説明

キノロン誘導体

【課題】本発明は、レニン阻害剤を提供する。
【解決手段】式(I)の化合物、またはその薬学上許容される塩。
[式中、R1aは、置換されてもよいアルキル基等であり;R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいアルキル基等であり;Rは、置換されてもよいアルキル基等であり;R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合等であり、Bは、水素原子、置換されてもよいアルキル基等である。)等であり;sは、0等である。]

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬として有用なキノロン誘導体に関する。より詳しくは、レニン阻害剤として有効なキノロン誘導体に関する。更にレニン阻害剤として有効なキノロン誘導体を有効成分とする高血圧治療剤に関する。
【背景技術】
【0002】
レニン-アンジオテンシン(RA)系は血圧や体内の電解質バランスの維持に重要なホルモンシステムであり、高血圧、鬱血性心不全、腎障害などの循環器系疾患の発症や進展にも重要な役割を演じている。
RA系の重要なコンポーネントであるレニンは、主に腎臓から血液中に分泌されるアスパラギン酸プロテアーゼであり、肝臓で産生されたアンジオテンシノーゲンを特異的に分解し、アンジオテンシンIを産生する。アンジオテンシンIは、肺や血管内皮細胞に存在するアンジオテンシン変換酵素(ACE)によってアンジオテンシンIIに変換される。アンジオテンシンIIは血管を収縮させるとともに副腎を刺激してアルドステロンの分泌を促す。アルドステロンは腎臓に作用してナトリウムを貯留させ、カリウムを排泄させる。これらのカスケードが血圧の上昇につながる(非特許文献1)。
【0003】
近年、心臓、血管、腎臓、副腎、脂肪などの末梢組織や中枢組織などの局所にもRA系のコンポーネントが備わっており、さらに新たなコンポーネントとして(プロ)レニン受容体が局所RA系の活性化に重要な役割を担っている可能性が指摘されており(非特許文献2)、局所(組織)RA系の重要性が認識されつつある。短期的な循環調節に係わる循環RA系に対し、組織RA系は長期的に心臓、腎臓、血管などの種々の臓器のリモデリングを惹起することにより、心肥大、動脈硬化、腎障害などの臓器障害をもたらす可能性が指摘されている(非特許文献3)。
【0004】
RA系を抑制する薬剤としてはACE阻害薬およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)が挙げられるが、これらの薬剤(特に前者)は高血圧のみならず、心不全および糖尿病性腎症などの心血管系疾患および腎疾患の治療薬としても有用性が証明されており、広く臨床応用されている(非特許文献4、非特許文献5)。
RA系を抑制するステップは複数あるが、その中でもレニンは、RA系の最上流に位置し、本カスケードを律速していることから、これを阻害することは理論的にきわめて魅力的なアプローチである(非特許文献6、非特許文献7)。実際、近年開発されたレニン阻害薬であるアリスキレンは、高血圧患者を対象とした臨床試験において、血漿レニン活性を顕著に抑制し、他のRA系抑制薬に匹敵する優れた降圧効果を示すことが確認されている(非特許文献8、非特許文献9、非特許文献10)。
【0005】
種々のレニン阻害剤が報告されており、例えば特許文献1および特許文献2では、ピペリジン環を有する誘導体がレニン阻害剤として有効であることが報告されている。特許文献3では、ピロリジン環を有する誘導体がレニン阻害剤として有効であることが報告されている。これらの文献に開示された化合物は、いずれもピペリジン環およびピロリジン環の3位がカルボニル基またはメチレン鎖を介してアミノ基と結合する部分構造を構造上の特徴とする。しかしながら、3−(キノロンカルボニルアミノ)ピペリジンを基本骨格とする化合物群が、レニン阻害剤として有用であることは、これまでに知られていない。
【0006】
【非特許文献1】Nat Rev Drug Discov. 1(8):p.621-36(2002年)
【非特許文献2】Curr Hypertens Rep. 6(2):p.129-32(2004年)
【非特許文献3】Physiol. Rev. 86:p.747-803,(2006年)
【非特許文献4】Curr Diab Rep. 6(1):p.8-16, (2006年)
【非特許文献5】J Hypertens Suppl.23(1):S9-17, (2005年)
【非特許文献6】J Exp Med. 106(3):p.439-53,(1957年)
【非特許文献7】J Am Soc Nephrol 16:p.592-599,(2005年)
【非特許文献8】Hypertension 42(6):p.1137-43,(2003年)
【非特許文献9】Circulation 111(8):p.1012-8,(2005年)
【非特許文献10】J Hypertens. 24(Suppl 4):S82.Abstract P4.269,(2006年)
【0007】
【特許文献1】国際公開 第06/069788号 パンフレット
【特許文献2】国際公開 第06/094763号 パンフレット
【特許文献3】国際公開 第06/066896号 パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明の課題は、優れたレニン阻害活性を有する新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、下記化合物またはその薬学上許容される塩(以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある。)が優れたレニン阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに到った。
【0010】
すなわち本発明は、以下の通りである。
項1:式(I)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0011】
【化1】

[式中、R1aは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルケニル基であり;
1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアリールチオ基、置換されてもよいアリールスルフィニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキニルオキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいアリールカルボニル基、または置換されてもよいへテロアリールカルボニル基であり;
は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、または置換されてもよいヘテロアリール基であり;
3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基:−A−B
(ここにおいて、Aは、単結合、−(CHO−、−(CHN(R)−、−(CHSO−、−(CHCO−、−(CHCOO−、−(CHN(R)CO−、−(CHN(R)SO−、−(CHN(R)COO−、−(CHOCON(R)−、−(CHO−CO−、−(CHCON(R)−、−(CHN(R)CON(R)−、または−(CHSON(R)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基である(Aが−(CHN(R)−、−(CHOCON(R)−、−(CHCON(R)−、−(CHN(R)CON(R)−および−(CHSON(R)−の場合には、RとBが一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成し;
は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいへテロアリール基であり;
sは、0、1または2である。]
【0012】
項2:R1aが、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC3−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基であり;
1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC3−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基、置換されてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールアルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールカルボニル基である項1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0013】
項3:R1aが、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC3−6アルキニル基である項1または2に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0014】
項4:R1aが、置換されてもよいC1−6アルキル基である項3に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0015】
項5:R1aが、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−6アルキル基である項4に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0016】
項6:R1aが、4−メトキシブチルである項5に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0017】
項7:R1b、R1cおよびR1dが、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基である項1〜項6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0018】
項8:R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC1−6アルコキシ基である項7に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【0019】
項9:R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、同一で、水素原子である項8に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0020】
項10:Rが、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC3−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である項1〜項9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0021】
項11:Rが、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC3−10シクロアルキル基である項10に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0022】
項12:Rが、置換されてもよいC1−6アルキル基である項11に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0023】
項13:Rが、イソプロピル基である項12に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0024】
項14:Rが、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である項1〜項13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0025】
項15:R3a、R3b、R3cおよびR3dが、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基:−A−B
(ここにおいて、Aは、単結合、−(CHO−、−(CHN(R)−、−(CHSO−、−(CHCO−、−(CHCOO−、−(CHN(R)CO−、−(CHN(R)SO−、−(CHN(R)COO−、−(CHOCON(R)−、−(CHO−CO−、−(CHCON(R)−、−(CHN(R)CON(R)−、または−(CHSON(R)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC3−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である(Aが−(CHN(R)−、−(CHOCON(R)−、−(CHCON(R)−、−(CHN(R)CON(R)−、および−(CHSON(R)−の場合には、RとBが一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成し、sおよびRは項1と同じである項1〜項14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0026】
項16:R3a、R3b、R3cおよびR3dが、各々独立して、同一で、基:−A−B
(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子である項1〜項14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0027】
項17:式(II)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0028】
【化2】

[式中、R12aは、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC3−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基であり;
12b、R12cおよびR12dは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基あり;
22は、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC3−6シクロアルキル基であり;
32a、R32b、R32cおよびR32dが、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基:−A−B
(ここにおいて、Aは、単結合、−(CHs2O−、−(CHN(R42)−、−(CHs2SO−、−(CHs2CO−、−(CHs2COO−、−(CHs2N(R42)CO−、−(CHs2N(R42)SO−、−(CHs2N(R42)COO−、−(CHs2OCON(R42)−、−(CHs2O−CO−、−(CHs2CON(R42)−、−(CHs2N(R42)CON(R42)−、または−(CHs2SON(R42)−であり、
は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC3−6アルキニル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である(Aが−(CHs2N(R42)−、−(CHs2OCON(R42)−、−(CHs2CON(R42)−、−(CHs2N(R42)CON(R42)−、および−(CHs2SON(R42)−の場合には、R42とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)であるか、あるいはR32a、R32b、R32cおよびR32dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成し;
42は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であり;
は、0、1または2である。]
【0029】
項18:R12aが、フッ素原子もしくはC1−4アルコキシで置換されてもよいC3−6シクロアルキル,C3−6シクロアルキルもしくはC1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルコキシ,水酸基,トリフルオロメチル,トリフルオロメトキシ,ジフルオロメトキシ,モノフルオロメトキシ,C1−4アルキルカルボニルアミノ,C1−4アルコキシカルボニルアミノ,およびC3−6シクロアルコキシからなる群から選択される1個の基で置換された置換されてもよいC1−6アルキル基、またはC3−6アルキニル基である項17に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0030】
項19:R12aが、C1−4アルコキシで置換された置換されてもよいC1−6アルキル基である項18に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0031】
項20:R12aが、4−メトキシブチルである項19に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0032】
項21:R12b、R12cおよびR12dが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC1−6アルコキシ基である項17〜項20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【0033】
項22:R12b、R12cおよびR12dが、各々独立して、同一で、水素原子である項21に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0034】
項23:R22が、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC3−6シクロアルキル基である項17〜項22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0035】
項24:R22が、置換されてもよいC1−6アルキル基である項23に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0036】
項25:R22が、イソプロピル基である項24に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0037】
項26:R32a、R32bおよびR32dが、各々独立して、同一で、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子である。)であり;
32cが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。)である項17〜項25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0038】
項27:R32cが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、置換されてもよいC6−10アリール基である。)である項26に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0039】
項28:R32a、R32cおよびR32dが、各々独立して、同一で、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子である。)であり;
32bが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CHs2O−、−(CHs2N(R42)−、−(CHs2COO−、−(CHs2N(R42)CO−、−(CHs2N(R42)SO−、−(CHs2N(R42)COO−、−(CHs2OCON(R42)−、−(CHs2CON(R42)−、−(CHs2N(R42)CON(R42)−、または−(CHs2SON(R42)−であり、
は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である(Aが−(CHs2N(R42)−、−(CHs2OCON(R42)−、−(CHs2CON(R42)−、−(CHs2N(R42)CON(R42)−、または−(CHs2SON(R42)−の場合には、R42とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)である項17〜項25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0040】
項29:R32bにおけるAが、単結合、−(CHs2O−、−(CHs2N(R42)−、−(CHs2N(R42)CO−、−(CHs2N(R42)SO−、−(CHs2N(R42)COO−、−(CHs2OCON(R42)−、または−(CHs2N(R42)CON(R42)−である項28に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0041】
項30:R32a、R32bおよびR32cが、各々独立して、同一で、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子である。)であり;
32dが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CHs2O−、−(CHs2N(R42)−、−(CHs2COO−、−(CHs2N(R42)CO−、−(CHs2N(R42)SO−、−(CHs2N(R42)COO−、−(CHs2OCON(R42)−、−(CHs2CON(R42)−、−(CHs2N(R42)CON(R42)−、または−(CHs2SON(R42)−であり、
は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である(Ad2が−(CHs2N(R42)−、−(CHs2OCON(R42)−、−(CHs2CON(R42)−、−(CHs2N(R42)CON(R42)−、または−(CHs2SON(R42)−の場合には、R42とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)である項17〜項25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0042】
項31:R32dにおけるAが、単結合、−(CHs2O−、−(CHs2N(R42)−、−(CHs2N(R42)CO−、−(CHs2N(R42)SO−、−(CHs2N(R42)COO−、−(CHs2OCON(R42)−、または−(CHs2N(R42)CON(R42)−である項30に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0043】
項32:R32a、R32b、R32cおよびR32dが、各々独立して、同一で、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子である。)である項17〜項25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【0044】
項33:項1〜項32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【0045】
項34:項1〜項32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害剤。
【0046】
項35:項1〜項32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する高血圧症の治療剤。
【0047】
項36:レニン阻害剤製造のための、項1〜項32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【0048】
項37:高血圧症の治療剤の製造のための、項1〜項32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【0049】
項38:治療を必要とする患者に、項1〜項32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、高血圧症の治療方法。
【0050】
以下、式(I)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
【発明の効果】
【0051】
本発明化合物は、優れたレニン阻害活性を有し、高血圧症の治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0052】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「C1−6」などと表記する場合もある。具体的には、「C1−6アルキル」なる表記は、炭素数1から6のアルキル基と同義である。
本明細書において「基」なる用語は、1価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、1価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【0053】
「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
【0054】
「アルキル基」は、直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「C1−6アルキル基」等が挙げられ、好ましくは、「C1−4アルキル基」等が挙げられる。「アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等が挙げられる。
【0055】
「アルケニル基」は、二重結合を1個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。例えば「C3−6アルキニル基」等が挙げられる。具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。
【0056】
「アルキニル基」は、三重結合を1個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、「C2−6アルキニル基」等が挙げられる。具体的には、例えば、1−プロピニル、2−プロピニル、2−ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニル等が挙げられる。
【0057】
「シクロアルキル基」は、環状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「C3−10シクロアルキル基」等が挙げられ、好ましくは、「C3−6シクロアルキル基」等が挙げられる。「シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。
【0058】
「シクロアルケニル基」は、二重結合を1個含む環状の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、「C5−6シクロアルケニル基」等が挙げられる。具体例としては、1−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル等が挙げられる。
【0059】
「アリール基」は、芳香族炭化水素基を意味する。例えば、「C6−10アリール」等が挙げられ、好ましくは「Cアリール基」(フェニル)等が挙げられる。「アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチル等が挙げられる。
【0060】
「アラルキル基」とは、前記「アルキル基」に前記「アリール基」が置換した基を意味する。例えば、「C7−14アラルキル基」(C6−10アリールC1−4アルキル基)、好ましくは、「C7−10アラルキル基」(CアリールC1−4アルキル基)等が挙げられる。「アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、2−フェニルエチル、1−フェニルプロピルまたは1−ナフチルメチル等が挙げられる。
【0061】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、5員〜10員の単環式もしくは多環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同種または異なって1個以上(例えば1〜4個)を含む。好ましくは、例えば、5員もしくは6員の単環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1個含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。
【0062】
「ヘテロアリールアルキル基」とは、前記「アルキル基」に前記「ヘテロアリール基」が置換した基を意味する。該ヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示した具体例と同じものが挙げられる。例えば、「ヘテロアリールC1−4アルキル」が挙げられる。具体的には、例えば、2−ピリジルメチルなどが挙げられる。
【0063】
「アルコキシ基」としては、例えば、「C1−6アルコキシ基」が挙げられ、好ましくは、「C1−4アルコキシ基」等が挙げられる。「アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
【0064】
「アルキルチオ基」としては、例えば、「C1−6アルキルチオ基」等が挙げられ、好ましくは、「C1−4アルキルチオ基」等が挙げられる。「アルキルチオ基」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ等が挙げられる。
【0065】
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、「C1−6アルキルスルフィニル基」等が挙げられ、好ましくは、「C1−4アルキルスルフィニル基」等が挙げられる。「アルキルスルフィニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルまたはヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
【0066】
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、「C1−6アルキルスルホニル基」等が挙げられ、好ましくは、「C1−4アルキルスルホニル基」等が挙げられる。「アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【0067】
「アリールチオ基」としては、例えば、「C6−10アリールチオ基」等が挙げられる。具体的には、例えば、フェニルチオ、1−ナフチルチオまたは2−ナフチルチオ等が挙げられる。
【0068】
「アリールスルフィニル基」としては、例えば、「C6−10アリールスルフィニル基」等が挙げられる。具体的には、例えば、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニルまたは2−ナフチルスルフィニル等が挙げられる。
【0069】
「アリールスルホニル基」としては、例えば、「C6−10アリールスルホニル基」等が挙げられる。具体的には、フェニルスルホニル、トシル、1−ナフチルスルホニルまたは2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【0070】
「アルキニルオキシ基」としては、例えば、「アルキニル」部分が前記の「C3−6アルキニル基」として例示したものが挙げられる。具体的には、2−ブチニルオキシ、3−ペンチニルオキシ等が挙げられる。
【0071】
「シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、「C3−10シクロアルキルオキシ基」等が挙げられ、好ましくは、「C3−6シクロアルキルオキシ基」等が挙げられる。「シクロアルキルオキシ基」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、アダマンチルオキシまたはノルボルニルオキシ等が挙げられる。
【0072】
「アリールオキシ基」としては、例えば、「C6−10アリールオキシ基」等が挙げられる。具体的には、フェノキシ、1−ナフチルオキシまたは2−ナフチルオキシ等が挙げられる。
【0073】
「アラルキルオキシ基」としては、例えば、「C7−14アラルキルオキシ基」(C6−10アリールC1−4アルキルオキシ基)等が挙げられ、好ましくは、「C7−10アラルキルオキシ基」(「フェニルC1−4アルキル基」)などが挙げられる。「アラルキルオキシ基」の具体例としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【0074】
「ヘテロアリールオキシ基」としては、前記「アラルキルオキシ基」の「アラルキル」部分が「ヘテロアリール」に置き換わった基を意味する。例えば、「5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基」等が挙げられる。
【0075】
「アルコキシカルボニル基」は、前記「アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、「C1−4アルコキシカルボニル基」等が挙げられる。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、2−プロポキシカルボニルまたはtert-ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【0076】
「シクロアルキルオキシカルボニル基」は、前記「シクロアルキルオキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、シクロアルキルオキシ部分としては、前記のシクロアルキルオキシ基として例示したものが挙げられる。
【0077】
「アルキルカルボニル基」は、前記「アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、「C1−4アルキルカルボニル」が挙げられる。具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。
【0078】
「シクロアルキルカルボニル基」は、前記「シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、「C3−10シクロアルキルカルボニル基」等が挙げられ、好ましくは、「C3−6シクロアルキルカルボニル基」等が挙げられ、「シクロアルキルカルボニル基」の具体例としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニルまたはノルボルニルカルボニル等が挙げられる。
【0079】
「アリールカルボニル基」は、前記「アリール基」がカルボニル基に結合した基を意味する。「アリール」部分としては、例えば、「C6−10アリール基」等が挙げられ、好ましくは、「Cアリール基」(フェニル)等が挙げられる。例えば、「C6−10アリールカルボニル基」が挙げられ、好ましくは、「フェニルカルボニル基」が挙げられる。
【0080】
「アリールカルボニル基」の具体例としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイルまたは2−ナフトイル等が挙げられる。
【0081】
「ヘテロアリールカルボニル基」は、前記「ヘテロアリール」がカルボニル基に結合した基を意味する。「へテロアリール」部分が前記のへテロアリール基として例示したものが挙げられる。具体例としては、例えば、2−ピリジルカルボニル等が挙げられる。
【0082】
「飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を1〜3個有する5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、ピロリジノ基などの概念は包含されない。
【0083】
前記「飽和へテロ環基」は、6員の芳香族炭化水素または6員の不飽和へテロ環と縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の5員もしくは6員の「飽和ヘテロ環基」と6員の芳香族炭化水素または6員の不飽和へテロ環が縮合した二環式の11もしくは12員の「飽和ヘテロ環」が挙げられる。6員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。6員の不飽和へテロ環としては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
【0084】
「置換されてもよいアルキル基」および「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基としては、例えば、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)C3−6シクロアルキル基(フッ素原子、または水酸基で置換されてもよい。)、
(d)基:−OR50(R50は、水素原子、フッ素原子,C3−6シクロアルキルもしくはC1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、またはハロゲン原子,シアノ,C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいフェニルもしくはベンジルである。)、
(e)基:−COR50(R50は、前記と同じである。)、
(f)基:−OCOR51(R51は、水素原子、C1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルである。)、
(g)基:−COOR51(R51は、前記と同じである。)、
(h)基:−NR53COR52(R52は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはC3−6シクロアルキルであり、R53は、水素原子、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルである。)、
(i)基:−NR5354(R53は、前記と同じであり、R54は、水素原子、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはベンジルであるか、あるいはR53およびR54が一緒になって環を形成する。)、
(j)基:−CONR5354(R53およびR54は、前記と同じである。)、または
(k)基:−OCONR5354(R53およびR54は、前記と同じである。)が挙げられる。
【0085】
前記において、「R53およびR54が一緒になって環を形成する」とは、基:−NR5354、基:−CONR5354および基:−OCONR5354において、NR5354部分の窒素原子が、R53およびR54と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環等の窒素原子を形成することを意味する。
【0086】
前掲の(d)〜(k)で表される定義において、例えば、
基:−OR50(ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシなど)、
基:−COR50(ホルミル、メチルカルボニルなど)、
基:−OCOR51(メチルカルボニルオキシ、n−ブチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシなど)、
基:−COOR51(カルボキシ、メトキシカルボニルなど)、
基:−NR53COR52(メトキシカルボニルアミノなど)、
基:−NR5354(アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノなど)、
基:−CONR5354(アミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、ベンジルアミノなど)、
基:−OCONR5354(アミノカルボニルオキシなど)が具体的に例示される(R50、R51、R52、R53およびR54は、前記と同じ意味である。)。
【0087】
好ましくは、前記(a)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)および(k)からなる群から選択される基等が挙げられる。
【0088】
「置換アルキル基」の具体例としては、3−(トリフルオロメチル)プロピル、3−(トリフルオロメトキシ)プロピル;2−アミノカルボニルエチル;2−(メチルカルボニルアミノ)エチル;2−(メトキシカルボニルアミノ)エチル;モノ−シクロプロピルアミノカルボニルメチル、ベンジルアミノメチル、2−(アミノカルボニル)−2’−メチル−プロピル等が挙げられる。
【0089】
「置換アルコキシ基」における「置換アルキル」部分の具体例としては、前記「置換アルキル基」の具体例等が挙げられる。
【0090】
「置換アルケニル基」および「置換アルキニル基」における置換基としては、例えば、
(a2)ハロゲン原子、
(b2)ニトロ基、
(c2)シアノ基、
(d2)C1−4アルキル基(該基は、水酸基で置換されてもよい。)、
(e2)C3−6シクロアルキル基、
(f2)基:−OR50
(g2)基:−COR50
(h2)基:−OCOR51、または
(i2)基:−COOR51等が挙げられる(R50およびR51は、前掲と同じである。)。
【0091】
「置換されてもよいシクロアルキル基」および「置換されてもよいシクロアルキルオキシ基」における置換基としては、例えば、
(a3)ハロゲン原子、
(b3)シアノ基、
(c3)水酸基、
(d3)C1−4アルコキシ、
(e3)C1−4アルキル基、
(f3)C6−10アリール基(該基は、例えば、
(f31)ハロゲン原子、
(f32)C1−4アルキル、
(f33)水酸基、
(f34)C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、または
(g3)基:−CONR5354等が挙げられる(R53およびR54は、前掲と同じである。)。
【0092】
「置換シクロアルキルオキシ基」の具体例としては、前記「置換シクロアルキル基」の具体例が酸素原子と直接結合した基等が挙げられる。
【0093】
「置換されてもよいシクロアルケニル基」における置換基としては、例えば、
(a4)ハロゲン原子、
(b4)ニトロ基、
(c4)シアノ基、
(d4)C3−6シクロアルキル基、
(e4)基:−OR50
(f4)基:−COR50
(g4)基:−OCOR51、または
(h4)基:−COOR51等が挙げられる(R50およびR51は、前掲と同じである。)。
【0094】
「置換されてもよいアルキルカルボニル基」および「置換シクロアルキルカルボニル基」における置換基としては、例えば、
(a5)ハロゲン原子、
(b5)ニトロ基、
(c5)シアノ基、
(d5)C3−6シクロアルキル基、または
(e5)基:−OR50等が挙げられる(R50は、前掲と同じである。)。
【0095】
「置換されてもよいアルキルチオ基」、「置換されてもよいアルキルスルフィニル基」、「置換されてもよいアルキルスルホニル基」および「置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、または−OR50(R50は、前掲と同じである。)などが挙げられる。
【0096】
「置換されてもよいアミノ基」における置換基としては、
(a6)メチル基(該基は、1〜2個のフッ素原子で置換されてもよいC3−6シクロアルキル基で置換されてもよい。)、
(b6)C2−6アルキル基[該基は、例えば、
(b61)ハロゲン原子、
(b62)C1−4アルコキシ(該基は、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、または
(b63)水酸基で置換されてもよい。] 等が挙げられる。
【0097】
また、該アミノの2個の置換基が結合して、例えば、ピロリジン(該ピロリジンはさらに水酸基で置換されてもよい。)、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、または、ピペラジン(該ピペラジンの窒素原子は、メチル、エチルで置換されてもよい)等の、窒素原子および酸素原子を同一または異なって少なくとも1個を含んでいてもよい飽和ヘテロ環を形成していてもよい。
【0098】
具体例としては、モノメチルアミノ;ジメチルアミノ;N−メチル−N−エチルアミノ;(3−メトキシプロピル)アミノ;3−トリフルオロベンジルアミノ;シクロプロピルアミノ;4−フロロフェニルアミノ;モルホリノ;2−ピロリドン−1−イル等が挙げられる。
【0099】
「置換されてもよいアミノスルホニル基」および「置換されてもよいアミノカルボニル基」における置換基としては、前記「置換されたアミノ基」の置換基の例示と同じである。「置換されたアミノスルホニル基」としては、例えば、ジメチルアミノスルホニル、モルホリノスルホニル等が挙げられる。「置換されたアミノカルボニル基」としては、例えば、ジメチルアミノカルボニル、モルホリノカルボニル、(2−ピロリドン−1−イル)−カルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチルアミノカルボニル、(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノカルボニル、(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)アミノカルボニル等が挙げられる。
【0100】
「置換されてもよいアリール基」および「置換されてもよいへテロアリール基」における置換基としては、例えば、
(a7)ハロゲン原子、
(b7)ニトロ基、
(c7)シアノ基、
(d7)C1−4アルキル基(該基は、例えば、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノなどで置換されてもよい。)、
(e7)C6−10アリール基(該基は、例えば、
(e71)ハロゲン原子、
(e72)カルボキシ、
(e73)シアノ、
(e74)カルボキシで置換されてもよいC1−4アルキル、または
(e75)フッ素原子、水酸基、またはカルボキシで置換されてもよいC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(f7)基:−OR50
(g7)基:−COR50
(h7)基:−OCOR51
(i7)基:−COOR51
(j7)基:−NR53COR52
(k7)基:−NR5354
(l7)基:−CONR5354、または
(m7)基:−SO50等が挙げられる(R50、R51、R52、R53およびR54は、前掲と同じである。)。
【0101】
「置換されてもよいアラルキル基」におけるアリール部分の置換基としては、
(a8)ハロゲン原子、
(b8)ニトロ基、
(c8)シアノ基、
(d8)C1−4アルキル基(該基は、例えば、ハロゲン原子、水酸基またはアミノなどで置換されてもよい。)、
(e8)フェニル基(該基は、ハロゲン原子、シアノまたはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)
(f8)基:−OR50
(g8)基:−COR50
(h8)基:−OCOR51
(i8)基:−COOR51
(j8)基:−NR53COR52
(k8)基:−NR5354
(l8)基:−CONR5354、または
(m8)基:−SO50等が挙げられる(R50、R51、R52、R53およびR54は、前掲と同じである。)。
【0102】
「置換されてもよいヘテロアリールアルキル基」のヘテロアリール部分の置換基としては、「置換されてもよいへテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
【0103】
「飽和へテロ環基」および「飽和ヘテロ環」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1−4アルキル基(該アルキル基は、例えばハロゲン原子などで置換されてもよい。)、C1−4アルコキシ基(該アルコキシ基は、例えばハロゲン原子などで置換されてもよい。)、基:−COOR50、アミノ基、モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノ基、Cアリール基、アミノカルボニル基、オキソ基またはチオキソ基などが挙げられる。好ましくは、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、アミノ等が挙げられる。該基は、前記置換基において同種または異種の基が2個置換していてもよい。
【0104】
定義「R1a」における置換基としては、例えば、
(a9)C3−6アルキニル基、または
(b9)C1−6アルキル基(該基は、
(c90)C3−6シクロアルキル(フッ素原子、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(c91)C1−4アルコキシ(C3−6シクロアルキル、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(c92)水酸基、
(c93)トリフルオロメチル、
(c94)トリフルオロメトキシ、
(c95)ジフルオロメトキシ、
(c96)モノフルオロメトキシ、
(c97)C1−4アルキルカルボニルアミノ、
(c98)C1−4アルコキシカルボニルアミノ、または
(c99)C3−6シクロアルコキシで置換されてもよい。)等が挙げられる。
【0105】
前記「C1−4アルコキシで置換されたC1−6アルキル基」は、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。具体例としては、例えば、4−メトキシ−3−フルオロ−ブチル(Q91)、4−メトキシ−3,3−ジフルオロ−ブチル(Q85)等が挙げられる。すなわち、この場合において「C1−4アルコキシ基」が、1〜3個のフッ素原子で置換される基(例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびモノフルオロメトキシなど)は除かれる。定義「R12a」の置換基も、前記と同様である。
【0106】
定義「R1a」における「置換されたC1−6アルキル基」の具体例としては、例えば、3−ペンチニル(Q79)、4−ヘキシニル(Q84)、3−ヘキシニル(Q92);3−(シクロプロピル)プロピル(Q75)、3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロピル(Q77)、3−(シクロペンチル)プロピル(Q78)、(3−イソプロピルオキシシクロブチル)メチル(Q83);4−(メトキシ)ブチル(Q73)、3−(イソプロピルオキシ)プロピル(Q81)、4−(シクロプロピルメチルオキシ)ブチル(Q86)、3−(エトキシ)プロピル(Q89)、(2−メトキシエトキシ)メチル(Q90);4−(ヒドロキシ)ブチル(Q69);4−(トリフルオロメチル)ブチル(Q70);4−(トリフルオロメトキシ)ブチル(Q71);4−(ジフルオロメトキシ)ブチル(Q72);4−(モノフルオロメトキシ)ブチル(Q88);3−(メチルカルボニルアミノ)プロピル(Q74);2−(メトキシカルボニルアミノ)エチル(Q68);4−(シクロプロピルオキシ)ブチル(Q87)等が挙げられる。
【0107】
定義「R1b」、「R1c」および「R1d」における置換基としては、例えば、
(a10)水素原子、
(b10)ハロゲン原子、
(c10)カルボキシ基、
(d10)シアノ基、
(e10)C1−6アルキル基(該基は、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(f10)5員〜10員の単環式ヘテロアリール基、
(g10)C1−6アルキルスルホニル基、
(h10)C6−10アリールスルホニル基、
(i10)C1−6アルコキシ基(該基は、
(i101)1〜3個のフッ素原子、
(i102)C1−4アルコキシ、または
(i103)1〜2個のフッ素原子で置換されてもよいC3−6シクロアルキル基で置換されてもよい。)、
(j10)C3−6シクロアルキルオキシ基(該基は、1〜2個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(k10)C6−10アリールオキシ基(1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(l10)C7−14アラルキルオキシ基、
(m10)置換されてもよいアミノ基、
(n10)置換されてもよいアミノカルボニル基、
(o10)置換されてもよいアミノスルホニル基、または
(p10)C1−4アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
【0108】
該基の具体例としては、例えば、メチル(Q3)、トリフルオロメチル(Q4);5−オキサゾリル(Q25);メチルスルホニル(Q20);フェニルスルホニル(Q23);メチルオキシ(Q5)、イソプロピルオキシ(Q6)、ジフルオロメチルオキシ(Q8)、トリフルオロメトキシ(Q9)、2,2,2−トリフルオロエトキシ(Q10)、プロピルオキシ(Q11)、3−メトキシプロピルオキシ(Q12)、シクロプロピルメチルオキシ(Q13);シクロプロピルオキシ(Q7)、2−フルオロシクロプロピルオキシ(Q38)、2,2−ジフルオロシクロプロピルオキシ(Q59);4−フルオロフェニルオキシ(Q14);ベンジルオキシ(Q15);2−ピロリドン−1−イル(Q21);ジメチルアミノカルボニル(Q18)、モルホリノカルボニル(Q19);ジメチルアミノスルホニル(Q22)、モルホリノスルホニル(Q24);エトキシカルボニル(Q17)等が挙げられる。
【0109】
定義「R」における置換基としては、例えば、
(a11)C1−6アルキル基(該基は、1〜3個のフッ素原子、またはC3−6シクロアルキル基で置換されてもよい。)、または
(b11)C3−6シクロアルキル基(該基は、1〜2個のフッ素原子で置換されてもよい。)等が挙げられる。
【0110】
該基の具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル(Q146)、2−(シクロブチル)エチル(Q147)、2,2’−ジフルオロ−イソプロピル(Q148);2−フルオロシクロプロピル(Q149)等が挙げられる。
【0111】
「Aが−(CHN(R)−、−(CHOCON(R)−、−(CHCON(R)−、−(CHN(R)CON(R)−および−(CHSON(R)−の場合には、RとBが一緒になって結合して環を形成する」の具体例としては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ等が挙げられる。該環は、前掲の「飽和へテロ環基」と同じ置換基で置換されてもよい。尚、Aが「−(CHN(R)CON(R)−」の場合には、「CON(R)」のRとBが一緒になって結合して環を形成する。具体例としては、4−ヒドロキシピペリジノ;2−メトキシモルホリノ;4−ホルミル−ピペリジノ;4−メトキシカルボニルピペリジノ;4−アミノカルボニルピペリジノ;4−N−メチルアミノピペリジノ;3−フェニルピロリジノ;4−ジメチルアミノピペリジノ等が挙げられる。
【0112】
式(I)の化合物において、Aが−(CHN(R)CON(R)−の場合には、Rは、各々独立して異なってもよい。前記の具体例としては、Aが「−(CHNHCON(CH)−」などが挙げられる。
【0113】
「R3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか二つが水素原子であり、いずれか二つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成する」とは、前記定義の残りの二つが、該定義が置換するピペリジン環と架橋環を形成することを意味する。該定義、ならびに「R32a、R32b、R32cおよびR32dのいずれか二つが水素原子であり、残りの二つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成する」の具体例としては、以下の構造式で例示される基等が挙げられる。
【0114】
【化3】

【0115】
式(I)の化合物において、定義「R3a」、「R3b」、「R3c」および「R3d」における「置換されてもよいアルキル基」としては、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されてもよいC3−6シクロアルキル基,基:−OR50,基:−COR50,基:−OCOR51,基:−COOR51,基:−NR53COR55,基:−NR5355、基:−CONR5355、基:−OCONR5355および置換基群αからなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基等が挙げられる(R50、R51、R52、およびR53は、前掲と同じであり、R55は、水素原子、C3−6シクロアルキル、ベンジル、またはC3−6シクロアルキルもしくはアミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキルであり、R53とR55は一緒になって環を形成してもよい。但し、基:−A−BにおいてAが単結合の場合には、アルキル基の炭素数が3以上の場合に限る。)。尚、式(II)の場合も同様である。
【0116】
前記に例示した群から選ばれる異種の2個の置換基で「置換されたアルキル基」としては、例えば下記式で表される化合物が挙げられる。
【0117】
【化4】

【0118】
置換基群αとしては、例えば、下記式で表される化合物群から選択される1個の基などが挙げられる。
【0119】
【化5】

【0120】
前記「置換されてアルキル基」において、基:−COOR51で置換されたC1−6アルキル基には、C1−6アルキル鎖の1個の炭素原子がC3−6シクロアルキル環を構成する基も含まれる。具体例としては、例えば、下記式で表される化合物が挙げられる。
【0121】
【化6】

【0122】
前記「置換されたアルキル基」において、置換基群αまたはアミノカルボニルで置換されたC1−6アルキル基には、C1−6アルキル鎖の1個の炭素原子がC3−6シクロアルキル環を構成する基も含まれる。具体例としては、例えば、下記式で表される化合物が挙げられる。
【0123】
【化7】

【0124】
また、前記「置換されたアルキル基」において、置換基群αで置換されたC1−6アルキル基には、置換基群αの環とC1−6アルキル基がスピロを構成する基も含まれる。具体例としては、例えば、下記式で表される化合物が挙げられる。
【0125】
【化8】

【0126】
「R53とR55は一緒になって環を形成する」とは、前掲の「R53およびR54が一緒になって環を形成する」と同義である。
【0127】
本明細書に特に記載のない場合は、定義「R3a」〜「R3d」において、
「置換されてもよいC7−14アラルキル基」は、ハロゲン原子,シアノ,C1−4アルキル(該基は、1〜3個のハロゲン原子、または1個の水酸基もしくはアミノで置換されてもよい。),基:−CONR5354,基:−SO50および基:−OR50からなる群から選択される1〜3個の基、または1個のC6-10アリール基(該基は、ハロゲン原子、カルボキシで置換されてもよいC1−4アルキル、カルボキシ、シアノ、あるいはフッ素原子,水酸基,またはカルボキシで置換されてもよいC1−4アルコキシで置換されてもよい。)で置換されてもよいC7−14アラルキル基であり;
「置換されてもよいC6−10アリール基」は、ハロゲン原子,シアノ,C1−4アルキル(該基は、1〜3個のハロゲン原子、または1個の水酸基もしくはアミノで置換されてもよい。)および基:−OR50からなる群から選択される1〜3個の基、または1個のC6-10アリール基(該基は、ハロゲン原子、カルボキシで置換されてもよいC1−4アルキル、カルボキシ、シアノ、あるいはフッ素原子,水酸基,またはカルボキシで置換されてもよいC1−4アルコキシで置換されてもよい。)で置換されてもよいC6−10アリール基であり;
「置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基」は、ハロゲン原子,シアノ,C1−4アルキル(該基は、1〜3個のハロゲン原子、または1個の水酸基もしくはアミノで置換されてもよい。)および基:−OR50からなる群から選択される1〜3個の基、または1個のC6-10アリール基(該基は、ハロゲン原子、カルボキシで置換されてもよいC1−4アルキル、カルボキシ、シアノ、あるいはフッ素原子,水酸基,またはカルボキシで置換されてもよいC1−4アルコキシで置換されてもよい。)で置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
「置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基」は、ハロゲン原子,水酸基,シアノ,C1−4アルキル,C1−4アルコキシ,オキソおよびアミノからなる群から選択される1個の基で置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環が挙げられる(R50、R53およびR54は、前記と同じである。)。
【0128】
式(II)の化合物において、定義「R32c」における「B」の「置換されてもよいC6−10アリール基」は、Cアリール基(フェニル基)が好ましい。置換基としては、基:−OR50からなる群から選択される1〜3個の基、または1個のCアリール基(該基は、ハロゲン原子、カルボキシで置換されてもよいC1−4アルキル、カルボキシ、シアノ、あるいはフッ素原子,水酸基,またはカルボキシで置換されてもよいC1−4アルコキシで置換されてもよい。)が好ましい(R50は、前掲と同じである。)。
【0129】
式(I)、式(II)の化合物は、以下に示す絶対配置を有する化合物が好ましい(式中の記号は前掲と同じ意味である。)。
【化9】

【0130】
「薬学上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩またはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【0131】
また、本発明には、式(I)で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学上許容される塩が含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、あらゆる態様の結晶形のものも包含している。
【0132】
本明細書における「式(I)の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式(I)の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式(I)の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして化合物(I)の化合物に変化する化合物のことを意味する。
【0133】
式(I)の化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明は、式(I)の化合物の互変異性体も包含する。
【0134】
本発明化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明は、本発明化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。本発明の化合物が、2個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
【0135】
本発明化合物の好ましい例として、下記の化合物が例示出来る。なお、下記表中の例示化合物において、記載の簡略化のために、部分構造として以下の略号を用いることもある。
【0136】
【化10】

【0137】
【化11】

【0138】
【化12】

【0139】
【化13】

【0140】
【化14】

【0141】
【化15】

【0142】
【化16】

【0143】
【化17】

【0144】
【化18】

【0145】
以下に、本発明における式(I)で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Boc:tert-ブトキシカルボニル基
Cbz:ベンジルオキシカルボニル基
TMS:トリメチルシリル基
TBS:tert-ブチルジメチルシリル基
SEM:2−[(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基
Ac:アセチル基
Me:メチル基
Et:エチル基
Pr:プロピル基
i−Pr:イソプロピル基
Bu:ブチル基
i−Bu:イソブチル基
t−Bu:tert−ブチル基
Ph:フェニル基
Bn:ベンジル基
Ms:メタンスルホニル基
TFA:トリフルオロ酢酸
Alloc:アリルオキシカルボニル基
Tf:トリフルオロメタンスルホネート
【0146】
式(I)で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。尚、式(I)で表される化合物は、出発原料の種類に応じて、下記に示す方法を適宜選択して、組み合わせることにより合成することができる。
【0147】
製造法1
式(I)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【0148】
【化19】

【0149】
[式中、R1a、R1b、R1c、R1d、R3a、R3b、R3c、R3dおよびRは、前記項1に記載と同義であり、R117は、フッ素原子もしくはC1−3アルコキシで置換されてもよいC1−3アルキル基、またはフッ素原子もしくはC1−3アルコキシで置換されてもよいC3−6シクロアルキル基であり、R118は、C1−2アルキル基であり、R119は、フッ素原子もしくはC1−3アルコキシで置換されてもよいC1−5アルキル基、またはフッ素原子もしくはC1−3アルコキシで置換されてもよいC3−6シクロアルキル基を表し、R120は、フッ素原子もしくはC1−3アルコキシ基を表し、m104は、0、1、2、または3の整数を表し、Xは、水酸基または塩素原子を表し、Xは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはp−トルエンスルホニルオキシ基を表し、Yは、Cbz、BocまたはAllocを表す。]
【0150】
1)工程1
が水酸基を表す場合、式(1−3)の化合物は、式(1−1)の化合物を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、式(1−2)の化合物と反応させることにより合成することができる。また、場合によっては相関移動触媒を用いることもできる。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えばN-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン,1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。相間移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドもしくはベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、または、18−クラウン−6−エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられる。縮合剤としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)22巻に記載されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチルもしくはジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・塩酸塩、もしくはジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、2,2’-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類を組み合わせたもの、N, N’-ビス(2−オキソ-3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィン類を組み合わせたもの、または、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨーダイド等の2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウムハライド類等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、もしくは1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、またはアセトニトリル、N, N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約-70℃〜約80℃の範囲から選択される。
【0151】
が塩素原子を表す場合、式(1−3)の化合物は、式(1−2)の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下に、式(1−1)の化合物と反応させることにより合成することができる。塩基としては、例えばN-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン,1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基が挙げられる。塩基は、Xが塩素原子である式(1−1)の化合物に対して、通常1〜20当量用いる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約-10℃〜約50℃の範囲から選択される。
【0152】
が塩素原子である式(1−1)の化合物は、Xが水酸基である式(1−1)の化合物を、不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下、オキサリルクロライドまたは塩化チオニルと反応させて合成することができる。添加物としては、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド等が挙げられる。不活性溶媒としては、ジクロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約-10℃〜約50℃の範囲から選択される。反応終了後、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素系溶媒の存在下、反応溶液を、減圧下濃縮することにより、Xが水酸基である式(1−1)の化合物を得ることができる。
化合物(1−3)の置換基である、R3a、R3bおよびR3cは、製造法2〜製造法18に記載された製造方法を用いて、製造法2〜製造法18に示された置換基に変換することもできる。
【0153】
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(1−3)から化合物(I)を製造することができる。
【0154】
3)工程3
製造法1記載の工程7と同様な方法によって、化合物(1−4)から化合物(1−2)を製造することができる。また、化合物(1−5)のRが、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基である場合、文献(J. Org. Chem. 71, 6522 (2006)等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(1−4)から化合物(1−2)を製造することができる。
【0155】
4)工程4
文献(例えばJ. Org. Chem. 61, 3849 (1996)、J. Org. Chem. 68, 4120 (2003)、J. Org. Chem. 63, 370 (1998)、J. Org. Chem. 70, 2195 (2005)等)に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物(1−4)から化合物(1−2)を製造することができる。具体的には、以下の製造例が挙げられる。
化合物(1−2)は、不活性溶媒中、酢酸の存在下または非存在下、化合物(1−8)、化合物(1−9)、および化合物(1−10)から1つ選択される化合物と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたはシアノボロ水素化ナトリウム等の水素化ホウ素化合物を用いた、化合物(1−4)との還元アミノ化反応を行うことにより、製造することができる。不活性溶媒としては、ジクロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、または1,4-ジオキサン、もしくは1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。水素化ホウ素化合物は、化合物(1−4)に対して、通常1〜3当量用いる。反応温度は、約-10℃〜約40℃の範囲から選択される。
【0156】
5)工程5
製造法1記載の工程4と同様な方法によって、化合物(1−6)から化合物(1−2)を製造することができる。
【0157】
6)工程6
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(1−1)から化合物(1−7)を製造することができる。
【0158】
7)工程7
化合物(1−3)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(1−7)を化合物(1−5)と反応させることにより製造することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩、トリエチルアミンもしくは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)等の有機塩基、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、またはt-ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属等が挙げられる。また、Xが塩素原子もしくは臭素原子である場合、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウム等の添加剤を用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約0℃〜約150℃の範囲から選択される。
【0159】
製造法2
式(1−4)で表される化合物のうち、式(2−3)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0160】
【化20】

[式中、Yは、前記記載と同義であり、Yは、Cbz、BocまたはAllocを表し、R100は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。]
【0161】
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(2−1)から化合物(2−2)を製造することができる。化合物(2−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(2−2)から化合物(2−3)を製造することができる。
【0162】
製造法3
式(1−4)で表される化合物のうち、式(3−6)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0163】
【化21】

[式中、YおよびYは、前記記載と同義であり、Xは、塩素原子または臭素原子を表し、R101は、C1−4アルキル基を表し、R102は、水素原子、C3−6シクロアルキル基、ベンジル基、またはC3−6シクロアルキルもしくはアミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル基であり、R103は、水素原子、C1−6アルキル基、またはC3−6シクロアルキル基であるか、あるいはR102およびR103は一緒になって環を形成する。]
【0164】
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(2−1)から化合物(3−2)を製造することができる。化合物(2−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2〜工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(3−2)から化合物(3−5)を製造することができる。
3)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(3−5)から化合物(3−6)を製造することができる。
【0165】
製造法4
式(1−4)で表される化合物のうち、式(4−3)および式(4−6)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0166】
【化22】

[式中、YおよびYは、前記記載と同義であり、R104は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基であり、R105は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基であるか、あるいはR104とR105が一緒になって結合して環を形成し、Xは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはp−トルエンスルホニルオキシ基を表表す。]
【0167】
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(2−1)から化合物(4−2)を製造することができる。化合物(2−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(4−2)から化合物(4−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(4−2)から化合物(4−5)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(4−5)から化合物(4−6)を製造することができる。
【0168】
製造法5
式(1−4)で表される化合物のうち、式(5−4)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0169】
【化23】

[式中、YおよびYは、前記記載と同義であり、R106は、C1−4アルキル基を表し、R107は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。]
【0170】
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(5−1)から化合物(5−2)を製造することができる。化合物(5−1)は、文献(例えばWO97/18813、WO02/10172、Tetrahedron Letters 46, 7495 (2005)、WO02/02525等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(5−2)から化合物(5−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(5−3)から化合物(5−4)を製造することができる。
【0171】
製造法6
式(1−4)で表される化合物のうち、式(6−5)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0172】
【化24】

[式中、Y、YおよびR106は、前記記載と同義であり、R108は、C1−4アルキル基を表し、R109は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。]
【0173】
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(5−1)から化合物(6−1)を製造することができる。化合物(5−1)は、文献(例えばWO97/18813、WO02/10172、Tetrahedron Letters 46, 7495 (2005)、WO02/02525、J. Org. Chem. 70, 6956(2005)等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、J. Org. Chem. 57, 7194 (1992)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(6−1)から化合物(6−2)を製造することができる。
3)工程3〜工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(6−2)から化合物(6−4)を製造することができる。
4)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(6−4)から化合物(6−5)を製造することができる。
【0174】
製造法7
式(1−4)で表される化合物のうち、式(7−4)、式(7−6)、および式(7−8)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0175】
【化25】

[式中、R105、X、YおよびYは、前記記載と同義であり、Xは、水酸基または塩素原子を表し、R110およびR111は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。]
【0176】
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、Chem. Pharm. Bull. 40, 102 (1992)、J. Med. Chem. 26, 507 (1983)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(7−3)を製造することができる。化合物(7−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−3)から化合物(7−4)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−3)から化合物(7−5)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−5)から化合物(7−6)を製造することができる。
5)工程5
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、J. Org. Chem. 61, 3849 (1996)、J. Org. Chem. 68, 4120 (2003)、J. Org. Chem. 63, 370 (1998)、J. Org. Chem. 70, 2195 (2005)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(7−7)を製造することができる。
6)工程6
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−7)から化合物(7−8)を製造することができる。
【0177】
製造法8
式(1−4)で表される化合物のうち、式(8−4)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0178】
【化26】

[式中、R101、R102、R103、X、YおよびYは、前記記載と同義である。]
【0179】
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、Synthetic Communications 34, 219 (2004) 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(8−1)を製造することができる。化合物(7−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2〜工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(8−1)から化合物(8−3)を製造することができる。
3)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(8−3)から化合物(8−4)を製造することができる。
【0180】
製造法9
式(1−4)で表される化合物のうち、式(9−4)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0181】
【化27】

[式中、R101、R102、R103、R105、X、YおよびYは、前記記載と同義である。]
【0182】
1)工程1〜工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(8−1)から化合物(9−3)を製造することができる。
2)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(9−3)から化合物(9−4)を製造することができる。
【0183】
製造法10
式(1−4)で表される化合物のうち、式(10−4)および式(10−6)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0184】
【化28】

[式中、R102、R103、R105、X、YおよびYは、前記記載と同義である。]
【0185】
1)工程1
文献(例えばTetrahedron: Asymmetry 16, 2599 (2005) 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(10−2)を製造することができる。化合物(7−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばTetrahedron: Asymmetry 16, 2599 (2005) 等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(10−2)から化合物(10−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(10−3)から化合物(10−4)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(10−3)から化合物(10−5)を製造することができる。
5)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(10−5)から化合物(10−6)を製造することができる。
【0186】
製造法11
式(1−4)で表される化合物のうち、式(11−3)および式(11−5)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0187】
【化29】

[式中、R104、R105、X、YおよびYは、前記記載と同義である。]
【0188】
1)工程1
文献(例えば WO01/057044 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(7−1)と化合物(11−1)を反応させることにより化合物(11−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(11−2)から化合物(11−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(11−2)から化合物(11−4)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(11−4)から化合物(11−5)を製造することができる。
【0189】
製造法12
式(1−4)で表される化合物のうち、式(12−3)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0190】
【化30】

[式中、R104、YおよびYは、前記記載と同義であり、R112は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基であり、ここにおいて、R104およびR112は一緒になって環を形成してもよく、m100aは、0または1であり、m100bは、1または2である。]
【0191】
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(12−1)から化合物(12−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(12−2)から化合物(12−3)を製造することができる。
【0192】
製造法13
式(1−4)で表される化合物のうち、式(13−4)および式(13−6)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0193】
【化31】

[式中、R105、X、YおよびYは、前記記載と同義であり、A100は、−SO−、または−CO−であり、B100は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表し、m101は、0、または1の整数を表す。]
【0194】
1)工程1〜工程2
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(13−1)から化合物(13−3)を製造することができる。
2)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(13−3)から化合物(13−4)を製造することができる。
3)工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(13−3)から化合物(13−5)を製造することができる。
4)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(13−5)から化合物(13−6)を製造することができる。
【0195】
製造法14
式(1−4)で表される化合物のうち、式(14−2)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0196】
【化32】

[式中、R104、R112、YおよびYは、前記記載と同義である。]
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(6−1)から化合物(14−1)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(14−1)から化合物(14−2)を製造することができる。
【0197】
製造法15
式(1−4)で表される化合物のうち、式(15−3)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0198】
【化33】

[式中、R104、R112、R108、YおよびYは、前記記載と同義である。]
【0199】
1)工程1〜工程2
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(6−2)から化合物(15−2)を製造することができる。
2)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(15−2)から化合物(15−3)を製造することができる。
【0200】
製造法16
式(1−4)で表される化合物のうち、式(16−4)および式(16−6)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0201】
【化34】

[式中、YおよびYは、前記記載と同義であり、m100cは、0〜4の整数であり、R113は、ハロゲン原子、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基,基:−OR50,基:−COR50,基:−OCOR51,基:−COOR51,基:−NR53COR55,基:−NR5355、基:−CONR5355、基:−OCONR5355、または置換基群α(R50、R51、R52、R53、R55および置換基群αは前掲と同じである。)を表す。]
【0202】
1)工程1
文献(例えばTetrahedron: Asymmetry 17, 993 (2006) 、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(16−1)から化合物(16−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばTetrahedron: Asymmetry 8, 3685 (1997) 、J. Org. Chem. 61, 6033 (1996)、特開平8−12605、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(16−2)から化合物(16−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(16−3)から化合物(16−4)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(16−3)から化合物(16−5)を製造することができる。
5)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(16−5)から化合物(16−6)を製造することができる。
【0203】
製造法17
式(1−4)で表される化合物のうち、式(17−3)および式(17−5)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0204】
【化35】

[式中、R104、R105、X、YおよびYは、前記記載と同義であり、m102は、0、または1の整数を表す。]
【0205】
1)工程1
文献(例えば WO01/057044 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(17−1)と化合物(11−1)を反応させることにより化合物(17−2)を製造することができる。

2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(17−2)から化合物(17−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(17−2)から化合物(17−4)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(17−4)から化合物(17−5)を製造することができる。
【0206】
製造法18
式(1−4)で表される化合物のうち、式(18−5)および式(18−7)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0207】
【化36】

[式中、R105、X、YおよびYは、前記記載と同義であり、m103は、0、または1の整数を表し、R114は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。]
【0208】
1)工程1
文献(例えばTetrahedron Letters 43, 4275 (2002)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(18−1)から化合物(18−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(18−2)から化合物(18−4)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(18−4)から化合物(18−5)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(18−4)から化合物(18−6)を製造することができる。
5)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(18−6)から化合物(18−7)を製造することができる。
【0209】
製造法19
式(1−4)で表される化合物のうち、式(19−13)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0210】
【化37】

[式中、R115は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。]
【0211】
1)工程1〜工程8
文献(例えばWO06/039325等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(19−1)から化合物(19−11)を製造することができる。
2)工程9〜工程10
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(19−11)から化合物(19−13)を製造することができる。
【0212】
製造法20
式(1−4)で表される化合物のうち、式(20−8)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0213】
【化38】

[式中、Rは前記項1と同じであり、R116は、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。]
【0214】
1)工程1〜工程5
文献(例えばBioorganic & Medicinal Chemistry 13, 59 (2005)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(20−1)から化合物(20−7)を製造することができる。
2)工程6
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(20−7)から化合物(20−8)を製造することができる。
【0215】
製造法21
式(1−4)で表される化合物のうち、式(22−3)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0216】
【化39】

[式中、m100a、R112、A100、B100、YおよびYは、前記記載と同義である。]
1)工程1
製造法13記載の工程2と同様な方法によって、化合物(21−1)から化合物(21−2)を製造することができる。化合物(21−1)は、製造法12に記載された製造方法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(21−2)から化合物(21−3)を製造することができる。
【0217】
製造法22
が水酸基である式(1−1)で表される化合物のうち、式(22−6)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0218】
【化40】

【0219】
[式中、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、前記記載と同じであり、R501は、メチルまたはエチルを表し、R500は、C1−4アルキル基を表し、Xは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはp−トルエンスルホニルオキシ基を表す。]
【0220】
1)工程1
化合物(22−3a)は、不活性溶媒中、化合物(22−1)および化合物(22−2)を反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレンなどの炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約50℃〜約150℃の範囲から選択される。文献(例えばChem. Rev. 105, 559 (2005)、J. Med. Chem. 49, 2526 (2006) 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物(22−1)から化合物(22−3a)を製造することもできる。尚、化合物(22−3a)は、互変異性体である化合物(22−3b)の場合もあり得る。
2)工程2
化合物(22−5)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(22−3a)と化合物(22−4)と反応させることにより製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、N, N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約20℃〜約100℃の範囲から選択される。
3)工程3
化合物(22−7)は、不活性溶媒中、化合物(22−6)を塩基で処理することにより製造することができる。塩基としては、水酸化カリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、もしくは1、4−ジオキサン等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約50℃〜約120℃の範囲から選択される。
【0221】
製造法23
式(22−6)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によっても製造することができる。
【0222】
【化41】

【0223】
[式中、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、前記記載と同じである。]
【0224】
1)工程1〜工程4
文献(例えばJ Chem. Rev. 105, 559 (2005) 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物(23−1)から化合物(23−6)を製造することができる。
2)工程5
製造法22記載の工程3と同様な方法によって、化合物(23−6)から化合物(22−6)を製造することができる。
【0225】
製造法24
式(1−4)で表される化合物のうち、式(24−3)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【0226】
【化42】

[式中、R112、sおよびYは、前記記載と同じであり、R502は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表し、R503は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基などを表す。]
1)工程1
文献(例えばBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1621, 16 (2006)、WO99/054321等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(21−1)から化合物(24−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(24−2)から化合物(24−3)を製造することができる。
【0227】
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボキシ基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシ基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第2版、John Wiley & Sons, Inc.(1991)に記載の方法)。
【0228】
例えば、水酸基の保護基としては、tert-ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはtert−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。また、tert-ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。アミノ基の保護基の除去は、tert−ブチルオキシカルボニル基の場合は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
【0229】
カルボキシ基を保護する場合の保護の形態としては、例えばtert−ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、tert−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水1,2−ジメトキシエタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
【0230】
式(I)で表される化合物は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
【0231】
本発明の化合物は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸と混合することで、塩にすることができる。薬学上許容される酸としては、前記で例示した無機酸塩または有機酸塩の例示と同じである。
【0232】
本発明化合物は、そのレニンに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、高血圧症の治療薬として有用である。これらの化合物は、急性および慢性うっ血性心不全の管理にも有益である。これらの化合物は、一次および二次肺性高血圧症、二次高アルドステロン血症、一次および二次肺性高アルドステロン血症、腎不全、例えば、糸球体腎炎、糖尿病ネフロパシー、糸球体硬化症、一次腎疾患、末期腎疾患、腎血管高血圧症、左心室不全、糖尿病性網膜症の治療、および血管障害、例えば片頭痛、レイノー病、並びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するためにも有用であると期待される。また、高眼内圧に関連した疾患、例えば緑内障の治療に有用である。
【0233】
本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的(例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的)に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
【0234】
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人(体重50 kg)に対して、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1000 mg/日、好ましくは1〜300 mg/日を1日1回または2ないし3回に分けて投与する。また、数日〜数週に1回投与することもできる。
【0235】
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜100重量部用いればよい。
【0236】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、GI−262570、JTT−501,MCC−555、YM−440、KRP−297,CS−011等)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイド剤(例、メトホルミン等)、インスリン分泌促進剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤;レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等)、GLP−1、GLP−1アナログ(エキセナタイド、リラグルタイド、SUN−E7001、AVE010、BIM−51077、CJC1131等)、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸等)、β3アゴニスト(例、GW−427353B、N−5984等)、DPPIV阻害剤(例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、SYR−322等)が挙げられる。
【0237】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、SK−860、CT−112等)、神経栄養因子(例、NGF、NT−3、BDNF等)、PKC阻害剤(例、LY−333531等)、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N−フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)等)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸等)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン等)が挙げられる。抗高脂血剤としては、HMG−CoA還元酵素阻害剤(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等)、スクアレン合成酵素阻害剤、ACAT阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等)、カルシウム拮抗剤(例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等)、ACE/NEP阻害剤(例、オマパトリラート、ファシドトリル等)、β遮断薬(例、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等)、α遮断薬(例、ウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等)、αβ遮断薬(例、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等)が挙げられる。
【0238】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬(例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、SR−141716A等)、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット等)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子)等)、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL−15849等)等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン等)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド等)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【0239】
上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【0240】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
【実施例】
【0241】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもIUPAC命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略号を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
【0242】
参考例1
tert-ブチル (3R)-3-(イソプロピルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【0243】
【化43】

【0244】
入手可能なtert-ブチル (3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(63.0 g)をメタノール(300 ml)及びアセトン (93 ml) に溶かし、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (100 g)をゆっくり加えて50℃で8時間加熱撹拌した。反応混合物に水(500 ml)を加えてから、メタノールを減圧留去した。炭酸カリウム水溶液を加えて液性をpH11とし、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮して表題の化合物 (83.75 g)を無色液体として得た。
【0245】
MS (ESI+) 243(M++1, 100%).
【0246】
参考例2
エチル 4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【0247】
【化44】

【0248】
アニリン (3.72 g)をトルエン (40 ml)に溶かし、エトキシメチレンマロン酸ジエチル (9.51 g)を加えて100℃で10時間加熱撹拌した。反応混合物を放冷し、トルエンを減圧留去後、反応混合物をジフェニルエーテル(40 ml)に溶かして240℃に昇温して1時間加熱撹拌した。反応混合物を60℃まで放冷し、ヘキサン(40 ml)を加えて60℃で1時間加熱撹拌した。析出した固体をろ取してヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することで表題の化合物 (1.60 g)を白色固体として得た。
【0249】
MS (ESI+) 218(M++1, 55%).
【0250】
参考例3
エチル 8-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【0251】
【化45】

【0252】
2−フルオロアニリン (5.00 g)とエトキシメチレンマロン酸ジエチル (9.73 g)を混合し120℃で1時間加熱撹拌した。放冷後、固化した反応混合物を加温したジフェニルエーテル(50 ml)に溶かし、240℃に昇温して1時間加熱撹拌した。放冷後、析出した固体をろ取しヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することで表題の化合物 (2.01 g)を白色固体として得た。
【0253】
MS (ESI+) 236(M++1, 68%).
【0254】
参考例4
エチル 7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【0255】
【化46】

【0256】
参考例3と同様の方法で、表題の化合物 (2.60 g)を合成した。
【0257】
MS (ESI+) 236(M++1, 45%).
【0258】
参考例5
エチル 6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【0259】
【化47】

【0260】
参考例3と同様の方法で、表題の化合物 (1.30 g)を合成した。
【0261】
MS (ESI+) 236(M++1, 50%).
【0262】
参考例6
エチル 7-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【0263】
【化48】

【0264】
参考例3と同様の方法で、表題の化合物 (0.86 g)を合成した。
【0265】
MS (ESI+) 232(M++1, 100%).
【0266】
参考例7
エチル 7-クロロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【0267】
【化49】

【0268】
参考例3と同様の方法で、表題の化合物 (4.33 g)を合成した。
【0269】
MS (ESI+) 252(M++1, 100%).
【0270】
参考例8
エチル 1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【0271】
【化50】

【0272】
参考例2の化合物 (0.87 g)のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml)に溶かし、55%水素化ナトリウム (209 mg)を加えて60℃に昇温した。20分後に、ヨウ化カリウム(797 mg)を加え、1-クロロ-4-メトキシブタン (740 mg)を滴下して80℃に昇温して8時間加熱撹拌した。反応混合物を放冷し、トルエンを加えて反応溶媒を減圧留去した。残渣に水を加えて酢酸エチル(100 ml)で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の粗生成化合物 (1.15 g)を得た。
【0273】
MS (ESI+) 304(M++1, 53%).
【0274】
参考例9
エチル 8-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【0275】
【化51】

【0276】
参考例3の化合物 (2.00 g)のN,N-ジメチルホルムアミド (50 ml)溶液に、炭酸セシウム (8.30 g)、1-クロロ-4-メトキシブタン(1.15 g)、およびヨウ化ナトリウム(1.30 g)を加えて80℃で6時間加熱撹拌した。反応混合物に1-クロロ-4-メトキシブタン(1.04 g)を追加し、さらに80℃で6時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物に飽和食塩水(200 ml)を注入し、酢酸エチル(100 ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル = 4/1~0/1)で精製することで表題の化合物 (1.49 g)を得た。
【0277】
MS (ESI+) 322(M++1, 100%).
【0278】
参考例10
エチル 7-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【0279】
【化52】

【0280】
参考例4の化合物を用いて、参考例9と同様の方法で、表題の化合物 (1.10 g)を合成した。
【0281】
MS (ESI+) 322(M++1, 100%).
【0282】
参考例11
エチル 6-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【0283】
【化53】

【0284】
参考例5の化合物を用いて、参考例9と同様の方法で、表題の化合物 (1.45 g)を合成した。
【0285】
MS (ESI+) 322(M++1, 60%).
【0286】
参考例12
エチル 7-メチル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【0287】
【化54】

【0288】
参考例6の化合物を用いて、参考例9と同様の方法で、表題の化合物 (0.48 g)を合成した。
【0289】
MS (ESI+) 318(M++1, 100%).
【0290】
参考例13
エチル 7-クロロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【0291】
【化55】

【0292】
参考例7の化合物を用いて、参考例9と同様の方法で、表題の化合物 (1.24 g)を合成した。
【0293】
MS (ESI+) 338(M++1, 100%).
参考例14
エチル 7-フルオロ-1-(3-メトキシプロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【0294】
【化56】

【0295】
参考例4 (2.50 g)のN,N-ジメチルホルムアミド (100 ml)溶液に、炭酸セシウム (6.90 g)、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(2.44 g)を加えて80℃で8時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物に飽和食塩水(200 ml)を注入し、酢酸エチル(100 ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル = 4/1~0/1)で精製することで表題の化合物 (1.20 g)を得た。
【0296】
MS (ESI+) 308(M++1, 100%).
【0297】
参考例15
1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【0298】
【化57】

【0299】
参考例8 (1.15 g)をエタノール(20 ml)及びテトラヒドロフラン(20 ml)に溶かし、10%水酸化ナトリウム水溶液 (4.8 ml)を加えて50℃で6時間加熱撹拌した。反応混合物を放冷し、エタノールを減圧留去後、5%硫酸水素カリウム水溶液を加えてpH2にした。酢酸エチル(200 ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物(0.84 g)を得た。
【0300】
MS (ESI+) 276(M++1, 66%).
【0301】
参考例16
8-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【0302】
【化58】

【0303】
参考例9の化合物を用いて、参考例15と同様の方法で、表題の化合物 (1.01 g)を合成した。
【0304】
MS (ESI+) 294(M++1, 100%).
【0305】
参考例17
7-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【0306】
【化59】

【0307】
参考例10の化合物を用いて、参考例15と同様の方法で、表題の化合物 (723 mg)を合成した。
【0308】
MS (ESI+) 294(M++1, 100%).
【0309】
参考例18
6-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【0310】
【化60】

【0311】
参考例11の化合物を用いて、参考例15と同様の方法で、表題の化合物 (1.41 g)を合成した。
【0312】
MS (ESI+) 294(M++1, 58%).
【0313】
参考例19
7-メチル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【0314】
【化61】

【0315】
参考例12の化合物を用いて、参考例15と同様の方法で、表題の化合物 (0.37 mg)を合成した。
【0316】
MS (ESI+) 290(M++1, 100%).
【0317】
参考例20
7-クロロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【0318】
【化62】

【0319】
参考例13の化合物を用いて、参考例15と同様の方法で、表題の化合物 (0.88 g)を合成した。
【0320】
MS (ESI+) 310(M++1, 100%).
【0321】
参考例21
7-フルオロ-1-(3-メトキシプロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【0322】
【化63】

【0323】
参考例14の化合物を用いて、参考例15と同様の方法で、表題の化合物 (960 mg)を合成した。
【0324】
MS (ESI+) 280(M++1, 65%).
【0325】
参考例22
tert-ブチル (3R)-3-(イソプロピル{[1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【0326】
【化64】

【0327】
参考例15(325 mg)をジクロロメタン (10 ml)に溶かし、オキサリルクロライド (97 μl)、DMF(2滴)を加え室温で1時間撹拌した。反応溶液にトルエン(10 ml)を加え減圧濃縮すした。上記粗生成物をジクロロメタン (10 ml)に溶かし、参考例1 (121 mg)とトリエチルアミン (139 μl)を混ぜたジクロロメタン溶液 (5 ml)を滴下して、25℃で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム(50 ml)で2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:クロロホルム/メタノール = 30/1)で精製し、表題の化合物 (152 mg)を白色アモルファスとして得た。
【0328】
MS (ESI+) 500(M++1, 100%).
【0329】
参考例23
tert-ブチル (3R)-3-[{[8-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【0330】
【化65】

【0331】
参考例16の化合物を用いて、参考例22と同様の方法で、表題の化合物 (480 mg)を合成した。
【0332】
MS (ESI+) 518(M++1, 95%).
【0333】
参考例24
tert-ブチル (3R)-3-[{[7-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【0334】
【化66】

【0335】
参考例17の化合物を用いて、参考例22と同様の方法で、表題の化合物 (680 mg)を合成した。
【0336】
MS (ESI+) 518(M++1, 95%).
【0337】
参考例25
tert-ブチル (3R)-3-[{[7-エトキシ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【0338】
【化67】

【0339】
参考例22と同様の方法で、表題の化合物 (8 mg)を合成した。
【0340】
MS (ESI+) 544(M++1, 100%).
【0341】
参考例26
tert-ブチル (3R)-3-[{[6-フルオロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【0342】
【化68】

【0343】
参考例18の化合物を用いて、参考例22と同様の方法で、表題の化合物 (341 mg)を合成した。
【0344】
MS (ESI+) 518(M++1, 95%).
【0345】
参考例27
tert-ブチル (3R)-3-[{[7-メチル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【0346】
【化69】

【0347】
参考例19の化合物を用いて、参考例22と同様の方法で、表題の化合物 (0.11 g)を合成した。
【0348】
MS (ESI+) 514(M++1, 100%).
【0349】
参考例28
tert-ブチル (3R)-3-[{[7-クロロ-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【0350】
【化70】

【0351】
参考例20の化合物を用いて、参考例22と同様の方法で、表題の化合物 (0.43 g)を合成した。
【0352】
MS (ESI+) 534(M++1, 100%).
【0353】
参考例29
tert-ブチル (3R)-3-[{[7-フルオロ-1-(3-メトキシプロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【0354】
【化71】

【0355】
参考例21の化合物を用いて、参考例22と同様の方法で、表題の化合物 (310 mg)を合成した。
【0356】
MS (ESI+) 504(M++1, 95%).
【0357】
実施例1
N-イソプロピル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
【0358】
【化72】

【0359】
参考例22 (152 mg)をジオキサン(3 ml)に溶かし、4N塩酸/ジオキサン溶液(3 mL)を加え、25 ℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、クロロホルム/ヘキサン(1/4)で固化することで表題の化合物(95 mg)を白色アモルファスとして得た。
【0360】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.22-8.19 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.16 (s, 1H), 7.80-7.2 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.55-3.24 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 5H), 1.54-1.40 (m, 3H), 1.23-1.09 (m, 6H).
【0361】
MS (ESI+) 400(M++1, 100%).
【0362】
実施例2
8-フルオロ-N-イソプロピル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
【0363】
【化73】

【0364】
参考例23の化合物を用いて、実施例1と同様の方法で、表題の化合物 (181 mg)を合成した。
【0365】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.20-8.00(m, 2H), 7.65(dd, 1H, J = 14.7 and 7.5 Hz), 7.45-7.35(m, 1H), 4.50-4.20 (m, 2H), 3.90-3.55 (m, 3H), 3.44-2.95 (m, 6H), 2.85-2.50 (m, 2H), 1.95-1.62 (m, 5H), 1.60-1.05 (m, 9H).
【0366】
MS (ESI+) 418(M++1, 100%).
【0367】
実施例3
7-フルオロ-N-イソプロピル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
【0368】
【化74】

【0369】
参考例24の化合物を用いて、実施例1と同様の方法で、表題の化合物 (120 mg)を合成した。
【0370】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.35-8.10(m, 2H), 7.65(d, 1H, J = 11.1 Hz), 7.26(t, 1H, J = 8.1 Hz), 4.45-4.10 (m, 2H), 3.95-3.50 (m, 3H), 3.40-2.90 (m, 6H), 2.85-2.50 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 5H), 1.60-0.95 (m, 9H).
【0371】
MS (ESI+) 418(M++1, 100%).
【0372】
実施例4
6-フルオロ-N-イソプロピル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
【0373】
【化75】

【0374】
参考例26の化合物を用いて、実施例1と同様の方法で、表題の化合物 (120 mg)を合成した。
【0375】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.20(s, 1H), 7.95-7.80 (m, 2H), 7.75-7.60(m, 1H), 4.45-4.25(m, 2H), 3.90-3.50 (m, 3H), 3.40-2.90 (m, 6H), 2.85-2.50 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 5H), 1.60-1.00 (m, 9H).
【0376】
MS (ESI+) 418(M++1, 95%).
【0377】
実施例5
7-メチル-N-イソプロピル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
【0378】
【化76】

【0379】
参考例27 (0.11 g)を塩化メチレン(1 ml)に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.3 mL)を加え、25 ℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することで表題の化合物(116 mg)を黄色アモルファスとして得た。
【0380】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ8.32(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.91(s, 1H,), 7.30(s, 1H,), 7.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.23 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.31-3.46 (m, 7H), 3.03 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 4H), 2.01-1.94 (m, 5H), 1.67 (m, 2H) , 1.28-1.16 (m, 6H).
【0381】
MS (ESI+) 414(M++1, 85%).
【0382】
実施例6
7-クロロ-N-イソプロピル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
【0383】
【化77】

【0384】
参考例28の化合物を用いて、実施例1と同様の方法で、表題の化合物 (380 mg)を合成した。
【0385】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ8.36(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.92(s, 1H,), 7.48(s, 1H,), 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.17-4.13 (m, 3H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 5H), 1.69 (m, 2H) , 1.32-1.29 (m, 6H).
【0386】
MS (ESI+) 434(M++1, 100%).
【0387】
実施例7
7-エトキシ-N-イソプロピル-1-(4-メトキシブチル)-4-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
【0388】
【化78】

【0389】
参考例25の化合物を用いて、実施例1と同様の方法で、表題の化合物 4 mg)を合成した。
【0390】
MS (ESI+) 444(M++1, 100%).
【0391】
実施例8
7-フルオロ-N-イソプロピル-1-(3-メトキシプロピル)-4-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 塩酸塩
【0392】
【化79】

【0393】
参考例29の化合物を用いて、実施例1と同様の方法で、表題の化合物 (310 mg)を合成した。
【0394】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.24(t, 1H, J = 7.5 Hz), 8.09(s, 1H), 7.62(d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.26(t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.45-4.20 (m, 2H), 3.95-3.60 (m, 3H), 3.40-3.15 (m, 5H), 3.15-2.90 (m, 1H), 2.85-2.50 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 5H), 1.50-1.00 (m, 7H).
【0395】
MS (ESI+) 404(M++1, 100%).
【0396】
In vitro レニン 阻害作用測定試験
50 μgの組換えヒトレニンを0.1 M NaCl、1 mM EDTAおよび0.1 mg/mL BSAを含む0.1 M HEPES buffer pH7.4中で基質、被験化合物とともに37℃で1時間反応させた。基質としてはArg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg、もしくはDABCYL-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANSを最終濃度4 μMとなるように添加した。励起波長340nm、蛍光波長500nmにおける蛍光強度の上昇を、蛍光プレートリーダを用いて検出し、複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、50%阻害する化合物濃度をIC50値として算出した。
【0397】
【表1】

【産業上の利用可能性】
【0398】
本発明の化合物は高血圧症の治療薬として有用である。これらの化合物は、急性および慢性うっ血性心不全の管理にも有益である。これらの化合物は、一次および二次肺性高血圧症、二次高アルドステロン血症、一次および二次肺性高アルドステロン血症、腎不全、例えば、糸球体腎炎、糖尿病ネフロパシー、糸球体硬化症、一次腎疾患、末期腎疾患、腎血管高血圧症、左心室不全、糖尿病性網膜症の治療、および血管障害、例えば片頭痛、レイノー病、並びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するためにも有用であると期待される。また、高眼内圧に関連した疾患、例えば緑内障の治療に有用である。
【配列表フリーテキスト】
【0399】
配列番号:1に記載のアミノ酸配列は、レニン阻害作用測定試験で用いるアミノ酸配列である。
【0400】
配列番号:2に記載のアミノ酸配列は、レニン阻害作用測定試験で用いるアミノ酸配列である。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【化1】

[式中、R1aは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルケニル基であり;
1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアリールチオ基、置換されてもよいアリールスルフィニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキニルオキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいアリールカルボニル基、または置換されてもよいへテロアリールカルボニル基であり;
は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、または置換されてもよいヘテロアリール基であり;
3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基:−A−B
(ここにおいて、Aは、単結合、−(CHO−、−(CHN(R)−、−(CHSO−、−(CHCO−、−(CHCOO−、−(CHN(R)CO−、−(CHN(R)SO−、−(CHN(R)COO−、−(CHOCON(R)−、−(CHO−CO−、−(CHCON(R)−、−(CHN(R)CON(R)−、または−(CHSON(R)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基である(Aが−(CHN(R)−、−(CHOCON(R)−、−(CHCON(R)−、−(CHN(R)CON(R)−および−(CHSON(R)−の場合には、RとBが一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成し;
は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいへテロアリール基であり;
sは、0、1または2である。]
【請求項2】
1aが、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC3−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基であり;
1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC3−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基、置換されてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールアルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールカルボニル基である請求項1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項3】
1aが、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC3−6アルキニル基である請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項4】
1b、R1cおよびR1dが、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基である請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項5】
が、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC3−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項6】
が、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC3−10シクロアルキル基である請求項5に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項7】
が、置換されてもよいC1−6アルキル基である請求項6に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項8】
が、イソプロピル基である請求項7に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項9】
が、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である項1〜項8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項10】
3a、R3b、R3cおよびR3dが、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基:−A−B
(ここにおいて、Aは、単結合、−(CHO−、−(CHN(R)−、−(CHSO−、−(CHCO−、−(CHCOO−、−(CHN(R)CO−、−(CHN(R)SO−、−(CHN(R)COO−、−(CHOCON(R)−、−(CHO−CO−、−(CHCON(R)−、−(CHN(R)CON(R)−、または−(CHSON(R)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC3−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である(Aが−(CHN(R)−、−(CHOCON(R)−、−(CHCON(R)−、−(CHN(R)CON(R)−、および−(CHSON(R)−の場合には、RとBが一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成し、sおよびRは項1と同じである項1〜項9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項11】
3a、R3b、R3cおよびR3dが、各々独立して、同一で、基:−A−B
(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子である請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。

【公開番号】特開2010−208947(P2010−208947A)
【公開日】平成22年9月24日(2010.9.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−173565(P2007−173565)
【出願日】平成19年6月29日(2007.6.29)
【出願人】(000002912)大日本住友製薬株式会社 (332)
【Fターム(参考)】