キノリジノンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター
本発明は、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターであり、Ｍ１受容体が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害）の治療において有用な式（Ｉ）：
のスピロピペリジン化合物に関する。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のＭ１受容体が媒介する疾患の治療における使用に関する。
のスピロピペリジン化合物に関する。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のＭ１受容体が媒介する疾患の治療における使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリジノン化合物類、その塩、前記化合物を含む医薬組成物及びヒト身体の治療におけるその使用に関する。特に、本発明は、ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターであり、よってアルツハイマー病及びムスカリンＭ１受容体が媒介する他の疾患の治療において有用なキノリジノン化合物類に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、段階的記憶障害、言語及び視空間スキルの喪失及び行動欠陥を生じさせる高齢者を襲う一般的な神経変性疾患である。この疾患の特徴は大脳皮質、海馬、基底前脳及び脳の他の領域におけるコリン作動性ニューロンの変性、神経原線維変化及びアミロイドβペプチド（Ａβ）の蓄積を含む。Ａβは、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）をβ−アミロイドタンパク質切断酵素（“β−セクレターゼ”または“ＢＡＣＥ”）及びγ−セクレターゼによりプロセシングすることにより脳において産生される３９−４３アミノ酸である。ＡＰＰがプロセシングされると、脳中にＡβが蓄積する。
【０００３】
コリン作動性神経伝達は、アセチルコリンのニコチンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）またはムスカリンアセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）のいずれかへの結合を含む。コリン作動性機能低下がアルツハイマー病を患っている患者の認知欠陥の原因となると仮定されている。従って、アセチルコリン加水分解を抑制するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は米国においてアルツハイマー病患者の認知障害の治療に使用するために承認されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はアルツハイマー病患者で多少の認知強化を与えるが、この治療が根底の病理を変化させることは分かっていない。
【０００４】
コリン作動性機能低下を相殺するための第２の可能性ある薬物療法の標的はムスカリン受容体の活性化である。ムスカリン受容体は身体全体に広く存在している。５つの異なるムスカリン受容体（Ｍ１〜Ｍ５）が哺乳動物において同定されている。中枢神経系ではムスカリン受容体が認知、挙動、感覚、運動及び自律神経機能に関与している。大脳皮脂、海馬及び線条体中に広く存在しているムスカリンＭ１受容体が認知プロセシングにおいて主要な役割を有していることは判明しており、アルツハイマー病の病態生理において役割を有していると考えられている。Ｅｇｌｅｎら，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２：８，４０９−４１４を参照されたい。
【０００５】
加えて、対症治療しか与えないと知られているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは異なり、Ｍ１アゴニストはアルツハイマー病の根底にある疾患メカニズムを治療する可能性をも有している。アルツハイマー病のコリン作動性仮説はβ−アミロイド及び過リン酸化タウタンパク質の両方に結びついている。β−アミロイドが形成されると、ムスカリン受容体とＧ−タンパク質のカップリングが損なわれる恐れがある。Ｍ１ムスカリン受容体を刺激すると、神経保護性αＡＰＰ断片の形成が増加し、これによりＡβペプチドの形成が防止されることが判明している。よって、Ｍ１アゴニストはＡＰＰプロセシングを変更し、αＡＰＰ分泌を強化し得る。Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，８４：１０１−１１２を参照されたい。
【０００６】
しかしながら、アルツハイマー病のために開発、研究されているＭ１リガンドは他のムスカリン受容体リガンドに共通する副作用（例えば、発汗、嘔吐及び下痢）を生じる。Ｓｐａｌｄｉｎｇら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：６，１２９７−１３０２を参照されたい。
【０００７】
ムスカリン受容体が１つ以上のアロステリック部位を含むことは知られており、前記アロステリック部位は主要結合またはオルトステリック部位に結合するムスカリンリガンドとの親和性を変化させ得る。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５；Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，５８，１９４−２０７を参照されたい。
【０００８】
よって、ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである本発明の化合物はアルツハイマー病及びムスカリンＭ１受容体が媒介する他の疾患の治療において有用であると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｅｇｌｅｎら，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２：８，４０９−４１４
【非特許文献２】Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，８４：１０１−１１２
【非特許文献３】Ｓｐａｌｄｉｎｇら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：６，１２９７−１３０２
【非特許文献４】Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５
【非特許文献５】Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，５８，１９４−２０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして有用な一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
を有する新規化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１２】
本発明は更に、患者（好ましくは、ヒト）に対して治療有効量の一般式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することによるＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、疼痛障害及び睡眠障害）の前記患者の治療方法に関する。本発明はまた、有効量の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物及び医薬組成物の前記疾患の治療における使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
１つの実施形態で、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
［式中、
Ｒ１は
（１）シアノ、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４Ａ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４Ａ、
（４）−ＯＨ、及び
（５）フェニル
からなる群から選択され；
Ｒ２は
（１）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、及び
（２）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアリールまたはヘテロアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ４Ａ、
（ｇ）−Ｃ２−６アルキニル、及び
（ｈ）−Ｎ（Ｒ４ＡＲ４Ｂ）
で置換されており；
Ｒ３は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリール
からなる群から選択され、前記したＲ３アルキルまたはアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上のハロで置換されている）
で置換されており；
Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリール
からなる群から選択され、前記したＲ４ＡまたはＲ４Ｂアルキルまたはアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上のハロで置換されている）
で置換されており；
Ｒ６は場合により環炭素原子の１つ以上に存在し、各Ｒ６は独立して
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリール
からなる群から選択され、前記したＲ６アルキルまたはアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上のハロで置換されている）
で置換されており；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２である］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１５】
式（Ｉ）を有する化合物の特定実施形態では、Ｒ１はシアノである。
【００１６】
式（Ｉ）を有する化合物の代替実施形態では、Ｒ１は
（１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４Ａ、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４Ａ、及び
（３）−ＯＨ
からなる群から選択される。この実施形態中のＲ１基の例には−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、フェニル、ヒドロキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
【００１７】
特定実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは各々独立してＣ１−６アルキル、好ましくはＣ１−３アルキルから選択される。
【００１８】
式（Ｉ）を有する化合物の特定実施形態では、Ｒ２はピリジル、好ましくはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルである。ある実施形態では、ピリジル基は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル
で置換されている。
【００１９】
他の実施形態では、Ｒ２は別のヘテロアリール、例えばキノキサリニル（好ましくは、２−キノキサリニル）、ベンゾオキサゾリル（好ましくは、ベンゾオキサゾル−２−イル）、チアゾリル（好ましくは、チアゾル−２−イル）及びベンゾチアゾリル（好ましくは、ベンゾチアゾル−２−イル）である。代替ヘテロアリールは場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル
で置換されている。
【００２０】
代替実施形態では、Ｒ２は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル．
で置換されているフェニルである。
【００２１】
Ｒ２基の例には、２−ピリジル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−シアノフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロ−２−ピリジル、３−ブロモ−２−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、５−ブロモ−２−ピリジル、５−メチル−２−ピリジル、５−フルオロ−２−ピリジル、５−クロロ−２−ピリジル、５−シアノ−２−ピリジル、５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、５−エチル−２−ピリジル、５−シアノ−２−ピリジル、５−メトキシ−２−ピリジル、５−スルフィド−メチル−２−ピリジル、５−スルホニル−メチル−２−ピリジル、４−メトキシ−２−ピリジル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４−エチル−２−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、６−クロロ−２−ピリジル、６−フルオロ−２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、６−エチル−２−ピリジル、６−トリフルオロメチル−２−ピリジル、６−メトキシ−２−ピリジル、６−スルフィド−メチル−２−ピリジル、６−スルホニルメチル−２−ピリジル、６−ジメチルアミノ−２−ピリジル、フェニル、ベンジル、２−クロロ−４−ピリジル、キノキサリン−２−イル、チアゾル−２−イル、ベンゾオキサゾル−２−イル、ベンゾチアゾル−２−イル、３−フルオロフェニル、３−ピリジル、３−ブロモ−２−ピリジル、３−エテニル−２−ピリジル及び５−エテニル−２−ピリジルが含まれる。
【００２２】
式（Ｉ）を有する化合物の特定実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００２３】
式（Ｉ）を有する化合物の特定実施形態では、Ｒ６は存在しない。式（Ｉ）を有する化合物の他の実施形態では、Ｒ６は１つの環炭素原子に存在するハロゲンである。
【００２４】
１つの実施形態で、本発明は、患者（好ましくは、ヒト）に対して治療有効量の一般式（Ｉ）を有する化合物を投与することによる前記患者のＭ１受容体が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）の治療方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、Ｍ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための式（Ｉ）を有する化合物の使用に関する。
【００２６】
本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含むＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための薬剤または医薬組成物に関する。
【００２７】
本発明は更に、式（Ｉ）を有する化合物を１つ以上の医薬的に許容され得る担体を混合することを含むＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）の治療用薬剤または組成物の製造方法に関する。
【００２８】
式（Ｉ）を有する化合物の属の中に、式（ＩＩ）：
【００２９】
【化３】
（式中、
Ｒ６は上記した通りであり；
Ｒ２は
（１）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、及び
（２）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアリールまたはヘテロアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル
で置換されており；
ｎは０、１または２である）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩の亜属がある。典型的には、Ｒ６は存在しない。
【００３０】
式（Ｉ）を有する化合物の属の中の別の亜属には、式（ＩＩＩ）：
【００３１】
【化４】
（式中、
Ｒ６は上記した通りであり；
Ｘは
（１）ＣＨ、及び
（２）Ｎ
からなる群から選択され；
Ｒ５は場合により存在し、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ２−６アルケニル
からなる群から選択される）
を有する化合物及び医薬的に許容され得る塩がある。典型的には、Ｒ６は存在しない。
【００３２】
式（Ｉ）を有する具体的実施形態は実施例１〜５０、例えば
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（実施例１）、
１−｛［４−シアノ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（実施例２）、
１−｛［４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Η−キノリジン−３−カルボン酸（実施例４６）、
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（実施例４７）、
１−｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（実施例４８）、
１−｛［４−シアノ−４−（３−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（実施例４９）、
１−｛［４−シアノ−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（実施例５０）、及び
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸ナトリウム（実施例５１）、
並びにその医薬的に許容され得る塩として本明細書中に記載されている。
【００３３】
本発明はまた、患者（好ましくは、ヒト）に対して治療有効量の一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することによる前記患者のＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）の治療方法に関する。
【００３４】
本発明はまた、患者に対して式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することによるＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物の使用に関する。
【００３５】
本発明はまた、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む患者（好ましくは、ヒト）におけるＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）の治療用薬剤または医薬組成物に関する。
【００３６】
本発明はまた、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬的に許容され得る担体と混合することを含むＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための薬剤または医薬組成物の製造方法に関する。
【００３７】
変数が式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）またはその置換基中に２回以上現れる場合、別段の記載がない限り変数は毎回相互に独立している。
【００３８】
本明細書中、特にＲ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ及びＲ６の定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルキル」は、指定されている炭素原子数を有している飽和直鎖または分岐状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルキル基は１〜６個の原子を有するＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。Ｃ０アルキルは結合を意味する。
【００３９】
本明細書中、特にＲ２の定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルケニル」は、１つの炭素−炭素二重結合及び指定されている炭素原子数を有している直鎖または分岐状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルケニル基は２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の例にはエテニル及びプロペニルが含まれる。
【００４０】
本明細書中、特にＲ２の定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルキニル」は、１つの炭素−炭素三重結合及び指定されている炭素原子数を有している直鎖または分岐状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルキニルは２〜１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルキニル基は２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルキニル基である。アルキニル基の例にはエチニル及びプロピニルが含まれる。
【００４１】
本明細書中、特にＲ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ及びＲ６の定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アリール」は芳香族環状炭化水素基を意味する。好ましいアリール基は６〜１０個の炭素原子を有する。用語「アリール」には多環系及び単環系が含まれる。本発明で使用するのに好ましいアリール基にはフェニル及びナフチルが含まれる。
【００４２】
用語「アリール」には、部分的に芳香族である（すなわち、縮合環の１つが芳香族であり、他が非芳香族である）縮合環状炭化水素環も含まれる。部分的に芳香族であるアリール基の例はインダニルである。
【００４３】
本明細書中で使用されている用語「ハロ」または「ハロゲン」にはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００４４】
本明細書中、特にＲ２の定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「ヘテロアリール」は、環炭素原子及び少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有し、構成環の少なくとも１つが芳香族である環状または多環状基を意味する。本発明で使用するためのヘテロアリール基の例にはカルバゾイル、カルボリニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、イソベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドラジニル、インジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、トリアジニル及びトリアゾリル、並びにそのＮ−オキシドが含まれる。
【００４５】
好ましいＲ２ヘテロアリール基は５〜１２個の環原子を有している。１つの前記実施形態では、ヘテロアリール基は５または６個の環原子を有している。
【００４６】
例えば、Ｒ２ヘテロアリール基の１つの亜群は５または６個の環原子及び１個の窒素であるヘテロ原子を有している。この実施形態におけるヘテロアリール基の例はピリジルまたはピロリルである。
【００４７】
Ｒ２ヘテロアリール基の別の亜群は５または６個の環原子及び２個の硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を有している。この実施形態におけるヘテロアリール基の例はピラゾリル、イミダゾリル、チエニル及びイソチアゾリルである。
【００４８】
Ｒ２ヘテロアリール基の別の亜群は７または８個の環原子及び２個の酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を有している。この実施形態におけるヘテロアリール基の例はベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びキノキサリニルである
用語「ヘテロアリール」は、部分的に芳香族（すなわち、縮合環の１つが芳香族であり、他が非芳香族である）である縮合環状ヘテロ環式環をも含む。部分的に芳香族であるヘテロアリール基の例はベンゾジオキソールである。
【００４９】
本明細書中で定義されているヘテロアリール基が置換されている場合、置換基はヘテロアリール基の環炭素原子、または置換を可能とする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合され得る。好ましくは、置換基は環炭素原子に結合している。また、ヘテロアリール基が本明細書中に置換基として定義されている場合、結合点はヘテロアリール基の環炭素原子、または結合を可能とする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にあり得る。好ましくは、結合は環炭素原子にある。
【００５０】
本発明の化合物は少なくとも１つの不斉中心を有し得る。不斉中心を有する化合物によりエナンチオマー（光学異性体）及び／またはジアステレオマー（立体配置異性体）が生じ、混合物の形態及び純粋なまたは部分的に精製されている化合物としての考えられるエナンチオマー及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。本発明は式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を有する化合物のすべての異性体を包含すると意味する。
【００５１】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）は、特定位置での明確な立体化学なしに上に示されている。本発明は式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を有するすべての立体異性体及びその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００５２】
エナンチオマー的またはジアステレオマー的に富む化合物の独立合成またはそのクロマトグラフ分離は、本明細書中に開示されている方法を適当に修飾することにより当業界で公知のようになされ得る。その絶対立体化学は、所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体をＸ線結晶学にかけることにより決定され得る。
【００５３】
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後、標準方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーを分離する。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加したキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフ方法によっても直接分離され得、この方法は当業界で公知である。
【００５４】
或いは、化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて当業界で公知の方法により立体選択的に合成することにより得られ得る。
【００５５】
本発明の化合物は、以下の反応スキーム（スキーム中の変数は先に定義されており、または誘導される）に従って容易に入手し得る出発物質を用いて試薬及び一般的合成手順から製造され得る。それ自体有機合成分野の当業者に公知であるが、詳細に記載されていない変異体を使用することも可能である。
【００５６】
【化５】
【００５７】
化合物１は文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２６；５０；２００４；１６３５３−１６３６０）に記載されており、適切な溶媒（例えば、ＤＣＥまたはＴＨＦ）中で還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム）を用いて２のようなアミンと還元アミノ化を受け得る。エステル基の加水分解は溶媒（例えば、ＴＨＦ、エタノールまたはＤＭＳＯ）中で塩基（例えば、水酸化ナトリウム）（及び、場合によりクエン酸のような酸）を用いて実施され、実施例１が得られ得る。
【００５８】
【化６】
【００５９】
２のようなアミンはスキーム２に示すように製造され得る。適切なシアノメチル誘導体４の適当に保護されているビス−（クロロエチル）アミンを用いるビスアルキル化はＤＭＳＯ中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて実施され、生成物５が得られ得る。Ｂｏｃ保護基の除去は溶媒（例えば、酢酸エチル）中で酸（例えば、ＨＣｌ）を用いて実施され、化合物２が得られ得る。
【００６０】
【化７】
【００６１】
或いは、スキーム３に示すように、２のような化合物は、溶媒（例えば、トルエンまたはＴＨＦ）中での６のようなハロピリジン（例えば、２−フルオロピリジン及び２−クロロピリジン）を７のアニオンで求核置換することにより製造され得る。化合物７のアニオンは塩基（例えば、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）またはリチウムジイソプロピルアミド）を用いて発生させ得る。
【００６２】
【化８】
【００６３】
実施例１の化合物への追加アプローチをスキーム４に示す。適切なハロ（クロロ、ブロモまたはヨード）置換されているピリジン８はスキーム１〜３に記載されているように製造され得、溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中、ホスフィンリガンドの存在下で遷移金属（例えば、パラジウム）を用いて適切な有機金属試薬とクロスカップリングを受け得る。例えば、有機金属試薬は芳香族またはアルキルであり得、金属はスズ、ホウ素、亜鉛またはマグネシウムであり得る。スキ−ム１に既に示したエステル加水分解すると、最終実施例が得られる。
【００６４】
本発明は、本発明の化合物の製造において中間体として有用な化合物の合成方法も提供する。
【００６５】
上記合成シーケンスの間、当該分子上の感受性または反応性基を保護することが必要であったり、または望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ／Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような慣用の保護基を用いてなされ得る。保護基は当業界で公知の方法により都合のよい後続段階で除去され得る。
【００６６】
本発明の化合物及びその製造方法の具体的実施態様は本明細書中の実施例に記載されている。
【００６７】
用語「実質的に純粋」は、単離物質が当業界で公知の分析技術により検定して少なくとも９０％の純度、好ましくは９５％の純度、より好ましくは９９％の純度を有していることを意味する。
【００６８】
本明細書中で使用されている用語「ムスカリンＭ１受容体」は、Ｇタンパク質結合受容体のスーパーファミリーに由来するムスカリンアセチルコリン受容体の５つのサブタイプの１つを指す。ムスカリン受容体のファミリーは、例えばＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９３，５８：３１９−３７９；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，２９５：９３−１０２；及びＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：１２９７−１３０２に記載されている。ムスカリン受容体が１つ以上のアロステリック部位を含んでいることは知られており、主要結合またはオルトステリック部位に結合するムスカリンリガンドとのアフィニテイーを変更し得る。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５を参照されたい。
【００６９】
本明細書中で使用されている用語「ポジティブアロステリックモジュレーター」及び「アロステリック増強剤」は互換可能に使用され、受容体のアロステリック部位と相互作用して主要結合部位を活性化するリガンドを指す。本発明の化合物はムスカリンＭ１受容体のポジティブアロステリックモジュレーターである。例えば、モジュレーターまたは増強剤は動物、特にヒトにおいてムスカリンＭ１受容体のオルトステリック部位で内因性リガンド（例えば、アセチルコリンまたはキサノメリン）により生ずる応答を直接または間接的に増大させ得る。
【００７０】
アロステリック受容体部位でのリガンドの作用は、当業者に公知の「アロステリック三元複合体モデル」に従っても理解され得る。アロステリック三元複合体モデルは、ムスカリン受容体のファミリーに関連してＢｉｒｄｓａｌｌら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，６８：２５１７−２５２４に記載されている。アロステリック結合部位の役割に関する一般的記載については、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００２，１：１９８−２１０を参照されたい。
【００７１】
本発明の化合物はムスカリンＭ１受容体のオルトステリックアセチルコリン部位とは異なるアロステリック結合部位に結合して、Ｍ１受容体のオルトステリック部位での内因性リガンドアセチルコリンにより生ずる応答を増大させると考えられている。また、本発明の化合物はムスカリンＭ１受容体のキサノメリン部位とは異なるアロステリック部位に結合して、Ｍ１受容体のオルトステリック部位での内因性リガンドキサノメリンにより生ずる応答を増大させるとも考えられている。
【００７２】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物中に存在する酸官能基の数に応じてモノ、ジまたはトリ塩であり得る。遊離塩基及び無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。
【００７３】
固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態もとり得る。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００７４】
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００７５】
本発明は、有効量の本明細書中に開示されている式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を有する化合物を投与することを含む前記活性を要する患者または被験者（例えば、哺乳動物）におけるＭ１アロステリックモジュレーターとしての前記化合物の使用に関する。ヒトに加えて、各種の他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
【００７６】
本発明の化合物はアルツハイマー病の治療または回復において有用である。本発明の化合物はムスカリンＭ１受容体が媒介する他の疾患、例えば統合失調症ＳＣＨＩＺＯ睡眠障害、（急性疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛を含めた）疼痛障害、及び（軽度認知障害を含めた）認知障害の治療または回復においても有用であり得る。本発明の化合物により治療され得る他の状態には、パーキンソン病、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイドアンギオパチー、退行性認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、自閉症及びアテローム性動脈硬化症が含まれる。
【００７７】
好ましい実施態様において、本発明の化合物はアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害の治療において有用である。例えば、本発明の化合物は、アルツハイマー型認知症を予防するため、アルツハイマー型の早期、中期または後期認知症を治療するために有用であり得る。
【００７８】
本発明の化合物が有用であり得る潜在的統合失調症状態または障害には、１つ以上の下記状態または疾患：統合失調症及び精神病、例えば（偏執型、解体型、緊張型または鑑別不能型）統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神障害、一般的医学状態及び物質誘発性または薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、並びにコカイン）精神病及び精神障害に起因する精神障害、情動障害を伴う精神病、短期反応性精神病、統合失調感情精神病、「統合失調症スペクトル」障害、例えば統合失調症及び他の精神病の陽性及び陰性症状の両方を含めた統合失調質または統合失調型人格障害、或いは精神病（例えば、大鬱病、躁鬱病性（双極性）障害、アルツハイマー病及び外傷後ストレス症候群）に関連する病気；（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞、外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ疾患、パ−キンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的医学状態または物質乱用に関係する）認知症を含めた認知障害；せん妄、健忘性障害または加齢性認知機能低下が含まれる。
【００７９】
別の具体的実施形態で、本発明は、統合失調症または精神病の治療を要する患者に対して有効量の本発明の化合物を投与することを含む統合失調症または精神病の治療方法を提供する。具体的な統合失調症または精神病症状は偏執型、解体型、緊張型または鑑別不能型統合失調症及び物質誘発性精神障害である。現在、精神障害の診断及び統計の手引きの第４版の改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，米国精神医学会，ワシントンＤＣ）が偏執型、解体型、緊張型または鑑別不能型統合失調症及び物質誘発性精神障害を含む診断ツールを提供している。本明細書中で使用されている用語「統合失調症または精神病」はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害の別の命名法、疾病分類及び分類システムがあること並びに医学及び科学の進歩と共にこれらのシステムが発展することを認識している。よって、用語「統合失調症または精神病」は他の診断ソースに記載されている類似の障害を含むと意図される。
【００８０】
化合物の配合剤の例には、統合失調症の治療薬、例えば鎮静薬、催眠薬、不安緩解剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト等、例えばアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アイプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクローラル、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロロジアゼポキシド、クロレテート、クロロプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホル、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロエロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せ等との配合剤が含まれる。或いは、本発明の化合物を物理的方法、例えば光線治療または電気刺激と併用して投与してもよい。
【００８１】
別の実施形態では、本発明の化合物はレボドーパ（場合により、カルビドーパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と一緒に）；抗コリン作動薬、例えばビペリデン（場合により、その塩酸塩または乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩；ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン；ＭＯＡ−Ｂ阻害剤；抗酸化剤；Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト；コリン作動性アゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；セロトニン受容体アンタゴニスト及びドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールと一緒に使用され得る。ドパーミンアゴニストは医薬的に許容され得る塩、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩及びペルゴリドメシル酸塩の形態をとり得ると認められる。
【００８２】
別の実施形態では、本発明の化合物は神経遮断薬のフェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロ環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの化合物と一緒に使用され得る。フェノチアジンの適当な例にはクロロプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適当な例にはクロロプロチキセン及びチオチキセンが含まれる。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経遮断薬にはロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが含まれる。本発明の化合物と併用するとき、神経遮断薬は医薬的に許容され得る塩、例えばクロプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシル酸塩、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩及びモリンドン塩酸塩の形態をとり得ると認められる。ペルフェナジン、クロロプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは通常非塩形態で使用される。よって、本発明の化合物はアセトフェナジン、アレンテモル、アリピラゾール、アミスルプリド、ベンゾヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドーパ、レボドーパ＋ベンセラジド、レボドーパ＋カルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシルフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジンまたはジプラシドンと一緒に使用され得る。
【００８３】
本発明の化合物が有用であり得る潜在的睡眠状態または障害には、睡眠の質の強化；睡眠の質の向上；睡眠維持の増大；被験者が眠ろうと試みた時間で割った被験者が眠っている時間から計算される値の上昇；睡眠の潜伏または開始の減少（寝入るのにかかる時間）；寝入り難さの減少；睡眠連続性の増加；睡眠中に覚醒する回数の減少；夜間覚醒の減少；最初寝始めた後覚醒するまでの時間の減少；全睡眠量の増加；睡眠の断片化の減少；レム睡眠発作のタイミング、頻度または期間の変化；徐波（すなわち、ステージ３または４）睡眠発作のタイミング、頻度または期間の変化；ステージ２睡眠の量及び％の増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の強化；昼間機敏さの増加；昼間傾眠の減少；過度の昼間眠気の治療または抑制；不眠；過眠症；ナルコレプシー；睡眠の中断；睡眠時無呼吸；覚醒；夜間ミオクローヌス；レム睡眠中断；時差ぼけ；交替勤務者の睡眠障害；睡眠異常；夜鷹症；うつ病、情緒／気分障害、並びに夢遊病及び夜尿症に関連する不眠、並びに老化に伴う睡眠障害；アルツハイマーの日没症候群；日周期リズムに関連する状態、並びに時間帯を横切る旅行及び交替勤務のローテーションスケジュールに関連する精神的及び肉体的障害；副作用としてレム睡眠を減少させる薬物に起因する状態；非元気回復睡眠及び筋肉痛により発現される症候群、または睡眠中の呼吸異常に関連する睡眠時無呼吸；及び睡眠の質の低下により生ずる状態が含まれる。
【００８４】
本発明の化合物が有用であり得る疼痛障害には、神経障害性疼痛（例えば、帯状疱疹後神経痛、神経損傷、“ジニア”（例：外陰痛）、幻肢痛、根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性ニューロパシー、有痛性外傷モノニューロパシー、有痛性多発性ニューロパシー）；（可能性として中枢神経系の任意のレベルの病巣に起因する）中枢痛症候群；術後痛症候群（例えば、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨及び関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）；術中痛（一般手術、婦人科手術）、慢性痛、月経困難症、並びに狭心症に関連する疼痛及びいろいろな起源（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎及び痛風）の炎症性疼痛、頭痛、偏頭痛及び群発頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、或いは中枢感作に起因する他の疼痛が含まれる。
【００８５】
本発明の化合物はジスキネジアを治療または予防するためにも使用され得る。更に、本発明の化合物は疼痛のオピオイド治療に対する耐性及び／または依存性を減らすため、及び例えばアルコール、オピオイド及びコカインの禁断症状を治療するために使用され得る。
【００８６】
本発明の化合物が投与される被験者または患者は通常、Ｍ１アロステリックモジュレーションを望んでいる男性または女性のヒトであるが、上記した障害の治療を望んでいる他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、家兎、サル、チンパンジーまたは他の類人猿、或いは霊長類も含まれ得る。
【００８７】
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療において１つ以上の他の薬物と併用され得、こうした併用はいずれかの薬物の単独よりもより安全であるかまたはより有効である。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療する、予防する、コントロールする、回復させるまたはそのリスクを軽減させる他の薬物の１つ以上と併用され得る。前記した他の薬物は、当該薬物について一般的に使用されているルート及び量で本発明の化合物と同時にまたは逐次投与され得る。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。配合剤は、単位投与形態の配合品の一部として、または１つ以上の追加薬物を治療レジメンの一部として別々の投与形態で投与するキットまたは治療プロトコルとして投与され得る。
【００８８】
本発明の化合物の配合剤の例には、抗アルツハイマー病剤、例えばβ−セクレターゼ阻害剤；アルファ７ニコチンアゴニスト、例えばＡＢＴ０８９、ＳＳＲ１８０７１１及びＭＥＭ６３９０８；ＡＤＡＭ１０リガンドまたはアクチベーター；γ−セクレターゼ阻害剤、例えばＬＹ４５０１３９及びＴＡＫ ０７０；γ−セクレターゼモジュレーター；タウリン酸化阻害剤；グリシン輸送阻害剤；ＬＸＲ βアゴニスト；ＡｐｏＥ４配座モジュレーター；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；Ａβオリゴマー形成のブロッカー；５−ＨＴ４アゴニスト、例えばＰＲＸ−０３１４０；５−ＨＴ６アンタゴニスト、例えばＧＳＫ ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３及びキサリプロデン；５−ＨＴ１ａアンタゴニスト、例えばレコゾタン；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；ＣＯＸ−２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；（抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含めた）抗アミロイド抗体、例えばバピネズマブ、ＡＣＣ００１、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３１０２、Ｈ１２Ａ１１Ｖ１；抗炎症性化合物、例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２及びＥＨＴ−２０２；ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト、例えばＡＶＥ１６２５；抗生物質、例えばドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンティン、ネラメキサン及びＥＶＴ１０１；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギル及びＡＢＴ−０８９；成長ホルモン分泌促進物質、例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、例えばＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ ８２９、ＧＳＫ １８９２５４及びＣＥＰ１６７９５；ＡＭＰＡアゴニストまたはＡＭＰＡモジュレーター、例えばＣＸ−７１７、ＬＹ ４５１３９５、ＬＹ４０４１８７及びＳ−１８９８６；ＭＥＭ１４１４、ＨＴ０７１２及びＡＶＥ８１１２を含めたＰＤＥ ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；ＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０及びＣＥＰ１６８０５を含めたＧＳＫ３β阻害剤；ニューロンニコチンアゴニスト；選択的Ｍ１アゴニスト；ＨＤＡＣ阻害剤；並びに微小管アフィニティー調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；或いは、本発明の化合物の効果、安全性、便宜性を高めるかまたは本発明の化合物の望ましくない副作用または毒性を低下させる受容体または酵素に影響を与える他の薬物との配合剤が含まれる。
【００８９】
本発明の化合物の配合剤の例には、疼痛治療薬、例えば非ステロイド系抗炎症剤、例えばアスピリン、ジンロフェナク、ジフルニサル、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチン；ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシ、バルデコキシブ、４０６３８１及び６４４７８４；ＣＢ−２アゴニスト、例えば８４２１６６及びＳＡＢ３７８；ＶＲ−１アンタゴニスト、例えばＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、Ｖ１１４３８０及びＡ４２５６１９；ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニスト、例えばＳＳＲ２４０６１２及びＮＶＰＳＡＡ１６４；ナトリウムチャネルブロッカー及びアンタゴニスト、例えばＶＸ４０９及びＳＰＩ８６０；（ｉＮＯＳ及びｎＮＯＳ阻害剤を含めた）一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤、例えばＳＤ６０１０及び２７４１５０；ラコサミドを含めたグリシン部位アンタゴニスト；ニューロンニコチンアゴニスト、例えばＡＢＴ ８９４；ＮＭＤＡアンタゴニスト、例えばＡＺＤ４２８２；カリウムチャネルオープナー；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体アンタゴニスト；カルシウムチャネルブロッカー、例えばジコノチド及びＮＭＥＤ１６０；ＧＡＢＡ−Ａ受容体ＩＯモジュレーター（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体アゴニスト）；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；血栓溶解剤；オピオイド鎮痛剤、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン；好中球阻害因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン作動薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（“ＭＡＯ−Ｂ”）阻害剤；５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕ５アンタゴニスト、例えばＡＺＤ９２７２；アルファアゴニスト、例えばＡＧＮＸＸ／ＹＹ；ニューロンニコチンアゴニスト、例えばＡＢＴ８９４；ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、例えばＡＺＤ４２８２；ＮＫＩアンタゴニスト；選択的セロトニン再取込み阻害剤（“ＳＳＲＩ”）及び／または選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤（“ＳＳＮＲＩ”）、例えばデュロキセチン；三環式抗うつ薬、ノルエピネフリンモジュレーター；リチウム；バルプロエート；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタン及びスマトリプタンとの配合剤が含まれる。
【００９０】
本発明の化合物は、睡眠の質を高めるため、睡眠障害や睡眠妨害を予防及び治療するために有用な化合物、例えば鎮静薬、催眠薬、不安緩解薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、オレキシンアンタゴニスト、アルファ−１アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニスト及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含めた５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含めたヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３逆アゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニスト及びアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン等と一緒に投与され得、前記薬物としてアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、水和クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、クロナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ダイバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボクサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インディプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せ等が例示される。或いは、本発明の化合物は物理的方法（例えば、光線治療または電気刺激）の使用と一緒に投与され得る。
【００９１】
別の実施態様では、本発明の化合物は、レボドーパ（場合により、カルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と一緒に）、抗コリン作動薬、例えばビペリドン（場合により、その塩酸塩または乳酸塩として）及び塩酸トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）、ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト及びドパーミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールと一緒に使用され得る。
【００９２】
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、所定の量または比率で特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、１つ以上の活性成分及び不活性成分からなる担体を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。
【００９３】
通常、医薬組成物は活性成分を液体担体及び／または微細な固体担体と均一及び均密に混合した後、必要ならば生成物を所望製剤に成形することにより製造される。式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）を有する化合物である活性成分は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を生じさせるのに十分な量で医薬組成物中に含まれている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより製造される組成物を包含する。
【００９４】
担体は、投与、例えば経口または（静脈内を含めた）非経口のために所望する製剤の形態に応じて広範囲の各種形態をとり得る。よって、本発明の医薬組成物は経口投与に適したばらばらの単位、例えば各々が所定量の活性成分を含有しているカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供され得る。更に、組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、または水性液体中懸濁液剤、非水性液剤、水中油型エマルジョン剤または油中水型エマルジョン剤として提供され得る。上記した一般的な剤形に加えて、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩は制御放出手段及び／またはデリバリーデバイスによっても投与され得る。
【００９５】
経口用医薬組成物は医薬組成物を製造するために当業界で公知の方法に従って製造され得、医薬組成物は、医薬的に上品で口にあう製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含み得る。賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングを被せていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたり持続作用を与えるためにコーティングを公知技術により被せてもよい。
【００９６】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１つ以上の補助成分または佐剤と一緒に圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠は、自由流動形態（例えば、粉末または顆粒状）の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と混合して適当な機械において圧縮することにより製造され得る。成形錠は、適当な機械において不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することにより製造され得る。各錠剤が約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有していることが好ましく、各カシェ剤またはカプセル剤は約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有していることが好ましい。
【００９７】
経口用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されてなる硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されてなる軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００９８】
他の医薬組成物には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有している水性懸濁液剤が含まれる。加えて、油性懸濁液剤は、活性成分を植物油（例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油または落花生油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液剤は各種賦形剤をも含み得る。本発明の医薬組成物は、甘味料及び着香料のような賦形剤をも含んでいてもよい水中油型エマルション剤の形態をもとり得る。
【００９９】
医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態、または前記した滅菌注射用溶液剤または分散液剤を即時調合するための滅菌粉末の形態であり得る。いずれの場合も、最終注射形態は滅菌されていなければならず、容易に注射し得るように十分に流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならない。好ましくは、医薬組成物は微生物（例えば、細菌及び真菌）の汚染作用から保護されていなければならない。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ダスティングパウダー等のような局所使用に適した形態であり得る。更に、組成物は経皮デバイスで使用するのに適した形態であり得る。これらの製剤は慣用の加工方法により製造され得る。例えば、クリーム剤または軟膏剤は、所望のコンシステンシーを有するクリーム剤または軟膏剤を作成すべく親水性材料及び水を約５〜約１０重量％の化合物と混合することにより製造される。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸内投与に適した形態でもあり得る。混合物が単位投与座剤を形成することが好ましい。適当な担体にはカカオ脂及び当業界で一般的に使用されている他の材料が含まれる。
【０１０２】
「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【０１０３】
用語「化合物の投与」または「化合物を投与する」は、治療を要する個人に対して本発明の化合物を個人の身体に導入され得る形態で治療有用な形態及び治療有用な量で与えることを意味する。前記形態には経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤等；注入可能剤形、例えばＩＶ、ＩＭ、ＩＰ等；経皮剤形、例えばクリーム剤、ゼリー剤、散剤またはパッチ剤；口腔内剤形；吸入用散剤、スプレー剤、懸濁液剤等；及び直腸内座剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
用語「有効量」または「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す当該化合物の量を意味する。
【０１０５】
本明細書中で使用されている用語「治療」または「治療する」は本発明の化合物の投与を意味し、（１）疾患の病理または総合的症状を患っているかまたは呈している動物における疾患の抑制（すなわち、病理及び／または総合的症状の更なる発生の停止）、または（２）疾患の病理または総合的症状を患っているかまたは呈している動物における疾患の回復（すなわち、病理及び／または総合的症状の逆転）が含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物を含有する組成物は有利には単位投与形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。用語「単位投与形態」は、患者または患者に対して薬物を投与する人が全投与成分が収容されている１つの容器またはパッケージを開けるだけですみ、２つ以上の容器またはパッケージから成分を一緒に混合する必要がないようにすべての活性成分及び不活性成分が適当な系中で組み合わされている単一投与形態を意味する。単位投与形態の典型的な例は、経口投与用錠剤またはカプセル剤、注射用１回投与バイアル、直腸内投与用座剤である。この単位投与形態のリストは決して限定するものと意図されず、単位投与形態の典型例を表しているにすぎない。
【０１０７】
本発明の化合物を含有する組成物は有利には、患者または患者に対して薬物を投与する人が実際の投与形態を作成するための説明書と一緒に活性成分または不活性成分、担体、希釈剤等であり得る２つ以上の成分が備えられているキットとして提供され得る。前記キットには必要なすべての物質及び成分が用意されており、または患者または患者に対して薬物を投与する人が独立して入手しなければならない材料または成分を使用または作成するための説明書を含んでいてもよい。
【０１０８】
本発明の化合物が適応される障害または疾患を治療または回復させる場合、通常本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇの一日用量で投与すると満足な結果が得られ、前記した１日用量を１日１回で、２〜６回／日に分割して、または持続放出形態で投与することが好ましい。全１日用量は約１．０〜約２０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。７０ｋｇの成人の場合、全１日用量は通常約７〜約１，４００ｍｇである。この投与レジメンは最適の治療応答を与えるように調節され得る。化合物は１〜４回／日、好ましくは１〜２回／日のレジメンで投与され得る。
【０１０９】
単一投与形態を生ずるように担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療対象の宿主及び具体的投与モードに応じて異なる。例えば、ヒトに対して経口投与しようとする製剤は有利には約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇの活性物質を含有し、これは適切で便利な量の担体材料とコンパウンドされている。単位投与形態は通常約０．００５〜約１０００ｍｇの活性成分、典型的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含有し、１日１〜３回で投与される。
【０１１０】
しかしながら、特定患者に対する具体的な用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び時間、排泄率、薬物の組合せ、具体的状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存している。
【０１１１】
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法が本明細書中のスキーム及び実施例に示されている。出発物質は当業界で公知の手順に従って、または本明細書中に例示されているように製造される。本発明がより十分に理解されるように以下の実施例を提示する。
【０１１２】
下記実施例は本発明を例示するために提示されており、決して本発明を限定すると解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１１３】
実施例１
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１１４】
【化９】
４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ，１．０５ミリモル）及び２−フルオロピリジン（０．０９４ｍＬ，１．１０ミリモル）の混合物をＴＨＦ（５．２ｍＬ）中に溶解した。反応物に窒素流をパージし、−７８℃まで冷却した。この反応物にＴＨＦ中１Ｍ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．４７ｍＬ，１．４７ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。反応物を周囲温度まで加温し、１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中０〜２０％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を集め、溶媒を除去して、４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１１５】
上記カルボン酸エステル（３．１１ｇ，１０．８ミリモル）を乾燥ＥｔＯＡｃ（５４ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、溶液に無水ＨＣｌガスを５分間通気した。反応物を周囲温度まで加温し、２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でゆっくり中和した。混合物を水とジクロロメタンに分配した。水性層をジクロロメタン（６×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリルを得た。
【０１１６】
１０〜２０ｍＬ容量のＥｍｒｙｓ（商標）プロセスバイアルにおいて１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（６８４ｍｇ，２．７９ミリモル）、４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（６２７ｍｇ，３．３５ミリモル）、氷酢酸（０．９６ｍＬ，１６．７ミリモル）及びジクロロエタン（４．１ｍＬ）の混合物を激しく攪拌した。混合物を攪拌しながら、ここに樹脂結合ＭＰ−シアノホウ水素化物（２．７４ｇ，５．５８ミリモル）を添加した。混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）マイクロ波を用いて１２０℃に３０分間加熱した。濾過し、溶媒を除去すると、物質が生じた。これをヘキサン中５５〜７５％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を集め、溶媒を除去して、４−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１−オキソ−１，８ａ−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチルを得た。
【０１１７】
上記カルボン酸エステル（７０５ｍｇ，１．６９ミリモル）を２：１ ＴＨＦ：ＥｔＯＨ溶液（８．４ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（１．７８ｍＬ，１．７８ミリモル）で処理し、６０℃まで１６時間加温した。反応物の容量を真空中で減量すると、物質が生じた。これを分取逆相ＨＰＬＣにかけた。生成物含有画分を集め、溶媒を除去して、標記化合物を得た。これを１Ｎ ＮａＯＨ（２．７４ｍＬ，２．７４ミリモル）で処理してナトリウム塩に変換した。１時間後、反応物を濃縮乾固し、ブフナー漏斗を用いて最少量の冷水（５ｍＬ）で洗浄した。残渣をメタノールを用いて溶解し、溶液を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。このプロトンＮＭＲスペクトルは理論と一致し、高分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚは３８９．１６２６（Ｍ＋Ｈ＋）［Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３：３８９．１６０８］であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１８】
実施例２
１−｛［４−シアノ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１１９】
【化１０】
４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．２ｇ，７２．３ミリモル）及び２−フルオロ−４−メチルピリジン（９．６４ｇ，８７．０ミリモル）の混合物をＴＨＦ（３６１ｍＬ）中に溶解した。反応物に窒素流をパージし、−７８℃まで冷却した。この反応物にＴＨＦ中１．０Ｍ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０１ｍＬ，１０１ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。反応物を周囲温度まで加温し、３６時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中０〜２５％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−シアノ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１２０】
上記カルボン酸エステル（１２．８ｇ，４２．５ミリモル）を１：１ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（４２４ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、溶液中に無水ＨＣｌガスを５分間通気した。反応物を周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応混合物の揮発物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でゆっくり中和した。生じたスラリーをＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨで洗浄し、真空中をブフナー漏斗を用いて濾過した。濾液を濃縮して、４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルを得た。
【０１２１】
１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（２．６０ｇ，１０．６ミリモル）、４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．７８ｇ，８．８３ミリモル）及び無水ＴＨＦ（３６．８ｍＬ）の混合物を１０℃まで冷却し、激しく攪拌した。混合物を攪拌しながら、ここにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．６２ｇ，１２．４ミリモル）を１時間かけて少しずつ添加した。混合物を５０℃に１８時間加熱した。反応物を１０％ 炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（８×１５０ｍＬ）で抽出した。５００ｍＬ容量の三角フラスコにおいて水性層をｐＨが〜７−８になるまで連続攪拌しながら固体炭酸ナトリウムでゆっくり中和した後、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−｛［４−シアノ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルを得た。このプロトンＮＭＲスペクトルは理論と一致し、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚは４３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２２】
上記カルボン酸エステル（１．５５ｇ，３．６０ミリモル）を２：１ ＴＨＦ：ＥｔＯＨ溶液（３６ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（３．７８ｍＬ，３．７８ミリモル）で処理し、５０℃まで２０時間加温した。反応温度を２時間で６０℃に上げた。反応物を追加の１Ｎ ＮａＯＨ（０．１８ｍＬ，０．１８ミリモル）で処理し、７０℃まで４時間加温した。反応物の容量を真空下で減量し、脱イオン水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。水性層を濃縮乾固して、標記化合物を得た。このプロトンＮＭＲスペクトルは理論と一致し、高分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚは４０３．１７７２（Ｍ＋Ｈ＋）［Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３：４０３．１７６５］であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２３】
以下の化合物は実施例１に記載されている一般的手順に従って製造した。出発物質は市販されているか、文献から公知であるか、または市販されている試薬から当業界で公知の一般的反応を用いて製造され得る。
【０１２４】
【化１１】
【０１２５】
【表１】
【０１２６】
実施例４６
１−｛［４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１２７】
【化１２】
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミニウムクロリド（１２．５ｇ，７０．２ミリモル）をＴＨＦ（３５１ｍＬ）中で攪拌した。この混合物にトリエチルアミン（１０．３ｍＬ，７３．７ミリモル）、次いで炭酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．１ｇ，７３．７ミリモル）を添加した。これを１９時間攪拌した。反応物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、水とジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、ビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが生じた。
【０１２８】
３−フルオロフェニルアセトニトリル（２００ｍｇ，１．４８ミリモル）及びビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５８ｍｇ，１．４８ミリモル）の混合物を無水ＤＭＳＯ（１４．８ｍＬ）中に溶解した。反応物に窒素流をパージし、１８℃まで冷却した。この反応物に水素化ナトリウム（３５８ｍｇ，１．４８ミリモル）を添加した後、周囲温度まで加温し、２時間攪拌した。反応物を５０℃まで加温し、１７時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、水とジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中０〜２０％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を集め、溶媒を除去して、４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１２９】
標記化合物を実施例１に記載されている方法と同様にして製造した。このプロトンＮＭＲスペクトルは理論と一致し、高分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚは４０６．１５７５（Ｍ＋Ｈ＋）［Ｃ２３Ｈ２０Ｆ１Ｎ３Ｏ３：４０６．１５６２］であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０１３０】
実施例４７
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１３１】
【化１３】
標記化合物は実施例２０に記載されている方法と同様にしてトリフルオロ酢酸塩として製造した。このプロトンＮＭＲスペクトルは理論と一致し、高分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚは３８９．１６１４（Ｍ＋Ｈ＋）［Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３：３８９．１６０８］であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０１３２】
実施例４８
１−｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１３３】
【化１４】
３−ブロモ−２−メチルピリジン（１０．０ｇ，５８．１ミリモル）、無水ジフェニルペルオキシ（２．８２ｇ，１１．６ミリモル）、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１０．９ｇ，６１．０ミリモル）を四塩化炭素（２３３ｍＬ）中で１４４時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジンを得た。
【０１３４】
上記ピリジン（５．１３ｇ，２０．４ミリモル）をエタノール：脱イオン水の５．６：１溶液（５０．１ｍＬ）中で攪拌した。この混合物にシアン化ナトリウム（１．２０ｇ，２４．５ミリモル）を添加し、２時間半攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、水とジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中５〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、（３−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリルを得た。
【０１３５】
上記（３−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル（２．００ｇ，１０．２ミリモル）及びビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４６ｇ，１０．２ミリモル）をＤＭＳＯ（１０２ｍＬ）中に溶解した。反応物に窒素流をパージし、１８℃まで冷却した。この反応物に水素化ナトリウム（０．５６４ｇ，２２．３ミリモル）を添加した後、５０℃まで加温し、１８時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、水とジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中５〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１３６】
上記カルボン酸エステル（２９０ｍｇ，０．７９ミリモル）を乾燥ＥｔＯＡｃ：ジクロロメタンの１：１溶液（７．９ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、溶液中に無水ＨＣｌガスを５分間通気した。反応物を周囲温度まで加温し、２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でゆっくり中和した。混合物を水とジクロロメタンに分配した。水性層をジクロロメタン（６×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４−（３−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルを得た。
【０１３７】
２〜５ｍＬ容量のＥｍｒｙｓ（商標）プロセスバイアルにおいて１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ，０．６１ミリモル）、４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（１７９ｍｇ，０．６７ミリモル）、氷酢酸（０．２１ｍＬ，３．６７ミリモル）及びジクロロエタン（３．１ｍＬ）の混合物を激しく攪拌した。混合物を攪拌しながら、ここに樹脂結合ＭＰ−シアノホウ水素化物（６００ｍｇ，１．２２ミリモル）を添加した。混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）マイクロ波を用いて１２０℃に２０分間加熱した。濾過し、溶媒を除去すると、粗な物質が生じた。これを分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
【０１３８】
上記１−｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（３０ｍｇ，０．０６１ミリモル）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム（０．１５ｍＬ，０．８０ミリモル）で処理し、周囲温度まで９６時間加温した。反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。このプロトンＮＭＲスペクトルは理論と一致し、低分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚは４６８．８（Ｍ＋Ｈ＋）［Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ３］であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｂｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１３９】
実施例４９
１−｛［４−シアノ−４−（３−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１４０】
【化１５】
２〜５ｍＬ容量のＥｍｒｙｓ（商標）プロセスバイアルにおいて１−｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ，０．１０ミリモル）を無水ＴＨＦ（０．４０ｍＬ）中に溶解し、カリウムビニルトリフルオロボラート（４０．６ｍｇ，０．３０ミリモル）及び１Ｍ 炭酸セシウム溶液（０．２０ｍＬ，０．２０ミリモル）で処理した。反応物に窒素流をパージし、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５．２ｍｇ，０．０１０ミリモル）を充填し、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）マイクロ波を用いて１６０℃に１０分間加熱した。濾過し、溶媒を除去すると、物質が生じた。これを分取逆相ＨＰＬＣにかけた。生成物含有画分を集め、溶媒を除去して、１−｛［４−シアノ−４−（３−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
【０１４１】
標記化合物を実施例１に記載されている方法と同様にしてトリフルオロ酢酸塩として製造した。その低分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚは４１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）［Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３］であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０１４２】
実施例５０
１−｛［４−シアノ−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１４３】
【化１６】
標記化合物を実施例１及び２２に記載されている方法と同様にして製造した。その低分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚは４１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）［Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３］であった。
【０１４４】
実施例５１
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸ナトリウム
【０１４５】
【化１７】
ＬＤＡ（ＴΗＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ，６４．８ｍＬ，１１７ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液に−７８℃でＴΗＦ（６２ｍＬ）中２，３−ルチジン（１０．６ｍＬ，９３．３ミリモル）を１０分間かけて１滴ずつ添加した。混合物を−７８℃で更に４０分間攪拌した後、ＴΗＦ（３０ｍＬ）中エトキシメチレンマロン酸ジエチル（２１．７ｍＬ，１０７ミリモル）を１５分間かけてゆっくり添加した。混合物を２．５時間かけてゆっくり室温まで加温した。生じた溶液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。中間体をｏ−キシレン（９３ｍＬ）中に溶解し、１６時間還流加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。０〜５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルを黄色固体として得た。
【０１４６】
上記キノリジノン（１５．３ｇ，６６．２ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液に０℃でＰＯＣｌ３（１５．４ｍＬ，１６５ミリモル）を滴下漏斗を用いて２０分間かけて１滴ずつ添加した。混合物を室温まで加温し、２０時間攪拌した。生じた溶液を氷水（３００ｍＬ）を収容している１Ｌ容量の三角フラスコに注いだ。生じたスラリーを氷浴で冷却すると、黄褐色沈殿が形成された。固体を濾過し、水及びエーテルで洗浄した。固体を集め、真空中で乾燥して、１−ホルミル−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルを黄色固体として得た。
【０１４７】
上記アルデヒドを、実施例１に上記されている手順と同じ手順に従って１−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸ナトリウムに変換した。
【０１４８】
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸ナトリウム：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ＭＨ＋） 計算値（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ３）＝４０３．１７６５，実測値＝４０３．１７７１。
【０１４９】
化合物のＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての有用性は下記するアッセイを含めた当業界で公知の方法により立証され得る。このアッセイは、細胞内カルシウムをＦＬＩＰＲ３８４蛍光測定画像分析用プレートリーダーシステムを用いて測定することによりＣＨＯｎｆａｔ細胞において発現させたアセチルコリンムスカリンＭ１受容体または他のムスカリン受容体でモジュレーター活性を有する化合物を選択するように設計されている。このアッセイは、ＦＬＩＰＲを用いて基礎またはアセチルコリン刺激Ｃａ２＋レベルに対する１つまたは幾つかの濃度の試験化合物の効果を研究する。
【０１５０】
化合物を製造し、４分間プレインキュベートする。その後、１つのＥＣ２０濃度のアセチルコリンを各ウェルに添加する（最終３ｎＭ）。各サンプルの細胞内Ｃａ２＋レベルを測定し、アセチルコリン対照と比較して、モジュレーター活性を調べる。
【０１５１】
細胞：ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３またはｈＭ４細胞を３８４ウェルプレートにおいて１８，０００細胞／ウェル（１００μＬ）の密度でアッセイ前２４時間平板培養する。ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１及びＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ３増殖培地：９０％ ＤＭＥＭ（高グルコース）、１０％ ＨＩ ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ ＮＥＡＡ、Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ及び１ｍｇ／ｍｌ ジェネティシンを添加する。Ｍ２Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ及びＭ４Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ細胞の場合、追加の６００ｕｇ／ｍｌのハイグロマイシンを添加する。
【０１５２】
装置：３８４ウェルプレート、１２０μＬ 添加プレート；９６ウェルのＷｈａｔｍａｎ ２ｍｌ Ｕｎｉｐｌａｔｅインキュベーター、３７℃、５％ ＣＯ２；Ｓｋａｔｒｏｎ ＥＭＢＬＡ−３８４プレート洗浄機；Ｍｕｌｔｉｍｅｋピペッティングシステム；Ｇｅｎｅｓｉｓ Ｆｒｅｅｄｏｍ ２００システム；Ｍｏｓｑｕｉｔｏシステム；Ｔｅｍｏ Ｎａｎｏｌｉｔｔｅピペッティングシステム；及びＦＬＴＰＲ３８４蛍光測定画像解析用プレートリーダーシステムを使用する。
【０１５３】
バッファー：アッセイバッファー：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１Ｎ ＮａＯＨ中にまず溶解させた２．５ｍＭ プロベネシド（Ｓｉｇｍａ Ｐ−８７６１）、１％ ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ Ａ−９６４７）を含むハンクス平衡塩溶液。染料ローディングバッファー：アッセイバッファー＋１％ ウシ胎児血清及びＦｌｕｏ−４ＡＭ／プルロニック酸混合物。ＤＭＳＯ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｆ−１４２０２）中２ｍＭ Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステルストック。アッセイ中１μＭの最終濃度に対してバッファー中の２ｕＭの濃度。バッファー中０．０４％、アッセイ中０．０２％の濃度の２０％ プルロニック酸溶液ストック。
【０１５４】
２ｍＭ Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（６５μＬ）を２０％ プルロニック酸（１３０μＬ）と混合する。６５ｍＬの全容量に対して生じた溶液及びＦＢＳ（６５０μＬ）をアッセイバッファーに添加する。ポジティブ対照：４−Ｂｒ−Ａ２３１８７：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ；最終濃度１０μＭ。アセチルコリン：水中１０ｍＭ、アッセイバッファー中２０ｕＭ及び３０ｕＭの作業ストック、１０μＭの最終濃度。これを使用して、ＣＨＯＫ１／ｈＭ１細胞の最大刺激をチェックする。アッセイのプレインキュベーション部において２０ｕＭ（２×）アセチルコリンを添加し、第２部において３０ｕＭ（３×）ストックを添加する。（ＥＣ２０）アセチルコリン：水中１０ｍＭ、９ｎＭ（３×）の作業ストック、アッセイ中の最終濃度は３ｎＭである。試験化合物でプレインキュトした後これを使用する。試験化合物を含む各ウェルにＥＣ２０アセチルコリンを添加して、モジュレーター活性を確認する。２４ウェルは対照として３ｎＭ アセチルコリンのみを含有している。
【０１５５】
推定される化合物の活性の測定：
スクリーニングプレート：化合物を９６ウェルプレート（カラム２〜１１）において１００％ ＤＭＳＯ、１５ｍＭの濃度（１５０×ストック濃度）で始め、３倍連続希釈してＧｅｎｅｓｉｓ Ｆｒｅｅｄｏｍ ２００システムを用いて滴定する。連続希釈化合物（１ｕｌ）を各ウェルに移すことにより４つの９６ウェルプレートをＭｏｓｑｕｉｔｏ Ｎａｎｏｌｉｔｒｅピペッティングシステムを用いて３８４ウェルプレートに組み合わせ、１ｍＭ アセチルコリン（１００×ストック濃度）を対照として添加する。アッセイ直前に、Ｔｅｍｏを用いてアッセイバッファー（４９μｌ）を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加する。
【０１５６】
９６ウェルのＷｈａｔｍａｎ ２ｍｌ Ｕｎｉｐｌａｔｅにおいて、９ｎＭ アセチルコリン（３×）をスクリーニング化合物に対応するウェル及び対照ウェルにピペットで入れる。３０ｕＭ アセチルコリン対照（３×）を対照ウェルに添加し、３×アゴニストプレートを３８４ウェルプレートに移す。
【０１５７】
細胞をバッファー（１００μＬ）で３回洗浄して、各ウェルに３０μＬのバッファーを残す。Ｍｕｌｔｉｍｅｋを用いて、各ウェルに染料ローディングバッファー（３０μＬ）を添加し、３７℃、５％ ＣＯ２で最長１時間インキュベートする。
【０１５８】
６０分後、細胞をバッファー（１００μＬ）で３回洗浄して、各ウェルに３０μＬのバッファーを残す。細胞プレート、スクリーニングプレート及びアゴニスト添加プレートをＦＬＩＰＲのプラットフォーム上に載せ、ドアを閉じる。バッグランウンド蛍光及び基礎蛍光シグナルをチェックするためのシグナル試験を実施する。所要によりレーザー強度を調節する。
【０１５９】
試験化合物と４分間プレインキュベートすると、１ｍＭ アセチルコリン対照と比較することによりＭ１受容体に対するアゴニスト活性が調べられる。プレインキュベートした後、アセチルコリン（最終３ｎＭ）のＥＣ２０値を添加して、モジュレーター活性を調べる。
【０１６０】
ムスカリンＦＬＩＰＲアッセイの更なる記載は国際公開第２００４／０７３６３９号パンフレット中に見つけることができる。
【０１６１】
特に、以下の実施例の化合物は上記アッセイにおいて活性を有しており、通常ＩＰ（変曲点）は１０μＭ（１０，０００ｎＭ）未満であった。変曲点はＦＬＩＰＲ値から計算し、活性の目安である。この結果は、Ｍ１アロステリックモジュレーターとして使用する際の化合物の固有活性を示している。
【０１６２】
本発明の（本明細書中に記載されている）代表例化合物の上記アッセイからのＩＰ値を下表１に示す。
【０１６３】
【表２】
【０１６４】
明細書を通して以下の略語が使用されている：
Ｍｅ：メチル、
Ｅｔ：エチル、
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｒ：アリール、
Ｐｈ：フェニル、
Ｂｎ：ベンジル、
ＤＣＥ：ジクロロエチレン、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、
ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
Ａｃ：アセチル、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地（高グルコース）、
ＦＢＳ：ウシ胎児血清、
ｒｔ：室温、
ａｑ：水性、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＭＳ：質量分析。
【０１６５】
本発明を特定の具体的実施形態を参照して記載し、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルに各種の改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることを認識している。従って、本発明は以下の特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は合理的な限り広く解釈されると意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリジノン化合物類、その塩、前記化合物を含む医薬組成物及びヒト身体の治療におけるその使用に関する。特に、本発明は、ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターであり、よってアルツハイマー病及びムスカリンＭ１受容体が媒介する他の疾患の治療において有用なキノリジノン化合物類に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、段階的記憶障害、言語及び視空間スキルの喪失及び行動欠陥を生じさせる高齢者を襲う一般的な神経変性疾患である。この疾患の特徴は大脳皮質、海馬、基底前脳及び脳の他の領域におけるコリン作動性ニューロンの変性、神経原線維変化及びアミロイドβペプチド（Ａβ）の蓄積を含む。Ａβは、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）をβ−アミロイドタンパク質切断酵素（“β−セクレターゼ”または“ＢＡＣＥ”）及びγ−セクレターゼによりプロセシングすることにより脳において産生される３９−４３アミノ酸である。ＡＰＰがプロセシングされると、脳中にＡβが蓄積する。
【０００３】
コリン作動性神経伝達は、アセチルコリンのニコチンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）またはムスカリンアセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）のいずれかへの結合を含む。コリン作動性機能低下がアルツハイマー病を患っている患者の認知欠陥の原因となると仮定されている。従って、アセチルコリン加水分解を抑制するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は米国においてアルツハイマー病患者の認知障害の治療に使用するために承認されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はアルツハイマー病患者で多少の認知強化を与えるが、この治療が根底の病理を変化させることは分かっていない。
【０００４】
コリン作動性機能低下を相殺するための第２の可能性ある薬物療法の標的はムスカリン受容体の活性化である。ムスカリン受容体は身体全体に広く存在している。５つの異なるムスカリン受容体（Ｍ１〜Ｍ５）が哺乳動物において同定されている。中枢神経系ではムスカリン受容体が認知、挙動、感覚、運動及び自律神経機能に関与している。大脳皮脂、海馬及び線条体中に広く存在しているムスカリンＭ１受容体が認知プロセシングにおいて主要な役割を有していることは判明しており、アルツハイマー病の病態生理において役割を有していると考えられている。Ｅｇｌｅｎら，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２：８，４０９−４１４を参照されたい。
【０００５】
加えて、対症治療しか与えないと知られているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは異なり、Ｍ１アゴニストはアルツハイマー病の根底にある疾患メカニズムを治療する可能性をも有している。アルツハイマー病のコリン作動性仮説はβ−アミロイド及び過リン酸化タウタンパク質の両方に結びついている。β−アミロイドが形成されると、ムスカリン受容体とＧ−タンパク質のカップリングが損なわれる恐れがある。Ｍ１ムスカリン受容体を刺激すると、神経保護性αＡＰＰ断片の形成が増加し、これによりＡβペプチドの形成が防止されることが判明している。よって、Ｍ１アゴニストはＡＰＰプロセシングを変更し、αＡＰＰ分泌を強化し得る。Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，８４：１０１−１１２を参照されたい。
【０００６】
しかしながら、アルツハイマー病のために開発、研究されているＭ１リガンドは他のムスカリン受容体リガンドに共通する副作用（例えば、発汗、嘔吐及び下痢）を生じる。Ｓｐａｌｄｉｎｇら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：６，１２９７−１３０２を参照されたい。
【０００７】
ムスカリン受容体が１つ以上のアロステリック部位を含むことは知られており、前記アロステリック部位は主要結合またはオルトステリック部位に結合するムスカリンリガンドとの親和性を変化させ得る。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５；Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，５８，１９４−２０７を参照されたい。
【０００８】
よって、ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである本発明の化合物はアルツハイマー病及びムスカリンＭ１受容体が媒介する他の疾患の治療において有用であると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｅｇｌｅｎら，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２：８，４０９−４１４
【非特許文献２】Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，８４：１０１−１１２
【非特許文献３】Ｓｐａｌｄｉｎｇら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：６，１２９７−１３０２
【非特許文献４】Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５
【非特許文献５】Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，５８，１９４−２０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして有用な一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
を有する新規化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１２】
本発明は更に、患者（好ましくは、ヒト）に対して治療有効量の一般式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することによるＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、疼痛障害及び睡眠障害）の前記患者の治療方法に関する。本発明はまた、有効量の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物及び医薬組成物の前記疾患の治療における使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
１つの実施形態で、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
［式中、
Ｒ１は
（１）シアノ、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４Ａ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４Ａ、
（４）−ＯＨ、及び
（５）フェニル
からなる群から選択され；
Ｒ２は
（１）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、及び
（２）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアリールまたはヘテロアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ４Ａ、
（ｇ）−Ｃ２−６アルキニル、及び
（ｈ）−Ｎ（Ｒ４ＡＲ４Ｂ）
で置換されており；
Ｒ３は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリール
からなる群から選択され、前記したＲ３アルキルまたはアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上のハロで置換されている）
で置換されており；
Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリール
からなる群から選択され、前記したＲ４ＡまたはＲ４Ｂアルキルまたはアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上のハロで置換されている）
で置換されており；
Ｒ６は場合により環炭素原子の１つ以上に存在し、各Ｒ６は独立して
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリール
からなる群から選択され、前記したＲ６アルキルまたはアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上のハロで置換されている）
で置換されており；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２である］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１５】
式（Ｉ）を有する化合物の特定実施形態では、Ｒ１はシアノである。
【００１６】
式（Ｉ）を有する化合物の代替実施形態では、Ｒ１は
（１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４Ａ、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４Ａ、及び
（３）−ＯＨ
からなる群から選択される。この実施形態中のＲ１基の例には−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、フェニル、ヒドロキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
【００１７】
特定実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは各々独立してＣ１−６アルキル、好ましくはＣ１−３アルキルから選択される。
【００１８】
式（Ｉ）を有する化合物の特定実施形態では、Ｒ２はピリジル、好ましくはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルである。ある実施形態では、ピリジル基は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル
で置換されている。
【００１９】
他の実施形態では、Ｒ２は別のヘテロアリール、例えばキノキサリニル（好ましくは、２−キノキサリニル）、ベンゾオキサゾリル（好ましくは、ベンゾオキサゾル−２−イル）、チアゾリル（好ましくは、チアゾル−２−イル）及びベンゾチアゾリル（好ましくは、ベンゾチアゾル−２−イル）である。代替ヘテロアリールは場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル
で置換されている。
【００２０】
代替実施形態では、Ｒ２は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル．
で置換されているフェニルである。
【００２１】
Ｒ２基の例には、２−ピリジル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−シアノフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロ−２−ピリジル、３−ブロモ−２−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、５−ブロモ−２−ピリジル、５−メチル−２−ピリジル、５−フルオロ−２−ピリジル、５−クロロ−２−ピリジル、５−シアノ−２−ピリジル、５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、５−エチル−２−ピリジル、５−シアノ−２−ピリジル、５−メトキシ−２−ピリジル、５−スルフィド−メチル−２−ピリジル、５−スルホニル−メチル−２−ピリジル、４−メトキシ−２−ピリジル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４−エチル−２−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、６−クロロ−２−ピリジル、６−フルオロ−２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、６−エチル−２−ピリジル、６−トリフルオロメチル−２−ピリジル、６−メトキシ−２−ピリジル、６−スルフィド−メチル−２−ピリジル、６−スルホニルメチル−２−ピリジル、６−ジメチルアミノ−２−ピリジル、フェニル、ベンジル、２−クロロ−４−ピリジル、キノキサリン−２−イル、チアゾル−２−イル、ベンゾオキサゾル−２−イル、ベンゾチアゾル−２−イル、３−フルオロフェニル、３−ピリジル、３−ブロモ−２−ピリジル、３−エテニル−２−ピリジル及び５−エテニル−２−ピリジルが含まれる。
【００２２】
式（Ｉ）を有する化合物の特定実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００２３】
式（Ｉ）を有する化合物の特定実施形態では、Ｒ６は存在しない。式（Ｉ）を有する化合物の他の実施形態では、Ｒ６は１つの環炭素原子に存在するハロゲンである。
【００２４】
１つの実施形態で、本発明は、患者（好ましくは、ヒト）に対して治療有効量の一般式（Ｉ）を有する化合物を投与することによる前記患者のＭ１受容体が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）の治療方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、Ｍ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための式（Ｉ）を有する化合物の使用に関する。
【００２６】
本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含むＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための薬剤または医薬組成物に関する。
【００２７】
本発明は更に、式（Ｉ）を有する化合物を１つ以上の医薬的に許容され得る担体を混合することを含むＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）の治療用薬剤または組成物の製造方法に関する。
【００２８】
式（Ｉ）を有する化合物の属の中に、式（ＩＩ）：
【００２９】
【化３】
（式中、
Ｒ６は上記した通りであり；
Ｒ２は
（１）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、及び
（２）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアリールまたはヘテロアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル
で置換されており；
ｎは０、１または２である）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩の亜属がある。典型的には、Ｒ６は存在しない。
【００３０】
式（Ｉ）を有する化合物の属の中の別の亜属には、式（ＩＩＩ）：
【００３１】
【化４】
（式中、
Ｒ６は上記した通りであり；
Ｘは
（１）ＣＨ、及び
（２）Ｎ
からなる群から選択され；
Ｒ５は場合により存在し、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ２−６アルケニル
からなる群から選択される）
を有する化合物及び医薬的に許容され得る塩がある。典型的には、Ｒ６は存在しない。
【００３２】
式（Ｉ）を有する具体的実施形態は実施例１〜５０、例えば
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（実施例１）、
１−｛［４−シアノ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（実施例２）、
１−｛［４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Η−キノリジン−３−カルボン酸（実施例４６）、
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（実施例４７）、
１−｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（実施例４８）、
１−｛［４−シアノ−４−（３−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（実施例４９）、
１−｛［４−シアノ−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（実施例５０）、及び
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸ナトリウム（実施例５１）、
並びにその医薬的に許容され得る塩として本明細書中に記載されている。
【００３３】
本発明はまた、患者（好ましくは、ヒト）に対して治療有効量の一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することによる前記患者のＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）の治療方法に関する。
【００３４】
本発明はまた、患者に対して式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することによるＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物の使用に関する。
【００３５】
本発明はまた、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む患者（好ましくは、ヒト）におけるＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）の治療用薬剤または医薬組成物に関する。
【００３６】
本発明はまた、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬的に許容され得る担体と混合することを含むＭ１受容体が関与する疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害）を治療するための薬剤または医薬組成物の製造方法に関する。
【００３７】
変数が式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）またはその置換基中に２回以上現れる場合、別段の記載がない限り変数は毎回相互に独立している。
【００３８】
本明細書中、特にＲ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ及びＲ６の定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルキル」は、指定されている炭素原子数を有している飽和直鎖または分岐状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルキル基は１〜６個の原子を有するＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。Ｃ０アルキルは結合を意味する。
【００３９】
本明細書中、特にＲ２の定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルケニル」は、１つの炭素−炭素二重結合及び指定されている炭素原子数を有している直鎖または分岐状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルケニル基は２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の例にはエテニル及びプロペニルが含まれる。
【００４０】
本明細書中、特にＲ２の定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルキニル」は、１つの炭素−炭素三重結合及び指定されている炭素原子数を有している直鎖または分岐状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルキニルは２〜１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルキニル基は２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルキニル基である。アルキニル基の例にはエチニル及びプロピニルが含まれる。
【００４１】
本明細書中、特にＲ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ及びＲ６の定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アリール」は芳香族環状炭化水素基を意味する。好ましいアリール基は６〜１０個の炭素原子を有する。用語「アリール」には多環系及び単環系が含まれる。本発明で使用するのに好ましいアリール基にはフェニル及びナフチルが含まれる。
【００４２】
用語「アリール」には、部分的に芳香族である（すなわち、縮合環の１つが芳香族であり、他が非芳香族である）縮合環状炭化水素環も含まれる。部分的に芳香族であるアリール基の例はインダニルである。
【００４３】
本明細書中で使用されている用語「ハロ」または「ハロゲン」にはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００４４】
本明細書中、特にＲ２の定義中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「ヘテロアリール」は、環炭素原子及び少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有し、構成環の少なくとも１つが芳香族である環状または多環状基を意味する。本発明で使用するためのヘテロアリール基の例にはカルバゾイル、カルボリニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、イソベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドラジニル、インジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、トリアジニル及びトリアゾリル、並びにそのＮ−オキシドが含まれる。
【００４５】
好ましいＲ２ヘテロアリール基は５〜１２個の環原子を有している。１つの前記実施形態では、ヘテロアリール基は５または６個の環原子を有している。
【００４６】
例えば、Ｒ２ヘテロアリール基の１つの亜群は５または６個の環原子及び１個の窒素であるヘテロ原子を有している。この実施形態におけるヘテロアリール基の例はピリジルまたはピロリルである。
【００４７】
Ｒ２ヘテロアリール基の別の亜群は５または６個の環原子及び２個の硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を有している。この実施形態におけるヘテロアリール基の例はピラゾリル、イミダゾリル、チエニル及びイソチアゾリルである。
【００４８】
Ｒ２ヘテロアリール基の別の亜群は７または８個の環原子及び２個の酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を有している。この実施形態におけるヘテロアリール基の例はベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びキノキサリニルである
用語「ヘテロアリール」は、部分的に芳香族（すなわち、縮合環の１つが芳香族であり、他が非芳香族である）である縮合環状ヘテロ環式環をも含む。部分的に芳香族であるヘテロアリール基の例はベンゾジオキソールである。
【００４９】
本明細書中で定義されているヘテロアリール基が置換されている場合、置換基はヘテロアリール基の環炭素原子、または置換を可能とする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合され得る。好ましくは、置換基は環炭素原子に結合している。また、ヘテロアリール基が本明細書中に置換基として定義されている場合、結合点はヘテロアリール基の環炭素原子、または結合を可能とする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にあり得る。好ましくは、結合は環炭素原子にある。
【００５０】
本発明の化合物は少なくとも１つの不斉中心を有し得る。不斉中心を有する化合物によりエナンチオマー（光学異性体）及び／またはジアステレオマー（立体配置異性体）が生じ、混合物の形態及び純粋なまたは部分的に精製されている化合物としての考えられるエナンチオマー及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。本発明は式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を有する化合物のすべての異性体を包含すると意味する。
【００５１】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）は、特定位置での明確な立体化学なしに上に示されている。本発明は式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を有するすべての立体異性体及びその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００５２】
エナンチオマー的またはジアステレオマー的に富む化合物の独立合成またはそのクロマトグラフ分離は、本明細書中に開示されている方法を適当に修飾することにより当業界で公知のようになされ得る。その絶対立体化学は、所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体をＸ線結晶学にかけることにより決定され得る。
【００５３】
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後、標準方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーを分離する。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加したキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフ方法によっても直接分離され得、この方法は当業界で公知である。
【００５４】
或いは、化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて当業界で公知の方法により立体選択的に合成することにより得られ得る。
【００５５】
本発明の化合物は、以下の反応スキーム（スキーム中の変数は先に定義されており、または誘導される）に従って容易に入手し得る出発物質を用いて試薬及び一般的合成手順から製造され得る。それ自体有機合成分野の当業者に公知であるが、詳細に記載されていない変異体を使用することも可能である。
【００５６】
【化５】
【００５７】
化合物１は文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２６；５０；２００４；１６３５３−１６３６０）に記載されており、適切な溶媒（例えば、ＤＣＥまたはＴＨＦ）中で還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム）を用いて２のようなアミンと還元アミノ化を受け得る。エステル基の加水分解は溶媒（例えば、ＴＨＦ、エタノールまたはＤＭＳＯ）中で塩基（例えば、水酸化ナトリウム）（及び、場合によりクエン酸のような酸）を用いて実施され、実施例１が得られ得る。
【００５８】
【化６】
【００５９】
２のようなアミンはスキーム２に示すように製造され得る。適切なシアノメチル誘導体４の適当に保護されているビス−（クロロエチル）アミンを用いるビスアルキル化はＤＭＳＯ中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて実施され、生成物５が得られ得る。Ｂｏｃ保護基の除去は溶媒（例えば、酢酸エチル）中で酸（例えば、ＨＣｌ）を用いて実施され、化合物２が得られ得る。
【００６０】
【化７】
【００６１】
或いは、スキーム３に示すように、２のような化合物は、溶媒（例えば、トルエンまたはＴＨＦ）中での６のようなハロピリジン（例えば、２−フルオロピリジン及び２−クロロピリジン）を７のアニオンで求核置換することにより製造され得る。化合物７のアニオンは塩基（例えば、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）またはリチウムジイソプロピルアミド）を用いて発生させ得る。
【００６２】
【化８】
【００６３】
実施例１の化合物への追加アプローチをスキーム４に示す。適切なハロ（クロロ、ブロモまたはヨード）置換されているピリジン８はスキーム１〜３に記載されているように製造され得、溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中、ホスフィンリガンドの存在下で遷移金属（例えば、パラジウム）を用いて適切な有機金属試薬とクロスカップリングを受け得る。例えば、有機金属試薬は芳香族またはアルキルであり得、金属はスズ、ホウ素、亜鉛またはマグネシウムであり得る。スキ−ム１に既に示したエステル加水分解すると、最終実施例が得られる。
【００６４】
本発明は、本発明の化合物の製造において中間体として有用な化合物の合成方法も提供する。
【００６５】
上記合成シーケンスの間、当該分子上の感受性または反応性基を保護することが必要であったり、または望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ／Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような慣用の保護基を用いてなされ得る。保護基は当業界で公知の方法により都合のよい後続段階で除去され得る。
【００６６】
本発明の化合物及びその製造方法の具体的実施態様は本明細書中の実施例に記載されている。
【００６７】
用語「実質的に純粋」は、単離物質が当業界で公知の分析技術により検定して少なくとも９０％の純度、好ましくは９５％の純度、より好ましくは９９％の純度を有していることを意味する。
【００６８】
本明細書中で使用されている用語「ムスカリンＭ１受容体」は、Ｇタンパク質結合受容体のスーパーファミリーに由来するムスカリンアセチルコリン受容体の５つのサブタイプの１つを指す。ムスカリン受容体のファミリーは、例えばＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９３，５８：３１９−３７９；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，２９５：９３−１０２；及びＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：１２９７−１３０２に記載されている。ムスカリン受容体が１つ以上のアロステリック部位を含んでいることは知られており、主要結合またはオルトステリック部位に結合するムスカリンリガンドとのアフィニテイーを変更し得る。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１−１５０５を参照されたい。
【００６９】
本明細書中で使用されている用語「ポジティブアロステリックモジュレーター」及び「アロステリック増強剤」は互換可能に使用され、受容体のアロステリック部位と相互作用して主要結合部位を活性化するリガンドを指す。本発明の化合物はムスカリンＭ１受容体のポジティブアロステリックモジュレーターである。例えば、モジュレーターまたは増強剤は動物、特にヒトにおいてムスカリンＭ１受容体のオルトステリック部位で内因性リガンド（例えば、アセチルコリンまたはキサノメリン）により生ずる応答を直接または間接的に増大させ得る。
【００７０】
アロステリック受容体部位でのリガンドの作用は、当業者に公知の「アロステリック三元複合体モデル」に従っても理解され得る。アロステリック三元複合体モデルは、ムスカリン受容体のファミリーに関連してＢｉｒｄｓａｌｌら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，６８：２５１７−２５２４に記載されている。アロステリック結合部位の役割に関する一般的記載については、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００２，１：１９８−２１０を参照されたい。
【００７１】
本発明の化合物はムスカリンＭ１受容体のオルトステリックアセチルコリン部位とは異なるアロステリック結合部位に結合して、Ｍ１受容体のオルトステリック部位での内因性リガンドアセチルコリンにより生ずる応答を増大させると考えられている。また、本発明の化合物はムスカリンＭ１受容体のキサノメリン部位とは異なるアロステリック部位に結合して、Ｍ１受容体のオルトステリック部位での内因性リガンドキサノメリンにより生ずる応答を増大させるとも考えられている。
【００７２】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物中に存在する酸官能基の数に応じてモノ、ジまたはトリ塩であり得る。遊離塩基及び無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。
【００７３】
固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態もとり得る。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００７４】
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００７５】
本発明は、有効量の本明細書中に開示されている式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を有する化合物を投与することを含む前記活性を要する患者または被験者（例えば、哺乳動物）におけるＭ１アロステリックモジュレーターとしての前記化合物の使用に関する。ヒトに加えて、各種の他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
【００７６】
本発明の化合物はアルツハイマー病の治療または回復において有用である。本発明の化合物はムスカリンＭ１受容体が媒介する他の疾患、例えば統合失調症ＳＣＨＩＺＯ睡眠障害、（急性疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛を含めた）疼痛障害、及び（軽度認知障害を含めた）認知障害の治療または回復においても有用であり得る。本発明の化合物により治療され得る他の状態には、パーキンソン病、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイドアンギオパチー、退行性認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、自閉症及びアテローム性動脈硬化症が含まれる。
【００７７】
好ましい実施態様において、本発明の化合物はアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害の治療において有用である。例えば、本発明の化合物は、アルツハイマー型認知症を予防するため、アルツハイマー型の早期、中期または後期認知症を治療するために有用であり得る。
【００７８】
本発明の化合物が有用であり得る潜在的統合失調症状態または障害には、１つ以上の下記状態または疾患：統合失調症及び精神病、例えば（偏執型、解体型、緊張型または鑑別不能型）統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神障害、一般的医学状態及び物質誘発性または薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、並びにコカイン）精神病及び精神障害に起因する精神障害、情動障害を伴う精神病、短期反応性精神病、統合失調感情精神病、「統合失調症スペクトル」障害、例えば統合失調症及び他の精神病の陽性及び陰性症状の両方を含めた統合失調質または統合失調型人格障害、或いは精神病（例えば、大鬱病、躁鬱病性（双極性）障害、アルツハイマー病及び外傷後ストレス症候群）に関連する病気；（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞、外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ疾患、パ−キンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的医学状態または物質乱用に関係する）認知症を含めた認知障害；せん妄、健忘性障害または加齢性認知機能低下が含まれる。
【００７９】
別の具体的実施形態で、本発明は、統合失調症または精神病の治療を要する患者に対して有効量の本発明の化合物を投与することを含む統合失調症または精神病の治療方法を提供する。具体的な統合失調症または精神病症状は偏執型、解体型、緊張型または鑑別不能型統合失調症及び物質誘発性精神障害である。現在、精神障害の診断及び統計の手引きの第４版の改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，米国精神医学会，ワシントンＤＣ）が偏執型、解体型、緊張型または鑑別不能型統合失調症及び物質誘発性精神障害を含む診断ツールを提供している。本明細書中で使用されている用語「統合失調症または精神病」はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害の別の命名法、疾病分類及び分類システムがあること並びに医学及び科学の進歩と共にこれらのシステムが発展することを認識している。よって、用語「統合失調症または精神病」は他の診断ソースに記載されている類似の障害を含むと意図される。
【００８０】
化合物の配合剤の例には、統合失調症の治療薬、例えば鎮静薬、催眠薬、不安緩解剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト等、例えばアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アイプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクローラル、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロロジアゼポキシド、クロレテート、クロロプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホル、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロエロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せ等との配合剤が含まれる。或いは、本発明の化合物を物理的方法、例えば光線治療または電気刺激と併用して投与してもよい。
【００８１】
別の実施形態では、本発明の化合物はレボドーパ（場合により、カルビドーパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と一緒に）；抗コリン作動薬、例えばビペリデン（場合により、その塩酸塩または乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩；ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン；ＭＯＡ−Ｂ阻害剤；抗酸化剤；Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト；コリン作動性アゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；セロトニン受容体アンタゴニスト及びドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールと一緒に使用され得る。ドパーミンアゴニストは医薬的に許容され得る塩、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩及びペルゴリドメシル酸塩の形態をとり得ると認められる。
【００８２】
別の実施形態では、本発明の化合物は神経遮断薬のフェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロ環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの化合物と一緒に使用され得る。フェノチアジンの適当な例にはクロロプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適当な例にはクロロプロチキセン及びチオチキセンが含まれる。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経遮断薬にはロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが含まれる。本発明の化合物と併用するとき、神経遮断薬は医薬的に許容され得る塩、例えばクロプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシル酸塩、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩及びモリンドン塩酸塩の形態をとり得ると認められる。ペルフェナジン、クロロプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは通常非塩形態で使用される。よって、本発明の化合物はアセトフェナジン、アレンテモル、アリピラゾール、アミスルプリド、ベンゾヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドーパ、レボドーパ＋ベンセラジド、レボドーパ＋カルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシルフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジンまたはジプラシドンと一緒に使用され得る。
【００８３】
本発明の化合物が有用であり得る潜在的睡眠状態または障害には、睡眠の質の強化；睡眠の質の向上；睡眠維持の増大；被験者が眠ろうと試みた時間で割った被験者が眠っている時間から計算される値の上昇；睡眠の潜伏または開始の減少（寝入るのにかかる時間）；寝入り難さの減少；睡眠連続性の増加；睡眠中に覚醒する回数の減少；夜間覚醒の減少；最初寝始めた後覚醒するまでの時間の減少；全睡眠量の増加；睡眠の断片化の減少；レム睡眠発作のタイミング、頻度または期間の変化；徐波（すなわち、ステージ３または４）睡眠発作のタイミング、頻度または期間の変化；ステージ２睡眠の量及び％の増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の強化；昼間機敏さの増加；昼間傾眠の減少；過度の昼間眠気の治療または抑制；不眠；過眠症；ナルコレプシー；睡眠の中断；睡眠時無呼吸；覚醒；夜間ミオクローヌス；レム睡眠中断；時差ぼけ；交替勤務者の睡眠障害；睡眠異常；夜鷹症；うつ病、情緒／気分障害、並びに夢遊病及び夜尿症に関連する不眠、並びに老化に伴う睡眠障害；アルツハイマーの日没症候群；日周期リズムに関連する状態、並びに時間帯を横切る旅行及び交替勤務のローテーションスケジュールに関連する精神的及び肉体的障害；副作用としてレム睡眠を減少させる薬物に起因する状態；非元気回復睡眠及び筋肉痛により発現される症候群、または睡眠中の呼吸異常に関連する睡眠時無呼吸；及び睡眠の質の低下により生ずる状態が含まれる。
【００８４】
本発明の化合物が有用であり得る疼痛障害には、神経障害性疼痛（例えば、帯状疱疹後神経痛、神経損傷、“ジニア”（例：外陰痛）、幻肢痛、根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性ニューロパシー、有痛性外傷モノニューロパシー、有痛性多発性ニューロパシー）；（可能性として中枢神経系の任意のレベルの病巣に起因する）中枢痛症候群；術後痛症候群（例えば、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨及び関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）；術中痛（一般手術、婦人科手術）、慢性痛、月経困難症、並びに狭心症に関連する疼痛及びいろいろな起源（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎及び痛風）の炎症性疼痛、頭痛、偏頭痛及び群発頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、或いは中枢感作に起因する他の疼痛が含まれる。
【００８５】
本発明の化合物はジスキネジアを治療または予防するためにも使用され得る。更に、本発明の化合物は疼痛のオピオイド治療に対する耐性及び／または依存性を減らすため、及び例えばアルコール、オピオイド及びコカインの禁断症状を治療するために使用され得る。
【００８６】
本発明の化合物が投与される被験者または患者は通常、Ｍ１アロステリックモジュレーションを望んでいる男性または女性のヒトであるが、上記した障害の治療を望んでいる他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、家兎、サル、チンパンジーまたは他の類人猿、或いは霊長類も含まれ得る。
【００８７】
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療において１つ以上の他の薬物と併用され得、こうした併用はいずれかの薬物の単独よりもより安全であるかまたはより有効である。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療する、予防する、コントロールする、回復させるまたはそのリスクを軽減させる他の薬物の１つ以上と併用され得る。前記した他の薬物は、当該薬物について一般的に使用されているルート及び量で本発明の化合物と同時にまたは逐次投与され得る。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。配合剤は、単位投与形態の配合品の一部として、または１つ以上の追加薬物を治療レジメンの一部として別々の投与形態で投与するキットまたは治療プロトコルとして投与され得る。
【００８８】
本発明の化合物の配合剤の例には、抗アルツハイマー病剤、例えばβ−セクレターゼ阻害剤；アルファ７ニコチンアゴニスト、例えばＡＢＴ０８９、ＳＳＲ１８０７１１及びＭＥＭ６３９０８；ＡＤＡＭ１０リガンドまたはアクチベーター；γ−セクレターゼ阻害剤、例えばＬＹ４５０１３９及びＴＡＫ ０７０；γ−セクレターゼモジュレーター；タウリン酸化阻害剤；グリシン輸送阻害剤；ＬＸＲ βアゴニスト；ＡｐｏＥ４配座モジュレーター；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；Ａβオリゴマー形成のブロッカー；５−ＨＴ４アゴニスト、例えばＰＲＸ−０３１４０；５−ＨＴ６アンタゴニスト、例えばＧＳＫ ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３及びキサリプロデン；５−ＨＴ１ａアンタゴニスト、例えばレコゾタン；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；ＣＯＸ−２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；（抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含めた）抗アミロイド抗体、例えばバピネズマブ、ＡＣＣ００１、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３１０２、Ｈ１２Ａ１１Ｖ１；抗炎症性化合物、例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２及びＥＨＴ−２０２；ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト、例えばＡＶＥ１６２５；抗生物質、例えばドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンティン、ネラメキサン及びＥＶＴ１０１；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギル及びＡＢＴ−０８９；成長ホルモン分泌促進物質、例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、例えばＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ ８２９、ＧＳＫ １８９２５４及びＣＥＰ１６７９５；ＡＭＰＡアゴニストまたはＡＭＰＡモジュレーター、例えばＣＸ−７１７、ＬＹ ４５１３９５、ＬＹ４０４１８７及びＳ−１８９８６；ＭＥＭ１４１４、ＨＴ０７１２及びＡＶＥ８１１２を含めたＰＤＥ ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；ＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０及びＣＥＰ１６８０５を含めたＧＳＫ３β阻害剤；ニューロンニコチンアゴニスト；選択的Ｍ１アゴニスト；ＨＤＡＣ阻害剤；並びに微小管アフィニティー調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；或いは、本発明の化合物の効果、安全性、便宜性を高めるかまたは本発明の化合物の望ましくない副作用または毒性を低下させる受容体または酵素に影響を与える他の薬物との配合剤が含まれる。
【００８９】
本発明の化合物の配合剤の例には、疼痛治療薬、例えば非ステロイド系抗炎症剤、例えばアスピリン、ジンロフェナク、ジフルニサル、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチン；ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシ、バルデコキシブ、４０６３８１及び６４４７８４；ＣＢ−２アゴニスト、例えば８４２１６６及びＳＡＢ３７８；ＶＲ−１アンタゴニスト、例えばＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、Ｖ１１４３８０及びＡ４２５６１９；ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニスト、例えばＳＳＲ２４０６１２及びＮＶＰＳＡＡ１６４；ナトリウムチャネルブロッカー及びアンタゴニスト、例えばＶＸ４０９及びＳＰＩ８６０；（ｉＮＯＳ及びｎＮＯＳ阻害剤を含めた）一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤、例えばＳＤ６０１０及び２７４１５０；ラコサミドを含めたグリシン部位アンタゴニスト；ニューロンニコチンアゴニスト、例えばＡＢＴ ８９４；ＮＭＤＡアンタゴニスト、例えばＡＺＤ４２８２；カリウムチャネルオープナー；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体アンタゴニスト；カルシウムチャネルブロッカー、例えばジコノチド及びＮＭＥＤ１６０；ＧＡＢＡ−Ａ受容体ＩＯモジュレーター（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体アゴニスト）；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；血栓溶解剤；オピオイド鎮痛剤、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン；好中球阻害因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン作動薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（“ＭＡＯ−Ｂ”）阻害剤；５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕ５アンタゴニスト、例えばＡＺＤ９２７２；アルファアゴニスト、例えばＡＧＮＸＸ／ＹＹ；ニューロンニコチンアゴニスト、例えばＡＢＴ８９４；ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、例えばＡＺＤ４２８２；ＮＫＩアンタゴニスト；選択的セロトニン再取込み阻害剤（“ＳＳＲＩ”）及び／または選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤（“ＳＳＮＲＩ”）、例えばデュロキセチン；三環式抗うつ薬、ノルエピネフリンモジュレーター；リチウム；バルプロエート；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタン及びスマトリプタンとの配合剤が含まれる。
【００９０】
本発明の化合物は、睡眠の質を高めるため、睡眠障害や睡眠妨害を予防及び治療するために有用な化合物、例えば鎮静薬、催眠薬、不安緩解薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、オレキシンアンタゴニスト、アルファ−１アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニスト及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含めた５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含めたヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３逆アゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニスト及びアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン等と一緒に投与され得、前記薬物としてアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、水和クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、クロナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ダイバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボクサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インディプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せ等が例示される。或いは、本発明の化合物は物理的方法（例えば、光線治療または電気刺激）の使用と一緒に投与され得る。
【００９１】
別の実施態様では、本発明の化合物は、レボドーパ（場合により、カルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と一緒に）、抗コリン作動薬、例えばビペリドン（場合により、その塩酸塩または乳酸塩として）及び塩酸トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）、ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト及びドパーミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールと一緒に使用され得る。
【００９２】
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、所定の量または比率で特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、１つ以上の活性成分及び不活性成分からなる担体を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。
【００９３】
通常、医薬組成物は活性成分を液体担体及び／または微細な固体担体と均一及び均密に混合した後、必要ならば生成物を所望製剤に成形することにより製造される。式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）を有する化合物である活性成分は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を生じさせるのに十分な量で医薬組成物中に含まれている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより製造される組成物を包含する。
【００９４】
担体は、投与、例えば経口または（静脈内を含めた）非経口のために所望する製剤の形態に応じて広範囲の各種形態をとり得る。よって、本発明の医薬組成物は経口投与に適したばらばらの単位、例えば各々が所定量の活性成分を含有しているカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供され得る。更に、組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、または水性液体中懸濁液剤、非水性液剤、水中油型エマルジョン剤または油中水型エマルジョン剤として提供され得る。上記した一般的な剤形に加えて、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩は制御放出手段及び／またはデリバリーデバイスによっても投与され得る。
【００９５】
経口用医薬組成物は医薬組成物を製造するために当業界で公知の方法に従って製造され得、医薬組成物は、医薬的に上品で口にあう製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含み得る。賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングを被せていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたり持続作用を与えるためにコーティングを公知技術により被せてもよい。
【００９６】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１つ以上の補助成分または佐剤と一緒に圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠は、自由流動形態（例えば、粉末または顆粒状）の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と混合して適当な機械において圧縮することにより製造され得る。成形錠は、適当な機械において不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することにより製造され得る。各錠剤が約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有していることが好ましく、各カシェ剤またはカプセル剤は約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有していることが好ましい。
【００９７】
経口用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されてなる硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されてなる軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００９８】
他の医薬組成物には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有している水性懸濁液剤が含まれる。加えて、油性懸濁液剤は、活性成分を植物油（例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油または落花生油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液剤は各種賦形剤をも含み得る。本発明の医薬組成物は、甘味料及び着香料のような賦形剤をも含んでいてもよい水中油型エマルション剤の形態をもとり得る。
【００９９】
医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態、または前記した滅菌注射用溶液剤または分散液剤を即時調合するための滅菌粉末の形態であり得る。いずれの場合も、最終注射形態は滅菌されていなければならず、容易に注射し得るように十分に流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならない。好ましくは、医薬組成物は微生物（例えば、細菌及び真菌）の汚染作用から保護されていなければならない。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ダスティングパウダー等のような局所使用に適した形態であり得る。更に、組成物は経皮デバイスで使用するのに適した形態であり得る。これらの製剤は慣用の加工方法により製造され得る。例えば、クリーム剤または軟膏剤は、所望のコンシステンシーを有するクリーム剤または軟膏剤を作成すべく親水性材料及び水を約５〜約１０重量％の化合物と混合することにより製造される。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸内投与に適した形態でもあり得る。混合物が単位投与座剤を形成することが好ましい。適当な担体にはカカオ脂及び当業界で一般的に使用されている他の材料が含まれる。
【０１０２】
「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【０１０３】
用語「化合物の投与」または「化合物を投与する」は、治療を要する個人に対して本発明の化合物を個人の身体に導入され得る形態で治療有用な形態及び治療有用な量で与えることを意味する。前記形態には経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤等；注入可能剤形、例えばＩＶ、ＩＭ、ＩＰ等；経皮剤形、例えばクリーム剤、ゼリー剤、散剤またはパッチ剤；口腔内剤形；吸入用散剤、スプレー剤、懸濁液剤等；及び直腸内座剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
用語「有効量」または「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す当該化合物の量を意味する。
【０１０５】
本明細書中で使用されている用語「治療」または「治療する」は本発明の化合物の投与を意味し、（１）疾患の病理または総合的症状を患っているかまたは呈している動物における疾患の抑制（すなわち、病理及び／または総合的症状の更なる発生の停止）、または（２）疾患の病理または総合的症状を患っているかまたは呈している動物における疾患の回復（すなわち、病理及び／または総合的症状の逆転）が含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物を含有する組成物は有利には単位投与形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。用語「単位投与形態」は、患者または患者に対して薬物を投与する人が全投与成分が収容されている１つの容器またはパッケージを開けるだけですみ、２つ以上の容器またはパッケージから成分を一緒に混合する必要がないようにすべての活性成分及び不活性成分が適当な系中で組み合わされている単一投与形態を意味する。単位投与形態の典型的な例は、経口投与用錠剤またはカプセル剤、注射用１回投与バイアル、直腸内投与用座剤である。この単位投与形態のリストは決して限定するものと意図されず、単位投与形態の典型例を表しているにすぎない。
【０１０７】
本発明の化合物を含有する組成物は有利には、患者または患者に対して薬物を投与する人が実際の投与形態を作成するための説明書と一緒に活性成分または不活性成分、担体、希釈剤等であり得る２つ以上の成分が備えられているキットとして提供され得る。前記キットには必要なすべての物質及び成分が用意されており、または患者または患者に対して薬物を投与する人が独立して入手しなければならない材料または成分を使用または作成するための説明書を含んでいてもよい。
【０１０８】
本発明の化合物が適応される障害または疾患を治療または回復させる場合、通常本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇの一日用量で投与すると満足な結果が得られ、前記した１日用量を１日１回で、２〜６回／日に分割して、または持続放出形態で投与することが好ましい。全１日用量は約１．０〜約２０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。７０ｋｇの成人の場合、全１日用量は通常約７〜約１，４００ｍｇである。この投与レジメンは最適の治療応答を与えるように調節され得る。化合物は１〜４回／日、好ましくは１〜２回／日のレジメンで投与され得る。
【０１０９】
単一投与形態を生ずるように担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療対象の宿主及び具体的投与モードに応じて異なる。例えば、ヒトに対して経口投与しようとする製剤は有利には約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇの活性物質を含有し、これは適切で便利な量の担体材料とコンパウンドされている。単位投与形態は通常約０．００５〜約１０００ｍｇの活性成分、典型的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含有し、１日１〜３回で投与される。
【０１１０】
しかしながら、特定患者に対する具体的な用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び時間、排泄率、薬物の組合せ、具体的状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存している。
【０１１１】
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法が本明細書中のスキーム及び実施例に示されている。出発物質は当業界で公知の手順に従って、または本明細書中に例示されているように製造される。本発明がより十分に理解されるように以下の実施例を提示する。
【０１１２】
下記実施例は本発明を例示するために提示されており、決して本発明を限定すると解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１１３】
実施例１
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１１４】
【化９】
４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ，１．０５ミリモル）及び２−フルオロピリジン（０．０９４ｍＬ，１．１０ミリモル）の混合物をＴＨＦ（５．２ｍＬ）中に溶解した。反応物に窒素流をパージし、−７８℃まで冷却した。この反応物にＴＨＦ中１Ｍ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．４７ｍＬ，１．４７ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。反応物を周囲温度まで加温し、１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中０〜２０％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を集め、溶媒を除去して、４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１１５】
上記カルボン酸エステル（３．１１ｇ，１０．８ミリモル）を乾燥ＥｔＯＡｃ（５４ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、溶液に無水ＨＣｌガスを５分間通気した。反応物を周囲温度まで加温し、２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でゆっくり中和した。混合物を水とジクロロメタンに分配した。水性層をジクロロメタン（６×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリルを得た。
【０１１６】
１０〜２０ｍＬ容量のＥｍｒｙｓ（商標）プロセスバイアルにおいて１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（６８４ｍｇ，２．７９ミリモル）、４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（６２７ｍｇ，３．３５ミリモル）、氷酢酸（０．９６ｍＬ，１６．７ミリモル）及びジクロロエタン（４．１ｍＬ）の混合物を激しく攪拌した。混合物を攪拌しながら、ここに樹脂結合ＭＰ−シアノホウ水素化物（２．７４ｇ，５．５８ミリモル）を添加した。混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）マイクロ波を用いて１２０℃に３０分間加熱した。濾過し、溶媒を除去すると、物質が生じた。これをヘキサン中５５〜７５％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を集め、溶媒を除去して、４−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１−オキソ−１，８ａ−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチルを得た。
【０１１７】
上記カルボン酸エステル（７０５ｍｇ，１．６９ミリモル）を２：１ ＴＨＦ：ＥｔＯＨ溶液（８．４ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（１．７８ｍＬ，１．７８ミリモル）で処理し、６０℃まで１６時間加温した。反応物の容量を真空中で減量すると、物質が生じた。これを分取逆相ＨＰＬＣにかけた。生成物含有画分を集め、溶媒を除去して、標記化合物を得た。これを１Ｎ ＮａＯＨ（２．７４ｍＬ，２．７４ミリモル）で処理してナトリウム塩に変換した。１時間後、反応物を濃縮乾固し、ブフナー漏斗を用いて最少量の冷水（５ｍＬ）で洗浄した。残渣をメタノールを用いて溶解し、溶液を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。このプロトンＮＭＲスペクトルは理論と一致し、高分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚは３８９．１６２６（Ｍ＋Ｈ＋）［Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３：３８９．１６０８］であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１８】
実施例２
１−｛［４−シアノ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１１９】
【化１０】
４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．２ｇ，７２．３ミリモル）及び２−フルオロ−４−メチルピリジン（９．６４ｇ，８７．０ミリモル）の混合物をＴＨＦ（３６１ｍＬ）中に溶解した。反応物に窒素流をパージし、−７８℃まで冷却した。この反応物にＴＨＦ中１．０Ｍ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０１ｍＬ，１０１ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。反応物を周囲温度まで加温し、３６時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中０〜２５％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−シアノ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１２０】
上記カルボン酸エステル（１２．８ｇ，４２．５ミリモル）を１：１ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（４２４ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、溶液中に無水ＨＣｌガスを５分間通気した。反応物を周囲温度まで加温し、１時間攪拌した。反応混合物の揮発物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でゆっくり中和した。生じたスラリーをＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨで洗浄し、真空中をブフナー漏斗を用いて濾過した。濾液を濃縮して、４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルを得た。
【０１２１】
１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（２．６０ｇ，１０．６ミリモル）、４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．７８ｇ，８．８３ミリモル）及び無水ＴＨＦ（３６．８ｍＬ）の混合物を１０℃まで冷却し、激しく攪拌した。混合物を攪拌しながら、ここにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．６２ｇ，１２．４ミリモル）を１時間かけて少しずつ添加した。混合物を５０℃に１８時間加熱した。反応物を１０％ 炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（８×１５０ｍＬ）で抽出した。５００ｍＬ容量の三角フラスコにおいて水性層をｐＨが〜７−８になるまで連続攪拌しながら固体炭酸ナトリウムでゆっくり中和した後、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−｛［４−シアノ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルを得た。このプロトンＮＭＲスペクトルは理論と一致し、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚは４３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２２】
上記カルボン酸エステル（１．５５ｇ，３．６０ミリモル）を２：１ ＴＨＦ：ＥｔＯＨ溶液（３６ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（３．７８ｍＬ，３．７８ミリモル）で処理し、５０℃まで２０時間加温した。反応温度を２時間で６０℃に上げた。反応物を追加の１Ｎ ＮａＯＨ（０．１８ｍＬ，０．１８ミリモル）で処理し、７０℃まで４時間加温した。反応物の容量を真空下で減量し、脱イオン水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。水性層を濃縮乾固して、標記化合物を得た。このプロトンＮＭＲスペクトルは理論と一致し、高分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚは４０３．１７７２（Ｍ＋Ｈ＋）［Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３：４０３．１７６５］であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２３】
以下の化合物は実施例１に記載されている一般的手順に従って製造した。出発物質は市販されているか、文献から公知であるか、または市販されている試薬から当業界で公知の一般的反応を用いて製造され得る。
【０１２４】
【化１１】
【０１２５】
【表１】
【０１２６】
実施例４６
１−｛［４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１２７】
【化１２】
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミニウムクロリド（１２．５ｇ，７０．２ミリモル）をＴＨＦ（３５１ｍＬ）中で攪拌した。この混合物にトリエチルアミン（１０．３ｍＬ，７３．７ミリモル）、次いで炭酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．１ｇ，７３．７ミリモル）を添加した。これを１９時間攪拌した。反応物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、水とジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、ビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが生じた。
【０１２８】
３−フルオロフェニルアセトニトリル（２００ｍｇ，１．４８ミリモル）及びビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５８ｍｇ，１．４８ミリモル）の混合物を無水ＤＭＳＯ（１４．８ｍＬ）中に溶解した。反応物に窒素流をパージし、１８℃まで冷却した。この反応物に水素化ナトリウム（３５８ｍｇ，１．４８ミリモル）を添加した後、周囲温度まで加温し、２時間攪拌した。反応物を５０℃まで加温し、１７時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、水とジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中０〜２０％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を集め、溶媒を除去して、４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１２９】
標記化合物を実施例１に記載されている方法と同様にして製造した。このプロトンＮＭＲスペクトルは理論と一致し、高分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚは４０６．１５７５（Ｍ＋Ｈ＋）［Ｃ２３Ｈ２０Ｆ１Ｎ３Ｏ３：４０６．１５６２］であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０１３０】
実施例４７
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１３１】
【化１３】
標記化合物は実施例２０に記載されている方法と同様にしてトリフルオロ酢酸塩として製造した。このプロトンＮＭＲスペクトルは理論と一致し、高分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚは３８９．１６１４（Ｍ＋Ｈ＋）［Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３：３８９．１６０８］であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０１３２】
実施例４８
１−｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１３３】
【化１４】
３−ブロモ−２−メチルピリジン（１０．０ｇ，５８．１ミリモル）、無水ジフェニルペルオキシ（２．８２ｇ，１１．６ミリモル）、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１０．９ｇ，６１．０ミリモル）を四塩化炭素（２３３ｍＬ）中で１４４時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジンを得た。
【０１３４】
上記ピリジン（５．１３ｇ，２０．４ミリモル）をエタノール：脱イオン水の５．６：１溶液（５０．１ｍＬ）中で攪拌した。この混合物にシアン化ナトリウム（１．２０ｇ，２４．５ミリモル）を添加し、２時間半攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、水とジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中５〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、（３−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリルを得た。
【０１３５】
上記（３−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル（２．００ｇ，１０．２ミリモル）及びビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４６ｇ，１０．２ミリモル）をＤＭＳＯ（１０２ｍＬ）中に溶解した。反応物に窒素流をパージし、１８℃まで冷却した。この反応物に水素化ナトリウム（０．５６４ｇ，２２．３ミリモル）を添加した後、５０℃まで加温し、１８時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、水とジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中５〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１３６】
上記カルボン酸エステル（２９０ｍｇ，０．７９ミリモル）を乾燥ＥｔＯＡｃ：ジクロロメタンの１：１溶液（７．９ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、溶液中に無水ＨＣｌガスを５分間通気した。反応物を周囲温度まで加温し、２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でゆっくり中和した。混合物を水とジクロロメタンに分配した。水性層をジクロロメタン（６×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４−（３−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルを得た。
【０１３７】
２〜５ｍＬ容量のＥｍｒｙｓ（商標）プロセスバイアルにおいて１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ，０．６１ミリモル）、４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（１７９ｍｇ，０．６７ミリモル）、氷酢酸（０．２１ｍＬ，３．６７ミリモル）及びジクロロエタン（３．１ｍＬ）の混合物を激しく攪拌した。混合物を攪拌しながら、ここに樹脂結合ＭＰ−シアノホウ水素化物（６００ｍｇ，１．２２ミリモル）を添加した。混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）マイクロ波を用いて１２０℃に２０分間加熱した。濾過し、溶媒を除去すると、粗な物質が生じた。これを分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
【０１３８】
上記１−｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（３０ｍｇ，０．０６１ミリモル）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム（０．１５ｍＬ，０．８０ミリモル）で処理し、周囲温度まで９６時間加温した。反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。このプロトンＮＭＲスペクトルは理論と一致し、低分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚは４６８．８（Ｍ＋Ｈ＋）［Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ３］であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｂｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１３９】
実施例４９
１−｛［４−シアノ−４−（３−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１４０】
【化１５】
２〜５ｍＬ容量のＥｍｒｙｓ（商標）プロセスバイアルにおいて１−｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ，０．１０ミリモル）を無水ＴＨＦ（０．４０ｍＬ）中に溶解し、カリウムビニルトリフルオロボラート（４０．６ｍｇ，０．３０ミリモル）及び１Ｍ 炭酸セシウム溶液（０．２０ｍＬ，０．２０ミリモル）で処理した。反応物に窒素流をパージし、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５．２ｍｇ，０．０１０ミリモル）を充填し、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）マイクロ波を用いて１６０℃に１０分間加熱した。濾過し、溶媒を除去すると、物質が生じた。これを分取逆相ＨＰＬＣにかけた。生成物含有画分を集め、溶媒を除去して、１−｛［４−シアノ−４−（３−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
【０１４１】
標記化合物を実施例１に記載されている方法と同様にしてトリフルオロ酢酸塩として製造した。その低分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚは４１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）［Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３］であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０１４２】
実施例５０
１−｛［４−シアノ−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
【０１４３】
【化１６】
標記化合物を実施例１及び２２に記載されている方法と同様にして製造した。その低分解能質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚは４１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）［Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３］であった。
【０１４４】
実施例５１
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸ナトリウム
【０１４５】
【化１７】
ＬＤＡ（ＴΗＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ，６４．８ｍＬ，１１７ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液に−７８℃でＴΗＦ（６２ｍＬ）中２，３−ルチジン（１０．６ｍＬ，９３．３ミリモル）を１０分間かけて１滴ずつ添加した。混合物を−７８℃で更に４０分間攪拌した後、ＴΗＦ（３０ｍＬ）中エトキシメチレンマロン酸ジエチル（２１．７ｍＬ，１０７ミリモル）を１５分間かけてゆっくり添加した。混合物を２．５時間かけてゆっくり室温まで加温した。生じた溶液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。中間体をｏ−キシレン（９３ｍＬ）中に溶解し、１６時間還流加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。０〜５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルを黄色固体として得た。
【０１４６】
上記キノリジノン（１５．３ｇ，６６．２ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液に０℃でＰＯＣｌ３（１５．４ｍＬ，１６５ミリモル）を滴下漏斗を用いて２０分間かけて１滴ずつ添加した。混合物を室温まで加温し、２０時間攪拌した。生じた溶液を氷水（３００ｍＬ）を収容している１Ｌ容量の三角フラスコに注いだ。生じたスラリーを氷浴で冷却すると、黄褐色沈殿が形成された。固体を濾過し、水及びエーテルで洗浄した。固体を集め、真空中で乾燥して、１−ホルミル−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルを黄色固体として得た。
【０１４７】
上記アルデヒドを、実施例１に上記されている手順と同じ手順に従って１−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸ナトリウムに変換した。
【０１４８】
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸ナトリウム：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ＭＨ＋） 計算値（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ３）＝４０３．１７６５，実測値＝４０３．１７７１。
【０１４９】
化合物のＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての有用性は下記するアッセイを含めた当業界で公知の方法により立証され得る。このアッセイは、細胞内カルシウムをＦＬＩＰＲ３８４蛍光測定画像分析用プレートリーダーシステムを用いて測定することによりＣＨＯｎｆａｔ細胞において発現させたアセチルコリンムスカリンＭ１受容体または他のムスカリン受容体でモジュレーター活性を有する化合物を選択するように設計されている。このアッセイは、ＦＬＩＰＲを用いて基礎またはアセチルコリン刺激Ｃａ２＋レベルに対する１つまたは幾つかの濃度の試験化合物の効果を研究する。
【０１５０】
化合物を製造し、４分間プレインキュベートする。その後、１つのＥＣ２０濃度のアセチルコリンを各ウェルに添加する（最終３ｎＭ）。各サンプルの細胞内Ｃａ２＋レベルを測定し、アセチルコリン対照と比較して、モジュレーター活性を調べる。
【０１５１】
細胞：ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３またはｈＭ４細胞を３８４ウェルプレートにおいて１８，０００細胞／ウェル（１００μＬ）の密度でアッセイ前２４時間平板培養する。ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１及びＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ３増殖培地：９０％ ＤＭＥＭ（高グルコース）、１０％ ＨＩ ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ ＮＥＡＡ、Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ及び１ｍｇ／ｍｌ ジェネティシンを添加する。Ｍ２Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ及びＭ４Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ細胞の場合、追加の６００ｕｇ／ｍｌのハイグロマイシンを添加する。
【０１５２】
装置：３８４ウェルプレート、１２０μＬ 添加プレート；９６ウェルのＷｈａｔｍａｎ ２ｍｌ Ｕｎｉｐｌａｔｅインキュベーター、３７℃、５％ ＣＯ２；Ｓｋａｔｒｏｎ ＥＭＢＬＡ−３８４プレート洗浄機；Ｍｕｌｔｉｍｅｋピペッティングシステム；Ｇｅｎｅｓｉｓ Ｆｒｅｅｄｏｍ ２００システム；Ｍｏｓｑｕｉｔｏシステム；Ｔｅｍｏ Ｎａｎｏｌｉｔｔｅピペッティングシステム；及びＦＬＴＰＲ３８４蛍光測定画像解析用プレートリーダーシステムを使用する。
【０１５３】
バッファー：アッセイバッファー：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１Ｎ ＮａＯＨ中にまず溶解させた２．５ｍＭ プロベネシド（Ｓｉｇｍａ Ｐ−８７６１）、１％ ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ Ａ−９６４７）を含むハンクス平衡塩溶液。染料ローディングバッファー：アッセイバッファー＋１％ ウシ胎児血清及びＦｌｕｏ−４ＡＭ／プルロニック酸混合物。ＤＭＳＯ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｆ−１４２０２）中２ｍＭ Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステルストック。アッセイ中１μＭの最終濃度に対してバッファー中の２ｕＭの濃度。バッファー中０．０４％、アッセイ中０．０２％の濃度の２０％ プルロニック酸溶液ストック。
【０１５４】
２ｍＭ Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（６５μＬ）を２０％ プルロニック酸（１３０μＬ）と混合する。６５ｍＬの全容量に対して生じた溶液及びＦＢＳ（６５０μＬ）をアッセイバッファーに添加する。ポジティブ対照：４−Ｂｒ−Ａ２３１８７：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ；最終濃度１０μＭ。アセチルコリン：水中１０ｍＭ、アッセイバッファー中２０ｕＭ及び３０ｕＭの作業ストック、１０μＭの最終濃度。これを使用して、ＣＨＯＫ１／ｈＭ１細胞の最大刺激をチェックする。アッセイのプレインキュベーション部において２０ｕＭ（２×）アセチルコリンを添加し、第２部において３０ｕＭ（３×）ストックを添加する。（ＥＣ２０）アセチルコリン：水中１０ｍＭ、９ｎＭ（３×）の作業ストック、アッセイ中の最終濃度は３ｎＭである。試験化合物でプレインキュトした後これを使用する。試験化合物を含む各ウェルにＥＣ２０アセチルコリンを添加して、モジュレーター活性を確認する。２４ウェルは対照として３ｎＭ アセチルコリンのみを含有している。
【０１５５】
推定される化合物の活性の測定：
スクリーニングプレート：化合物を９６ウェルプレート（カラム２〜１１）において１００％ ＤＭＳＯ、１５ｍＭの濃度（１５０×ストック濃度）で始め、３倍連続希釈してＧｅｎｅｓｉｓ Ｆｒｅｅｄｏｍ ２００システムを用いて滴定する。連続希釈化合物（１ｕｌ）を各ウェルに移すことにより４つの９６ウェルプレートをＭｏｓｑｕｉｔｏ Ｎａｎｏｌｉｔｒｅピペッティングシステムを用いて３８４ウェルプレートに組み合わせ、１ｍＭ アセチルコリン（１００×ストック濃度）を対照として添加する。アッセイ直前に、Ｔｅｍｏを用いてアッセイバッファー（４９μｌ）を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加する。
【０１５６】
９６ウェルのＷｈａｔｍａｎ ２ｍｌ Ｕｎｉｐｌａｔｅにおいて、９ｎＭ アセチルコリン（３×）をスクリーニング化合物に対応するウェル及び対照ウェルにピペットで入れる。３０ｕＭ アセチルコリン対照（３×）を対照ウェルに添加し、３×アゴニストプレートを３８４ウェルプレートに移す。
【０１５７】
細胞をバッファー（１００μＬ）で３回洗浄して、各ウェルに３０μＬのバッファーを残す。Ｍｕｌｔｉｍｅｋを用いて、各ウェルに染料ローディングバッファー（３０μＬ）を添加し、３７℃、５％ ＣＯ２で最長１時間インキュベートする。
【０１５８】
６０分後、細胞をバッファー（１００μＬ）で３回洗浄して、各ウェルに３０μＬのバッファーを残す。細胞プレート、スクリーニングプレート及びアゴニスト添加プレートをＦＬＩＰＲのプラットフォーム上に載せ、ドアを閉じる。バッグランウンド蛍光及び基礎蛍光シグナルをチェックするためのシグナル試験を実施する。所要によりレーザー強度を調節する。
【０１５９】
試験化合物と４分間プレインキュベートすると、１ｍＭ アセチルコリン対照と比較することによりＭ１受容体に対するアゴニスト活性が調べられる。プレインキュベートした後、アセチルコリン（最終３ｎＭ）のＥＣ２０値を添加して、モジュレーター活性を調べる。
【０１６０】
ムスカリンＦＬＩＰＲアッセイの更なる記載は国際公開第２００４／０７３６３９号パンフレット中に見つけることができる。
【０１６１】
特に、以下の実施例の化合物は上記アッセイにおいて活性を有しており、通常ＩＰ（変曲点）は１０μＭ（１０，０００ｎＭ）未満であった。変曲点はＦＬＩＰＲ値から計算し、活性の目安である。この結果は、Ｍ１アロステリックモジュレーターとして使用する際の化合物の固有活性を示している。
【０１６２】
本発明の（本明細書中に記載されている）代表例化合物の上記アッセイからのＩＰ値を下表１に示す。
【０１６３】
【表２】
【０１６４】
明細書を通して以下の略語が使用されている：
Ｍｅ：メチル、
Ｅｔ：エチル、
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｒ：アリール、
Ｐｈ：フェニル、
Ｂｎ：ベンジル、
ＤＣＥ：ジクロロエチレン、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、
ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
Ａｃ：アセチル、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地（高グルコース）、
ＦＢＳ：ウシ胎児血清、
ｒｔ：室温、
ａｑ：水性、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＭＳ：質量分析。
【０１６５】
本発明を特定の具体的実施形態を参照して記載し、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルに各種の改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることを認識している。従って、本発明は以下の特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は合理的な限り広く解釈されると意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は
（１）シアノ、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４Ａ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４Ａ、
（４）−ＯＨ、及び
（５）フェニル
からなる群から選択され；
Ｒ２は
（１）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、及び
（２）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアリールまたはヘテロアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ４Ａ、
（ｇ）−Ｃ２−６アルキニル、及び
（ｈ）−Ｎ（Ｒ４ＡＲ４Ｂ）
で置換されており；
Ｒ３は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリール
からなる群から選択され、前記したＲ３アルキルまたはアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上のハロで置換されている）
で置換されており；
Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリール
からなる群から選択され、前記したＲ４ＡまたはＲ４Ｂアルキルまたはアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上のハロで置換されている）
で置換されており；
Ｒ６は場合により環炭素原子の１つ以上に存在し、各Ｒ６は独立して
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリール
からなる群から選択され、前記したＲ６アルキルまたはアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上のハロで置換されている）
で置換されており；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２である］
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１はシアノである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は
（１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（３）−ＯＨ
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは各々独立してＣ１−６アルキルから選択される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２はピリジルであり、このピリジル基は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル
で置換されている請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ピリジルは２−ピリジルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル
で置換されているフェニルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は水素である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６は存在しない請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６は１つの環炭素原子に存在しているハロゲンである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、
Ｒ２は
（１）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、及び
（２）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアリールまたはヘテロアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル
で置換されており；
Ｒ６は場合により環炭素原子の１つ以上に存在し、各Ｒ６は独立して
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリール
からなる群から選択され、前記したＲ６アルキルまたはアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上のハロで置換されている）
で置換されており；
ｎは０、１または２である］
の化合物である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中、
Ｘは
（１）ＣＨ、及び
（２）Ｎ
からなる群から選択され；
Ｒ５は場合により存在し、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ２−６アルケニル
からなる群から選択され；
Ｒ６は場合により環炭素原子の１つ以上に存在し、各Ｒ６は独立して
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリール
からなる群から選択され、前記したＲ６アルキルまたはアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上のハロで置換されている）
で置換されている］
の化合物である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
ＸはＮである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、
１−｛［４−シアノ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、
１−｛［４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Η−キノリジン−３−カルボン酸、
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、
１−｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、
１−｛［４−シアノ−４−（３−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、
１−｛［４−シアノ−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、及び
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸ナトリウム
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Ｒ３は水素であり、Ｒ１及びＲ２は以下に定義されている通りである
【表１】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含むアルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンＭ１受容体が媒介する疾患または障害を治療するために医薬組成物。
【請求項１８】
アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンＭ１受容体が媒介する疾患または障害を治療するための請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンＭ１受容体が媒介する疾患または障害の治療用薬剤を製造するための請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体の使用。
【請求項２０】
アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンＭ１受容体が媒介する疾患または障害の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を投与することを含む前記患者における前記した疾患または障害の治療方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は
（１）シアノ、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４Ａ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４Ａ、
（４）−ＯＨ、及び
（５）フェニル
からなる群から選択され；
Ｒ２は
（１）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、及び
（２）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアリールまたはヘテロアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ４Ａ、
（ｇ）−Ｃ２−６アルキニル、及び
（ｈ）−Ｎ（Ｒ４ＡＲ４Ｂ）
で置換されており；
Ｒ３は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＨ２−アリール
からなる群から選択され、前記したＲ３アルキルまたはアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上のハロで置換されている）
で置換されており；
Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリール
からなる群から選択され、前記したＲ４ＡまたはＲ４Ｂアルキルまたはアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上のハロで置換されている）
で置換されており；
Ｒ６は場合により環炭素原子の１つ以上に存在し、各Ｒ６は独立して
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリール
からなる群から選択され、前記したＲ６アルキルまたはアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上のハロで置換されている）
で置換されており；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２である］
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１はシアノである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は
（１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（３）−ＯＨ
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは各々独立してＣ１−６アルキルから選択される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２はピリジルであり、このピリジル基は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル
で置換されている請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ピリジルは２−ピリジルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル
で置換されているフェニルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は水素である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６は存在しない請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６は１つの環炭素原子に存在しているハロゲンである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、
Ｒ２は
（１）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、及び
（２）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアリールまたはヘテロアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−６アルケニル
で置換されており；
Ｒ６は場合により環炭素原子の１つ以上に存在し、各Ｒ６は独立して
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリール
からなる群から選択され、前記したＲ６アルキルまたはアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上のハロで置換されている）
で置換されており；
ｎは０、１または２である］
の化合物である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中、
Ｘは
（１）ＣＨ、及び
（２）Ｎ
からなる群から選択され；
Ｒ５は場合により存在し、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ２−６アルケニル
からなる群から選択され；
Ｒ６は場合により環炭素原子の１つ以上に存在し、各Ｒ６は独立して
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリール
からなる群から選択され、前記したＲ６アルキルまたはアリール部分は場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上のハロで置換されている）
で置換されている］
の化合物である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
ＸはＮである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、
１−｛［４−シアノ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、
１−｛［４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Η−キノリジン−３−カルボン酸、
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、
１−｛［４−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、
１−｛［４−シアノ−４−（３−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、
１−｛［４−シアノ−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、及び
１−［（４−シアノ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸ナトリウム
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Ｒ３は水素であり、Ｒ１及びＲ２は以下に定義されている通りである
【表１】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含むアルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンＭ１受容体が媒介する疾患または障害を治療するために医薬組成物。
【請求項１８】
アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンＭ１受容体が媒介する疾患または障害を治療するための請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンＭ１受容体が媒介する疾患または障害の治療用薬剤を製造するための請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体の使用。
【請求項２０】
アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンＭ１受容体が媒介する疾患または障害の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を投与することを含む前記患者における前記した疾患または障害の治療方法。
【公表番号】特表２０１１−５００６７８（Ｐ２０１１−５００６７８Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２９９３４（Ｐ２０１０−５２９９３４）
【出願日】平成２０年１０月１５日（２００８．１０．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１１７５２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５１７１５
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１５日（２００８．１０．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１１７５２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５１７１５
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
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