本願は、Ａｐｅ１／Ｒｅｆ１の酸化還元部位を標的とするキノン誘導体を記載する。また、本発明には、この誘導体を含有する医薬処方物およびこの誘導体の治療用途も含まれる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ａ）の化合物
【化１】

（式中、
Ｒ_１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、
Ｒ_２は
【化２】

であり、式中、Ｒ_５は水素またはＣ_１〜Ｃ_９アルキルであり、Ｒ_６はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＯＯＲ_１１、または
【化３】

であり、式中、Ｒ_１１は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_１２はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは
【化４】

であり、式中、ｎは１〜６であり、Ｒ_７は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_８はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_６Ｈ_５ＣＯ−、または−ＣＯＯＲ_１１であり、Ｒ_９は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_１０は−ＣＯＯＲ_１１であり、かつ
Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立にＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒に６員の炭素環を形成するが、ただし、Ｒ_３およびＲ_４が各々Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである場合、Ｒ_１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシではなく、かつＲ_６は−ＣＯＯＲ_１１ではない）
およびその塩。
【請求項２】
前記化合物が、式
【化５】

を有する化合物、またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ_１がハロまたはチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ_１がハロまたはチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ_２が、
【化６】

である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ_６が−ＣＯＯＲ_１１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ_１がハロまたはチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
Ａｐｅ１／Ｒｅｆ１の酸化還元機能を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、式（ａ）の化合物
【化７】

（式中、
Ｒ_１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、
Ｒ_２は
【化８】

であり、式中、Ｒ_５は水素またはＣ_１〜Ｃ_９アルキルであり、Ｒ_６はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＯＯＲ_１１、または
【化９】

であり、式中、Ｒ_１１は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、かつＲ_１２はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは
【化１０】

であり、式中、ｎは１〜６であり、Ｒ_７は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_８はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_６Ｈ_５ＣＯ−、または−ＣＯＯＲ_１１であり、Ｒ_９は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_１０は−ＣＯＯＲ_１１であり、かつ
Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立にＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒に６員の炭素環を形成する）
およびその塩を投与することを含む方法。
【請求項１０】
血管新生の変性と関連する生理的障害を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の式（ａ）の化合物
【化１１】

（式中、
Ｒ_１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、
Ｒ_２は
【化１２】

であり、式中、Ｒ_５は水素またはＣ_１〜Ｃ_９アルキルであり、Ｒ_６はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＯＯＲ_１１、または
【化１３】

であり、式中、Ｒ_１１は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、かつＲ_１２はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは
【化１４】

であり、式中、ｎは１〜６であり、Ｒ_７は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_８はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_６Ｈ_５ＣＯ−、または−ＣＯＯＲ_１１であり、Ｒ_９は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_１０は−ＣＯＯＲ_１１であり、かつ
Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立にＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒に６員の炭素環を形成する）
およびその塩を投与することを含む方法。
【請求項１１】
前記障害が、癌、心血管疾患、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、後水晶体線維増殖症、特発性肺線維症、急性成人呼吸促迫症候群、喘息、子宮内膜症、乾癬、ケロイド、および全身性硬化症から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１２】
前記障害が癌である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つのさらなる治療薬が前記被験体に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記さらなる治療薬がアバスチンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
癌を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の式（ａ）の化合物
【化１５】

（式中、
Ｒ_１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、
Ｒ_２は
【化１６】

であり、式中、Ｒ_５は水素またはＣ_１〜Ｃ_９アルキルであり、Ｒ_６はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＯＯＲ_１１、または
【化１７】

であり、式中、Ｒ_１１は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、かつＲ_１２はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは
【化１８】

であり、式中、ｎは１〜６であり、Ｒ_７は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_８はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_６Ｈ_５ＣＯ−、または−ＣＯＯＲ_１１であり、Ｒ_９は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_１０は−ＣＯＯＲ_１１であり、かつ
Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立にＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒に６員の炭素環を形成する）
およびその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記癌が、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌、子宮頚癌、胚細胞腫瘍、成人および小児の神経膠腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、非小細胞性肺癌、白血病、および多発性骨髄腫から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つのさらなる治療薬が前記被験体に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記さらなる治療薬が、メルファラン、ゲムシタビン、シスプラチン、サリドマイドおよびその誘導体、ならびにレチノイン酸から選択される、請求項１７に記載の方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図９Ｄ】

【図９Ｅ】

【図９Ｆ】

【図９Ｇ】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１４Ｃ】

【図１４Ｄ】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１５Ｃ】

【図１５Ｄ】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図１６Ｃ】

【図１６Ｄ】

【図１６Ｅ】

【図１６Ｆ】

【図１６Ｇ】

【図１６Ｈ】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１７Ｃ】

【図１７Ｄ】

【図１７Ｅ】

【図１７Ｆ】

【図１７Ｇ】

【図１７Ｈ】

【公表番号】特表２０１０−５４０５４５（Ｐ２０１０−５４０５４５Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２７０６５（Ｐ２０１０−５２７０６５）
【出願日】平成２０年９月２２日（２００８．９．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７７２１３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４２５４４
【国際公開日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【出願人】（３０１０４６７８７）インディアナ・ユニバーシティ・リサーチ・アンド・テクノロジー・コーポレーション (24)
【出願人】（５９８０６３２０３）パーデュー・リサーチ・ファウンデーション (59)
【氏名又は名称原語表記】ＰＵＲＤＵＥ　ＲＥＳＥＡＲＣＨ　ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】