説明

キメラギャップ化オリゴマー組成物

【課題】遺伝子発現を調節する方法の提供。
【解決手段】第1の鎖は異なる3つの領域を有し、第2の鎖は天然RNAであり、各々の領域は、他の2つの領域のものとは異なる、天然の若しくは修飾されたリボフラノシル糖部分を有する二本鎖組成物。第1のオリゴマー化合物の少なくとも一部は、核酸標的と相補的でありハイブリダイズする。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
第1のオリゴマー化合物と第2のオリゴマー化合物とを有する組成物であって、
前記第1のオリゴマー化合物の少なくとも一部は、前記第2のオリゴマー化合物の少なくとも一部とハイブリダイズすることができ、
前記第1のオリゴマー化合物の少なくとも一部は、選択された標的核酸と相補的であり、且つハイブリダイズすることができ、
前記第1のオリゴマー化合物は、インターヌクレオシド連結基によって連結された複数の連結ヌクレオシドを有し、前記ヌクレオシドは、3つの領域を有するものであり、
ここで、前記3つの領域の各々は、少なくとも1つの観点において、別個に修飾されたリボフラノシル糖部分を有することによって他の2つの領域の各々と区別されており、若しくは、1つの領域は、β−D−リボフラノシル糖部分を有するものであり、他の2つの領域は、少なくとも1つの観点において、別個に修飾されたリボフラノシル糖部分を有することによって他の2つの領域の各々と区別されており、
前記第2のオリゴマー化合物は、インターヌクレオシド連結基によって連結された複数の連結ヌクレオシドを有し、
前記第1及び第2のオリゴマー化合物の各々は、選択的にリン酸基、3’−オーバーハング、若しくは結合基を有するものである、組成物。
【請求項2】
請求項1記載の組成物において、修飾されたリボフラノシル糖部分の前記領域の各々は、均一に修飾されるものである、組成物。
【請求項3】
請求項1記載の組成物において、少なくとも1つの領域は、3’−末端配座配置を有するヌクレオシドを有するものである、組成物。
【請求項4】
請求項3記載の組成物において、前記3つの領域の各々は、3’−末端配座配置を有するヌクレオシドを有するものである、組成物。
【請求項5】
請求項1記載の組成物において、少なくとも1つの領域は、2’−置換リボフラノシル部分を有するものであり、前記2’−置換基は、−F、−O−CHCH−O−CH、−OC−C12アルキル、−O−CH−CH−CH−NH、−O−(CH−O−N(R、−O−CHC(=O)−N(R、−O−(CH−O−(CH−N(R、−O−CH−CH−CH−NHR、−N、−O−CH−CH=CH、−NHCOR、−NH、−NHR、−N(R、−SH、−SR、−N(H)OH、−N(H)OR、−N(R)OH、−N(R)OR、若しくは−O−CH−N(H)−C(=NR)[N(R]であり、
各々のRは、個別に、H、C〜C12アルキル、保護基又は置換或いは非置換C〜C12アルキル、C〜C12アルケニル、若しくはC〜C12アルキニルであり、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド、シアノ、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、若しくはアリールから選択されるものである、組成物。
【請求項6】
請求項5記載の組成物において、前記2’−置換基の各々は、個別に、−F、−O−CH、−O−CHCH−O−CH、−O−CH−CH=CH、N、NH、NHOH、−O−(CH−O−N(R、−O−CHC(O)−N(R、−O−CH−CH−CH−NH、−O−(CH−O−(CH−N(R、若しくは−O−CH−N(H)−C(=NR)[N(R]であり、
各々のRは、個別に、H、C〜C12アルキル、保護基又は置換或いは非置換C〜C12アルキル、C〜C12アルケニル、若しくはC〜C12アルキニルであり、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アジド、シアノ、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、若しくはアリールから選択されるものである、組成物。
【請求項7】
請求項6記載の組成物において、前記2’−置換基の各々は、個別に、−F、−O−CHCH−O−CH、−O−CH、−O−CH−CH=CH、若しくは−O−CH−CH−CH−NH(R)であり、RはH若しくはC〜C10アルキルである、組成物。
【請求項8】
請求項7記載の組成物において、前記2’−置換基の各々は、個別に、−F、−O−CH、若しくは−O−CHCH−O−CHである、組成物。
【請求項9】
請求項8記載の組成物において、前記2’−置換基の各々は、個別に、−F若しくは−O−CHである、組成物。
【請求項10】
請求項1記載の組成物において、前記領域の1つは、4’−チオ修飾ヌクレオシドを有するものである、組成物。
【請求項11】
請求項1記載の組成物において、前記第1のオリゴマー化合物は、β−D−リボフラノシル糖部分の1つの領域と、リボフラノシル糖部分の別個に修飾された2つの領域とを有するものである、組成物。
【請求項12】
請求項11記載の組成物において、前記3つの領域は、2つの外側領域及び1つの内側領域を有するものであり、前記内側領域は、β−D−リボフラノシル糖部分を有するものである、組成物。
【請求項13】
請求項12記載の組成物において、5’−外側領域は、2’−F修飾リボフラノシル糖部分若しくは4’−チオ修飾リボフラノシル部分を有するものであり、前記内側領域は、β−D−リボフラノシル糖部分を有するものであり、また3’−外側領域は、2’−OCH修飾リボフラノシル糖部分、4’−チオ修飾リボフラノシル部分、4’−CH−O−2’−架橋を各々有する修飾リボフラノシル部分、若しくは4’−(CH−O−2’−架橋を各々有するリボフラノシル部分を有するものである、組成物。
【請求項14】
請求項1記載の組成物において、前記第1のオリゴマー化合物は、リボフラノシル糖部分の前記3つの別個に修飾された領域を有するものであり、各々の領域は、2’−F修飾リボフラノシル糖部分、2’−OCH修飾リボフラノシル糖部分、4’−チオ修飾リボフラノシル部分、4’−CH−O−2’−架橋を各々有する修飾リボフラノシル部分、若しくは4’−(CH−O−2’−架橋を各々有するリボフラノシル部分から選択される、均一に修飾されたリボフラノシル部分を有するものである、組成物。
【請求項15】
請求項14記載の組成物において、前記3つの領域は、2つの外側領域及び1つの内側領域を有するものであり、前記5’−外側領域は、4’−チオ修飾リボフラノシル部分を有するものであり、前記内側領域は、2’−F修飾リボフラノシル糖部分を有するものであり、また前記3’−外側領域は、2’−OCH修飾リボフラノシル糖部分、4’−CH−O−2’−架橋を各々有する修飾リボフラノシル部分、若しくは4’−(CHnn−O−2’−架橋を各々有するリボフラノシル部分を有するものである、組成物。
【請求項16】
請求項1記載の組成物において、前記第1のオリゴマー化合物は、2つの外側領域及び1つの内側領域を有するものであり、前記外側領域は、各々1〜6個のヌクレオシドを有するものであり、前記内側領域は、6〜14個のヌクレオシドを有するものである、組成物。
【請求項17】
請求項1記載の組成物において、前記第1のオリゴマー化合物は、2つの外側領域及び1つの内側領域を有するものであり、前記外側領域は、各々2〜5個のヌクレオシドを有するものであり、前記内側領域は、8〜13個のヌクレオシドを有するものである、組成物。
【請求項18】
請求項1記載の組成物において、前記第1のオリゴマー化合物は、2つの外側領域及び1つの内側領域を有するものであり、前記外側領域は、各々2〜3個のヌクレオシドを有するものであり、前記内側領域は、10〜13個のヌクレオシドを有するものである、組成物。
【請求項19】
請求項1記載の組成物において、前記第1のオリゴマー化合物は、2つの外側領域及び1つの内側領域を有するものであり、前記外側領域は、各々1〜3個のヌクレオシドを有するものであり、前記内側領域は、13〜17個のヌクレオシドを有するものであり、前記第1のオリゴマー化合物は、19個のヌクレオシドを有するものである、組成物。
【請求項20】
請求項1記載の組成物において、前記第1のオリゴマー化合物は、2つの外側領域及び1つの内側領域を有するものであり、前記外側領域は、各々2〜5個のヌクレオシドを有するものであり、前記内側領域は、10〜14個のヌクレオシドを有するものであり、前記第1のオリゴマー化合物は、20個のヌクレオシドを有するものである、組成物。
【請求項21】
請求項1記載の組成物において、この組成物は更に、少なくとも1つの5’−リン酸基を有するものである、組成物。
【請求項22】
請求項1記載の組成物において、この組成物は更に、末端3’−OH基を有するものである、組成物。
【請求項23】
請求項1記載の組成物において、この組成物は更に、少なくとも1つの結合基を有するものである、組成物。
【請求項24】
請求項1記載の組成物において、前記第1及び前記第2のオリゴマー化合物の各々のヌクレオシドは、リン酸ジエステルインターヌクレオシド連結基によって連結されるものである、組成物。
【請求項25】
請求項1記載の組成物において、前記第1及び前記第2のオリゴマー化合物の各々のヌクレオシドは、ホスホロチオエートインターヌクレオシド連結基によって連結されるものである、組成物。
【請求項26】
請求項1記載の組成物において、前記第1及び前記第2のオリゴマー化合物の1つのヌクレオシドは、ホスホロチオエートインターヌクレオシド連結基によって連結されるものであり、また前記第1及び第2のオリゴマー化合物の他のヌクレオシドは、リン酸ジエステルインターヌクレオシド連結基によって連結されるものである、組成物。
【請求項27】
請求項1記載の組成物において、前記第1のオリゴマー化合物のヌクレオシドは、ホスホロチオエートインターヌクレオシド連結基によって連結されるものであり、また前記第2のオリゴマー化合物のヌクレオシドは、リン酸ジエステルインターヌクレオシド連結基によって連結されるものである、組成物。
【請求項28】
請求項1記載の組成物において、前記第1及び前記第2のオリゴマー化合物の各々のヌクレオシドは、個別に、ホスホロチオエート若しくはリン酸ジエステルインターヌクレオシド連結基によって連結されるものである、組成物。
【請求項29】
請求項28記載の組成物において、前記第1及び前記第2のオリゴマー化合物の少なくとも1つは、個別に、ホスホロチオエート及びリン酸ジエステルインターヌクレオシド連結基によって交互に連結されるものである、組成物。
【請求項30】
請求項1記載の組成物において、前記第1及び前記第2のオリゴマー化合物の少なくとも1つは更に、3’−末端、5’−末端、若しくは3’−末端及び5’−末端の両方に結合された少なくとも1つの末端キャップ部分を有するものである、組成物。
【請求項31】
請求項30記載の組成物において、前記末端キャップ部分は、反転デオキシ脱塩基部分である、組成物。
【請求項32】
請求項31記載の組成物において、前記第2のオリゴマー化合物は、前記3’−末端及び前記5’−末端の一方若しくは両方に末端キャップ部分を有するものである、組成物。
【請求項33】
請求項32記載の組成物において、前記末端キャップ部分は、反転デオキシ脱塩基部分である、組成物。
【請求項34】
請求項1記載の組成物において、前記第1及び前記第2のオリゴマー化合物は、siRNAオリゴヌクレオチドの相補対である、組成物。
【請求項35】
請求項1記載の組成物において、前記第1及び前記第2のオリゴマー化合物の各々は、約8〜約80個の核酸塩基を有するものである、組成物。
【請求項36】
請求項1記載の組成物において、前記第1及び前記第2のオリゴマー化合物の各々は、約10〜約50個の核酸塩基を有するものである、組成物。
【請求項37】
請求項1記載の組成物において、前記第1及び前記第2のオリゴマー化合物の各々は、約12〜約30個の核酸塩基を有するものである、組成物。
【請求項38】
請求項1記載の組成物において、前記第1及び前記第2のオリゴマー化合物の各々は、約12〜約24個の核酸塩基を有するものである、組成物。
【請求項39】
請求項1記載の組成物において、前記第1及び前記第2のオリゴマー化合物の各々は、約19〜約23個の核酸塩基を有するものである、組成物。
【請求項40】
請求項1記載の組成物において、前記第1のオリゴマー化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、組成物。
【請求項41】
請求項1記載の組成物において、前記第2のオリゴマー化合物は、センスオリゴヌクレオチドである、組成物。
【請求項42】
請求項1の組成物と少なくとも1つのタンパク質とを有する組成物であって、前記タンパク質は、RNA−誘導性サイレンシング複合体(RISC)の少なくとも一部を有するものである、組成物。
【請求項43】
遺伝子発現を阻害する方法であって、1若しくはそれ以上の細胞、組織、若しくは動物に請求項1の組成物を接触させる工程を有する、方法。
【請求項44】
遺伝子発現を阻害する方法であって、1若しくはそれ以上の細胞、組織、若しくは動物に請求項1のオリゴマー化合物を接触させる工程を有する、方法。

【公開番号】特開2012−180358(P2012−180358A)
【公開日】平成24年9月20日(2012.9.20)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−97083(P2012−97083)
【出願日】平成24年4月20日(2012.4.20)
【分割の表示】特願2007−515019(P2007−515019)の分割
【原出願日】平成16年6月3日(2004.6.3)
【出願人】(595104323)アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド (53)
【Fターム(参考)】