クエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤
【課題】
クエチアピンフマル酸塩を含有する経口用錠剤において、クエチアピンフマル酸塩の溶出性が改善され、さらには、安定性が向上し、かつ、錠剤硬度等の諸特性を十分満足する経口用錠剤の提供。
【解決手段】
崩壊剤としてカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素を組み合わせて用いることを特徴とする、溶出性が改善されたクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤、並びに、上記崩壊剤に加えて、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを用いることを特徴とする、安定性が向上したクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤。
クエチアピンフマル酸塩を含有する経口用錠剤において、クエチアピンフマル酸塩の溶出性が改善され、さらには、安定性が向上し、かつ、錠剤硬度等の諸特性を十分満足する経口用錠剤の提供。
【解決手段】
崩壊剤としてカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素を組み合わせて用いることを特徴とする、溶出性が改善されたクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤、並びに、上記崩壊剤に加えて、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを用いることを特徴とする、安定性が向上したクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クエチアピンフマル酸塩経口用錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
クエチアピン（Quetiapine）は、化学名２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］−エタノールであり、ジベンゾチアゼピン系の抗精神病用薬剤として使用されている。クエチアピンは、ドーパミンＤ１及びＤ２受容体、セロトニン５ＨＴＡ１及び５ＨＴ２受容体、ヒスタミンＨ１受容体、並びに、アドレナリンα１及びα２受容体を含む、いくつかの神経伝達物質受容体の拮抗薬として作用する。クエチアピンは、主にドーパミンＤ２受容体及びセロトニン５ＨＴ２受容体の拮抗作用を介して抗精神病用薬剤としての効果を発揮すると考えられている。
現在クエチアピン及びその塩類、特にクエチアピンフマル酸塩は、統合失調症及び双極性躁病の治療用薬剤として使用されている。
【０００３】
クエチアピンフマル酸塩は、分散不良薬物として知られている。分散不良薬物を含有する経口固形製剤を溶出試験液中に投入すると、原薬自体の性状変化や結晶変異によって製剤の崩壊が阻害され、溶出試験用ビーカーの底に凝集滞留するなどして、溶出不良となる場合のあることが知られている（特許文献１）。
そのような分散不良薬物を含有する製剤の分散性を改善する方法として、従来は、製剤に希釈剤を多量に配合することにより、製剤全量に対する薬物含有量を減少させ、性状変化や結晶変異による崩壊阻害を緩和する方法が主に採られてきた。
しかし、多量の希釈剤を配合する方法では、錠剤とした場合、その形状が大きくなり、服用しにくく、また、細粒及び顆粒剤等では服用量が多くなる等の問題点がある。
【０００４】
特許文献１では、分散不良薬物に、結晶セルロースなどの非水溶性セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、トラガント末またはキサンタンガム等の浮遊化剤を加えて造粒することにより、分散不良薬物の分散性及び溶出性を改善し、さらに、界面活性剤の併用で溶出性を微調整している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００５−５０８３７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
クエチアピンフマル酸塩を含有する経口用錠剤において、賦形剤等の希釈剤を増量することなく、クエチアピンフマル酸塩の溶出性を改善することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討したところ、クエチアピンフマル酸塩を含有する経口用錠剤を調製するに際し、崩壊剤として、カルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素の両者を併用することによって、該錠剤の溶出性が著しく改善され、これにより上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成した。また、さらに特定の結合剤を組み合わせて使用することによって、該錠剤の安定性が向上することを見出した。
【０００８】
即ち本発明は、
（１）
クエチアピンフマル酸塩、及び、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素の両者、を含有することを特徴とするクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤、
（２）
素錠の総量に対して、クエチアピンフマル酸塩を２０〜８０質量％、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素の両者の総量が５〜１５質量％及び残部がその他の医薬用添加剤であり、カルボキシメチルスターチナトリウムに対する含水二酸化ケイ素の質量割合が、１００：３〜１００：３５０であることを特徴とする上記（１）に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤、
（３）
素錠の総量に対して、クエチアピンフマル酸塩を２０〜８０質量％、カルボキシメチルスターチナトリウムを１〜１２質量％、含水二酸化ケイ素を０．１〜１０質量％含有し、残部がその他の医薬用添加剤であることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤、
（４）
その他の医薬用添加剤として、ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として含有することを特徴とする上記（１）に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤、
（５）
素錠の総量に対して、結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロースを１〜１０質量％含有することを特徴とする上記（４）に記載のクエチアピンフマル酸塩経口用錠剤、
【０００９】
（６）
その他の医薬用添加剤として、賦形剤を含み、賦形剤として乳糖水和物及びリン酸水素カルシウム水和物を、両者の合計で素錠の総量に対して２０〜６０質量％含有する上記（１）〜（５）の何れか一項に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤、
（７）
クエチアピンフマル酸塩、及び、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素の両者、を混合及び造粒する工程並びに得られた造粒物を打錠する工程を含むことを特徴とするクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤の製造方法、
（８）
混合及び造粒する工程において、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用することを特徴とする上記（７）に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤の製造方法、
（９）
造粒物を打錠する前に、該造粒物に、更に、滑沢剤及び、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウムを添加混合した後、打錠することを特徴とする上記（７）又は（８）に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤の製造方法、
に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤は、結晶セルロースなどの浮遊化剤を含有しないにもかかわらず、溶出性に優れる錠剤である。さらに、本発明のクエチアピン錠剤は、製剤中のクエチアピンフマル酸塩含有量にばらつきが少なく、含量均一性が良好であり、更に保存安定性に優れ、かつ、錠剤の打錠性も良好で、重量バラツキが少なく、錠剤硬度を満足するものであり、品質的に優れている。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明を以下により詳しく説明する。なお、以下特に断りのない限り、「％」は質量％を、「部」は質量部を、また、割合は質量割合をそれぞれ表す。
本発明のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤（以下、本発明のクエチアピン錠剤又は本発明の錠剤ともいう）は、クエチアピンフマル酸塩、及び、崩壊剤としてカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素の両者、を含有することを特徴とする。残部はその他の医薬用添加剤である。また、本明細書において「素錠」はコーティング前の裸錠を意味する。
【００１２】
本発明のクエチアピン錠剤における有効成分のクエチアピン（２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］−エタノール）は、通常医療上使用される品質のクエチアピンが使用される。本発明のクエチアピン錠剤においては、有効成分として、現在医療用に使用されているクエチアピンフマル酸塩を使用する。
本発明において使用するクエチアピンフマル酸塩は、特開昭６３−８３７８号公報に記載の方法で製造することができる。
本発明のクエチアピン錠剤は、素錠の総量に対してクエチアピンフマル酸塩を２０〜８０％程度、好ましくは２５〜７５％程度、更に好ましくは３５〜７５％程度含有する。通常、１錠あたりのクエチアピン相当量が２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ又は２００ｍｇ含有する錠剤として製造される。クエチアピンを２５〜２００ｍｇ含有する製剤における素錠の総量に対するクエチアピンフマル酸塩の好ましい含量は２５〜５０％程度、更に好ましくは３５〜５０％程度である。
【００１３】
本発明の錠剤で崩壊剤として使用されるカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素は、第十五改正日本薬局方に定められており、通常市販されているものは、何れも使用可能である。
また本発明の錠剤において、崩壊剤として、カルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素以外に、他の崩壊剤を併用してもよい。そのような崩壊剤としては、例えばデンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを挙げることができる。
これらの他の崩壊剤は、本発明の効果を達成する範囲において、併用しても良いが、通常、本発明の錠剤においては、他の崩壊剤を併用しなくてよい。
【００１４】
本発明の錠剤における崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウムと含水二酸化ケイ素の総量の含有割合は、クエチアピンフマル酸塩１００部に対して、５〜５０部程度、好ましくは１０〜４０部程度、より好ましくは１０〜３０部程度、更に好ましくは１３〜２０部程度である。また、本発明の錠剤の素錠の総量に対する崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウムと含水二酸化ケイ素の総量の含有割合は、通常５〜２０％程度、好ましくは５〜１５％程度、より好ましくは５〜１０％である。
本発明において崩壊剤として用いるカルボキシメチルスターチナトリウムと含水二酸化ケイ素の割合は、カルボキシメチルスターチナトリウム１００部に対して含水二酸化ケイ素３〜３５０部程度、好ましくは３〜５０部程度、より好ましくは、４〜２０部程度、更に好ましくは４〜１０部程度である。
【００１５】
本発明の錠剤におけるカルボキシメチルスターチナトリウムの含有割合は、クエチアピンフマル酸塩１００部に対して、通常２〜３０部程度、好ましくは６〜２６部程度、更に好ましくは１０〜２０部程度である。また、カルボキシメチルスターチナトリウムの素錠の総量に対する含有割合は、通常１〜１２％程度、好ましくは３〜１０％程度、更に好ましくは５〜１０％程度である。
本発明の錠剤における含水二酸化ケイ素の含有割合は、クエチアピンフマル酸塩１００部に対して、通常０．０２〜４０部程度、好ましくは０．２〜５部程度、更に好ましくは０．５〜３部程度である。また、含水二酸化ケイ素の、素錠総量に対する含有割合は、通常０．０１〜１０％程度、好ましくは０．１〜５％程度、より好ましくは０．２〜２％程度、更に好ましくは０．３〜１％である。
【００１６】
本発明の錠剤に使用することができる崩壊剤以外の主要な添加剤としては、結合剤、賦形剤及び滑沢剤などを挙げることができ、更に、必要に応じて添加されてもよい添加剤としては、甘味剤、矯味剤、香料、流動化剤、着色剤などが挙げられる。また、本発明の錠剤がコーティング錠である場合には、更に、コーティング剤を挙げることができる。
結合剤としては、錠剤用の結合剤として通常使用される結合剤は何れも使用することが出来る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、白糖、ブドウ糖、トラガント末及びアルギン酸ナトリウムなどを挙げることができる。好ましいものとしてはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げることができ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましい。
本発明の錠剤においては、保存安定性の観点から、上記結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用するのが好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースを使用した錠剤では、他の結合剤、例えばポリビニルピロリドン等を用いた錠剤に比して、苛酷試験で、クエチアピンの不純物含量の増加が抑えられる。本発明の錠剤に使用するヒドロキシプロピルセルロースは、第十五改正日本薬局方に定められており、水溶性（２０℃で、水に１０％以上溶解するものが好ましい）で、通常市販されているものであれば何れも使用可能である。
ヒドロキシプロピルセルロースの市販品としては、例えば日本曹達株式会社製のＨＰＣ−ＳＳＬ（商品名：以下も同じ）（平均分子量１５，０００〜３０，０００）、ＨＰＣ−ＳＬ（平均分子量３０，０００〜５０，０００）及びＨＰＣ−Ｌ（平均分子量５５，０００〜７０，０００）等が挙げられる。これらのうちＨＰＣ−ＳＳＬは、造粒機への付着抑制が期待できるためより好ましい。
本発明の錠剤においては、上記結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを単独で使用するのがより好ましい。
【００１７】
本発明の錠剤における結合剤の含有割合は、クエチアピンフマル酸塩１００部に対して、通常２〜２５部程度、好ましくは２〜１８部程度、より好ましくは２〜１４部程度、更に好ましくは２〜８部程度である。結合剤がヒドロキシプロピルセルロースの場合も同じでよいが、より好ましくは３〜１２部程度、最も好ましくは４〜８部である。また本発明の錠剤における結合剤の素錠の総量に対する含有割合は、１〜１０％程度、好ましくは１〜７％程度である。結合剤がヒドロキシプロピルセルロースの場合も同じでよいが、より好ましくは１〜４％程度、更に好ましくは２〜３％程度である。
【００１８】
本発明の錠剤においては、通常上記の崩壊剤及び結合剤の他に賦形剤を含み、更に所望により、流動化剤、滑沢剤及び凝集防止剤等の、通常医薬製剤分野で常用される添加剤を含んでいてもよい。
【００１９】
本発明の錠剤における賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、硫酸カルシウム及びリン酸水素カルシウム等が挙げられる。本発明の錠剤においては、賦形剤として、乳糖（水和物）若しくはリン酸水素カルシウム（水和物）又はこれらの両者を用いるのが好ましく、両者の併用がより好ましい。
本発明の錠剤における賦形剤の含有割合は、通常、素錠の総量に対して、２０〜６０％程度、好ましくは２５〜６０％程度である。クエチアピンを２５〜２００ｍｇ含む錠剤における好ましい賦形剤の含量は３０〜６０％程度、好ましくは３５〜６０％程度である。また、クエチアピンフマル酸塩１００部に対する賦形剤の含有割合は、通常２０〜２２０部程度、好ましくは３０〜２２０部程度であり、クエチアピンを２５〜２００ｍｇ含む錠剤における好ましい賦形剤の含量は６０〜１６０部程度、より好ましくは８０〜１３０部程度である。
本発明の錠剤における賦形剤として、乳糖及びリン酸水素カルシウムを組み合わせて用いる場合、両者の合計が上記賦形剤の含量でよい。それぞれの含量としては、クエチアピンフマル酸塩１００部に対して、乳糖が１０〜１５０部程度、好ましくは２０〜１２５部程度であり、クエチアピンを２５〜２００ｍｇ含む錠剤における好ましい乳糖の含量は４０〜１２５部程度、更に好ましくは６０〜１００部程度であり、リン酸水素カルシウム水和物が４〜４０部程度、好ましくは８〜３５部程度であり、クエチアピンを２５〜２００ｍｇ含む錠剤における好ましい含量は、１３〜３５部程度、更に好ましくは１７〜３０部程度である。また、素錠の総量に対する含有割合は、乳糖が１０〜６０％程度、好ましくは１５〜５０％程度であり、クエチアピンを２５〜２００ｍｇ含む錠剤における好ましい含量は、２０〜５０％程度、更に好ましくは３０〜４３％程度であり、リン酸水素カルシウム水和物が２〜１６％程度、好ましくは３〜１４％程度、より好ましくは４〜１４％程度、クエチアピンを２５〜２００ｍｇ含む錠剤における好ましい含量は４〜１６％程度、好ましくは６〜１４％程度、更に好ましくは８〜１２％程度である。
乳糖水和物１００部に対するリン酸水素カルシウム水和物の割合は、２０〜４０部が好ましい。
【００２０】
本発明の錠剤における滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム等、通常使用されているものから適宜選択して使用すればよい。本発明においてはステアリン酸マグネシウムを使用するのが好ましい。滑沢剤を使用する場合、本発明のクエチアピン錠の素錠の総量に対する滑沢剤の含有割合は、０．８〜１０％程度、好ましくは０．８〜５％程度、更に好ましくは０．８〜３．２％程度である。
【００２１】
本発明のクエチアピン錠剤は、崩壊剤としてカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素を組み合わせて用いるのが好ましく、さらに、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを組み合わせて用いるのが好ましい。
従って本発明の錠剤組成を、好ましい場合も含めて例示すれば下記の通りである。何れも素錠の総量に対する割合である。
クエチアピンフマル酸塩：２０〜８０％程度、好ましくは２５〜７５％程度、更に好ましくは３５〜７５％程度。クエチアピンを１錠あたり２５〜２００ｍｇ含有する場合、好ましくは２５〜５０％程度、更に好ましくは３５〜５０％程度。
カルボキシメチルスターチナトリウム：１〜１２％程度、好ましくは３〜１０％程度、更に好ましくは５〜１０％程度。
含水二酸化ケイ素：０．０１〜１０％程度、好ましくは０．１〜５％程度、より好ましくは０．２〜２％程度、更に好ましくは０．３〜１％。
カルボキシメチルスターチナトリウムと含水二酸化ケイ素の両者の合計：５〜２０％程度、好ましくは５〜１５％程度、より好ましくは５〜１０％。
結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）：１〜１０％程度、好ましくは１〜７％程度、より好ましくは１〜４％程度、更に好ましくは２〜３％程度。
賦形剤：通常２０〜６０％程度、好ましくは２５〜６０％程度。クエチアピンを１錠あたり２５〜２００ｍｇ含有する場合、通常３０〜６０％程度、好ましくは３５〜６０％程度。
任意成分：０〜１０％程度、好ましくは０．８〜１０％程度、より好ましくは０．８〜５％程度、更に好ましくは０．８〜３．２％程度。
なお、任意成分は、上記のクエチアピンフマル酸塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、含水二酸化ケイ素、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）及び賦形剤以外の成分であり、流動化剤、滑沢剤及び凝集防止剤等である。
【００２２】
本発明のクエチアピン錠剤は、素錠のまま使用してもよいし、必要に応じて、適当なフィルム層を錠剤表面にコーティングする等の方法により、コーティング錠（例えばフィルムコーティング錠）として使用することもできる。通常、本発明のクエチアピン錠剤はフィルムコーティング錠とするのが好ましい。該コーティングにより、錠剤の光、熱又は湿度等による変色や原薬の分解から保護したり、薬剤の味等を隠蔽したりすることが出来る。
該コーティングとしては、フィルムコーティングが好ましい。フィルムコーティングのためのフィルム形成成分としては、フィルム形成可能であれば特に限定されることはないが、フィルム形成可能な水溶性高分子化合物を含む組成物からなることが好ましい。
【００２３】
上記水溶性高分子化合物としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒプロメロースなどを挙げることが出来、中でもヒプロメロースが好適である。フィルム形成成分の、コーティング成分（固形成分）総量に対する含有割合は、６５〜７５％の範囲が好ましい。
【００２４】
フィルムコーティングに際して、上記フィルム形成成分以外に、フィルムに柔軟性を与えたり、光などによる変色や原薬の分解等を防ぐための遮光又は着色を行ったりする等の目的で、必要に応じて、可塑剤、不透明化剤及び着色剤等の成分をフィルムコーティング剤中に添加してもよい。本発明においてはこれらの成分を含む方が好ましい。該成分としては、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール６０００）、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリン及びフタル酸ジブチルなどの可塑剤；酸化チタン等の不透明化剤；並びに、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及びタール色素等の着色剤；等が挙げられる。それらはいずれも目的に応じて、該目的を達成する範囲で使用すればよい。可塑剤、不透明化剤及び着色剤のコーティング成分総量に対する組成比率は特に限定されないが、例えばコーティング成分（固形成分）総量に対して、可塑剤及び不透明化剤はそれぞれ１０〜２０％の範囲、着色剤は１〜２％の範囲が好ましい。
本発明のクエチアピン錠剤のコーティング剤におけるコーティング成分（固形成分）の使用量は、素錠の総量に対して１〜１０％の範囲、好ましくは２〜８％の範囲である。
【００２５】
以下に本発明のクエチアピン錠剤の製造方法を具体的に説明する。
本発明のクエチアピン錠剤の素錠は、必要に応じてクエチアピンの原薬を粉砕し、適当な溶媒の存在下あるいは非存在下、崩壊剤、結合剤及びその他の医薬品添加剤（例えば、賦形剤等）と混合後、攪拌造粒法、押し出し造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、乾式圧縮造粒法、噴霧乾燥造粒法等の慣用されている造粒法により造粒し、乾燥後、必要に応じて整粒することで得られた顆粒を、必要に応じて崩壊剤及び滑沢剤と混合して打錠末とし、打錠機を用いてこれを打錠することにより得られる。次いで、必要に応じて、該素錠をコーティングすることにより、本発明のクエチアピン錠剤のコーティング錠を得ることができる。
【００２６】
例えば、クエチアピンフマル酸塩、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素、更に、必要に応じてその他の添加剤（滑沢剤を除く）を均一に混合した後、精製水に溶解した結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）を溶媒として、造粒機等を用いて造粒し、乾燥することにより、造粒物を得ることができる。
本発明の錠剤の製造方法における造粒法としては、上記の慣用されている造粒法であればいずれでもよいが、打錠性、流動性及び圧縮成形性の面からは流動層造粒法が好ましく、また、スケールアップ、条件設定の容易性及び作業工程の少なさの面からは攪拌造粒法が好ましい。
また、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素は、この造粒工程で、全量を配合しても良いが、本発明においては、少なくともカルボキシメチルスターチナトリウムの一部を打錠前の造粒物と混合した後、打錠するのが好ましい。
カルボキシメチルスターチナトリウムは、素錠中に含まれる該カルボキシメチルスターチナトリウムの総量に対して、４〜７割程度（質量割合：以下同じ）、好ましくは４．５〜６割程度をこの造粒工程で配合し、残りを、打錠前に、造粒物と混合する方が、溶出性の点で好ましい。
造粒後の乾燥は、造粒機での乾燥でも、棚式乾燥機等による乾燥の何れでも良く、その乾燥時間は、乾燥温度等の条件により異なるので一概には言えないが、１０分〜２０時間程度である。乾燥が完了した目安としては、造粒により得られた造粒物の水含有量が１〜５％になるまで乾燥するのが好ましい。
【００２７】
該造粒により得られた造粒物は、通常、整粒するのが好ましい。整粒は、整粒後の顆粒の最長径が、１ｍｍ以下、好ましくは０．８ｍｍ以下、より好ましくは０．６ｍｍ以下、更に好ましくは０．５ｍｍ以下となるように整粒するのが好ましい。
該造粒により得られた造粒物、又は該造粒物を整粒して得られた顆粒に、滑沢剤を加えて、均一に混合して打錠用末とすることもできるが、好ましくは崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）を加えて均一に混合することにより、打錠用末を調製するのが好ましい。この工程での崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウムの添加量は、素錠中に含まれる崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウムの全量に対して、３〜６割、好ましくは４〜５．５割程度である。
【００２８】
該打錠用末を常法により打錠することにより、本発明のクエチアピン錠剤（素錠）が製造される。打錠工程における打錠条件については、目的とする錠剤を得ることができればどのような条件であっても、特に制限されるものではない。通常、素錠の打錠圧は４〜１５ｋＮ程度である。
【００２９】
上記で得られた本発明の錠剤（素錠）は、必要に応じて適宜錠剤をコーティング（例えばフィルムコーティング）して、本発明の錠剤として使用できる。
上記フィルムコーティングは常法によって行うことができる。例えば、前記コーティング成分（水溶性高分子、並びに、必要に応じて添加する不透明化剤、可塑剤及び着色剤等）を、水及び／又は有機溶媒からなるコーティング液用溶媒と混合してコーティング液を調製し、適当なコーティング装置を用いて、本発明のクエチアピン素錠にコーティングし、その後乾燥することにより、本発明のフィルムコーティング錠を得ることができる。上記有機溶媒としては、例えばアルコール（メチルアルコール、エチルアルコール及びイソプロピルアルコール等）、ケトン（例えばアセトン及びエチルメチルケトン等）、塩素化炭化水素（例えば塩化メチレン及びジクロロエタン等）などが挙げられる。上記コーティング液用溶媒としては、水、又は水とエチルアルコールなどのＣ２−Ｃ４アルコールとの混合液が好ましく、より好ましくは水とエチルアルコールとの混合液である。
上記コーティング装置としては、通常錠剤のコーティングに使用されるコーティングパンを用いることができ、具体的にはハイコーター（フロイント産業株式会社製、商品名）、ドリアコーター（株式会社パウレック製、商品名）などを挙げることができる。また、このときのコーティング錠の乾燥は常法によって行うことができる。
得られたコーティング錠は、所望により、ポリシング（艶出し）を行ってもよい。ポリシングは常法により行えばよく、カルナウバロウ等のポリシングワックスを投入し、フィルムコーティング錠にポリシングを行えばよい。
以上の工程により、コーティングされた本発明のクエチアピン錠剤を得ることができる。
【実施例】
【００３０】
以下、本発明を実施例により具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
本発明の実施例で得られた錠剤につき、素錠の硬度は、１錠あたり２５ｍｇ相当量のクエチアピンを含有する錠剤では３．０〜７．０ｋｇｆの範囲であり、１錠あたり１００ｍｇ相当量のクエチアピンを含有する錠剤では６．０〜１４．０ｋｇｆの範囲であった。また、コーティング錠の硬度は、１錠あたり２５ｍｇ相当量のクエチアピンを含有する錠剤では４．０〜８．０ｋｇｆの範囲であり、１錠あたり１００ｍｇ相当量のクエチアピンを含有する錠剤では７．０〜１５．０ｋｇｆの範囲であった。本発明の素錠及びコーティング錠は共に、好ましい硬度を有している。
【００３１】
実施例１
下記表１の処方及び製法にて、本発明の２５ｍｇクエチアピン錠剤（素錠）を製造した。
クエチアピンフマル酸塩２８．８部、乳糖（２００）４２．２部、リン酸水素カルシウム水和物１０．００部及び含水二酸化ケイ素１０．０部を均一に混合した後、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、平均分子量５８，０００、商品名：プラスドンＫ−２９／３２、アイエスピー・ジャパン株式会社製）５．０部を溶解した水を適宜添加して練合し、乳鉢で造粒した。造粒後、棚式乾燥機にて６０℃で乾燥を行い、次いで３０メッシュ篩で篩過し、整粒した。３０メッシュオン品は乳鉢内で粉砕した後、３０メッシュパス品と混合した。得られた造粒物９６．００部にカルボキシメチルスターチナトリウム（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製、商品名ＧＬＹＣＯＬＹＳＲＴＭ）３．００部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）１．００部を添加し、混合することにより、打錠用末を得た。
この打錠用末を単発打錠機（多能錠剤機、木村機械精工株式会社製）により、杵径６．０ｍｍ及び錠剤硬度４．０〜６．０ｋｇｆの条件で打錠し、クエチアピンを２５ｍｇ含有する錠剤（素錠）を製造した。
【００３２】
比較例１−１及び１−２
下記表１の処方にて、上記実施例１において、含水二酸化ケイ素の代わりに、クロスポビドン（商品名：クロスポビドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ社製）及びトウモロコシデンプン（日本食品化工株式会社製）をそれぞれ使用する以外は、上記実施例１と同様の製法により、クエチアピンを２５ｍｇ含有する比較例１−１及び１−２のクエチアピン錠剤（素錠）を得た。
【００３３】
【表１】
【００３４】
試験例１
溶出試験
実施例１、比較例１−１及び１−２により得られたクエチアピン錠剤１個をとり、試験液として日本薬局方第二液９００ｍＬ（ｐＨ約６．９）を用い、パドル法により、毎分５０回転で溶出試験を行った。溶出試験の開始から１０分後、溶出液１０ｍＬを測定用に抜き取り、直ちに３７±０．５℃に加温した試験液１０ｍＬを補った。採取した溶出液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液１ｍＬを正確に量り、水１ｍＬを正確に加えたものを試料溶液とする。
試料溶液とは別に、定量用クエチアピンフマル酸塩を１０５℃で２時間乾燥し、その３２ｍｇを精密に量り、メタノールに溶かし、正確に１００ｍＬとした。この液２ｍＬを正確に量り、上記日本薬局方第二液（試験液）を加えて正確に２０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り取ったものを、標準溶液とする。
試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確に量り、下記の条件で液体クロマトグラフィーによる測定を行った。ｎ回目に採取した試料溶液及び標準溶液のクエチアピン（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ）のピーク面積をそれぞれＡＴ（ｎ）及びＡＳとし、下記の式により、ｎ回目の試料溶液採取時における各素錠の溶出率（％）を算出した。
【００３５】
式１
【００３６】
ＷＳ：定量用クエチアピンフマル酸塩の秤取量（ｍｇ）
Ｃ：１錠中のクエチアピン（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ）の含有量（ｍｇ）
本試験例では、ＷＳ＝３２及びＣ＝２５である。
【００３７】
液体クロマトグラフィー試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）
カラム：内径３ｍｍ、長さ１０ｃｍのステンレス管に平均粒子径３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんして使用した。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：酢酸アンモニウム（７７→１００００）及びアセトニトリルの１：１混合溶液
流量：クエチアピンの保持時間が約４分になるように調整した。
【００３８】
実施例１、比較例１−１及び比較例１−２により得られたクエチアピン錠剤における、１０分後の溶出率を、下記表２に示す。溶出試験は２回行い、溶出率はその平均値を記載した。崩壊剤として、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び含水二酸化ケイ素を組み合わせて使用した場合、優れた溶出率を示す錠剤が得られた。
【００３９】
【表２】
【００４０】
実施例２
下記表３の処方及び製法にて、本発明の２５ｍｇクエチアピン錠剤（素錠）を製造した。
前記実施例１において、クエチアピンフマル酸塩を４０．０部、乳糖（２００）を３６．５部、含水二酸化ケイ素を０．５０部、カルボキシメチルスターチナトリウムを７．０部、それぞれ使用すること以外は実施例１と同様の製法により、打錠用末を得た。この打錠用末を、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製ＶＥＬＡ５）により、杵径５．５ｍｍ及び錠剤硬度３．０〜７．０ｋｇｆの条件で打錠し、クエチアピンを２５ｍｇ含有するクエチアピン錠剤（素錠）を得た。
【００４１】
比較例２
下記表３の処方で、上記実施例２において、乳糖（２００）を３７．０部使用し、含水二酸化ケイ素を使用しないこと以外は、実施例２と同様の製法により、クエチアピンを２５ｍｇ含有するクエチアピン錠剤（素錠）を得た。
【００４２】
【表３】
【００４３】
試験例２
溶出試験
実施例２及び比較例２により得られたクエチアピン錠剤１個を取り、前記試験例１と同様にして、溶出試験を行った。試験溶液の採取は、溶出試験開始から５、１０、１５、３０及び６０分後に行った。このときの、ｎ回目に採取した試料溶液及び標準溶液のクエチアピン（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ）のピーク面積（ＡＴ（ｎ）及びＡＳ）から、前記試験例１と同様に、ｎ回目の試料溶液採取時における各素錠の溶出率（％）を算出した。
【００４４】
実施例２及び比較例２により得られたクエチアピン錠剤の溶出試験の結果を、下記表２及び図１に示す。崩壊剤として、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び含水二酸化ケイ素を組み合わせて使用した場合、カルボキシメチルセルロースナトリウムを単独で使用した場合に比して、優れた溶出率を示す錠剤が得られた。
【００４５】
【表４】
【００４６】
実施例３
下記表５の処方及び製法にて、本発明の１００ｍｇクエチアピン錠剤（素錠）を得た。
クエチアピンフマル酸塩４６．０５部、乳糖（２００）３０．４５部、リン酸水素カルシウム水和物１０．００部、カルボキシメチルスターチナトリウム４．００部及び含水二酸化ケイ素０．５０部を均一に混合した。その後、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、商品名ＨＰＣ−Ｌ）を５．００部溶解した水を適宜添加して練合し、流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１、株式会社パウレック製）にて造粒及び乾燥した。次いで３０メッシュ篩で篩過し、整粒した。３０メッシュオン品はスピードミル（３２メッシュ）で粉砕した後、３０メッシュパス品と混合した。得られた造粒物９６．００部にカルボキシメチルスターチナトリウム（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製、商品名ＧＬＹＣＯＬＹＳＲＴＭ）３．００部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）１．００部を添加し、混合することにより、打錠用末を得た。
この打錠用末をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製、ＶＥＬＡ５）により、杵径８．５ｍｍ及び錠剤硬度６．０〜１４．０ｋｇｆの条件で打錠し、クエチアピンを１００ｍｇ含有する錠剤（素錠）を製造した。
該錠剤は、実施例２と同様な優れた溶出性を示した。
【００４７】
【表５】
【００４８】
試験例３
苛酷試験
実施例３で製造したクエチアピン錠剤（素錠）の苛酷試験を行い、苛酷試験後の各クエチアピン錠剤（素錠）について、純度試験を行った。
実施例３で製造した錠剤につき、製造直後（イニシャル）、４０℃及び７５％ＲＨの恒温湿度条件下で４週間放置後、及び、６０℃の恒温度条件下で４週間放置後のそれぞれについて、下記の純度試験を行った。
各クエチアピン錠剤を粉末とし、クエチアピン１０ｍｇに対応する量を量り取り、２０ｍＬの水／アセトニトリル混液（１：１）を加えて振り混ぜた。この液を遠心分離して得られた上澄液を、試料溶液とした。
試料溶液１０μＬを正確に量り、下記の条件で高速液体クロマトグラフィーによる測定を行った。試料溶液につき、クエチアピンフマル酸塩を含む前記表５に記載の物質由来のピーク面積、及び、それら以外の、不純物と考えられる各類縁物質由来のピークの面積、をそれぞれ自動積分法により測定した。
【００４９】
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍ径のクロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラムを使用した。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相Ａ：酢酸アンモニウム溶液（７７→１０００００）
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を下記のように変えて濃度勾配制御する。
注入後の時間 移動相Ａ 移動相Ｂ
（分） （ｖｏｌ％） （ｖｏｌ％）
０ 〜 １５ ８０ → ４０ ２０ → ６０
１５ 〜 ２５ ４０ → １０ ６０ → ９０
２５ 〜 ３０ １０ ９０
流量：毎分１．０ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後からクエチアピンの保持時間の約２倍の範囲
得られた液体クロマトグラフィーのピーク面積値をもとに、総ピーク面積に対する、各類縁物質のピーク面積の総和の面積比（％）を算出した。その結果を下記表６に示す。
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）を結合剤として用いた製剤は、湿熱条件下（４０℃、湿度７５％）においても苛酷試験後の不純物の増加が抑制された。
【００５０】
【表６】
【００５１】
実施例４
下記の処方及び製法にて、本発明の２５ｍｇクエチアピン錠剤（コーティング錠）を製造した。
（１）クエチアピンフマル酸塩３９．９７部、乳糖（２００）３８．０３部、リン酸水素カルシウム水和物１０．００部、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製、商品名ＧＬＹＣＯＬＹＳＲＴＭ）３．００部及び含水二酸化ケイ素０．５０部を均一に混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）２．５０部を溶解した水を適宜添加して練合し、攪拌造粒機（株式会社パウレック製、ＶＧ−１０）にて造粒した。造粒後、棚式乾燥機にて６０℃で６時間乾燥を行い、次いで３０メッシュ篩で篩過し、整粒した。３０メッシュオン品はスピードミル（３２メッシュ）で粉砕した後、３０メッシュパス品と混合した。得られた造粒物９４．００部にカルボキシメチルスターチナトリウム３．００部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）３．００部を添加し、混合することにより、打錠用末を得た。
この打錠用末をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製ＶＥＬＡ５）により、杵径５．５ｍｍ及び錠剤硬度３．０〜７．０ｋｇｆの条件で打錠し、クエチアピンを２５ｍｇ含有する錠剤（素錠）を製造した。
【００５２】
（２）無水エタノール中にヒプロメロース（信越化学工業株式会社製）６８．９７部を分散させ、精製水を加え、撹拌溶解させ、ヒプロメロースの７．１７質量％溶液を得た。その溶液に、ポリエチレングリコール６０００（商品名：マクロゴールＲＴＭ６０００、日本油脂製）１４．８０部を撹拌溶解させた。さらに酸化チタン１４．８０部を分散させ、三二酸化鉄０．８６部及び黄色三二酸化鉄０．５７部を溶解させ、フィルムコーティング液を調製した。
上記（１）で得られた素錠をフィルムコーティング装置（フロイント産業株式会社製）に投入し、上記のフィルムコーティング液でコーティングした。得られたフィルムコーティング錠にカルナウバロウを適量投入してポリシングを行い、質量が７５ｍｇである円形のクエチアピン２５ｍｇ含有フィルムコーティング錠を得た。
【００５３】
実施例５
下記の処方及び製法にて、本発明の１００ｍｇクエチアピン錠剤（コーティング錠）を製造した。
（１）クエチアピンフマル酸塩４６．０５部、乳糖（２００）３０．９５部、リン酸水素カルシウム水和物１０．００部、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製、商品名ＧＬＹＣＯＬＹＳＲＴＭ）４．００部及び含水二酸化ケイ素０．５０部を均一に混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）２．５０部を溶解した水を適宜添加して練合し、攪拌造粒機（株式会社パウレック製、ＶＧ−１０）にて造粒した。造粒後、棚式乾燥機にて６０℃で６時間乾燥を行い、次いで３０メッシュ篩で篩過し、整粒した。３０メッシュオン品はスピードミル（３２メッシュ）で粉砕した後、３０メッシュパス品と混合した。得られた造粒物９４．００部にカルボキシメチルスターチナトリウム３．００部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）３．００部を添加し、混合することにより、打錠用末を得た。
この打錠用末をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製、ＶＥＬＡ５）により、杵径８．５ｍｍ及び錠剤硬度６．０〜１４．０ｋｇｆの条件で打錠し、クエチアピンを１００ｍｇ含有する錠剤（素錠）を製造した。
【００５４】
（２）無水エタノール中にヒプロメロース（信越化学工業株式会社製）６８．７７部を分散させ、精製水を加え、撹拌溶解させ、ヒプロメロースの７．１７質量％溶液を得た。その溶液に、ポリエチレングリコール６０００（商品名マクロゴールＲＴＭ６０００、日本油脂製）１４．７６部を撹拌溶解させた。さらに酸化チタン１４．７６部を分散させ、黄色三二酸化鉄１．７２部を溶解させ、フィルムコーティング液を調製した。
上記（１）で得られた素錠をフィルムコーティング装置（フロイント産業株式会社製）に投入し、上記のフィルムコーティング液でコーティングした。得られたフィルムコーティング錠にカルナウバロウを適量投入してポリシングを行い、質量が２５７ｍｇである円形のクエチアピン１００ｍｇ含有フィルムコーティング錠を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明によって、溶出性が改善されたクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤の提供が可能となる。また、製剤中のクエチアピン含量均一性が良好であり、クエチアピンフマル酸塩含有量にばらつきが少なく、錠剤の成形性及び錠剤硬度を満足し、さらには、該錠剤の打錠性も良好で、重量バラツキが少なく、品質的に優れたクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤を提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クエチアピンフマル酸塩経口用錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
クエチアピン（Quetiapine）は、化学名２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］−エタノールであり、ジベンゾチアゼピン系の抗精神病用薬剤として使用されている。クエチアピンは、ドーパミンＤ１及びＤ２受容体、セロトニン５ＨＴＡ１及び５ＨＴ２受容体、ヒスタミンＨ１受容体、並びに、アドレナリンα１及びα２受容体を含む、いくつかの神経伝達物質受容体の拮抗薬として作用する。クエチアピンは、主にドーパミンＤ２受容体及びセロトニン５ＨＴ２受容体の拮抗作用を介して抗精神病用薬剤としての効果を発揮すると考えられている。
現在クエチアピン及びその塩類、特にクエチアピンフマル酸塩は、統合失調症及び双極性躁病の治療用薬剤として使用されている。
【０００３】
クエチアピンフマル酸塩は、分散不良薬物として知られている。分散不良薬物を含有する経口固形製剤を溶出試験液中に投入すると、原薬自体の性状変化や結晶変異によって製剤の崩壊が阻害され、溶出試験用ビーカーの底に凝集滞留するなどして、溶出不良となる場合のあることが知られている（特許文献１）。
そのような分散不良薬物を含有する製剤の分散性を改善する方法として、従来は、製剤に希釈剤を多量に配合することにより、製剤全量に対する薬物含有量を減少させ、性状変化や結晶変異による崩壊阻害を緩和する方法が主に採られてきた。
しかし、多量の希釈剤を配合する方法では、錠剤とした場合、その形状が大きくなり、服用しにくく、また、細粒及び顆粒剤等では服用量が多くなる等の問題点がある。
【０００４】
特許文献１では、分散不良薬物に、結晶セルロースなどの非水溶性セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、トラガント末またはキサンタンガム等の浮遊化剤を加えて造粒することにより、分散不良薬物の分散性及び溶出性を改善し、さらに、界面活性剤の併用で溶出性を微調整している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００５−５０８３７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
クエチアピンフマル酸塩を含有する経口用錠剤において、賦形剤等の希釈剤を増量することなく、クエチアピンフマル酸塩の溶出性を改善することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討したところ、クエチアピンフマル酸塩を含有する経口用錠剤を調製するに際し、崩壊剤として、カルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素の両者を併用することによって、該錠剤の溶出性が著しく改善され、これにより上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成した。また、さらに特定の結合剤を組み合わせて使用することによって、該錠剤の安定性が向上することを見出した。
【０００８】
即ち本発明は、
（１）
クエチアピンフマル酸塩、及び、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素の両者、を含有することを特徴とするクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤、
（２）
素錠の総量に対して、クエチアピンフマル酸塩を２０〜８０質量％、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素の両者の総量が５〜１５質量％及び残部がその他の医薬用添加剤であり、カルボキシメチルスターチナトリウムに対する含水二酸化ケイ素の質量割合が、１００：３〜１００：３５０であることを特徴とする上記（１）に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤、
（３）
素錠の総量に対して、クエチアピンフマル酸塩を２０〜８０質量％、カルボキシメチルスターチナトリウムを１〜１２質量％、含水二酸化ケイ素を０．１〜１０質量％含有し、残部がその他の医薬用添加剤であることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤、
（４）
その他の医薬用添加剤として、ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として含有することを特徴とする上記（１）に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤、
（５）
素錠の総量に対して、結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロースを１〜１０質量％含有することを特徴とする上記（４）に記載のクエチアピンフマル酸塩経口用錠剤、
【０００９】
（６）
その他の医薬用添加剤として、賦形剤を含み、賦形剤として乳糖水和物及びリン酸水素カルシウム水和物を、両者の合計で素錠の総量に対して２０〜６０質量％含有する上記（１）〜（５）の何れか一項に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤、
（７）
クエチアピンフマル酸塩、及び、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素の両者、を混合及び造粒する工程並びに得られた造粒物を打錠する工程を含むことを特徴とするクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤の製造方法、
（８）
混合及び造粒する工程において、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用することを特徴とする上記（７）に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤の製造方法、
（９）
造粒物を打錠する前に、該造粒物に、更に、滑沢剤及び、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウムを添加混合した後、打錠することを特徴とする上記（７）又は（８）に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤の製造方法、
に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤は、結晶セルロースなどの浮遊化剤を含有しないにもかかわらず、溶出性に優れる錠剤である。さらに、本発明のクエチアピン錠剤は、製剤中のクエチアピンフマル酸塩含有量にばらつきが少なく、含量均一性が良好であり、更に保存安定性に優れ、かつ、錠剤の打錠性も良好で、重量バラツキが少なく、錠剤硬度を満足するものであり、品質的に優れている。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明を以下により詳しく説明する。なお、以下特に断りのない限り、「％」は質量％を、「部」は質量部を、また、割合は質量割合をそれぞれ表す。
本発明のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤（以下、本発明のクエチアピン錠剤又は本発明の錠剤ともいう）は、クエチアピンフマル酸塩、及び、崩壊剤としてカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素の両者、を含有することを特徴とする。残部はその他の医薬用添加剤である。また、本明細書において「素錠」はコーティング前の裸錠を意味する。
【００１２】
本発明のクエチアピン錠剤における有効成分のクエチアピン（２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］−エタノール）は、通常医療上使用される品質のクエチアピンが使用される。本発明のクエチアピン錠剤においては、有効成分として、現在医療用に使用されているクエチアピンフマル酸塩を使用する。
本発明において使用するクエチアピンフマル酸塩は、特開昭６３−８３７８号公報に記載の方法で製造することができる。
本発明のクエチアピン錠剤は、素錠の総量に対してクエチアピンフマル酸塩を２０〜８０％程度、好ましくは２５〜７５％程度、更に好ましくは３５〜７５％程度含有する。通常、１錠あたりのクエチアピン相当量が２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ又は２００ｍｇ含有する錠剤として製造される。クエチアピンを２５〜２００ｍｇ含有する製剤における素錠の総量に対するクエチアピンフマル酸塩の好ましい含量は２５〜５０％程度、更に好ましくは３５〜５０％程度である。
【００１３】
本発明の錠剤で崩壊剤として使用されるカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素は、第十五改正日本薬局方に定められており、通常市販されているものは、何れも使用可能である。
また本発明の錠剤において、崩壊剤として、カルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素以外に、他の崩壊剤を併用してもよい。そのような崩壊剤としては、例えばデンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを挙げることができる。
これらの他の崩壊剤は、本発明の効果を達成する範囲において、併用しても良いが、通常、本発明の錠剤においては、他の崩壊剤を併用しなくてよい。
【００１４】
本発明の錠剤における崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウムと含水二酸化ケイ素の総量の含有割合は、クエチアピンフマル酸塩１００部に対して、５〜５０部程度、好ましくは１０〜４０部程度、より好ましくは１０〜３０部程度、更に好ましくは１３〜２０部程度である。また、本発明の錠剤の素錠の総量に対する崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウムと含水二酸化ケイ素の総量の含有割合は、通常５〜２０％程度、好ましくは５〜１５％程度、より好ましくは５〜１０％である。
本発明において崩壊剤として用いるカルボキシメチルスターチナトリウムと含水二酸化ケイ素の割合は、カルボキシメチルスターチナトリウム１００部に対して含水二酸化ケイ素３〜３５０部程度、好ましくは３〜５０部程度、より好ましくは、４〜２０部程度、更に好ましくは４〜１０部程度である。
【００１５】
本発明の錠剤におけるカルボキシメチルスターチナトリウムの含有割合は、クエチアピンフマル酸塩１００部に対して、通常２〜３０部程度、好ましくは６〜２６部程度、更に好ましくは１０〜２０部程度である。また、カルボキシメチルスターチナトリウムの素錠の総量に対する含有割合は、通常１〜１２％程度、好ましくは３〜１０％程度、更に好ましくは５〜１０％程度である。
本発明の錠剤における含水二酸化ケイ素の含有割合は、クエチアピンフマル酸塩１００部に対して、通常０．０２〜４０部程度、好ましくは０．２〜５部程度、更に好ましくは０．５〜３部程度である。また、含水二酸化ケイ素の、素錠総量に対する含有割合は、通常０．０１〜１０％程度、好ましくは０．１〜５％程度、より好ましくは０．２〜２％程度、更に好ましくは０．３〜１％である。
【００１６】
本発明の錠剤に使用することができる崩壊剤以外の主要な添加剤としては、結合剤、賦形剤及び滑沢剤などを挙げることができ、更に、必要に応じて添加されてもよい添加剤としては、甘味剤、矯味剤、香料、流動化剤、着色剤などが挙げられる。また、本発明の錠剤がコーティング錠である場合には、更に、コーティング剤を挙げることができる。
結合剤としては、錠剤用の結合剤として通常使用される結合剤は何れも使用することが出来る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、白糖、ブドウ糖、トラガント末及びアルギン酸ナトリウムなどを挙げることができる。好ましいものとしてはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げることができ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましい。
本発明の錠剤においては、保存安定性の観点から、上記結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用するのが好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースを使用した錠剤では、他の結合剤、例えばポリビニルピロリドン等を用いた錠剤に比して、苛酷試験で、クエチアピンの不純物含量の増加が抑えられる。本発明の錠剤に使用するヒドロキシプロピルセルロースは、第十五改正日本薬局方に定められており、水溶性（２０℃で、水に１０％以上溶解するものが好ましい）で、通常市販されているものであれば何れも使用可能である。
ヒドロキシプロピルセルロースの市販品としては、例えば日本曹達株式会社製のＨＰＣ−ＳＳＬ（商品名：以下も同じ）（平均分子量１５，０００〜３０，０００）、ＨＰＣ−ＳＬ（平均分子量３０，０００〜５０，０００）及びＨＰＣ−Ｌ（平均分子量５５，０００〜７０，０００）等が挙げられる。これらのうちＨＰＣ−ＳＳＬは、造粒機への付着抑制が期待できるためより好ましい。
本発明の錠剤においては、上記結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを単独で使用するのがより好ましい。
【００１７】
本発明の錠剤における結合剤の含有割合は、クエチアピンフマル酸塩１００部に対して、通常２〜２５部程度、好ましくは２〜１８部程度、より好ましくは２〜１４部程度、更に好ましくは２〜８部程度である。結合剤がヒドロキシプロピルセルロースの場合も同じでよいが、より好ましくは３〜１２部程度、最も好ましくは４〜８部である。また本発明の錠剤における結合剤の素錠の総量に対する含有割合は、１〜１０％程度、好ましくは１〜７％程度である。結合剤がヒドロキシプロピルセルロースの場合も同じでよいが、より好ましくは１〜４％程度、更に好ましくは２〜３％程度である。
【００１８】
本発明の錠剤においては、通常上記の崩壊剤及び結合剤の他に賦形剤を含み、更に所望により、流動化剤、滑沢剤及び凝集防止剤等の、通常医薬製剤分野で常用される添加剤を含んでいてもよい。
【００１９】
本発明の錠剤における賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、硫酸カルシウム及びリン酸水素カルシウム等が挙げられる。本発明の錠剤においては、賦形剤として、乳糖（水和物）若しくはリン酸水素カルシウム（水和物）又はこれらの両者を用いるのが好ましく、両者の併用がより好ましい。
本発明の錠剤における賦形剤の含有割合は、通常、素錠の総量に対して、２０〜６０％程度、好ましくは２５〜６０％程度である。クエチアピンを２５〜２００ｍｇ含む錠剤における好ましい賦形剤の含量は３０〜６０％程度、好ましくは３５〜６０％程度である。また、クエチアピンフマル酸塩１００部に対する賦形剤の含有割合は、通常２０〜２２０部程度、好ましくは３０〜２２０部程度であり、クエチアピンを２５〜２００ｍｇ含む錠剤における好ましい賦形剤の含量は６０〜１６０部程度、より好ましくは８０〜１３０部程度である。
本発明の錠剤における賦形剤として、乳糖及びリン酸水素カルシウムを組み合わせて用いる場合、両者の合計が上記賦形剤の含量でよい。それぞれの含量としては、クエチアピンフマル酸塩１００部に対して、乳糖が１０〜１５０部程度、好ましくは２０〜１２５部程度であり、クエチアピンを２５〜２００ｍｇ含む錠剤における好ましい乳糖の含量は４０〜１２５部程度、更に好ましくは６０〜１００部程度であり、リン酸水素カルシウム水和物が４〜４０部程度、好ましくは８〜３５部程度であり、クエチアピンを２５〜２００ｍｇ含む錠剤における好ましい含量は、１３〜３５部程度、更に好ましくは１７〜３０部程度である。また、素錠の総量に対する含有割合は、乳糖が１０〜６０％程度、好ましくは１５〜５０％程度であり、クエチアピンを２５〜２００ｍｇ含む錠剤における好ましい含量は、２０〜５０％程度、更に好ましくは３０〜４３％程度であり、リン酸水素カルシウム水和物が２〜１６％程度、好ましくは３〜１４％程度、より好ましくは４〜１４％程度、クエチアピンを２５〜２００ｍｇ含む錠剤における好ましい含量は４〜１６％程度、好ましくは６〜１４％程度、更に好ましくは８〜１２％程度である。
乳糖水和物１００部に対するリン酸水素カルシウム水和物の割合は、２０〜４０部が好ましい。
【００２０】
本発明の錠剤における滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム等、通常使用されているものから適宜選択して使用すればよい。本発明においてはステアリン酸マグネシウムを使用するのが好ましい。滑沢剤を使用する場合、本発明のクエチアピン錠の素錠の総量に対する滑沢剤の含有割合は、０．８〜１０％程度、好ましくは０．８〜５％程度、更に好ましくは０．８〜３．２％程度である。
【００２１】
本発明のクエチアピン錠剤は、崩壊剤としてカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素を組み合わせて用いるのが好ましく、さらに、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを組み合わせて用いるのが好ましい。
従って本発明の錠剤組成を、好ましい場合も含めて例示すれば下記の通りである。何れも素錠の総量に対する割合である。
クエチアピンフマル酸塩：２０〜８０％程度、好ましくは２５〜７５％程度、更に好ましくは３５〜７５％程度。クエチアピンを１錠あたり２５〜２００ｍｇ含有する場合、好ましくは２５〜５０％程度、更に好ましくは３５〜５０％程度。
カルボキシメチルスターチナトリウム：１〜１２％程度、好ましくは３〜１０％程度、更に好ましくは５〜１０％程度。
含水二酸化ケイ素：０．０１〜１０％程度、好ましくは０．１〜５％程度、より好ましくは０．２〜２％程度、更に好ましくは０．３〜１％。
カルボキシメチルスターチナトリウムと含水二酸化ケイ素の両者の合計：５〜２０％程度、好ましくは５〜１５％程度、より好ましくは５〜１０％。
結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）：１〜１０％程度、好ましくは１〜７％程度、より好ましくは１〜４％程度、更に好ましくは２〜３％程度。
賦形剤：通常２０〜６０％程度、好ましくは２５〜６０％程度。クエチアピンを１錠あたり２５〜２００ｍｇ含有する場合、通常３０〜６０％程度、好ましくは３５〜６０％程度。
任意成分：０〜１０％程度、好ましくは０．８〜１０％程度、より好ましくは０．８〜５％程度、更に好ましくは０．８〜３．２％程度。
なお、任意成分は、上記のクエチアピンフマル酸塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、含水二酸化ケイ素、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）及び賦形剤以外の成分であり、流動化剤、滑沢剤及び凝集防止剤等である。
【００２２】
本発明のクエチアピン錠剤は、素錠のまま使用してもよいし、必要に応じて、適当なフィルム層を錠剤表面にコーティングする等の方法により、コーティング錠（例えばフィルムコーティング錠）として使用することもできる。通常、本発明のクエチアピン錠剤はフィルムコーティング錠とするのが好ましい。該コーティングにより、錠剤の光、熱又は湿度等による変色や原薬の分解から保護したり、薬剤の味等を隠蔽したりすることが出来る。
該コーティングとしては、フィルムコーティングが好ましい。フィルムコーティングのためのフィルム形成成分としては、フィルム形成可能であれば特に限定されることはないが、フィルム形成可能な水溶性高分子化合物を含む組成物からなることが好ましい。
【００２３】
上記水溶性高分子化合物としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒプロメロースなどを挙げることが出来、中でもヒプロメロースが好適である。フィルム形成成分の、コーティング成分（固形成分）総量に対する含有割合は、６５〜７５％の範囲が好ましい。
【００２４】
フィルムコーティングに際して、上記フィルム形成成分以外に、フィルムに柔軟性を与えたり、光などによる変色や原薬の分解等を防ぐための遮光又は着色を行ったりする等の目的で、必要に応じて、可塑剤、不透明化剤及び着色剤等の成分をフィルムコーティング剤中に添加してもよい。本発明においてはこれらの成分を含む方が好ましい。該成分としては、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール６０００）、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリン及びフタル酸ジブチルなどの可塑剤；酸化チタン等の不透明化剤；並びに、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及びタール色素等の着色剤；等が挙げられる。それらはいずれも目的に応じて、該目的を達成する範囲で使用すればよい。可塑剤、不透明化剤及び着色剤のコーティング成分総量に対する組成比率は特に限定されないが、例えばコーティング成分（固形成分）総量に対して、可塑剤及び不透明化剤はそれぞれ１０〜２０％の範囲、着色剤は１〜２％の範囲が好ましい。
本発明のクエチアピン錠剤のコーティング剤におけるコーティング成分（固形成分）の使用量は、素錠の総量に対して１〜１０％の範囲、好ましくは２〜８％の範囲である。
【００２５】
以下に本発明のクエチアピン錠剤の製造方法を具体的に説明する。
本発明のクエチアピン錠剤の素錠は、必要に応じてクエチアピンの原薬を粉砕し、適当な溶媒の存在下あるいは非存在下、崩壊剤、結合剤及びその他の医薬品添加剤（例えば、賦形剤等）と混合後、攪拌造粒法、押し出し造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、乾式圧縮造粒法、噴霧乾燥造粒法等の慣用されている造粒法により造粒し、乾燥後、必要に応じて整粒することで得られた顆粒を、必要に応じて崩壊剤及び滑沢剤と混合して打錠末とし、打錠機を用いてこれを打錠することにより得られる。次いで、必要に応じて、該素錠をコーティングすることにより、本発明のクエチアピン錠剤のコーティング錠を得ることができる。
【００２６】
例えば、クエチアピンフマル酸塩、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素、更に、必要に応じてその他の添加剤（滑沢剤を除く）を均一に混合した後、精製水に溶解した結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）を溶媒として、造粒機等を用いて造粒し、乾燥することにより、造粒物を得ることができる。
本発明の錠剤の製造方法における造粒法としては、上記の慣用されている造粒法であればいずれでもよいが、打錠性、流動性及び圧縮成形性の面からは流動層造粒法が好ましく、また、スケールアップ、条件設定の容易性及び作業工程の少なさの面からは攪拌造粒法が好ましい。
また、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素は、この造粒工程で、全量を配合しても良いが、本発明においては、少なくともカルボキシメチルスターチナトリウムの一部を打錠前の造粒物と混合した後、打錠するのが好ましい。
カルボキシメチルスターチナトリウムは、素錠中に含まれる該カルボキシメチルスターチナトリウムの総量に対して、４〜７割程度（質量割合：以下同じ）、好ましくは４．５〜６割程度をこの造粒工程で配合し、残りを、打錠前に、造粒物と混合する方が、溶出性の点で好ましい。
造粒後の乾燥は、造粒機での乾燥でも、棚式乾燥機等による乾燥の何れでも良く、その乾燥時間は、乾燥温度等の条件により異なるので一概には言えないが、１０分〜２０時間程度である。乾燥が完了した目安としては、造粒により得られた造粒物の水含有量が１〜５％になるまで乾燥するのが好ましい。
【００２７】
該造粒により得られた造粒物は、通常、整粒するのが好ましい。整粒は、整粒後の顆粒の最長径が、１ｍｍ以下、好ましくは０．８ｍｍ以下、より好ましくは０．６ｍｍ以下、更に好ましくは０．５ｍｍ以下となるように整粒するのが好ましい。
該造粒により得られた造粒物、又は該造粒物を整粒して得られた顆粒に、滑沢剤を加えて、均一に混合して打錠用末とすることもできるが、好ましくは崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）を加えて均一に混合することにより、打錠用末を調製するのが好ましい。この工程での崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウムの添加量は、素錠中に含まれる崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウムの全量に対して、３〜６割、好ましくは４〜５．５割程度である。
【００２８】
該打錠用末を常法により打錠することにより、本発明のクエチアピン錠剤（素錠）が製造される。打錠工程における打錠条件については、目的とする錠剤を得ることができればどのような条件であっても、特に制限されるものではない。通常、素錠の打錠圧は４〜１５ｋＮ程度である。
【００２９】
上記で得られた本発明の錠剤（素錠）は、必要に応じて適宜錠剤をコーティング（例えばフィルムコーティング）して、本発明の錠剤として使用できる。
上記フィルムコーティングは常法によって行うことができる。例えば、前記コーティング成分（水溶性高分子、並びに、必要に応じて添加する不透明化剤、可塑剤及び着色剤等）を、水及び／又は有機溶媒からなるコーティング液用溶媒と混合してコーティング液を調製し、適当なコーティング装置を用いて、本発明のクエチアピン素錠にコーティングし、その後乾燥することにより、本発明のフィルムコーティング錠を得ることができる。上記有機溶媒としては、例えばアルコール（メチルアルコール、エチルアルコール及びイソプロピルアルコール等）、ケトン（例えばアセトン及びエチルメチルケトン等）、塩素化炭化水素（例えば塩化メチレン及びジクロロエタン等）などが挙げられる。上記コーティング液用溶媒としては、水、又は水とエチルアルコールなどのＣ２−Ｃ４アルコールとの混合液が好ましく、より好ましくは水とエチルアルコールとの混合液である。
上記コーティング装置としては、通常錠剤のコーティングに使用されるコーティングパンを用いることができ、具体的にはハイコーター（フロイント産業株式会社製、商品名）、ドリアコーター（株式会社パウレック製、商品名）などを挙げることができる。また、このときのコーティング錠の乾燥は常法によって行うことができる。
得られたコーティング錠は、所望により、ポリシング（艶出し）を行ってもよい。ポリシングは常法により行えばよく、カルナウバロウ等のポリシングワックスを投入し、フィルムコーティング錠にポリシングを行えばよい。
以上の工程により、コーティングされた本発明のクエチアピン錠剤を得ることができる。
【実施例】
【００３０】
以下、本発明を実施例により具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
本発明の実施例で得られた錠剤につき、素錠の硬度は、１錠あたり２５ｍｇ相当量のクエチアピンを含有する錠剤では３．０〜７．０ｋｇｆの範囲であり、１錠あたり１００ｍｇ相当量のクエチアピンを含有する錠剤では６．０〜１４．０ｋｇｆの範囲であった。また、コーティング錠の硬度は、１錠あたり２５ｍｇ相当量のクエチアピンを含有する錠剤では４．０〜８．０ｋｇｆの範囲であり、１錠あたり１００ｍｇ相当量のクエチアピンを含有する錠剤では７．０〜１５．０ｋｇｆの範囲であった。本発明の素錠及びコーティング錠は共に、好ましい硬度を有している。
【００３１】
実施例１
下記表１の処方及び製法にて、本発明の２５ｍｇクエチアピン錠剤（素錠）を製造した。
クエチアピンフマル酸塩２８．８部、乳糖（２００）４２．２部、リン酸水素カルシウム水和物１０．００部及び含水二酸化ケイ素１０．０部を均一に混合した後、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、平均分子量５８，０００、商品名：プラスドンＫ−２９／３２、アイエスピー・ジャパン株式会社製）５．０部を溶解した水を適宜添加して練合し、乳鉢で造粒した。造粒後、棚式乾燥機にて６０℃で乾燥を行い、次いで３０メッシュ篩で篩過し、整粒した。３０メッシュオン品は乳鉢内で粉砕した後、３０メッシュパス品と混合した。得られた造粒物９６．００部にカルボキシメチルスターチナトリウム（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製、商品名ＧＬＹＣＯＬＹＳＲＴＭ）３．００部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）１．００部を添加し、混合することにより、打錠用末を得た。
この打錠用末を単発打錠機（多能錠剤機、木村機械精工株式会社製）により、杵径６．０ｍｍ及び錠剤硬度４．０〜６．０ｋｇｆの条件で打錠し、クエチアピンを２５ｍｇ含有する錠剤（素錠）を製造した。
【００３２】
比較例１−１及び１−２
下記表１の処方にて、上記実施例１において、含水二酸化ケイ素の代わりに、クロスポビドン（商品名：クロスポビドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ社製）及びトウモロコシデンプン（日本食品化工株式会社製）をそれぞれ使用する以外は、上記実施例１と同様の製法により、クエチアピンを２５ｍｇ含有する比較例１−１及び１−２のクエチアピン錠剤（素錠）を得た。
【００３３】
【表１】
【００３４】
試験例１
溶出試験
実施例１、比較例１−１及び１−２により得られたクエチアピン錠剤１個をとり、試験液として日本薬局方第二液９００ｍＬ（ｐＨ約６．９）を用い、パドル法により、毎分５０回転で溶出試験を行った。溶出試験の開始から１０分後、溶出液１０ｍＬを測定用に抜き取り、直ちに３７±０．５℃に加温した試験液１０ｍＬを補った。採取した溶出液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液１ｍＬを正確に量り、水１ｍＬを正確に加えたものを試料溶液とする。
試料溶液とは別に、定量用クエチアピンフマル酸塩を１０５℃で２時間乾燥し、その３２ｍｇを精密に量り、メタノールに溶かし、正確に１００ｍＬとした。この液２ｍＬを正確に量り、上記日本薬局方第二液（試験液）を加えて正確に２０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り取ったものを、標準溶液とする。
試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確に量り、下記の条件で液体クロマトグラフィーによる測定を行った。ｎ回目に採取した試料溶液及び標準溶液のクエチアピン（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ）のピーク面積をそれぞれＡＴ（ｎ）及びＡＳとし、下記の式により、ｎ回目の試料溶液採取時における各素錠の溶出率（％）を算出した。
【００３５】
式１
【００３６】
ＷＳ：定量用クエチアピンフマル酸塩の秤取量（ｍｇ）
Ｃ：１錠中のクエチアピン（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ）の含有量（ｍｇ）
本試験例では、ＷＳ＝３２及びＣ＝２５である。
【００３７】
液体クロマトグラフィー試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）
カラム：内径３ｍｍ、長さ１０ｃｍのステンレス管に平均粒子径３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんして使用した。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：酢酸アンモニウム（７７→１００００）及びアセトニトリルの１：１混合溶液
流量：クエチアピンの保持時間が約４分になるように調整した。
【００３８】
実施例１、比較例１−１及び比較例１−２により得られたクエチアピン錠剤における、１０分後の溶出率を、下記表２に示す。溶出試験は２回行い、溶出率はその平均値を記載した。崩壊剤として、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び含水二酸化ケイ素を組み合わせて使用した場合、優れた溶出率を示す錠剤が得られた。
【００３９】
【表２】
【００４０】
実施例２
下記表３の処方及び製法にて、本発明の２５ｍｇクエチアピン錠剤（素錠）を製造した。
前記実施例１において、クエチアピンフマル酸塩を４０．０部、乳糖（２００）を３６．５部、含水二酸化ケイ素を０．５０部、カルボキシメチルスターチナトリウムを７．０部、それぞれ使用すること以外は実施例１と同様の製法により、打錠用末を得た。この打錠用末を、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製ＶＥＬＡ５）により、杵径５．５ｍｍ及び錠剤硬度３．０〜７．０ｋｇｆの条件で打錠し、クエチアピンを２５ｍｇ含有するクエチアピン錠剤（素錠）を得た。
【００４１】
比較例２
下記表３の処方で、上記実施例２において、乳糖（２００）を３７．０部使用し、含水二酸化ケイ素を使用しないこと以外は、実施例２と同様の製法により、クエチアピンを２５ｍｇ含有するクエチアピン錠剤（素錠）を得た。
【００４２】
【表３】
【００４３】
試験例２
溶出試験
実施例２及び比較例２により得られたクエチアピン錠剤１個を取り、前記試験例１と同様にして、溶出試験を行った。試験溶液の採取は、溶出試験開始から５、１０、１５、３０及び６０分後に行った。このときの、ｎ回目に採取した試料溶液及び標準溶液のクエチアピン（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ）のピーク面積（ＡＴ（ｎ）及びＡＳ）から、前記試験例１と同様に、ｎ回目の試料溶液採取時における各素錠の溶出率（％）を算出した。
【００４４】
実施例２及び比較例２により得られたクエチアピン錠剤の溶出試験の結果を、下記表２及び図１に示す。崩壊剤として、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び含水二酸化ケイ素を組み合わせて使用した場合、カルボキシメチルセルロースナトリウムを単独で使用した場合に比して、優れた溶出率を示す錠剤が得られた。
【００４５】
【表４】
【００４６】
実施例３
下記表５の処方及び製法にて、本発明の１００ｍｇクエチアピン錠剤（素錠）を得た。
クエチアピンフマル酸塩４６．０５部、乳糖（２００）３０．４５部、リン酸水素カルシウム水和物１０．００部、カルボキシメチルスターチナトリウム４．００部及び含水二酸化ケイ素０．５０部を均一に混合した。その後、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、商品名ＨＰＣ−Ｌ）を５．００部溶解した水を適宜添加して練合し、流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１、株式会社パウレック製）にて造粒及び乾燥した。次いで３０メッシュ篩で篩過し、整粒した。３０メッシュオン品はスピードミル（３２メッシュ）で粉砕した後、３０メッシュパス品と混合した。得られた造粒物９６．００部にカルボキシメチルスターチナトリウム（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製、商品名ＧＬＹＣＯＬＹＳＲＴＭ）３．００部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）１．００部を添加し、混合することにより、打錠用末を得た。
この打錠用末をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製、ＶＥＬＡ５）により、杵径８．５ｍｍ及び錠剤硬度６．０〜１４．０ｋｇｆの条件で打錠し、クエチアピンを１００ｍｇ含有する錠剤（素錠）を製造した。
該錠剤は、実施例２と同様な優れた溶出性を示した。
【００４７】
【表５】
【００４８】
試験例３
苛酷試験
実施例３で製造したクエチアピン錠剤（素錠）の苛酷試験を行い、苛酷試験後の各クエチアピン錠剤（素錠）について、純度試験を行った。
実施例３で製造した錠剤につき、製造直後（イニシャル）、４０℃及び７５％ＲＨの恒温湿度条件下で４週間放置後、及び、６０℃の恒温度条件下で４週間放置後のそれぞれについて、下記の純度試験を行った。
各クエチアピン錠剤を粉末とし、クエチアピン１０ｍｇに対応する量を量り取り、２０ｍＬの水／アセトニトリル混液（１：１）を加えて振り混ぜた。この液を遠心分離して得られた上澄液を、試料溶液とした。
試料溶液１０μＬを正確に量り、下記の条件で高速液体クロマトグラフィーによる測定を行った。試料溶液につき、クエチアピンフマル酸塩を含む前記表５に記載の物質由来のピーク面積、及び、それら以外の、不純物と考えられる各類縁物質由来のピークの面積、をそれぞれ自動積分法により測定した。
【００４９】
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍ径のクロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラムを使用した。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相Ａ：酢酸アンモニウム溶液（７７→１０００００）
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を下記のように変えて濃度勾配制御する。
注入後の時間 移動相Ａ 移動相Ｂ
（分） （ｖｏｌ％） （ｖｏｌ％）
０ 〜 １５ ８０ → ４０ ２０ → ６０
１５ 〜 ２５ ４０ → １０ ６０ → ９０
２５ 〜 ３０ １０ ９０
流量：毎分１．０ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後からクエチアピンの保持時間の約２倍の範囲
得られた液体クロマトグラフィーのピーク面積値をもとに、総ピーク面積に対する、各類縁物質のピーク面積の総和の面積比（％）を算出した。その結果を下記表６に示す。
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）を結合剤として用いた製剤は、湿熱条件下（４０℃、湿度７５％）においても苛酷試験後の不純物の増加が抑制された。
【００５０】
【表６】
【００５１】
実施例４
下記の処方及び製法にて、本発明の２５ｍｇクエチアピン錠剤（コーティング錠）を製造した。
（１）クエチアピンフマル酸塩３９．９７部、乳糖（２００）３８．０３部、リン酸水素カルシウム水和物１０．００部、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製、商品名ＧＬＹＣＯＬＹＳＲＴＭ）３．００部及び含水二酸化ケイ素０．５０部を均一に混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）２．５０部を溶解した水を適宜添加して練合し、攪拌造粒機（株式会社パウレック製、ＶＧ−１０）にて造粒した。造粒後、棚式乾燥機にて６０℃で６時間乾燥を行い、次いで３０メッシュ篩で篩過し、整粒した。３０メッシュオン品はスピードミル（３２メッシュ）で粉砕した後、３０メッシュパス品と混合した。得られた造粒物９４．００部にカルボキシメチルスターチナトリウム３．００部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）３．００部を添加し、混合することにより、打錠用末を得た。
この打錠用末をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製ＶＥＬＡ５）により、杵径５．５ｍｍ及び錠剤硬度３．０〜７．０ｋｇｆの条件で打錠し、クエチアピンを２５ｍｇ含有する錠剤（素錠）を製造した。
【００５２】
（２）無水エタノール中にヒプロメロース（信越化学工業株式会社製）６８．９７部を分散させ、精製水を加え、撹拌溶解させ、ヒプロメロースの７．１７質量％溶液を得た。その溶液に、ポリエチレングリコール６０００（商品名：マクロゴールＲＴＭ６０００、日本油脂製）１４．８０部を撹拌溶解させた。さらに酸化チタン１４．８０部を分散させ、三二酸化鉄０．８６部及び黄色三二酸化鉄０．５７部を溶解させ、フィルムコーティング液を調製した。
上記（１）で得られた素錠をフィルムコーティング装置（フロイント産業株式会社製）に投入し、上記のフィルムコーティング液でコーティングした。得られたフィルムコーティング錠にカルナウバロウを適量投入してポリシングを行い、質量が７５ｍｇである円形のクエチアピン２５ｍｇ含有フィルムコーティング錠を得た。
【００５３】
実施例５
下記の処方及び製法にて、本発明の１００ｍｇクエチアピン錠剤（コーティング錠）を製造した。
（１）クエチアピンフマル酸塩４６．０５部、乳糖（２００）３０．９５部、リン酸水素カルシウム水和物１０．００部、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製、商品名ＧＬＹＣＯＬＹＳＲＴＭ）４．００部及び含水二酸化ケイ素０．５０部を均一に混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）２．５０部を溶解した水を適宜添加して練合し、攪拌造粒機（株式会社パウレック製、ＶＧ−１０）にて造粒した。造粒後、棚式乾燥機にて６０℃で６時間乾燥を行い、次いで３０メッシュ篩で篩過し、整粒した。３０メッシュオン品はスピードミル（３２メッシュ）で粉砕した後、３０メッシュパス品と混合した。得られた造粒物９４．００部にカルボキシメチルスターチナトリウム３．００部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）３．００部を添加し、混合することにより、打錠用末を得た。
この打錠用末をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製、ＶＥＬＡ５）により、杵径８．５ｍｍ及び錠剤硬度６．０〜１４．０ｋｇｆの条件で打錠し、クエチアピンを１００ｍｇ含有する錠剤（素錠）を製造した。
【００５４】
（２）無水エタノール中にヒプロメロース（信越化学工業株式会社製）６８．７７部を分散させ、精製水を加え、撹拌溶解させ、ヒプロメロースの７．１７質量％溶液を得た。その溶液に、ポリエチレングリコール６０００（商品名マクロゴールＲＴＭ６０００、日本油脂製）１４．７６部を撹拌溶解させた。さらに酸化チタン１４．７６部を分散させ、黄色三二酸化鉄１．７２部を溶解させ、フィルムコーティング液を調製した。
上記（１）で得られた素錠をフィルムコーティング装置（フロイント産業株式会社製）に投入し、上記のフィルムコーティング液でコーティングした。得られたフィルムコーティング錠にカルナウバロウを適量投入してポリシングを行い、質量が２５７ｍｇである円形のクエチアピン１００ｍｇ含有フィルムコーティング錠を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明によって、溶出性が改善されたクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤の提供が可能となる。また、製剤中のクエチアピン含量均一性が良好であり、クエチアピンフマル酸塩含有量にばらつきが少なく、錠剤の成形性及び錠剤硬度を満足し、さらには、該錠剤の打錠性も良好で、重量バラツキが少なく、品質的に優れたクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クエチアピンフマル酸塩、及び、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素の両者、を含有することを特徴とするクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤。
【請求項２】
素錠の総量に対して、クエチアピンフマル酸塩を２０〜８０質量％、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素の両者の総量が５〜１５質量％及び残部がその他の医薬用添加剤であり、カルボキシメチルスターチナトリウムに対する含水二酸化ケイ素の質量割合が、１００：３〜１００：３５０であることを特徴とする請求項１に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤。
【請求項３】
素錠の総量に対して、クエチアピンフマル酸塩を２０〜８０質量％、カルボキシメチルスターチナトリウムを１〜１２質量％、含水二酸化ケイ素を０．１〜１０質量％含有し、残部がその他の医薬用添加剤であることを特徴とする請求項１又は２に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤。
【請求項４】
その他の医薬用添加剤として、ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として含有することを特徴とする請求項１に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤。
【請求項５】
素錠の総量に対して結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロースを１〜１０質量％含有することを特徴とする請求項４に記載のクエチアピンフマル酸塩経口用錠剤。
【請求項６】
その他の医薬用添加剤として、賦形剤を含み、賦形剤として乳糖水和物及びリン酸水素カルシウム水和物を、両者の合計で素錠の総量に対して２０〜６０質量％含有する請求項１〜５の何れか一項に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤。
【請求項７】
クエチアピンフマル酸塩、及び、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素の両者、を混合及び造粒する工程並びに得られた造粒物を打錠する工程を含むことを特徴とするクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤の製造方法。
【請求項８】
混合及び造粒する工程において、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用することを特徴とする請求項７に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤の製造方法。
【請求項９】
造粒物を打錠する前に、該造粒物に、更に、滑沢剤及び、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム、を添加混合した後、打錠することを特徴とする請求項７又は８に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤の製造方法。
【請求項１】
クエチアピンフマル酸塩、及び、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素の両者、を含有することを特徴とするクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤。
【請求項２】
素錠の総量に対して、クエチアピンフマル酸塩を２０〜８０質量％、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素の両者の総量が５〜１５質量％及び残部がその他の医薬用添加剤であり、カルボキシメチルスターチナトリウムに対する含水二酸化ケイ素の質量割合が、１００：３〜１００：３５０であることを特徴とする請求項１に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤。
【請求項３】
素錠の総量に対して、クエチアピンフマル酸塩を２０〜８０質量％、カルボキシメチルスターチナトリウムを１〜１２質量％、含水二酸化ケイ素を０．１〜１０質量％含有し、残部がその他の医薬用添加剤であることを特徴とする請求項１又は２に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤。
【請求項４】
その他の医薬用添加剤として、ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として含有することを特徴とする請求項１に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤。
【請求項５】
素錠の総量に対して結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロースを１〜１０質量％含有することを特徴とする請求項４に記載のクエチアピンフマル酸塩経口用錠剤。
【請求項６】
その他の医薬用添加剤として、賦形剤を含み、賦形剤として乳糖水和物及びリン酸水素カルシウム水和物を、両者の合計で素錠の総量に対して２０〜６０質量％含有する請求項１〜５の何れか一項に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤。
【請求項７】
クエチアピンフマル酸塩、及び、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム及び含水二酸化ケイ素の両者、を混合及び造粒する工程並びに得られた造粒物を打錠する工程を含むことを特徴とするクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤の製造方法。
【請求項８】
混合及び造粒する工程において、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用することを特徴とする請求項７に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤の製造方法。
【請求項９】
造粒物を打錠する前に、該造粒物に、更に、滑沢剤及び、崩壊剤としてのカルボキシメチルスターチナトリウム、を添加混合した後、打錠することを特徴とする請求項７又は８に記載のクエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤の製造方法。
【公開番号】特開２０１１−２４１１８１（Ｐ２０１１−２４１１８１Ａ）
【公開日】平成２３年１２月１日（２０１１．１２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１１４９９５（Ｐ２０１０−１１４９９５）
【出願日】平成２２年５月１９日（２０１０．５．１９）
【出願人】（０００１６９８８０）高田製薬株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１２月１日（２０１１．１２．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月１９日（２０１０．５．１９）
【出願人】（０００１６９８８０）高田製薬株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]