結合化学実体が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害することを判定するステップをさらに含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０７】
Ｓｒｃの阻害についてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｆｙｎの阻害についてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎの阻害についてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｃｋの阻害についてのＢＴＫ結合化学実体のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であることを判定するステップをさらに含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０８】
ＢＴＫ結合化学実体が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害することを判定するステップをさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０９】
ＢＴＫ活性の阻害に対する応答性をもつ少なくとも１つの疾病を患う哺乳動物を治療する方法において、有効量の少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質を哺乳動物に投与するステップを含み、少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、ＢＴＫとの阻害錯体を形成することによってＢＴＫキナーゼ活性を阻害し、阻害錯体中でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が有意に阻害されている方法。
【請求項１１０】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、キナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が有意に阻害されている、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害されている、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１３】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、請求項１０で請求されている化学実体である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１４】
２つ以上のＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が投与される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１５】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１６】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１７】
Ｓｒｃについての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｓｒｃの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｆｙｎの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｃｋの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１８】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１９】
Ｂ細胞増殖の増大を特徴とする少なくとも１つの疾病を患う哺乳動物を治療する方法において、有効量の少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質を哺乳動物に投与するステップを含み、阻害物質が、ＢＴＫとの阻害錯体を形成することによってＢＴＫキナーゼ活性を阻害し、阻害錯体中でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が有意に阻害されている方法。
【請求項１２０】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、キナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が有意に阻害されている、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２２】
ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害されている、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２３】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、請求項１０で請求されている化学実体である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２４】
２つ以上のＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が投与される、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２５】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２６】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２７】
Ｓｒｃについての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｓｒｃの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｆｙｎの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｃｋの阻害についての少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２８】
少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２９】
ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が有意に阻害されている、ＢＴＫ阻害物質およびＢＴＫを含む錯体。
【請求項１３０】
ＢＴＫ阻害物質がキナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない化学実体である、請求項１２９に記載の錯体。
【請求項１３１】
ＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が有意に阻害されている、請求項１２９に記載の錯体。
【請求項１３２】
ＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害されている、請求項１２９に記載の錯体。
【請求項１３３】
ＢＴＫ阻害物質が請求項１０で請求されている化学実体である、請求項１２９に記載の錯体。
【請求項１３４】
ＢＴＫ阻害物質が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１２９に記載の錯体。
【請求項１３５】
ＢＴＫ阻害物質が１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１２９に記載の錯体。
【請求項１３６】
Ｓｒｃの阻害についてのＢＴＫ阻害物質のＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、Ｆｙｎの阻害についてのＢＴＫ阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｙｎの阻害についてのＢＴＫ阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、Ｌｃｋの阻害についてのＢＴＫ阻害物質のＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項１３０に記載の錯体。
【請求項１３７】
ＢＴＫ阻害物質が、１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項１３１に記載の錯体。
【請求項１３８】
− 約３０００ダルトン未満の分子量；および
− １０マイクロモル以下というＩＣ５０により表現されるＢＴＫに対する結合親和力、
を有し、ＢＴＫに対する前記少なくとも１つの化学実体の前記結合が、請求項１０に記載の少なくとも１つの化学実体により阻害されている、ＢＴＫに結合する少なくとも１つの化学実体。
【請求項１３９】
ＢＴＫに対する少なくとも１つの化学実体の結合により、ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が有意に阻害されている阻害錯体が形成される、請求項１３８に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項１４０】
キナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項１３８に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１４１】
阻害錯体の中でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が有意に阻害されている、請求項１３９に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１４２】
阻害錯体の中でＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害されている、請求項１３９に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１４３】
１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１３８に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１４４】
１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１３８に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１４５】
ＳｒｃについてのそのＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、ＦｙｎについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｙｎについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｃｋについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項１４０に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１４６】
１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項１４１に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１４７】
− 約３０００ダルトン未満の分子量；および
− １０マイクロモル以下というＩＣ５０により表現されるＢＴＫに対する結合親和力、
を有し、ＢＴＫに対する前記少なくとも１つの化学実体の前記結合が、ＢＴＫのＹ５５１のリン酸化を阻害している、ＢＴＫに結合する少なくとも１つの化学実体。
【請求項１４８】
キナーゼＳｒｃ、Ｆｙｎ、ＬｙｎおよびＬｃｋのキナーゼ活性を有意に阻害しない、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１４９】
阻害錯体の中でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化が有意に阻害されている、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１５０】
阻害錯体の中でＢＴＫのＥ４４５／Ｋ４３０の間のＨ結合対の形成が有意に阻害されている、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１５１】
請求項１０で請求されている化学実体である、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１５２】
１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫ活性を阻害する、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１５３】
１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１１２ナノモル以下、１００ナノモル以下または１０ナノモル以下のＩＣ50でＢＴＫのＹ５５１リン酸化を阻害する、請求項１４７に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１５４】
ＳｒｃについてのそのＩＣ５０が３６００ｎＭ以上であり、ＦｙｎについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｙｎについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上であり、ＬｃｋについてのそのＩＣ５０が１０，０００ｎＭ以上である、請求項１４８に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１５５】
１０マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、１００ナノモル以下、６８ナノモル以下、または１０ナノモル以下のＩＣ５０でＢＴＫのＹ２２３のリン酸化を阻害する、請求項１４９に記載の少なくとも1つの化学実体。
【請求項１５６】
ＢＴＫキナーゼ活性を阻害することを目的とする、内部でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が阻害されているＢＴＫとの阻害錯体を形成する少なくとも１つのＢＴＫ結合化学実体の使用。
【請求項１５７】
Ｂ細胞増殖の増加を特徴とする少なくとも１つの疾病の治療を目的とする、内部でＢＴＫのＹ５５１のリン酸化が有意に阻害されているＢＴＫとの阻害錯体を形成することによりＢＴＫキナーゼ活性を阻害する少なくとも１つのＢＴＫキナーゼ活性阻害物質の使用。
【公表番号】特表２０１０−５０２７５１（Ｐ２０１０−５０２７５１Ａ）
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２７６２７（Ｐ２００９−５２７６２７）
【出願日】平成１９年９月１１日（２００７．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７８１８６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３３８５８
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（５０７３０３１１４）シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１１日（２００７．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７８１８６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３３８５８
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（５０７３０３１１４）シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド (7)
【Ｆターム（参考）】
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