キラルなα−アリールプロピオン酸誘導体の合成方法
本発明は、光学的に純粋なα−アリールプロピオン酸誘導体の合成方法であって、対応するラセミ体のα−アリールプロピオン酸誘導体をグラインディングなどの高せん断力または衝突力にかけるステップを含む方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の技術分野］
本発明は、高せん断力または衝突力によってα−アリールプロピオン酸誘導体を脱ラセミ化するプロセスに関する。
【０００２】
［発明の背景技術］
鏡像異性体として純粋な分子の合成は、特に鏡像異性体として純粋な形での登録が増加している医薬化合物にとってかなり実際的な重要性をもつ。結晶化は、Ｌｏｕｉｓ Ｐａｓｔｅｕｒが酒石酸の塩の鏡像異性結晶を手作業で分割することによって実証したように、鏡像異性体として純粋な材料を得るための魅力的なオプションである（Ｌ． Ｐａｓｔｅｕｒ、ＣＲ． Ｈｅｂｄ． Ｓｅａｎｃ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｐａｒｉｓ、１８４８年、２６巻、５３５頁）。結晶化による分割は、望ましくない鏡像異性体をラセミ化することによってさらに改善することができる。結晶化と溶液ラセミ化を組み合わせることによって、いわゆる完全な「自然分晶」が行われる（Ｅ． Ｈａｖｉｎｇａ、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ、１９５４年、１３巻、１７１頁）。この場合、ラセミ化が起こる清澄な過飽和溶液に、鏡像異性体として純粋な種晶が導入される。これらの種晶は、溶液が減少するまでさらに成長し、鏡像異性体として純粋な固体物質の量が増加する。望ましくない鏡像異性体の核発生速度を低減するためには、所望の鏡像異性体の２次核を多数導入することによって、過飽和度を場合によっては低減することができる（Ｄ． Ｋ． Ｋｏｎｄｅｐｕｄｉ、Ｒ．Ｊ． Ｋａｕｆｍａｎ、Ｎ． Ｓｉｎｇｈ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９０年、２５０巻、９７５〜９７７頁；Ｊ． Ｍ． ＭｃＢｒｉｄｅ、Ｒ． Ｌ． Ｃａｒｔｅｒ、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．、１９９１年、３０巻、２９３頁）。原理的には、結晶化されるキラル物質はすべて、固相で所望の鏡像異性体に変換することができ、１００％の理論収量になる。しかし、望ましくない鏡像異性体の核発生を防ぐために、温度など結晶化条件の注意深い制御が必要であることは欠点である。これによって、非ステロイド系抗炎症薬の有用な構成要素である本発明のα−アリールプロピオン酸誘導体などのラセミ体の、より確固とした分割方法を受け入れる余地が残されている。
【０００３】
［発明の詳細な説明］
本発明の文脈において、「グラインディング」という用語は、摩擦、例えば２つの硬質または研磨表面間で擦ることによって、より小さい粒子に疎砕、微粉砕、または縮小することなど、固体の機械的処理を指す。グラインディングは、場合によってはガラス、セラミック、石英、ダイヤモンド、砂、金属などの不活性材料のビーズなどの粒子の存在下で、粉砕、振盪、撹拌、または超音波により行うことができる。
【０００４】
「加水分解」という用語は、エステルまたはアミドをそれぞれ、置換基カルボン酸とアルコールまたはアミンに変換するために使用されるプロセスを指す。本発明の文脈において、前記加水分解は、塩基もしくは酸を用いた反応、または特定のカルボン酸保護基を除去するのに特に適した化学薬品による反応など、当業者に公知のプロセスであれば限定されるものではない。
【０００５】
「不溶性」という用語は、反応混合物に実質的に不溶性である粒子を指す。実質的に不溶性であるというのは、溶解性が０．０１ｇ／ｋｇ未満、好ましくは０．０００１ｇ／ｋｇ未満、最も好ましくは０．０００００１ｇ／ｋｇ未満であるということである。
【０００６】
アブレーシブグラインディングおよび平衡に近い条件下での結晶化を利用した脱ラセミ化が、３つのアミノ酸誘導体、すなわちＮ−（２−メチルベンジリデン）フェニルグリシンアミド（Ｗ． Ｌ． Ｎｏｏｒｄｕｉｎ、Ｔ． Ｉｚｕｍｉ、Ａ． Ｍｉｌｌｅｍａｇｇｉ、Ｍ． Ｌｅｅｍａｎ、Ｈ． Ｍｅｅｋｅｓ、Ｗ． Ｊ． Ｐ． ｖａｎ Ｅｎｃｋｅｖｏｒｔ、Ｒ． Ｍ． Ｋｅｌｌｏｇｇ、Ｂ． Ｋａｐｔｅｉｎ、Ｅ． Ｖｌｉｅｇ、Ｄ． Ｇ． Ｂｌａｃｋｍｏｎｄ、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、２００８年、１３０巻、１１５８頁）、Ｎ−（４−クロロベンジリデン）フェニルアラニンメチルエステル（Ｂ． Ｋａｐｔｅｉｎ、Ｗ． Ｌ． Ｎｏｏｒｄｕｉｎ、Ｈ． Ｍｅｅｋｅｓ、Ｗ． Ｊ． Ｐ． ｖａｎ Ｅｎｃｋｅｖｏｒｔ、Ｒ． Ｍ． Ｋｅｌｌｏｇｇ、Ｅ． Ｖｌｉｅｇ、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．、２００８年、４７巻、７２２６頁）、およびアスパラギン酸（Ｃ． Ｖｉｅｄｍａ、Ｊ． Ｅ． Ｏｒｔｉｚ、Ｔ． ｄｅ Ｔｏｒｒｅｓ、Ｔ． Ｉｚｕｍｉ、Ｄ． Ｇ． Ｂｌａｃｋｍｏｎｄ、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、２００８年、１３０巻、１５２７４頁）について開示された。この脱ラセミ化は、これらの特定の生成物について鏡像異性体として純粋な最終状態に到達するための極めて簡単でかつ信頼性のはるかに高い技法である。残念なことに、化合物のコングロメレート挙動は予測不可能であり、したがって所与の化合物の鏡像異性体が、別々の結晶を形成することになるか否かについて一般論を述べることはできない。一般に認められているのは、ラセミ体におけるこのようなコングロメレートの生成が、すべての場合の５〜１０％にしかすぎないということだけである（Ａ． Ｃｏｌｌｅｔ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ、１９９９年、４巻、１５７頁、その文献に引用されている同様の推定を裏付けている）。
【０００７】
本発明の第１の態様において、驚くべきことに、グラインディング条件下での脱ラセミ化は、以前に開示されたアミノ酸誘導体、すなわちα−アリールプロピオン酸誘導体と化学的、電子工学的、および形態学的に全く異なる構造のいくつかの基質に適用可能であることが明らかになった。したがって、本発明は、鏡像体過剰率が（ｅ．ｅ．）５０〜９９．９９％、好ましくは９０〜９９．９９％である一般式（１）のα−アリールプロピオン酸誘導体
【化１】
［式中、Ｒ１は、置換または非置換のビフェニル、ナフチル、フェニル、またはチエニルであり、Ｒ２はアミドまたはＯＲ３であり、Ｒ３は、カルボキシル保護基、置換もしくは非置換のアミンカチオン、または金属カチオンである］の合成方法を提供する。本方法は、低ｅ．ｅ．を有する一般式（１）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義した通りである）を機械的処理にかけるステップを含む。低ｅ．ｅ．とは、０〜５０％、好ましくは０．１〜３０％のｅ．ｅ．である。本方法では少なくとも、溶媒中に、低ｅ．ｅ．を有する一般式（１）の前記化合物の一部分が固体状態で存在し、低ｅ．ｅ．を有する一般式（１）の前記化合物の一部分が溶液状態で存在する必要がある。一実施形態において、後者の前記低ｅ．ｅ．は０に等しいまたは近い。すなわちラセミ体である。この混合物がもたらす系はスラリーと呼ばれる。好ましくは、溶媒は、一般式（１）の化合物のラセミ化が起こる溶媒である。本発明の化合物の場合に、好適な溶媒とは、一般式（１）の化合物の溶解性が少なくとも１０ｇ／ｌ、好ましくは少なくとも２０ｇ／ｌ、より好ましくは少なくとも４０ｇ／ｌである溶媒である。この点で好適な溶媒クラスの例は、アルコール、アルカン、アリール、エーテル、ハロゲン含有溶媒、ニトリルなど、またはそれらの混合物である。特に好適な種は、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、ヘプタン、ｉｓｏ−プロパノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、オクタン、ｎ−プロパノール、テトラヒドロフラン、およびトルエンであるが、当業者は、構造的類似性および類似した溶解性を有する溶媒が同等に好適なものとなることを理解するであろう。固体状態の一般式（１）の化合物の量は、混合物の全重量の少なくとも５重量％であることが好ましく、より好ましくは５〜９５％、最も好ましくは１０〜５０％である。
【０００８】
一般式（１）の前記化合物のラセミ化は、ｐＫａ＞９、好ましくはｐＫａ＞１２の有機または無機塩基によって行うことができる。好適な例は、ＮＨ３、第一級アミン、第二級アミン、もしくは第三級アミンなどのアミン；ＤＢＵもしくＤＢＮなどのアミジン；ＴＭＧなどのグアニジン；ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、もしくはＣｓＯＨなどの金属水酸化物；Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの金属炭酸塩；ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯｔＢｕなどの金属アルコラート；ＮａＨもしくはＣａＨ２などの金属水素化物；ＮａＮＨ２、ＬＤＡ、もしくはＫＨＭＤＳなどの金属アミド；またはＢｕＬｉ、Ｅｔ２Ｚｎ、もしくはＭｅＭｇＣｌなどの金属アルキルである。
【０００９】
本プロセスは、好ましくは０〜１６０℃、より好ましくは２０〜１２０℃の温度で行われる。温度は一定に維持してもよいが、本プロセスは、周期温度変動などの温度変動の下で行うこともできる。
【００１０】
機械的処理は、高せん断力または衝突力を加えることによって、例えばグラインディングによって行われる。好ましくは、グラインディングは、反応混合物に不溶性である粒子の存在下で撹拌もしくは粉砕もしくは振盪もしくは超音波、例えば湿式粉砕および／もしくは超音波によって行われ、かつ／またはタービン撹拌機などの機械的撹拌装置、例えばＲｕｓｈｔｏｎタービン撹拌機を使用することによって行われ、かつ／またはローターミル、臼型ミル、ディスクミル、もしくはボールミルを使用することによって行われ、かつ／またはウルトラタラックス（ｕｌｔｒａｔｕｒａｘ）ミキサーを使用することによって行われ、かつ／または高せん断ポンプのミルを含む外部ループを使用することによって行われる。不溶性粒子の存在下で撹拌が行われるとき、前記粒子は、直径０．２ｍｍ〜５ｃｍであり、ガラスおよび／または砂および／またはセラミックおよび／または金属および／または他の不活性材料で作製されていることが好ましい。
【００１１】
一実施形態において、脱ラセミ化の時間は、スラリー中の固形分の量とともに直線的に増加することが明らかになった。さらに、系が自己触媒プロセスの閾値を克服するのに必要とされた時間は、鏡像異性体濃縮固相を出発物とすることによって最小限に抑制することができる。したがって、高ｅ．ｅ．を有する固体を少量用いて開始し、次いでスラリーにラセミ材料を徐々にフィードすることは有用である。このようにして、固相は高ｅ．ｅ．を持続することができ、高い脱ラセミ化率が得られる。全体的に見て、これによって、鏡像異性体として純粋な固相に到達する時間が短縮される。
【００１２】
徐々にフィードすることは機械的に実現することができるが、別の実施形態において標的分子は、プロセス中その場で合成できることが有利であり、実際に実行することが非常に簡単になる。限定することなく実際に適用可能であることを示すために、非ステロイド系抗炎症薬（Ｓ）−ナプロキセン（（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸）が例として使用される。ナプロキセンおよびそのナトリウム塩はラセミ化合物として結晶化し、それによって古典的な分割が妨害される。しかし、ナプロキセンのメチルおよびエチルエステル（１、Ｒ１＝２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）、およびそれぞれＲ２＝ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３）は、ラセミ混合物またはコングロメレートとして、すなわち別々の鏡像異性体の相として結晶化し、溶液状態で容易にラセミ化することができる。しかし、Ａｒａｉら（米国特許第４，４１７，０７０号明細書）が（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの清澄な飽和溶液に（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの種晶を加え、混合物を冷却して、さらに結晶を成長させることにより、不十分なｅ．ｅ．値が得られた。これによって、コングロメレートおよびラセミ化の前提条件それだけでは十分でないことが明確に示されている。米国特許第４，４１７，０７０号明細書では、これらの前提条件は満たされているが、開示された溶液からの結晶化による富化で得られた結果は、それにもかかわらず非常に不十分であり、したがって本発明のグラインディングプロセスが好適な代替策になるという示唆を与えるものではない。それ故、コングロメレート挙動の前提条件が満たされている場合でさえ、これは、Ｇ． Ｃｏｑｕｅｒｅｌ（Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年、２６９巻、１〜５１頁）が主張している（実際的な）優先晶出を自動的にもたらすわけではない。
【００１３】
同様の結果が、フルルビプロフェンのモノベンジルアミン塩およびジベンジルアミン塩（１、Ｒ１＝２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）、およびそれぞれＲ２＝ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ＋またはＮＨ（ＣＨ２Ｐｈ２）２＋）についても得られる。（−）−α−メチルベンジルアミンを用いたフルルビプロフェンのジアステレオマー塩の不斉変換が独国特許第２，８０９，７９４号明細書に記載されている。フルルビプロフェンのアミドは、容易に単離することができる固体であるので、これらも本発明において好適な基質である。
【００１４】
興味深いことに、一般式（１）のエステル（式中、Ｒ２はＯＲ３である）は、一般式（１）のエステル（式中、前記ＯＲ３基は、ＯＲ３について定義されたものと同じ属に由来するＯＲ７基と交換されているが、ただしＯＲ３とＯＲ７は同じではないことを条件とし、または前記ＯＲ３基はＮＲ４Ｒ５基と交換されている）に変換することができる。
【００１５】
例えば、塩基性条件下、メタノールを溶媒として使用して、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸エチルを２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルに変換することができるが、この溶媒に対する２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの溶解性はより低い。これらの２つの特性を利用して、系を冷却する必要なしに、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸エチルの飽和溶液を出発物とし、それによってスラリーにラセミ体２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルを徐々にフィードして、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの過飽和溶液を生成することができる。例えば、（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸エチルと（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルとの９２：８の比の混合物をナトリウムメトキシドのメタノール溶液に部分溶解した。その好適な濃度は１〜２５重量％、好ましくは５〜１５重量％である。次いで、混合物を、例えばガラスビーズの存在下で磁気撹拌子を用いて撹拌することにより、摩擦で強化されるプロセスにかける。その結果は、（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの鏡像異性体として純粋な固相でのラセミ体２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸エチルの完全変換であり、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの脱ラセミ化時間が劇的に短縮される。
【００１６】
もう一つの実施形態において、一般式（１）の好ましい化合物は、
（ａ）α−アリールプロピオン酸とアルコールＲ３ＯＨとのエステル、または
（ｂ）α−アリールプロピオン酸とアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属もしくは一般式ＮＲ４Ｒ５Ｒ６のアミンとの塩、または
（ｃ）α−アリールプロピオン酸と式ＨＮＲ４Ｒ５のアミンとのアミドである。
好ましくは、α−アリールプロピオン酸は、以下のうちの１つである：２−（ｐ−メチルアリルアミノフェニル）プロピオン酸、２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾール酢酸、２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル）プロピオン酸、６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸、２−（３−フェノキシフェニル）プロピオン酸、２−（４−フルオロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾール酢酸、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸、２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］プロピオン酸、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸、α−メチル−４−［（２−オキソシクロペンチル）メチル］ベンゼン酢酸、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼン酢酸、２−（５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピオン酸、α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼン酢酸、２−（４−シクロヘキシル−１−ナフチル）プロピオン酸、２−［４−（３−オキシイミノシクロヘキシル）フェニル］プロピオン酸、および２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸。
【００１７】
アルコールＲ３ＯＨは、カルボン酸の保護に適したアルコールであれば特に限定されるものではない。好適な例は、アリルアルコール、９−アントリルメチルアルコール、ベンジルアルコール、ベンジルオキシメチルアルコール、ｐ−ブロモベンジルアルコール、ｐ−ブロモフェナシルアルコール、３−ブテン−１−イルアルコール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）エチルアルコール、２−（ジ−ｔ−ブチルメチルシリル）エチルアルコール、２−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）エチルアルコール、シクロヘキサノール、カルボキサミドメチルアルコール、シンナミルアルコール、シクロペンタノール、シクロプロピルメチルアルコール、５−ジベンゾスベリルアルコール、２，６−ジクロロベンジルアルコール、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエタノール、２，６−ジメトキシベンジルアルコール、４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンジルアルコール、２，６−ジメチルベンジルアルコール、１，１−ジメチルプロパノール、１，２−ジメチルプロパノール、２，２−ジメチルプロパノール、２−（ジメチルチオホスフィニル）エチルアルコール、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチルアルコール、ジフェニルメチルアルコール、２−（ジフェニルホスフィノ）エチルアルコール、１，３−ジチアニル−２−メチルアルコール、エタノール、９−フルオレニルメチルアルコール、２−ハロエタノール、イソブタノール、イソプロパノール、２−（イソプロピルジメチルシリル）エチルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコール、メトキシエトキシエチルアルコール、メトキシエチルアルコール、ｐ−メトキシフェナシルアルコール、メタノール、１−メチルブタノール、２−メチルブタノール、３−メチルブタノール、メチルカルボニルエチルアルコール、α−メチルシンナミルアルコール、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルアルコール、α−メチルフェナシルアルコール、１−メチル−１−フェニルエチルアルコール、４−（メチルスルフィニル）ベンジルアルコール、メチルチオメチルアルコール、２−メチルチオエチルアルコール、ｏ−ニトロベンジルアルコール、ｐ−ニトロベンジルアルコール、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチルアルコール、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル）アルコール、ｎ−ペンタノール、フェナシルアルコール、フェニルアルコール、フェニルジメチルシリルアルコール、Ｎ−フタルイミドメチルアルコール、４−ピコリルアルコール、ピペロニルアルコール、プロパノール、１−ピレニルメチルアルコール、２−（２’−ピリジル）エチルアルコール、４−スルホベンジルアルコール、２−テトラヒドロフラニルアルコール、２−テトラヒドロピラニルアルコール、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルアルコール、２，２，２−トリクロロエタノール、トリエチルシリルアルコール、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチルアルコール、２，４，６−トリメチルベンジルアルコール、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イルアルコール、トリメチルシリルアルコール、２−（トリメチルシリル）エチルアルコール、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルアルコール、およびトリフェニルメチルアルコールである。
【００１８】
アミンの好適な例は、式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ独立に、ベンジル、ブチル、エチル、水素、２−ヒドロキシエチル、ｉｓｏ−プロピル、メチル、ｐ−ニトロフェニル、フェニル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、プロピルであり、またはＲ４とＲ５が環構造として、モルホリノ、ピペリジノ、もしくはピロリジノを形成するものである。最も好ましくは、一般式（１）の化合物は、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸のメチルエステルもしくはエチルエステル、または２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸のアミドもしくは塩である。
【００１９】
別の実施形態において、光学的に純粋なエステルは、加水分解によって、鏡像体過剰率が５０〜９９．９９％、好ましくは９０〜９９．９９％である一般式（２）のカルボン酸
【化２】
［式中、Ｒ１は上記に定義する通りである］に変換される。
【００２０】
本発明の第２の態様において、一般式（２）の化合物は医薬品の調製に使用される。好適な例は、抗炎症薬の（Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸、（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸、（Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸、（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸、および（Ｓ）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸、またはこれらの化合物の塩である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】グラインディング条件下、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの（Ｒ）−鏡像異性体と（Ｓ）−鏡像異性体との固相鏡像体比の進展を示す図であり、固相鏡像体過剰率の指数関数的増加を示す。Ｙ軸は鏡像体比（％）を表わし、Ｘ軸は時間（日）を表わす。黒塗りの棒（黒色）は（Ｒ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルを表わし、白抜きの棒（白色）は（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルを表わす。
【図２】グラインディング条件下、エステル化によって媒介される脱ラセミ化中の、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの（Ｓ）−鏡像異性体（黒四角）および２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル（黒菱形）における固相鏡像体過剰率の進展を示す図である。固相中の２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの比率は白丸で示す。Ｙ軸は、固相鏡像体過剰率（％）またはモル分率（％）をそれぞれ表わし、Ｘ軸は時間（時）を表わす。
【００２２】
［実施例］
［実施例１］
［（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル］
（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（ナプロキセン、６．１３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に、３５滴の濃Ｈ２ＳＯ４を添加し、反応混合物を終夜撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（約５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発により、標題生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６２（ｓ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．４８−７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， ６．８９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ３．７１（ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ３．３６（ｓ， ３Ｈ）， ３．２８（ｓ， ３Ｈ）， １．５２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）。
【００２３】
［実施例２］
［（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル］
（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（１４．２５ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（４５０ｍＬ）溶液に、７０滴の濃Ｈ２ＳＯ４を添加し、反応混合物を終夜撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（約１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発により、標題のメチルエステルが定量的に得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６２（ｓ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．４８−７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， ６．８９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ３．７１（ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ３．３６（ｓ， ３Ｈ）， ３．２８（ｓ， ３Ｈ）， １．５２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）。
【００２４】
［実施例３］
［（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル］
メタノールの代わりにエタノールを使用した点以外は実施例１の手順に従い、エタノール２５０ｍＬ中（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（ナプロキセン、５．７４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）と約４０滴の濃Ｈ２ＳＯ４を標題生成物に定量的に変換させた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７２−７．６７（ｍ， ３Ｈ）， ７．４１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．１６−７．１２（ｍ， ２Ｈ）， ４．２１−４．０５（ｍ， ２Ｈ）， ３．９１（ｓ， ３Ｈ）， ３．８３（ｑ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．５５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ）， １．２０（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）。
【００２５】
［実施例４］
［（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの脱ラセミ化］
１０ｍＬの標準サンプルバイアルに、ガラスビーズ（φ２〜２．５ｍｍ、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、８．７ｇ）、（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル（０．７５５３ｇ）、（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル（０．００３０ｇ）、およびＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（Ｎａ ２．２ｇをＭｅＯＨ ４５ｍＬに溶解することによって調製されたストック溶液６．３０２ｇ）を添加した。サンプルバイアルをセプタムで閉じ、Ｅｌｍａ Ｔｒａｎｓｓｏｎｉｃ Ｔ４７０／Ｈ超音波浴に配置した。その浴は、Ｊｕｌａｂｏ Ｆ２５恒温槽に取り付けられた冷却用スパイラルを使用して、２３℃の一定温度で維持した。サンプリングについては、注射器を使用して、スラリーを０．３ｍＬ採取し、Ｐ４ガラスフィルターで濾過し、ＭｅＯＨ（約２ｍＬ）で洗浄した。キラルＨＰＬＣを使用して、キラル純度を測定した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６２（ｓ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．４８−７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， ６．８９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ３．７１（ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ３．３６（ｓ， ３Ｈ）， ３．２８（ｓ， ３Ｈ）， １．５２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）。ＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ（２５０×内径４．６ｍｍ）カラム、溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール９８／２％（ｖ／ｖ）、流量１ｍＬ／分、室温、検出λ＝２５４ｎｍで行った。保持時間：（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル１０．５分、（Ｒ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル１１．４分。この実験の結果を図１に示す。この図から、すでに初期の鏡像体過剰率が１．５％であることによって、鏡像異性体として純粋な（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル固相に指数関数的に進展することがわかる。
【００２６】
［実施例５］
［（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの、エステル化によって媒介される脱ラセミ化］
Ｓｃｈｌｅｎｃｋ条件下で、２５ｍＬの丸底フラスコに、ガラスビーズ（８．７ｇ）、（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル（０．６１２Ｏｇ）、（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル（０．０５０ｇ）、およびＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ １０ｍＬとＮａ ０．５ｇとを含有するストックから６．５０２ｇ）、ならびに卵形磁気撹拌子を加えた。プロセスは、７００ｒｐｍで撹拌することによって開始された。サンプリングについては、スラリーを０．３ｍＬ採取し、Ｐ４ガラスフィルターで濾過し、ＭｅＯＨ約２ｍＬで洗浄した。キラルＨＰＬＣを使用して、キラル純度を測定した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６２（ｓ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．４８−７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， ６．８９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ３．７１（ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ３．３６（ｓ， ３Ｈ）， ３．２８（ｓ， ３Ｈ）， １．５２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）。ＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ（２５０×内径４．６ｍｍ）カラム、溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール９８／２％（ｖ／ｖ）、流量１ｍＬ／分、室温、検出λ＝２５４ｎｍで行った。保持時間：（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル１０．５分、（Ｒ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル１１．４分。この実験の結果を図２に示す。
【００２７】
［実施例６］
［（ＲＳ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩］
（ＲＳ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸（フルルビプロフェン、４．８９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１９ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン２．２０ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１５分間放置した後、清澄な溶液に、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩の種晶を加えた。４時間後、結晶を濾過し、トルエン１０ｍＬで洗浄し、乾燥すると、表題化合物が白色結晶固体として５．９５ｇ（８５％）得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４７−７．１９（ｍ， １４Ｈ）， ７．０３−７．０１（２ｘｓ， ２Ｈ）， ３．７０（ｓ， ２Ｈ）， ３．４１（ｑ， １Ｈ）， １．３１（ｄ， ３Ｈ）。第二高調波発生測定および粉末Ｘ線回折により、この塩はラセミコングロメレートである。
【００２８】
［実施例７］
［（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩］
（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸（４９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、エタノール１ｍＬ中ベンジルアミン２１８ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分間放置した後、清澄な溶液は、徐々に結晶化し始めた。３日後、結晶を濾過し、エタノール１ｍＬで洗浄し、乾燥した。こうして、表題化合物が白色結晶固体として４２３ｍｇ（６０％）得られた。溶媒の部分蒸発後に、濾液から、さらに１２０ｍｇの生成物が単離された（全収率７７％）。
【００２９】
［実施例８］
［（ＲＳ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ジベンジルアミン塩］
（ＲＳ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸（２４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、ジベンジルアミン１９２μＬ（１９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。清澄な溶液の結晶化後、結晶を濾取し、最少量のエタノールで洗浄し、乾燥した。こうして、表題化合物が白色結晶固体として４００ｍｇ（９１％）得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８５（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５３−７．１２（ｍ， １８Ｈ）， ３．７８（ｓ， ４Ｈ）， ３．４５（ｑ， １Ｈ）， １．４８（ｄ， ３Ｈ）。第二高調波発生測定および粉末Ｘ線回折により、この塩はラセミコングロメレートである。
【００３０】
［実施例９］
［（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ジベンジルアミン塩］
（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸（４９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、エタノール１ｍＬ中ジベンジルアミン４００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、清澄な溶液は結晶化した。３日後、結晶を濾過し、エタノール１ｍＬで洗浄し、乾燥した。こうして、表題化合物が白色結晶固体として７５４ｍｇ（８６％）得られた。
【００３１】
［実施例１０］
［１，１，３，３−テトラメチルグアニジンを使用した（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩のラセミ化］
２５ｍＬの標準丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩０．０１４５ｇ、トルエン２．０ｇ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン０．３４ｇを添加した。混合物を１００℃に加熱した。液体のサンプルを適時に採取し、キラルＨＰＬＣを使用して分析した。ＨＰＬＣ分析は、ＡＤ−Ｈ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（２５０×内径４．６ｍｍ）カラム、溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール９５／５％（ｖ／ｖ）、流量１ｍＬ／分、室温、検出λ＝２５４ｎｍで行った。保持時間：（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩１４．８分、（Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩１９．５分。４時間後、鏡像体過剰率は、６％ｅｅに低下した。
【００３２】
［実施例１１］
［（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩のラセミ化］
２５ｍＬの標準丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩０．０１３０ｇ、トルエン２．０ｇ、およびベンジルアミン０．１８ｇを添加した。混合物を８０℃に加熱した。液体のサンプルを適時に採取し、キラルＨＰＬＣ分析で鏡像体過剰率を決定した。４８時間後、鏡像体過剰率は６９％ｅｅに低下し、溶液相ラセミ化が実証された。
【００３３】
［実施例１２］
［（ＲＳ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩の脱ラセミ化］
５０ｍＬの標準丸底フラスコに、（ＲＳ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩２００ｍｇ、ガラスビーズ（φ２．５ｍｍ）１０ｇ、ｎ−オクタン２０ｍＬ、および卵形磁気撹拌子を加えた。１０００ｒｐｍで撹拌を始め、混合物を１００℃に加熱した。白色懸濁液に、ベンジルアミン５０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ、塩の全量に対して７．５ｍｏｌ％）を添加した。得られた不透明な（飽和）溶液に、さらに（ＲＳ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩１．８０ｇおよび（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩１９０ｍｇを添加した（合計２．１９ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の塩、出発時のｅ．ｅ．は９％）。濃厚な懸濁液を１０００ｒｐｍおよび１００℃でさらに４日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、ガラスビーズを篩にかけ、残った灰白色懸濁液をＰ３ガラスフィルターで濾過した。こうして、（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩１．９２ｇ（８８％）が得られた（純度９３％）。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の技術分野］
本発明は、高せん断力または衝突力によってα−アリールプロピオン酸誘導体を脱ラセミ化するプロセスに関する。
【０００２】
［発明の背景技術］
鏡像異性体として純粋な分子の合成は、特に鏡像異性体として純粋な形での登録が増加している医薬化合物にとってかなり実際的な重要性をもつ。結晶化は、Ｌｏｕｉｓ Ｐａｓｔｅｕｒが酒石酸の塩の鏡像異性結晶を手作業で分割することによって実証したように、鏡像異性体として純粋な材料を得るための魅力的なオプションである（Ｌ． Ｐａｓｔｅｕｒ、ＣＲ． Ｈｅｂｄ． Ｓｅａｎｃ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｐａｒｉｓ、１８４８年、２６巻、５３５頁）。結晶化による分割は、望ましくない鏡像異性体をラセミ化することによってさらに改善することができる。結晶化と溶液ラセミ化を組み合わせることによって、いわゆる完全な「自然分晶」が行われる（Ｅ． Ｈａｖｉｎｇａ、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ、１９５４年、１３巻、１７１頁）。この場合、ラセミ化が起こる清澄な過飽和溶液に、鏡像異性体として純粋な種晶が導入される。これらの種晶は、溶液が減少するまでさらに成長し、鏡像異性体として純粋な固体物質の量が増加する。望ましくない鏡像異性体の核発生速度を低減するためには、所望の鏡像異性体の２次核を多数導入することによって、過飽和度を場合によっては低減することができる（Ｄ． Ｋ． Ｋｏｎｄｅｐｕｄｉ、Ｒ．Ｊ． Ｋａｕｆｍａｎ、Ｎ． Ｓｉｎｇｈ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９０年、２５０巻、９７５〜９７７頁；Ｊ． Ｍ． ＭｃＢｒｉｄｅ、Ｒ． Ｌ． Ｃａｒｔｅｒ、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．、１９９１年、３０巻、２９３頁）。原理的には、結晶化されるキラル物質はすべて、固相で所望の鏡像異性体に変換することができ、１００％の理論収量になる。しかし、望ましくない鏡像異性体の核発生を防ぐために、温度など結晶化条件の注意深い制御が必要であることは欠点である。これによって、非ステロイド系抗炎症薬の有用な構成要素である本発明のα−アリールプロピオン酸誘導体などのラセミ体の、より確固とした分割方法を受け入れる余地が残されている。
【０００３】
［発明の詳細な説明］
本発明の文脈において、「グラインディング」という用語は、摩擦、例えば２つの硬質または研磨表面間で擦ることによって、より小さい粒子に疎砕、微粉砕、または縮小することなど、固体の機械的処理を指す。グラインディングは、場合によってはガラス、セラミック、石英、ダイヤモンド、砂、金属などの不活性材料のビーズなどの粒子の存在下で、粉砕、振盪、撹拌、または超音波により行うことができる。
【０００４】
「加水分解」という用語は、エステルまたはアミドをそれぞれ、置換基カルボン酸とアルコールまたはアミンに変換するために使用されるプロセスを指す。本発明の文脈において、前記加水分解は、塩基もしくは酸を用いた反応、または特定のカルボン酸保護基を除去するのに特に適した化学薬品による反応など、当業者に公知のプロセスであれば限定されるものではない。
【０００５】
「不溶性」という用語は、反応混合物に実質的に不溶性である粒子を指す。実質的に不溶性であるというのは、溶解性が０．０１ｇ／ｋｇ未満、好ましくは０．０００１ｇ／ｋｇ未満、最も好ましくは０．０００００１ｇ／ｋｇ未満であるということである。
【０００６】
アブレーシブグラインディングおよび平衡に近い条件下での結晶化を利用した脱ラセミ化が、３つのアミノ酸誘導体、すなわちＮ−（２−メチルベンジリデン）フェニルグリシンアミド（Ｗ． Ｌ． Ｎｏｏｒｄｕｉｎ、Ｔ． Ｉｚｕｍｉ、Ａ． Ｍｉｌｌｅｍａｇｇｉ、Ｍ． Ｌｅｅｍａｎ、Ｈ． Ｍｅｅｋｅｓ、Ｗ． Ｊ． Ｐ． ｖａｎ Ｅｎｃｋｅｖｏｒｔ、Ｒ． Ｍ． Ｋｅｌｌｏｇｇ、Ｂ． Ｋａｐｔｅｉｎ、Ｅ． Ｖｌｉｅｇ、Ｄ． Ｇ． Ｂｌａｃｋｍｏｎｄ、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、２００８年、１３０巻、１１５８頁）、Ｎ−（４−クロロベンジリデン）フェニルアラニンメチルエステル（Ｂ． Ｋａｐｔｅｉｎ、Ｗ． Ｌ． Ｎｏｏｒｄｕｉｎ、Ｈ． Ｍｅｅｋｅｓ、Ｗ． Ｊ． Ｐ． ｖａｎ Ｅｎｃｋｅｖｏｒｔ、Ｒ． Ｍ． Ｋｅｌｌｏｇｇ、Ｅ． Ｖｌｉｅｇ、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．、２００８年、４７巻、７２２６頁）、およびアスパラギン酸（Ｃ． Ｖｉｅｄｍａ、Ｊ． Ｅ． Ｏｒｔｉｚ、Ｔ． ｄｅ Ｔｏｒｒｅｓ、Ｔ． Ｉｚｕｍｉ、Ｄ． Ｇ． Ｂｌａｃｋｍｏｎｄ、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、２００８年、１３０巻、１５２７４頁）について開示された。この脱ラセミ化は、これらの特定の生成物について鏡像異性体として純粋な最終状態に到達するための極めて簡単でかつ信頼性のはるかに高い技法である。残念なことに、化合物のコングロメレート挙動は予測不可能であり、したがって所与の化合物の鏡像異性体が、別々の結晶を形成することになるか否かについて一般論を述べることはできない。一般に認められているのは、ラセミ体におけるこのようなコングロメレートの生成が、すべての場合の５〜１０％にしかすぎないということだけである（Ａ． Ｃｏｌｌｅｔ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ、１９９９年、４巻、１５７頁、その文献に引用されている同様の推定を裏付けている）。
【０００７】
本発明の第１の態様において、驚くべきことに、グラインディング条件下での脱ラセミ化は、以前に開示されたアミノ酸誘導体、すなわちα−アリールプロピオン酸誘導体と化学的、電子工学的、および形態学的に全く異なる構造のいくつかの基質に適用可能であることが明らかになった。したがって、本発明は、鏡像体過剰率が（ｅ．ｅ．）５０〜９９．９９％、好ましくは９０〜９９．９９％である一般式（１）のα−アリールプロピオン酸誘導体
【化１】
［式中、Ｒ１は、置換または非置換のビフェニル、ナフチル、フェニル、またはチエニルであり、Ｒ２はアミドまたはＯＲ３であり、Ｒ３は、カルボキシル保護基、置換もしくは非置換のアミンカチオン、または金属カチオンである］の合成方法を提供する。本方法は、低ｅ．ｅ．を有する一般式（１）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義した通りである）を機械的処理にかけるステップを含む。低ｅ．ｅ．とは、０〜５０％、好ましくは０．１〜３０％のｅ．ｅ．である。本方法では少なくとも、溶媒中に、低ｅ．ｅ．を有する一般式（１）の前記化合物の一部分が固体状態で存在し、低ｅ．ｅ．を有する一般式（１）の前記化合物の一部分が溶液状態で存在する必要がある。一実施形態において、後者の前記低ｅ．ｅ．は０に等しいまたは近い。すなわちラセミ体である。この混合物がもたらす系はスラリーと呼ばれる。好ましくは、溶媒は、一般式（１）の化合物のラセミ化が起こる溶媒である。本発明の化合物の場合に、好適な溶媒とは、一般式（１）の化合物の溶解性が少なくとも１０ｇ／ｌ、好ましくは少なくとも２０ｇ／ｌ、より好ましくは少なくとも４０ｇ／ｌである溶媒である。この点で好適な溶媒クラスの例は、アルコール、アルカン、アリール、エーテル、ハロゲン含有溶媒、ニトリルなど、またはそれらの混合物である。特に好適な種は、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、ヘプタン、ｉｓｏ−プロパノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、オクタン、ｎ−プロパノール、テトラヒドロフラン、およびトルエンであるが、当業者は、構造的類似性および類似した溶解性を有する溶媒が同等に好適なものとなることを理解するであろう。固体状態の一般式（１）の化合物の量は、混合物の全重量の少なくとも５重量％であることが好ましく、より好ましくは５〜９５％、最も好ましくは１０〜５０％である。
【０００８】
一般式（１）の前記化合物のラセミ化は、ｐＫａ＞９、好ましくはｐＫａ＞１２の有機または無機塩基によって行うことができる。好適な例は、ＮＨ３、第一級アミン、第二級アミン、もしくは第三級アミンなどのアミン；ＤＢＵもしくＤＢＮなどのアミジン；ＴＭＧなどのグアニジン；ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、もしくはＣｓＯＨなどの金属水酸化物；Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの金属炭酸塩；ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯｔＢｕなどの金属アルコラート；ＮａＨもしくはＣａＨ２などの金属水素化物；ＮａＮＨ２、ＬＤＡ、もしくはＫＨＭＤＳなどの金属アミド；またはＢｕＬｉ、Ｅｔ２Ｚｎ、もしくはＭｅＭｇＣｌなどの金属アルキルである。
【０００９】
本プロセスは、好ましくは０〜１６０℃、より好ましくは２０〜１２０℃の温度で行われる。温度は一定に維持してもよいが、本プロセスは、周期温度変動などの温度変動の下で行うこともできる。
【００１０】
機械的処理は、高せん断力または衝突力を加えることによって、例えばグラインディングによって行われる。好ましくは、グラインディングは、反応混合物に不溶性である粒子の存在下で撹拌もしくは粉砕もしくは振盪もしくは超音波、例えば湿式粉砕および／もしくは超音波によって行われ、かつ／またはタービン撹拌機などの機械的撹拌装置、例えばＲｕｓｈｔｏｎタービン撹拌機を使用することによって行われ、かつ／またはローターミル、臼型ミル、ディスクミル、もしくはボールミルを使用することによって行われ、かつ／またはウルトラタラックス（ｕｌｔｒａｔｕｒａｘ）ミキサーを使用することによって行われ、かつ／または高せん断ポンプのミルを含む外部ループを使用することによって行われる。不溶性粒子の存在下で撹拌が行われるとき、前記粒子は、直径０．２ｍｍ〜５ｃｍであり、ガラスおよび／または砂および／またはセラミックおよび／または金属および／または他の不活性材料で作製されていることが好ましい。
【００１１】
一実施形態において、脱ラセミ化の時間は、スラリー中の固形分の量とともに直線的に増加することが明らかになった。さらに、系が自己触媒プロセスの閾値を克服するのに必要とされた時間は、鏡像異性体濃縮固相を出発物とすることによって最小限に抑制することができる。したがって、高ｅ．ｅ．を有する固体を少量用いて開始し、次いでスラリーにラセミ材料を徐々にフィードすることは有用である。このようにして、固相は高ｅ．ｅ．を持続することができ、高い脱ラセミ化率が得られる。全体的に見て、これによって、鏡像異性体として純粋な固相に到達する時間が短縮される。
【００１２】
徐々にフィードすることは機械的に実現することができるが、別の実施形態において標的分子は、プロセス中その場で合成できることが有利であり、実際に実行することが非常に簡単になる。限定することなく実際に適用可能であることを示すために、非ステロイド系抗炎症薬（Ｓ）−ナプロキセン（（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸）が例として使用される。ナプロキセンおよびそのナトリウム塩はラセミ化合物として結晶化し、それによって古典的な分割が妨害される。しかし、ナプロキセンのメチルおよびエチルエステル（１、Ｒ１＝２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）、およびそれぞれＲ２＝ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３）は、ラセミ混合物またはコングロメレートとして、すなわち別々の鏡像異性体の相として結晶化し、溶液状態で容易にラセミ化することができる。しかし、Ａｒａｉら（米国特許第４，４１７，０７０号明細書）が（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの清澄な飽和溶液に（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの種晶を加え、混合物を冷却して、さらに結晶を成長させることにより、不十分なｅ．ｅ．値が得られた。これによって、コングロメレートおよびラセミ化の前提条件それだけでは十分でないことが明確に示されている。米国特許第４，４１７，０７０号明細書では、これらの前提条件は満たされているが、開示された溶液からの結晶化による富化で得られた結果は、それにもかかわらず非常に不十分であり、したがって本発明のグラインディングプロセスが好適な代替策になるという示唆を与えるものではない。それ故、コングロメレート挙動の前提条件が満たされている場合でさえ、これは、Ｇ． Ｃｏｑｕｅｒｅｌ（Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年、２６９巻、１〜５１頁）が主張している（実際的な）優先晶出を自動的にもたらすわけではない。
【００１３】
同様の結果が、フルルビプロフェンのモノベンジルアミン塩およびジベンジルアミン塩（１、Ｒ１＝２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）、およびそれぞれＲ２＝ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ＋またはＮＨ（ＣＨ２Ｐｈ２）２＋）についても得られる。（−）−α−メチルベンジルアミンを用いたフルルビプロフェンのジアステレオマー塩の不斉変換が独国特許第２，８０９，７９４号明細書に記載されている。フルルビプロフェンのアミドは、容易に単離することができる固体であるので、これらも本発明において好適な基質である。
【００１４】
興味深いことに、一般式（１）のエステル（式中、Ｒ２はＯＲ３である）は、一般式（１）のエステル（式中、前記ＯＲ３基は、ＯＲ３について定義されたものと同じ属に由来するＯＲ７基と交換されているが、ただしＯＲ３とＯＲ７は同じではないことを条件とし、または前記ＯＲ３基はＮＲ４Ｒ５基と交換されている）に変換することができる。
【００１５】
例えば、塩基性条件下、メタノールを溶媒として使用して、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸エチルを２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルに変換することができるが、この溶媒に対する２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの溶解性はより低い。これらの２つの特性を利用して、系を冷却する必要なしに、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸エチルの飽和溶液を出発物とし、それによってスラリーにラセミ体２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルを徐々にフィードして、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの過飽和溶液を生成することができる。例えば、（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸エチルと（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルとの９２：８の比の混合物をナトリウムメトキシドのメタノール溶液に部分溶解した。その好適な濃度は１〜２５重量％、好ましくは５〜１５重量％である。次いで、混合物を、例えばガラスビーズの存在下で磁気撹拌子を用いて撹拌することにより、摩擦で強化されるプロセスにかける。その結果は、（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの鏡像異性体として純粋な固相でのラセミ体２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸エチルの完全変換であり、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの脱ラセミ化時間が劇的に短縮される。
【００１６】
もう一つの実施形態において、一般式（１）の好ましい化合物は、
（ａ）α−アリールプロピオン酸とアルコールＲ３ＯＨとのエステル、または
（ｂ）α−アリールプロピオン酸とアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属もしくは一般式ＮＲ４Ｒ５Ｒ６のアミンとの塩、または
（ｃ）α−アリールプロピオン酸と式ＨＮＲ４Ｒ５のアミンとのアミドである。
好ましくは、α−アリールプロピオン酸は、以下のうちの１つである：２−（ｐ−メチルアリルアミノフェニル）プロピオン酸、２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾール酢酸、２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル）プロピオン酸、６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸、２−（３−フェノキシフェニル）プロピオン酸、２−（４−フルオロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾール酢酸、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸、２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］プロピオン酸、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸、α−メチル−４−［（２−オキソシクロペンチル）メチル］ベンゼン酢酸、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼン酢酸、２−（５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピオン酸、α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼン酢酸、２−（４−シクロヘキシル−１−ナフチル）プロピオン酸、２−［４−（３−オキシイミノシクロヘキシル）フェニル］プロピオン酸、および２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸。
【００１７】
アルコールＲ３ＯＨは、カルボン酸の保護に適したアルコールであれば特に限定されるものではない。好適な例は、アリルアルコール、９−アントリルメチルアルコール、ベンジルアルコール、ベンジルオキシメチルアルコール、ｐ−ブロモベンジルアルコール、ｐ−ブロモフェナシルアルコール、３−ブテン−１−イルアルコール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）エチルアルコール、２−（ジ−ｔ−ブチルメチルシリル）エチルアルコール、２−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）エチルアルコール、シクロヘキサノール、カルボキサミドメチルアルコール、シンナミルアルコール、シクロペンタノール、シクロプロピルメチルアルコール、５−ジベンゾスベリルアルコール、２，６−ジクロロベンジルアルコール、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエタノール、２，６−ジメトキシベンジルアルコール、４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンジルアルコール、２，６−ジメチルベンジルアルコール、１，１−ジメチルプロパノール、１，２−ジメチルプロパノール、２，２−ジメチルプロパノール、２−（ジメチルチオホスフィニル）エチルアルコール、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチルアルコール、ジフェニルメチルアルコール、２−（ジフェニルホスフィノ）エチルアルコール、１，３−ジチアニル−２−メチルアルコール、エタノール、９−フルオレニルメチルアルコール、２−ハロエタノール、イソブタノール、イソプロパノール、２−（イソプロピルジメチルシリル）エチルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコール、メトキシエトキシエチルアルコール、メトキシエチルアルコール、ｐ−メトキシフェナシルアルコール、メタノール、１−メチルブタノール、２−メチルブタノール、３−メチルブタノール、メチルカルボニルエチルアルコール、α−メチルシンナミルアルコール、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルアルコール、α−メチルフェナシルアルコール、１−メチル−１−フェニルエチルアルコール、４−（メチルスルフィニル）ベンジルアルコール、メチルチオメチルアルコール、２−メチルチオエチルアルコール、ｏ−ニトロベンジルアルコール、ｐ−ニトロベンジルアルコール、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチルアルコール、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル）アルコール、ｎ−ペンタノール、フェナシルアルコール、フェニルアルコール、フェニルジメチルシリルアルコール、Ｎ−フタルイミドメチルアルコール、４−ピコリルアルコール、ピペロニルアルコール、プロパノール、１−ピレニルメチルアルコール、２−（２’−ピリジル）エチルアルコール、４−スルホベンジルアルコール、２−テトラヒドロフラニルアルコール、２−テトラヒドロピラニルアルコール、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルアルコール、２，２，２−トリクロロエタノール、トリエチルシリルアルコール、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチルアルコール、２，４，６−トリメチルベンジルアルコール、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イルアルコール、トリメチルシリルアルコール、２−（トリメチルシリル）エチルアルコール、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルアルコール、およびトリフェニルメチルアルコールである。
【００１８】
アミンの好適な例は、式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ独立に、ベンジル、ブチル、エチル、水素、２−ヒドロキシエチル、ｉｓｏ−プロピル、メチル、ｐ−ニトロフェニル、フェニル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、プロピルであり、またはＲ４とＲ５が環構造として、モルホリノ、ピペリジノ、もしくはピロリジノを形成するものである。最も好ましくは、一般式（１）の化合物は、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸のメチルエステルもしくはエチルエステル、または２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸のアミドもしくは塩である。
【００１９】
別の実施形態において、光学的に純粋なエステルは、加水分解によって、鏡像体過剰率が５０〜９９．９９％、好ましくは９０〜９９．９９％である一般式（２）のカルボン酸
【化２】
［式中、Ｒ１は上記に定義する通りである］に変換される。
【００２０】
本発明の第２の態様において、一般式（２）の化合物は医薬品の調製に使用される。好適な例は、抗炎症薬の（Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸、（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸、（Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸、（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸、および（Ｓ）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸、またはこれらの化合物の塩である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】グラインディング条件下、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの（Ｒ）−鏡像異性体と（Ｓ）−鏡像異性体との固相鏡像体比の進展を示す図であり、固相鏡像体過剰率の指数関数的増加を示す。Ｙ軸は鏡像体比（％）を表わし、Ｘ軸は時間（日）を表わす。黒塗りの棒（黒色）は（Ｒ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルを表わし、白抜きの棒（白色）は（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルを表わす。
【図２】グラインディング条件下、エステル化によって媒介される脱ラセミ化中の、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの（Ｓ）−鏡像異性体（黒四角）および２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル（黒菱形）における固相鏡像体過剰率の進展を示す図である。固相中の２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの比率は白丸で示す。Ｙ軸は、固相鏡像体過剰率（％）またはモル分率（％）をそれぞれ表わし、Ｘ軸は時間（時）を表わす。
【００２２】
［実施例］
［実施例１］
［（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル］
（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（ナプロキセン、６．１３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に、３５滴の濃Ｈ２ＳＯ４を添加し、反応混合物を終夜撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（約５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発により、標題生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６２（ｓ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．４８−７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， ６．８９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ３．７１（ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ３．３６（ｓ， ３Ｈ）， ３．２８（ｓ， ３Ｈ）， １．５２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）。
【００２３】
［実施例２］
［（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル］
（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（１４．２５ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（４５０ｍＬ）溶液に、７０滴の濃Ｈ２ＳＯ４を添加し、反応混合物を終夜撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（約１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発により、標題のメチルエステルが定量的に得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６２（ｓ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．４８−７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， ６．８９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ３．７１（ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ３．３６（ｓ， ３Ｈ）， ３．２８（ｓ， ３Ｈ）， １．５２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）。
【００２４】
［実施例３］
［（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル］
メタノールの代わりにエタノールを使用した点以外は実施例１の手順に従い、エタノール２５０ｍＬ中（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（ナプロキセン、５．７４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）と約４０滴の濃Ｈ２ＳＯ４を標題生成物に定量的に変換させた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７２−７．６７（ｍ， ３Ｈ）， ７．４１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．１６−７．１２（ｍ， ２Ｈ）， ４．２１−４．０５（ｍ， ２Ｈ）， ３．９１（ｓ， ３Ｈ）， ３．８３（ｑ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．５５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ）， １．２０（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）。
【００２５】
［実施例４］
［（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの脱ラセミ化］
１０ｍＬの標準サンプルバイアルに、ガラスビーズ（φ２〜２．５ｍｍ、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、８．７ｇ）、（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル（０．７５５３ｇ）、（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル（０．００３０ｇ）、およびＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（Ｎａ ２．２ｇをＭｅＯＨ ４５ｍＬに溶解することによって調製されたストック溶液６．３０２ｇ）を添加した。サンプルバイアルをセプタムで閉じ、Ｅｌｍａ Ｔｒａｎｓｓｏｎｉｃ Ｔ４７０／Ｈ超音波浴に配置した。その浴は、Ｊｕｌａｂｏ Ｆ２５恒温槽に取り付けられた冷却用スパイラルを使用して、２３℃の一定温度で維持した。サンプリングについては、注射器を使用して、スラリーを０．３ｍＬ採取し、Ｐ４ガラスフィルターで濾過し、ＭｅＯＨ（約２ｍＬ）で洗浄した。キラルＨＰＬＣを使用して、キラル純度を測定した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６２（ｓ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．４８−７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， ６．８９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ３．７１（ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ３．３６（ｓ， ３Ｈ）， ３．２８（ｓ， ３Ｈ）， １．５２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）。ＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ（２５０×内径４．６ｍｍ）カラム、溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール９８／２％（ｖ／ｖ）、流量１ｍＬ／分、室温、検出λ＝２５４ｎｍで行った。保持時間：（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル１０．５分、（Ｒ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル１１．４分。この実験の結果を図１に示す。この図から、すでに初期の鏡像体過剰率が１．５％であることによって、鏡像異性体として純粋な（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル固相に指数関数的に進展することがわかる。
【００２６】
［実施例５］
［（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチルの、エステル化によって媒介される脱ラセミ化］
Ｓｃｈｌｅｎｃｋ条件下で、２５ｍＬの丸底フラスコに、ガラスビーズ（８．７ｇ）、（ＲＳ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル（０．６１２Ｏｇ）、（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル（０．０５０ｇ）、およびＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ １０ｍＬとＮａ ０．５ｇとを含有するストックから６．５０２ｇ）、ならびに卵形磁気撹拌子を加えた。プロセスは、７００ｒｐｍで撹拌することによって開始された。サンプリングについては、スラリーを０．３ｍＬ採取し、Ｐ４ガラスフィルターで濾過し、ＭｅＯＨ約２ｍＬで洗浄した。キラルＨＰＬＣを使用して、キラル純度を測定した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６２（ｓ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．４８−７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， ６．８９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ３．７１（ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ３．３６（ｓ， ３Ｈ）， ３．２８（ｓ， ３Ｈ）， １．５２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）。ＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ（２５０×内径４．６ｍｍ）カラム、溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール９８／２％（ｖ／ｖ）、流量１ｍＬ／分、室温、検出λ＝２５４ｎｍで行った。保持時間：（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル１０．５分、（Ｒ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸メチル１１．４分。この実験の結果を図２に示す。
【００２７】
［実施例６］
［（ＲＳ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩］
（ＲＳ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸（フルルビプロフェン、４．８９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１９ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン２．２０ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１５分間放置した後、清澄な溶液に、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩の種晶を加えた。４時間後、結晶を濾過し、トルエン１０ｍＬで洗浄し、乾燥すると、表題化合物が白色結晶固体として５．９５ｇ（８５％）得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４７−７．１９（ｍ， １４Ｈ）， ７．０３−７．０１（２ｘｓ， ２Ｈ）， ３．７０（ｓ， ２Ｈ）， ３．４１（ｑ， １Ｈ）， １．３１（ｄ， ３Ｈ）。第二高調波発生測定および粉末Ｘ線回折により、この塩はラセミコングロメレートである。
【００２８】
［実施例７］
［（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩］
（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸（４９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、エタノール１ｍＬ中ベンジルアミン２１８ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分間放置した後、清澄な溶液は、徐々に結晶化し始めた。３日後、結晶を濾過し、エタノール１ｍＬで洗浄し、乾燥した。こうして、表題化合物が白色結晶固体として４２３ｍｇ（６０％）得られた。溶媒の部分蒸発後に、濾液から、さらに１２０ｍｇの生成物が単離された（全収率７７％）。
【００２９】
［実施例８］
［（ＲＳ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ジベンジルアミン塩］
（ＲＳ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸（２４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、ジベンジルアミン１９２μＬ（１９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。清澄な溶液の結晶化後、結晶を濾取し、最少量のエタノールで洗浄し、乾燥した。こうして、表題化合物が白色結晶固体として４００ｍｇ（９１％）得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８５（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５３−７．１２（ｍ， １８Ｈ）， ３．７８（ｓ， ４Ｈ）， ３．４５（ｑ， １Ｈ）， １．４８（ｄ， ３Ｈ）。第二高調波発生測定および粉末Ｘ線回折により、この塩はラセミコングロメレートである。
【００３０】
［実施例９］
［（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ジベンジルアミン塩］
（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸（４９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、エタノール１ｍＬ中ジベンジルアミン４００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、清澄な溶液は結晶化した。３日後、結晶を濾過し、エタノール１ｍＬで洗浄し、乾燥した。こうして、表題化合物が白色結晶固体として７５４ｍｇ（８６％）得られた。
【００３１】
［実施例１０］
［１，１，３，３−テトラメチルグアニジンを使用した（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩のラセミ化］
２５ｍＬの標準丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩０．０１４５ｇ、トルエン２．０ｇ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン０．３４ｇを添加した。混合物を１００℃に加熱した。液体のサンプルを適時に採取し、キラルＨＰＬＣを使用して分析した。ＨＰＬＣ分析は、ＡＤ−Ｈ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（２５０×内径４．６ｍｍ）カラム、溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール９５／５％（ｖ／ｖ）、流量１ｍＬ／分、室温、検出λ＝２５４ｎｍで行った。保持時間：（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩１４．８分、（Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩１９．５分。４時間後、鏡像体過剰率は、６％ｅｅに低下した。
【００３２】
［実施例１１］
［（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩のラセミ化］
２５ｍＬの標準丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩０．０１３０ｇ、トルエン２．０ｇ、およびベンジルアミン０．１８ｇを添加した。混合物を８０℃に加熱した。液体のサンプルを適時に採取し、キラルＨＰＬＣ分析で鏡像体過剰率を決定した。４８時間後、鏡像体過剰率は６９％ｅｅに低下し、溶液相ラセミ化が実証された。
【００３３】
［実施例１２］
［（ＲＳ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩の脱ラセミ化］
５０ｍＬの標準丸底フラスコに、（ＲＳ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩２００ｍｇ、ガラスビーズ（φ２．５ｍｍ）１０ｇ、ｎ−オクタン２０ｍＬ、および卵形磁気撹拌子を加えた。１０００ｒｐｍで撹拌を始め、混合物を１００℃に加熱した。白色懸濁液に、ベンジルアミン５０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ、塩の全量に対して７．５ｍｏｌ％）を添加した。得られた不透明な（飽和）溶液に、さらに（ＲＳ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩１．８０ｇおよび（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩１９０ｍｇを添加した（合計２．１９ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の塩、出発時のｅ．ｅ．は９％）。濃厚な懸濁液を１０００ｒｐｍおよび１００℃でさらに４日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、ガラスビーズを篩にかけ、残った灰白色懸濁液をＰ３ガラスフィルターで濾過した。こうして、（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジルアミン塩１．９２ｇ（８８％）が得られた（純度９３％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鏡像体過剰率が５０から９９．９９％である一般式（１）のα−アリールプロピオン酸誘導体
【化１】
［式中、Ｒ１は、置換または非置換のビフェニル、ナフチル、フェニル、またはチエニルであり、Ｒ２はアミドまたはＯＲ３であり、Ｒ３は、カルボキシル保護基、置換もしくは非置換のアミンカチオン、または金属カチオンである］の合成方法であって、鏡像体過剰率が０から５０％である一般式（１）の化合物［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義した通りである］を機械的処理にかけるステップを含む方法において、鏡像体過剰率が０から５０％である前記一般式（１）の化合物が溶媒中に固体状態と溶液状態とで存在すること、および前記機械的処理が高せん断力または衝突力で行われることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記機械的処理がグラインディングである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
鏡像体過剰率が０から５０％である一般式（１）の前記化合物の固体状態で存在する量が、前記混合物の全重量の少なくとも５重量％である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記一般式（１）の化合物が、
（ａ）α−アリールプロピオン酸とアルコールＲ３ＯＨとのエステル、または
（ｂ）α−アリールプロピオン酸とアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属もしくは一般式ＮＲ４Ｒ５Ｒ６のアミンとの塩、または
（ｃ）α−アリールプロピオン酸と式ＨＮＲ４Ｒ５のアミンとのアミド
であり、
前記α−アリールプロピオン酸は、２−（ｐ−メチルアリルアミノフェニル）プロピオン酸、２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾール酢酸、２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル）プロピオン酸、６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸、２−（３−フェノキシフェニル）プロピオン酸、２−（４−フルオロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾール酢酸、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸、２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］プロピオン酸、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸、α−メチル−４−［（２−オキソシクロペンチル）メチル］ベンゼン酢酸、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼン酢酸、２−（５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピオン酸、α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼン酢酸、２−（４−シクロヘキシル−１−ナフチル）プロピオン酸、２−［４−（３−オキシイミノシクロヘキシル）フェニル］プロピオン酸、および２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸からなるリストから選択され、
前記アルコールＲ３ＯＨは、アリルアルコール、９−アントリルメチルアルコール、ベンジルアルコール、ベンジルオキシメチルアルコール、ｐ−ブロモベンジルアルコール、ｐ−ブロモフェナシルアルコール、３−ブテン−１−イルアルコール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｔ−ブチルジメチルシリルアルコール、ジ−ｔ−ブチルメチルシリルアルコール、ｔ−ブチルジフェニルシリルアルコール、シクロヘキサノール、カルボキサミドメチルアルコール、シンナミルアルコール、シクロペンタノール、シクロプロピルメチルアルコール、５−ジベンゾスベリルアルコール、２，６−ジクロロベンジルアルコール、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエタノール、２，６−ジメトキシベンジルアルコール、４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンジルアルコール、２，６−ジメチルベンジルアルコール、１，１−ジメチルプロパノール、１，２−ジメチルプロパノール、２，２−ジメチルプロパノール、ジメチルチオホスフィニルアルコール、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチルアルコール、ジフェニルメチルアルコール、２−（ジフェニルホスフィノ）エチルアルコール、１，３−ジチアニル−２−メチルアルコール、エタノール、９−フルオレニルメチルアルコール、２−ハロエタノール、イソブタノール、イソプロパノール、イソプロピルジメチルシリルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコール、メトキシエトキシメチルアルコール、メトキシメチルアルコール、ｐ−メトキシフェナシルアルコール、メタノール、１−メチルブタノール、２−メチルブタノール、３−メチルブタノール、メチルカルボニルアルコール、α−メチルシンナミルアルコール、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルアルコール、α−メチルフェナシルアルコール、１−メチル−１−フェニルエチルアルコール、４−（メチルスルフィニル）ベンジルアルコール、メチルチオメチルアルコール、２−メチルチオエチルアルコール、ｏ−ニトロベンジルアルコール、ｐ−ニトロベンジルアルコール、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチルアルコール、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル）アルコール、ｎ−ペンタノール、フェナシルアルコール、フェニルアルコール、フェニルジメチルシリルアルコール、Ｎ−フタルイミドメチルアルコール、４−ピコリルアルコール、ピペロニルアルコール、プロパノール、１−ピレニルメチルアルコール、２−（２’−ピリジル）エチルアルコール、４−スルホベンジルアルコール、２−テトラヒドロフラニルアルコール、２−テトラヒドロピラニルアルコール、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルアルコール、２，２，２−トリクロロエタノール、トリエチルシリルアルコール、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチルアルコール、２，４，６−トリメチルベンジルアルコール、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イルアルコール、トリメチルシリルアルコール、２−（トリメチルシリル）エチルアルコール、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルアルコール、およびトリフェニルメチルアルコールからなるリストから選択され、
式中、Ｒ４およびＲ５は独立に、ベンジル、エチル、水素、２−ヒドロキシエチル、イソプロピル、メチル、ｐ−ニトロフェニル、フェニル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、プロピルであり、またはＲ４とＲ５が環構造として、モルホリノ、ピペリジノ、もしくはピロリジノを形成する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記一般式（１）の化合物が、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸のメチルエステルもしくはエチルエステル、または２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸のアミドもしくは塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記グラインディングが、反応混合物に不溶性である粒子の存在下で撹拌、粉砕、振盪、もしくは超音波により行われ、かつ／またはタービンを使用することによって行われ、かつ／またはウルトラタラックス（ｕｌｔｒａｔｕｒａｘ）ミキサーを使用することによって行われる、請求項２から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記粒子の直径が０．２ｍｍから５ｃｍである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記粒子が、ガラス、砂、セラミック、および／または金属粒子である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＯＲ３基が、ＯＲ３について定義されたものと同じ属に由来するＯＲ７基と交換されているが、ただしＯＲ３とＯＲ７は同じでないことを条件とし、または前記ＯＲ３基がＮＲ４Ｒ５基と交換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＯＲ３がエチルであり、ＯＲ７がメチルであり、またはＯＲ３がメチルであり、ＯＲ７がエチルであり、かつＲ１が２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
加水分解して、鏡像体過剰率が５０から９９．９９％である一般式（２）の化合物またはその塩
【化２】
［式中、Ｒ１は上記に定義する通りである］を得るステップをさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
医薬品の調製において請求項１１に記載の方法に従って調製された（Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸または（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸または（Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸または（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸または（Ｓ）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の使用。
【請求項１】
鏡像体過剰率が５０から９９．９９％である一般式（１）のα−アリールプロピオン酸誘導体
【化１】
［式中、Ｒ１は、置換または非置換のビフェニル、ナフチル、フェニル、またはチエニルであり、Ｒ２はアミドまたはＯＲ３であり、Ｒ３は、カルボキシル保護基、置換もしくは非置換のアミンカチオン、または金属カチオンである］の合成方法であって、鏡像体過剰率が０から５０％である一般式（１）の化合物［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義した通りである］を機械的処理にかけるステップを含む方法において、鏡像体過剰率が０から５０％である前記一般式（１）の化合物が溶媒中に固体状態と溶液状態とで存在すること、および前記機械的処理が高せん断力または衝突力で行われることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記機械的処理がグラインディングである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
鏡像体過剰率が０から５０％である一般式（１）の前記化合物の固体状態で存在する量が、前記混合物の全重量の少なくとも５重量％である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記一般式（１）の化合物が、
（ａ）α−アリールプロピオン酸とアルコールＲ３ＯＨとのエステル、または
（ｂ）α−アリールプロピオン酸とアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属もしくは一般式ＮＲ４Ｒ５Ｒ６のアミンとの塩、または
（ｃ）α−アリールプロピオン酸と式ＨＮＲ４Ｒ５のアミンとのアミド
であり、
前記α−アリールプロピオン酸は、２−（ｐ−メチルアリルアミノフェニル）プロピオン酸、２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾール酢酸、２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル）プロピオン酸、６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸、２−（３−フェノキシフェニル）プロピオン酸、２−（４−フルオロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾール酢酸、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸、２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］プロピオン酸、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸、α−メチル−４−［（２−オキソシクロペンチル）メチル］ベンゼン酢酸、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼン酢酸、２−（５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピオン酸、α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼン酢酸、２−（４−シクロヘキシル−１−ナフチル）プロピオン酸、２−［４−（３−オキシイミノシクロヘキシル）フェニル］プロピオン酸、および２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸からなるリストから選択され、
前記アルコールＲ３ＯＨは、アリルアルコール、９−アントリルメチルアルコール、ベンジルアルコール、ベンジルオキシメチルアルコール、ｐ−ブロモベンジルアルコール、ｐ−ブロモフェナシルアルコール、３−ブテン−１−イルアルコール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｔ−ブチルジメチルシリルアルコール、ジ−ｔ−ブチルメチルシリルアルコール、ｔ−ブチルジフェニルシリルアルコール、シクロヘキサノール、カルボキサミドメチルアルコール、シンナミルアルコール、シクロペンタノール、シクロプロピルメチルアルコール、５−ジベンゾスベリルアルコール、２，６−ジクロロベンジルアルコール、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエタノール、２，６−ジメトキシベンジルアルコール、４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンジルアルコール、２，６−ジメチルベンジルアルコール、１，１−ジメチルプロパノール、１，２−ジメチルプロパノール、２，２−ジメチルプロパノール、ジメチルチオホスフィニルアルコール、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチルアルコール、ジフェニルメチルアルコール、２−（ジフェニルホスフィノ）エチルアルコール、１，３−ジチアニル−２−メチルアルコール、エタノール、９−フルオレニルメチルアルコール、２−ハロエタノール、イソブタノール、イソプロパノール、イソプロピルジメチルシリルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコール、メトキシエトキシメチルアルコール、メトキシメチルアルコール、ｐ−メトキシフェナシルアルコール、メタノール、１−メチルブタノール、２−メチルブタノール、３−メチルブタノール、メチルカルボニルアルコール、α−メチルシンナミルアルコール、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルアルコール、α−メチルフェナシルアルコール、１−メチル−１−フェニルエチルアルコール、４−（メチルスルフィニル）ベンジルアルコール、メチルチオメチルアルコール、２−メチルチオエチルアルコール、ｏ−ニトロベンジルアルコール、ｐ−ニトロベンジルアルコール、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチルアルコール、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル）アルコール、ｎ−ペンタノール、フェナシルアルコール、フェニルアルコール、フェニルジメチルシリルアルコール、Ｎ−フタルイミドメチルアルコール、４−ピコリルアルコール、ピペロニルアルコール、プロパノール、１−ピレニルメチルアルコール、２−（２’−ピリジル）エチルアルコール、４−スルホベンジルアルコール、２−テトラヒドロフラニルアルコール、２−テトラヒドロピラニルアルコール、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルアルコール、２，２，２−トリクロロエタノール、トリエチルシリルアルコール、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチルアルコール、２，４，６−トリメチルベンジルアルコール、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イルアルコール、トリメチルシリルアルコール、２−（トリメチルシリル）エチルアルコール、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルアルコール、およびトリフェニルメチルアルコールからなるリストから選択され、
式中、Ｒ４およびＲ５は独立に、ベンジル、エチル、水素、２−ヒドロキシエチル、イソプロピル、メチル、ｐ−ニトロフェニル、フェニル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、プロピルであり、またはＲ４とＲ５が環構造として、モルホリノ、ピペリジノ、もしくはピロリジノを形成する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記一般式（１）の化合物が、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸のメチルエステルもしくはエチルエステル、または２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸のアミドもしくは塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記グラインディングが、反応混合物に不溶性である粒子の存在下で撹拌、粉砕、振盪、もしくは超音波により行われ、かつ／またはタービンを使用することによって行われ、かつ／またはウルトラタラックス（ｕｌｔｒａｔｕｒａｘ）ミキサーを使用することによって行われる、請求項２から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記粒子の直径が０．２ｍｍから５ｃｍである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記粒子が、ガラス、砂、セラミック、および／または金属粒子である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＯＲ３基が、ＯＲ３について定義されたものと同じ属に由来するＯＲ７基と交換されているが、ただしＯＲ３とＯＲ７は同じでないことを条件とし、または前記ＯＲ３基がＮＲ４Ｒ５基と交換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＯＲ３がエチルであり、ＯＲ７がメチルであり、またはＯＲ３がメチルであり、ＯＲ７がエチルであり、かつＲ１が２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
加水分解して、鏡像体過剰率が５０から９９．９９％である一般式（２）の化合物またはその塩
【化２】
［式中、Ｒ１は上記に定義する通りである］を得るステップをさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
医薬品の調製において請求項１１に記載の方法に従って調製された（Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸または（Ｒ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸または（Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸または（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸または（Ｓ）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５１６８７４（Ｐ２０１２−５１６８７４Ａ）
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４８６８２（Ｐ２０１１−５４８６８２）
【出願日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１３４７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８９３４３
【国際公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１３４７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８９３４３
【国際公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]