キナーゼ阻害薬としてのアルキニルアルコール類
特定の化合物が、ＮＩＫ介在障害などの炎症および炎症障害の予防および治療において有効である。本発明は、新規な化合物、それの類縁体、プロドラッグおよび製薬上許容される塩、医薬組成物ならびに炎症が関与する疾患および他の疾病もしくは状態などの予防および治療方法を包含する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩
【化１】
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
から選択され、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良く；
ただし、Ｒ１が
【化３】
であり、ＵがＣＨであり、ならびにＲ６がＨである場合、Ｒ５は、
【化４】
以外であり、
Ｒ２は、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールのいずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
またはＲ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化５】
を形成していても良く、；
Ｒ４およびＲ４＊は独立に、
ｉ）ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、プリニル、ピロロピリミジル、トリアゾロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、オキサゾロピリミジルまたはチアゾロピリミジル（それぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されており、ならびにいずれもバランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）；または
ｉｉ）オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＊（いずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
ただし、Ｒ１が
【化６】
であり、ＵはＣＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ４）または−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ４である場合、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７＊以外であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ４）または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ８−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ７、Ｒ７＊およびＲ７＋はそれぞれ独立に、
（ｉ）Ｈ、または
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＮＲ８Ｒ９−アルキル（いずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８＋およびＲ９＋はそれぞれ独立に、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたは（ＮＲ１２Ｒ１３）−アルキル（いずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
（ｉｉｉ）または、Ｒ８とＲ９がそれらが結合している窒素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
（ｉｖ）または、Ｒ８＋とＲ９＋がそれらが結合している窒素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１１は、
（ｉ）Ｈ、または
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（いずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたは（ＮＲ８Ｒ９）−アルキル（いずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
（ｉｉｉ）または、Ｒ１２とＲ１３がそれらが結合している窒素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたは（ＮＲ１２Ｒ１３）−アルキル（いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
（ｉｉｉ）または、Ｒ１４およびＲ１５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ ＲｄおよびＲ＊はそれぞれ独立に、ＨまたはＲｘであり、
または、ＲａとＲｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成していても良く；
または、ＲｂがＲｃまたはＲ＊と一体となって、結合を形成していても良く；
または、ＲａとＲｃがそれらがそれぞれ結合している原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化７】
を形成していても良く；
または、ＲａとＲ４＊が、それらがそれぞれ結合している原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化８】
を形成していても良く；
または、ＲｃとＲｄが、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化９】
を形成していても良く；
Ｒｅは、Ｈ、Ｒ４またはＲｘであり；
Ｒｘは、各場合で独立にハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＳＯ２ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７＋または−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ７＋から選択される任意の置換基であり；
アルキレン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび複素環アルキル基はさらに、独立に１以上の−（アルキレン）ｑ−ＣＮ、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＳＯ２ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７＋または−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ７＋で置換されていても良く；
ＪおよびＷは独立に、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−または−Ｓ（＝Ｏ）ｖ−であり、
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ（＝Ｏ）ｖ−であり；
ＵおよびＵ１は独立にＣＨまたはＮであり；
ｋは各場合で独立に、０、１、２または３であり；
ｍは１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは１、２または３であり；
ｑは各場合で独立に、０または１であり；
ｒは０、１、２または３であり；
ｓは１、２または３であり；
ｔは０、１または２であり；
ｖは各場合で独立に、０、１または２である。］。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化１０】
から選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がアルキルであり；ならびに
Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリルであり、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く、
または、Ｒ２とＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化１１】
を形成していても良い
請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がアルキルであり；ならびに
Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリルであり、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
または、Ｒ２とＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化１２】
を形成していても良い、請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が、
【化１３】
から選択され、
Ｕ４およびＵ５がそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｖであり；
ｒ＊が０またはバランスによって許容される３以下の整数である、請求項３の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が、
【化１４】
から選択され、
Ｕ４およびＵ５がそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｖであり；
ｒ＊が０またはバランスによって許容される３以下の整数である、請求項４の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、
【化１５】
であり、いずれも、バランスによって許容される、独立にハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋から選択される３個以下のＲｘ基で置換されていても良く、
Ｒ１０がＨ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；ならびに
Ｕ１、Ｕ２およびＵ３が独立にＣＨまたはＮである、請求項１、２、３、４、５または６のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が
【化１６】
である、請求項７の化合物。
【請求項９】
下記式ＩＡ
【化１７】
を有する、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がアルキルであり；ならびに
Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリルであり、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
または、Ｒ２とＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化１８】
を形成していても良い
請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が、
【化１９】
から選択され、
Ｕ４およびＵ５がそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｖであり；
ｒ＊が０またはバランスによって許容される３以下の整数である、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、
【化２０】
であり、いずれも、バランスによって許容される、独立にハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋から選択される３個以下のＲｘ基で置換されていても良く、
Ｒ１０がＨ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；ならびに
Ｕ１、Ｕ２およびＵ３が独立にＣＨまたはＮである、請求項９、１０または１１のうちのいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、
【化２１】
である請求項１２の化合物。
【請求項１４】
下記式ＩＢを有する、請求項１の化合物
【化２２】
［式中、
ＲｃおよびＲｄは独立に、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキルおよび（（アルコキシ）アルコキシ）アルキルであり；
またはＲｃおよびＲｄが、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化２３】
を形成していても良い。］。
【請求項１５】
Ｒ２がアルキルであり；ならびに
Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリルであり、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
またはＲ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化２４】
を形成していても良い
請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が、
【化２５】
［式中、
Ｕ４およびＵ５はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１は、ＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｖであり；
ｒ＊は０またはバランスによって許容される３以下の整数である。］
から選択される請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、
【化２６】
であり、いずれも、バランスによって許容されるように、独立にハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋から選択される３個以下のＲｘ基で置換されていても良く；
Ｒ１０が、Ｈ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；ならびに
Ｕ１、Ｕ２およびＵ３が独立にＣＨまたはＮである、請求項１４、１５または１６のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が
【化２７】
である請求項１７の化合物。
【請求項１９】
下記式ＩＣ
【化２８】
を有する請求項１の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がアルキルであり；ならびに
Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリルであり、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
またはＲ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化２９】
を形成していても良い
請求項１９の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が、
【化３０】
［式中、
Ｕ４およびＵ５はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１は、ＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｖであり；
ｒ＊は０またはバランスによって許容される３以下の整数である。］
から選択される請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、
【化３１】
であり、いずれも、バランスによって許容されるように、独立にハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋から選択される３個以下のＲｘ基で置換されていても良く；
Ｒ１０が、Ｈ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；ならびに
Ｕ１、Ｕ２およびＵ３が独立にＣＨまたはＮである、請求項１９、２０または２１のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が
【化３２】
である請求項２２の化合物。
【請求項２４】
製薬上許容される媒体、補助剤または希釈剤とともに請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
処置を必要とする患者に対して、医薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、炎症状態の治療方法。
【請求項２６】
炎症状態が、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症および移植片拒絶反応から選択される請求項２５の方法。
【請求項２７】
処置を必要とする患者に対して、医薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するリンパ腫、白血病または多発性骨髄腫の治療方法。
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩
【化１】
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
から選択され、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良く；
ただし、Ｒ１が
【化３】
であり、ＵがＣＨであり、ならびにＲ６がＨである場合、Ｒ５は、
【化４】
以外であり、
Ｒ２は、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールのいずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
またはＲ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化５】
を形成していても良く、；
Ｒ４およびＲ４＊は独立に、
ｉ）ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、プリニル、ピロロピリミジル、トリアゾロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、オキサゾロピリミジルまたはチアゾロピリミジル（それぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されており、ならびにいずれもバランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）；または
ｉｉ）オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＊（いずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
ただし、Ｒ１が
【化６】
であり、ＵはＣＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ４）または−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ４である場合、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７＊以外であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ４）または−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ８−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ７、Ｒ７＊およびＲ７＋はそれぞれ独立に、
（ｉ）Ｈ、または
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＮＲ８Ｒ９−アルキル（いずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８＋およびＲ９＋はそれぞれ独立に、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたは（ＮＲ１２Ｒ１３）−アルキル（いずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
（ｉｉｉ）または、Ｒ８とＲ９がそれらが結合している窒素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
（ｉｖ）または、Ｒ８＋とＲ９＋がそれらが結合している窒素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１１は、
（ｉ）Ｈ、または
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（いずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたは（ＮＲ８Ｒ９）−アルキル（いずれも、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
（ｉｉｉ）または、Ｒ１２とＲ１３がそれらが結合している窒素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたは（ＮＲ１２Ｒ１３）−アルキル（いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い。）
であり；
（ｉｉｉ）または、Ｒ１４およびＲ１５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ ＲｄおよびＲ＊はそれぞれ独立に、ＨまたはＲｘであり、
または、ＲａとＲｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成していても良く；
または、ＲｂがＲｃまたはＲ＊と一体となって、結合を形成していても良く；
または、ＲａとＲｃがそれらがそれぞれ結合している原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化７】
を形成していても良く；
または、ＲａとＲ４＊が、それらがそれぞれ結合している原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化８】
を形成していても良く；
または、ＲｃとＲｄが、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化９】
を形成していても良く；
Ｒｅは、Ｈ、Ｒ４またはＲｘであり；
Ｒｘは、各場合で独立にハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＳＯ２ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７＋または−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ７＋から選択される任意の置換基であり；
アルキレン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび複素環アルキル基はさらに、独立に１以上の−（アルキレン）ｑ−ＣＮ、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＳＯ２ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７＋、−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７＋または−（アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ７＋で置換されていても良く；
ＪおよびＷは独立に、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−または−Ｓ（＝Ｏ）ｖ−であり、
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ（＝Ｏ）ｖ−であり；
ＵおよびＵ１は独立にＣＨまたはＮであり；
ｋは各場合で独立に、０、１、２または３であり；
ｍは１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは１、２または３であり；
ｑは各場合で独立に、０または１であり；
ｒは０、１、２または３であり；
ｓは１、２または３であり；
ｔは０、１または２であり；
ｖは各場合で独立に、０、１または２である。］。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化１０】
から選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がアルキルであり；ならびに
Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリルであり、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く、
または、Ｒ２とＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化１１】
を形成していても良い
請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がアルキルであり；ならびに
Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリルであり、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
または、Ｒ２とＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化１２】
を形成していても良い、請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が、
【化１３】
から選択され、
Ｕ４およびＵ５がそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｖであり；
ｒ＊が０またはバランスによって許容される３以下の整数である、請求項３の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が、
【化１４】
から選択され、
Ｕ４およびＵ５がそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｖであり；
ｒ＊が０またはバランスによって許容される３以下の整数である、請求項４の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、
【化１５】
であり、いずれも、バランスによって許容される、独立にハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋から選択される３個以下のＲｘ基で置換されていても良く、
Ｒ１０がＨ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；ならびに
Ｕ１、Ｕ２およびＵ３が独立にＣＨまたはＮである、請求項１、２、３、４、５または６のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が
【化１６】
である、請求項７の化合物。
【請求項９】
下記式ＩＡ
【化１７】
を有する、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がアルキルであり；ならびに
Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリルであり、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
または、Ｒ２とＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化１８】
を形成していても良い
請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が、
【化１９】
から選択され、
Ｕ４およびＵ５がそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｖであり；
ｒ＊が０またはバランスによって許容される３以下の整数である、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、
【化２０】
であり、いずれも、バランスによって許容される、独立にハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋から選択される３個以下のＲｘ基で置換されていても良く、
Ｒ１０がＨ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；ならびに
Ｕ１、Ｕ２およびＵ３が独立にＣＨまたはＮである、請求項９、１０または１１のうちのいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、
【化２１】
である請求項１２の化合物。
【請求項１４】
下記式ＩＢを有する、請求項１の化合物
【化２２】
［式中、
ＲｃおよびＲｄは独立に、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキルおよび（（アルコキシ）アルコキシ）アルキルであり；
またはＲｃおよびＲｄが、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化２３】
を形成していても良い。］。
【請求項１５】
Ｒ２がアルキルであり；ならびに
Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリルであり、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
またはＲ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化２４】
を形成していても良い
請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が、
【化２５】
［式中、
Ｕ４およびＵ５はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１は、ＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｖであり；
ｒ＊は０またはバランスによって許容される３以下の整数である。］
から選択される請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、
【化２６】
であり、いずれも、バランスによって許容されるように、独立にハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋から選択される３個以下のＲｘ基で置換されていても良く；
Ｒ１０が、Ｈ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；ならびに
Ｕ１、Ｕ２およびＵ３が独立にＣＨまたはＮである、請求項１４、１５または１６のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が
【化２７】
である請求項１７の化合物。
【請求項１９】
下記式ＩＣ
【化２８】
を有する請求項１の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がアルキルであり；ならびに
Ｒ３が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはオキサジアゾリルであり、いずれもバランスによって許容される１以上のＲｘで置換されていても良く；
またはＲ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、バランスによって許容される１以上のＲｘ基で置換されていても良い
【化２９】
を形成していても良い
請求項１９の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子が、
【化３０】
［式中、
Ｕ４およびＵ５はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１は、ＮＨ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｖであり；
ｒ＊は０またはバランスによって許容される３以下の整数である。］
から選択される請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、
【化３１】
であり、いずれも、バランスによって許容されるように、独立にハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（アルキレン）ｑ−ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８＋Ｒ９＋、−（アルキレン）ｑ−ＯＲ７＋から選択される３個以下のＲｘ基で置換されていても良く；
Ｒ１０が、Ｈ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；ならびに
Ｕ１、Ｕ２およびＵ３が独立にＣＨまたはＮである、請求項１９、２０または２１のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が
【化３２】
である請求項２２の化合物。
【請求項２４】
製薬上許容される媒体、補助剤または希釈剤とともに請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
処置を必要とする患者に対して、医薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、炎症状態の治療方法。
【請求項２６】
炎症状態が、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症および移植片拒絶反応から選択される請求項２５の方法。
【請求項２７】
処置を必要とする患者に対して、医薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するリンパ腫、白血病または多発性骨髄腫の治療方法。
【公表番号】特表２０１１−５２５９１５（Ｐ２０１１−５２５９１５Ａ）
【公表日】平成２３年９月２９日（２０１１．９．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１６３１１（Ｐ２０１１−５１６３１１）
【出願日】平成２１年６月２６日（２００９．６．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００３８０３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５８０１１
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年９月２９日（２０１１．９．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月２６日（２００９．６．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００３８０３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５８０１１
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
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