クエン酸第二鉄を含む錠剤
【課題】本発明は、新しい製剤を提供する。
【解決手段】医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、部分アルファー化デンプンとを含む、錠剤。
【解決手段】医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、部分アルファー化デンプンとを含む、錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬有効成分としてクエン酸第二鉄を含有する錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
クエン酸第二鉄を含有するカプセル剤が高リン血症の治療に有効であることが知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
新しい製剤を提供することを課題とする。クエン酸第二鉄を有効成分として高含量含む錠剤を製造するためには、打錠時の成型性、ならびに錠剤のひび割れ、崩壊性、溶出性等に課題があることが判明した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、鋭意研究した結果、医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、部分アルファー化デンプンとを含む、錠剤、又は、医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、医薬上許容され得る担体とを含み、該医薬有効成分を高含有量で含む錠剤とすることで上記の課題を解決できることを見出した。
本発明者らは、さらに鋭意研究した結果、（１）クエン酸第二鉄、（２）ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、及び（３）ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む錠剤とすることで上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００５】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、部分アルファー化デンプンとを含む、錠剤。
［２］さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースを含む、上記［１］記載の錠剤。
［３］さらに、トレハロースを含む、上記［１］又は［２］に記載の錠剤。
［４］さらに、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む、上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の錠剤。
［５］クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースが総量として５質量部〜２０質量部の比で含まれる、上記［２］〜［４］のいずれか１項に記載の錠剤。
［６］クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、トレハロースが２質量部〜１５質量部の比で含まれる、上記［３］〜［５］のいずれか１項に記載の錠剤。
［７］クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが２質量部〜１５質量部の比で含まれる、上記［４］〜［６］のいずれか１項に記載の錠剤。
［８］無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、７０質量部以上の比で含まれる、上記［１］〜［７］のいずれか１項に記載の錠剤。
［９］クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが３質量部〜２０質量部の比で含まれる、上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の錠剤。
［１０］第１５改正日本薬局方溶出試験法パドル法で第１５改正日本薬局方溶出試験第２液を試験液とし、回転数を５０回／分とする溶出試験において、溶出時間が３０分におけるクエン酸第二鉄の溶出率が７５％以上である、上記［１］〜［９］のいずれか１項に記載の錠剤。
［１１］高リン血症の予防剤又は治療剤である、上記［１］〜［１０］のいずれか１項に記載の錠剤。
［１２］医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、医薬上許容され得る担体とを含み、該医薬有効成分を高含有量で含む錠剤。
［１３］医薬上許容され得る担体のうち１つが、部分アルファー化デンプンである、上記［１２］記載の錠剤。
【０００６】
［１４］無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、７０質量部以上の比で含まれる、上記［１２］又は［１３］に記載の錠剤。
［１５］クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが３質量部〜２０質量部の比で含まれる、上記［１３］又は［１４］に記載の錠剤。
［１６］医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄を含み、第１５改正日本薬局方溶出試験法パドル法で第１５改正日本薬局方溶出試験第２液を試験液とし、回転数を５０回／分とする溶出試験において、溶出時間が３０分におけるクエン酸第二鉄の溶出率が７５％以上である、錠剤。
［１７］第１５改正日本薬局方溶出試験法パドル法で第１５改正日本薬局方溶出試験第２液を試験液とし、回転数を５０回／分とする溶出試験において、溶出時間が３０分におけるクエン酸第二鉄の溶出率が７５％以上である、上記［１２］〜［１５］のいずれか１項に記載の錠剤。
［１８］高リン血症の予防剤又は治療剤である、上記［１２］〜［１７］のいずれか１項に記載の錠剤。
［１９］医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、部分アルファー化デンプンと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含む、錠剤。
［２０］さらに、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む、上記［１９］記載の錠剤。
［２１］無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、７０質量部以上の比で含まれる、上記［１９］又は［２０］に記載の錠剤。
［２２］クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが３質量部〜２０質量部の比で含まれる、上記［１９］〜［２１］のいずれか１項に記載の錠剤。
［２３］コーティングを施した上記[１]〜［１０］、［１２］〜［１７］、［１９］〜［２２］のいずれか１項に記載の錠剤。
［２４］高リン血症の予防剤又は治療剤である、上記［１９］〜［２３］のいずれか１項に記載の錠剤。
［２５］医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、部分アルファー化デンプンを混合又は造粒する工程を含む、錠剤の製造方法。
［２６］さらに、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを添加して混合又は造粒する工程を含む、上記［２５］に記載の製造方法。
［２７］さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加して混合する工程を含む、上記［２５］又は［２６］に記載の製造方法。
［２８］さらに、圧縮成型工程を含む、上記［２５］〜［２７］のいずれか１項に記載の製造方法。
［２９］さらに、コーティング工程を含む、上記［２５］〜［２８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［３０］上記［２５］〜［２９］のいずれか１項に記載の製造方法により製造された錠剤。
【０００７】
［３０−２］（１）クエン酸第二鉄を含み、さらに、（２）ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（英語名：Polyvinylalcohol-polyethylene glycol graft copolymer）及び／又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（英語名：Polyvinyl alcohol-Acrylic acid- Methyl methacrylate copolymer）を含む、錠剤。
［３１］（１）クエン酸第二鉄、（２）ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、及び（３）ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む、錠剤。
［３２］さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（英語名：Low-substituted hydroxypropylcellulose）、結晶セルロース（英語名：Microcrystalline cellulose）及びカルボキシメチルセルロース（英語名：Carboxymethylcellulose）からなる群より選択される１又は２以上を含む、上記［３１］記載の錠剤。
［３３］さらに、滑沢剤を含む、上記［３１］又は［３２］に記載の錠剤。
［３４］滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム及び／又はステアリン酸マグネシウムである、上記［３３］記載の錠剤。
［３５］さらに、クロスポビドン（英語名：Crospovidone）を含む、上記［３１］〜［３４］のいずれか１項に記載の錠剤。
［３６］無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、７０質量部以上の比で含まれる、上記［３１］〜［３５］のいずれか１項に記載の錠剤。
［３７］コーティングを施した、上記［３１］〜［３６］のいずれか１項に記載の錠剤。［３８］上記［３１］〜［３７］のいずれか１項に記載の錠剤の高リン血症の予防剤又は治療剤としての使用。
［３９］医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、医薬上許容され得る担体とを含み、該医薬有効成分を高含有量で含む錠剤。
［４０］医薬上許容され得る担体が、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である、上記［３９］記載の錠剤。
［４１］さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上を含む、上記［３９］又は［４０］に記載の錠剤。
［４２］さらに、滑沢剤を含む、上記［３９］〜［４１］のいずれか１項に記載の錠剤。
［４３］さらに、クロスポビドンを含む、上記［３９］〜［４２］のいずれか１項に記載の錠剤。
［４４］無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、７０質量部以上の比で含まれる、上記［３９］〜［４３］のいずれか１項に記載の錠剤。
［４５］コーティングを施した、上記［３９］〜［４４］のいずれか１項に記載の錠剤。
［４６］上記［３９］〜［４５］のいずれか１項に記載の錠剤の高リン血症の予防剤又は治療剤としての使用。
［４７］第１５改正日本薬局方溶出試験法パドル法で第１５改正日本薬局方溶出試験第２液を試験液とし、回転数を５０回／分とする溶出試験において、溶出時間が３０分におけるクエン酸第二鉄の溶出率が７５％以上である、上記［３０−２］、［３１］〜［３７］、［３９］〜［４５］のいずれか１項に記載の錠剤。
［４８］医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を混合又は造粒する工程を含む、錠剤の製造方法。
［４９］さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加して混合する工程を含む、上記［４８］に記載の製造方法。
［５０］さらに、圧縮成型工程を含む、上記［４８］または［４９］に記載の製造方法。
［５１］さらに、コーティング工程を含む、上記［４８］〜［５０］のいずれか１項に記載の製造方法。
【０００８】
本明細書において、上記［１］〜［１０］、［１２］〜［１７］、［１９］〜［２３］および［３０］の錠剤を錠剤（Ｉ）ともいう。
本明細書において、上記［３０−２］、［３１］〜［３７］、［３９］〜［４５］、［４７］の錠剤を錠剤（ＩＩ）ともいう。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、有効量のクエン酸第二鉄を含有する新しい製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１Ａ】図１Ａは、実施例１Ａ及び２Ａの錠剤について、試験例１Ａの結果を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、実施例３Ａ及び４Ａの錠剤について、試験例１Ａの結果を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、実施例５Ａ及び６Ａの錠剤について、試験例２Ａの結果を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、実施例７Ａ及び８Ａの錠剤について、試験例２Ａの結果を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、試験例３Ａの結果を示す。
【図６Ａ】図６Ａは、試験例４Ａの結果を示す。
【図７Ａ】図７Ａは、試験例８Ａの結果を示す。
【図８Ａ】図８Ａは、試験例９Ａの結果を示す。
【図９Ａ】図９Ａは、試験例１０Ａの結果を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、試験例１３Ｂの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明において使用する定義は以下のとおりである。
本発明において、医薬有効成分として用いられる「クエン酸第二鉄」は、含水物であってもよく、無水物であってもよい。「クエン酸第二鉄」の形態は、特に限定されない。
【００１２】
本発明に用いられるクエン酸第二鉄は、自体公知の方法で製造することが可能であり、例えば、国際公開第２００４／０７４４４号パンフレットに記載された方法、又はこれに準じた方法により製造することができる。
【００１３】
具体的には、例えば、下記工程（ａ）〜（ｆ）を含むことでクエン酸第二鉄を製造することができる。工程（ａ）〜（ｆ）の各条件等については、国際公開第２００４／０７４４４号パンフレットに記載された方法に準じて行えばよい。
（ａ）塩化第二鉄・六水和物を取得すること、
（ｂ）水酸化ナトリウムを、均一なポリ鉄オキソ懸濁液を作成するのに有効な速度及び温度で、塩化第二鉄・六水和物に添加すること、
（ｃ）懸濁液から析出物を単離すること、
（ｄ）結晶性クエン酸を析出物に添加すること、
（ｅ）クエン酸と析出物を加熱することにより第二鉄−クエン酸溶液を形成すること、ならびに
（ｆ）第二鉄−クエン酸溶液に有機溶媒を添加することにより該溶液からクエン酸第二鉄を析出させること。
各工程は、適宜変更しうる。
【００１４】
本発明の錠剤（Ｉ）及び錠剤（ＩＩ）において、無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、好ましくは７０質量部〜９０質量部、さらに好ましくは７０質量部〜８５質量部、特に好ましくは７０質量部〜８０質量部の比で含まれる。
別の態様としては、本発明の錠剤（Ｉ）及び錠剤（ＩＩ）において、無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、好ましくは７０質量部以上、さらに好ましくは８０質量部以上、特に好ましくは８５質量部以上の比で含まれてもよい。
ここで、本明細書において、「素錠」とは、錠剤がコーティング錠である場合は、コーティング前の素錠を意味し、錠剤がコーティングされない場合は、錠剤そのものを意味する。
また、本明細書において、「該医薬有効成分を高含有量で含む」とは、無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、好ましくは７０質量部以上含まれることをいう。本発明によれば、クエン酸第二鉄を高含有量で含む錠剤を提供することができ、その結果、錠剤を小型化すること及び／又は服用する個数を減少させることができ、服用コンプライアンスを向上できる。
「無水物換算量」とは、クエン酸第二鉄の固形物に対応する量である。具体的にはクエン酸第二鉄をカールフィッシャー法により水分を測定し、かかる水分を除いた固形物分のクエン酸第二鉄量をいう。
たとえば、実施例１２Ａの場合、原料として用いたクエン酸第二鉄の質量が１錠あたり５８４．１ｍｇであり、当該質量からカールフィッシャー法により測定した水分８４．１ｍｇを除いた固形物分のクエン酸第二鉄量（すなわち、無水物換算のクエン酸第二鉄量）が５００．０ｍｇである。実施例１２Ａの「クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠」の質量は、１錠あたり、素錠の原料の合計質量６５７．６ｍｇから上記８４．１ｍｇを除いた質量５７３．５ｍｇである。このように、実施例１２Ａの素錠においては、「無水物換算のクエン酸第二鉄」が「クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠」１００質量部に対して、８７．２質量部（５００．０ｍｇ／５７３．５ｍｇ×１００）の比で含まれる。
【００１５】
本発明の錠剤（Ｉ）において、「部分アルファー化デンプン」とは、たとえば、デンプンを水と共に常圧下又は加圧下で加熱して、デンプン粒を部分的にアルファー化したものを乾燥したものである。原料のデンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン等が挙げられ、トウモロコシデンプンが好ましい。本発明の錠剤（Ｉ）に用いる「部分アルファー化デンプン」としては、医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年発行）に記載の部分アルファー化デンプンが好ましい。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「部分アルファー化デンプン」は、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ（日本カラコン製）、ＰＣＳ（旭化成ケミカルズ製）等が挙げられ、Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ（日本カラコン製）が好ましい。
【００１６】
本発明の錠剤（Ｉ）において、クエン酸第二鉄と部分アルファー化デンプンとの質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが、たとえば３質量部〜２０質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが、たとえば３．５質量部以上、５．９質量部以上、又は８．２質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが、たとえば１７．６質量部以下であってもよい。
【００１７】
本発明の錠剤（Ｉ）においては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースを含むことが好ましい。
本発明の錠剤（Ｉ）において、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」は、例えば、第１５改正日本薬局方に規定される低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられるがこれに限定されない。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」は、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、Ｌ−ＨＰＣ（グレード：ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３１、ＬＨ−３２、ＬＨ−Ｂ１、信越化学工業製）等が挙げられ、ＬＨ−１１（信越化学工業製）が好ましい。
【００１８】
本発明の錠剤（Ｉ）において、「結晶セルロース」は、微結晶セルロースを包含する概念である。
本発明の錠剤（Ｉ）において、「結晶セルロース」は、例えば、第１５改正日本薬局方に規定される結晶セルロースが挙げられるがこれに限定されない。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「結晶セルロース」は、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、セオラス（グレード：ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０２、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０２、ＫＧ−８０２、ＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ製）、ＶＩＶＡＰＵＲ（グレード：１０１、１０２、１０５、３０１、３０２、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（グレード：５０Ｍ、９０Ｍ、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製）等が挙げられ、セオラスＫＧ−１０００（旭化成ケミカルズ製）が好ましい。
【００１９】
本発明の錠剤（Ｉ）において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースを用いる場合、クエン酸第二鉄と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースとの質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースが総量として、たとえば５質量部〜２０質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースが総量として、たとえば８質量部以上、又は１０質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースが総量として、たとえば１５質量部以下であってもよい。
【００２０】
本発明の錠剤（Ｉ）においては、トレハロースを含むことが好ましい。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「トレハロース」は、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、トレハロース（グレード：Ｐ、Ｇ、旭化成ケミカルズ製）等が挙げられる。
【００２１】
本発明の錠剤（Ｉ）において、トレハロースを用いる場合、クエン酸第二鉄とトレハロースとの質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、トレハロースが、たとえば２質量部〜１５質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、トレハロースが、たとえば５質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、トレハロースが、たとえば１２質量部以下であってもよい。
【００２２】
本発明の錠剤（Ｉ）においては、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含むことが好ましい。
本発明の錠剤（Ｉ）において、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー」としては、例えば、ポリビニルアルコール ３ｍｏｌに対してポリエチレングリコール １ｍｏｌの比率で構成される、平均分子量約４５０００のグラフトコポリマーが挙げられるがこれに限定されない。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー」は、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（ＢＡＳＦ製）が挙げられ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（ＢＡＳＦ製）が好ましい。
【００２３】
本発明の錠剤（Ｉ）において、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを用いる場合、クエン酸第二鉄とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとの質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、たとえば２質量部〜１５質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、たとえば５質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、たとえば１２質量部以下であってもよい。
【００２４】
本発明の錠剤（Ｉ）においては、必要に応じてさらに上記成分以外の医薬上許容され得る担体も用いることができる。上記成分以外の医薬上許容され得る担体の使用量は特に限定されない。
本発明の錠剤（Ｉ）においては、「医薬上許容され得る担体」としては、医薬製剤の分野で慣用される担体、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が挙げられる。
これらの添加剤を部分アルファー化デンプンと共に、必要に応じて用いることができる。
【００２５】
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「崩壊剤」としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、白糖、デキストリン、デンプン、アルファー化デンプン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク等が挙げられる。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「着色剤」としては、例えば、食用色素（例：食用赤色２号若しくは３号、食用黄色４号若しくは５号等）、β−カロテン等が挙げられる。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
【００２６】
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー」は、前述のとおり、例えば、ポリビニルアルコール ３ｍｏｌに対してポリエチレングリコール １ｍｏｌの比率で構成される、平均分子量約４５０００のグラフトコポリマーが挙げられるがこれに限定されない。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー」は、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（ＢＡＳＦ製）が挙げられ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（ＢＡＳＦ製）が好ましい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、クエン酸第二鉄とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとの質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、たとえば０．０１質量部〜１５質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、たとえば０．１質量部以上、又は０．５質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、たとえば１２質量部以下、又は１０質量部以下であってもよい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、クエン酸第二鉄とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとの質量比として好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、１質量部〜１２質量部であり、さらに好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、１質量部〜１０質量部であり、特に好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、３質量部〜６質量部であり、さらに特に好ましくは、３質量部〜５質量部である。
【００２７】
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」とは、ポリビニルアルコール、アクリル酸、及びメタクリル酸メチルからなる共重合体である。それぞれの重合割合は、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体として結合力を示す割合であれば特に制限されないが、例えばポリビニルアルコールが７５質量％〜８０質量％の範囲内、アクリル酸が２．０質量％〜８．０質量％の範囲内、及びメタクリル酸メチルが１７質量％〜２１質量％の範囲内が適当である。好ましくは、ポリビニルアルコールが７５質量％〜８０質量％の範囲内、アクリル酸が２．５質量％〜７．５質量％の範囲内、及びメタクリル酸メチルが１７．５質量％〜２０質量％の範囲内である。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられるポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の構成成分の一つであるポリビニルアルコールは、例えば、重合度が４００〜６００の範囲内のもの、好ましくは４５０〜５５０の範囲内のもので、けん化度が８５ｍｏｌ％〜９０ｍｏｌ％の範囲内のもの、好ましくは８６ｍｏｌ％〜８９ｍｏｌ％の範囲内のものが適当である。
当該ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の中には、重合度が５００で、けん化度が８６．５ｍｏｌ％〜８９．０ｍｏｌ％の範囲内のポリビニルアルコールと、アクリル酸及びメタクリル酸メチルをそれぞれ８０．０質量％、２．５質量％、１７．５質量％の質量割合で共重合させた市販のＰＯＶＡＣＯＡＴ（大同化成工業製）も含まれる。例えば、ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆが挙げられる。
【００２８】
本発明の錠剤（ＩＩ）において、クエン酸第二鉄とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体との質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が、たとえば０．０１質量部〜１０質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が、たとえば０．１質量部以上、又は０．５質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が、たとえば８質量部以下、又は６質量部以下であってもよい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、クエン酸第二鉄とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体との質量比として好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が、０．１質量部〜５質量部であり、さらに好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が、０．１質量部〜３質量部であり、特に好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が、０．５質量部〜２質量部であり、さらに特に好ましくは、１質量部〜２質量部である。
【００２９】
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」を用いる場合、クエン酸第二鉄と「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」との質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」が、たとえば３質量部〜１５質量部である。
さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」が、たとえば５質量部以上であってもよい。
また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」が、たとえば１２質量部以下であってもよい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」を用いる場合、クエン酸第二鉄と「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」との質量比として好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」が、３質量部〜１０質量部であり、さらに好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」が、４質量部〜７質量部であり、特に好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」が、５質量部〜７質量部である。
【００３０】
本発明の錠剤（ＩＩ）においては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上を含むことが好ましい。
【００３１】
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」は、前述のとおり、例えば、第１５改正日本薬局方に規定される低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられるがこれに限定されない。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」は、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、Ｌ−ＨＰＣ（グレード：ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３１、ＬＨ−３２、ＬＨ−Ｂ１、信越化学工業製）等が挙げられ、ＬＨ−１１（信越化学工業製）が好ましい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合、クエン酸第二鉄と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとの質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、たとえば５質量部〜２０質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、たとえば８質量部以上、又は１０質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、たとえば１５質量部以下であってもよい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合、クエン酸第二鉄と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとの質量比として好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、６質量部〜１６質量部であり、さらに好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、８質量部〜１６質量部であり、特に好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、１０質量部〜１４質量部である。
【００３２】
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「結晶セルロース」は、微結晶セルロースを包含する概念である。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「結晶セルロース」は、例えば、第１５改正日本薬局方に規定される結晶セルロースが挙げられるがこれに限定されない。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「結晶セルロース」は、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、セオラス（グレード：ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０２、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０２、ＫＧ−８０２、ＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ製）、ＶＩＶＡＰＵＲ（グレード：１０１、１０２、１０５、３０１、３０２、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（グレード：５０Ｍ、９０Ｍ、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製）等が挙げられる。
【００３３】
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「カルボキシメチルセルロース」とは、例えば、第１５改正日本薬局方に規定されるカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これに限定されない。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられるカルボキシメチルセルロースは公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、ＮＳ−３００（ニチリン化学工業製）等が挙げられ、ＮＳ−３００（ニチリン化学工業製）が好ましい。
【００３４】
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」を用いる場合、クエン酸第二鉄と「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」との質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」が総量として、たとえば５質量部〜４２質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」が総量として、たとえば８質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」が総量として、たとえば３６質量部以下であってもよい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」を用いる場合、クエン酸第二鉄と「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」との質量比として好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」が総量として、１０質量部〜３５質量部であり、さらに好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」が総量として、２０質量部〜３５質量部であり、特に好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」が総量として、２５質量部〜３２質量部である。
【００３５】
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「クロスポビドン」とは、１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物であり、例えば、医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年発行）に規定されるクロスポビドンが挙げられるが、これに限定されない。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられるクロスポビドンは公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（グレード：ＣＬ、ＣＬ-Ｆ、ＣＬ−ＳＦ、ＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ製）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（グレード：ＸＬ、ＸＬ−１０、ＩＮＦ−１０、ＩＳＰ製）等が挙げられ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ（ＢＡＳＦ製）が好ましい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、クロスポビドンを用いる場合、クエン酸第二鉄とクロスポビドンとの質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、クロスポビドンが、たとえば０．０１質量部〜１０質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、クロスポビドンが、たとえば０．１質量部以上、又は０．５質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、クロスポビドンが、たとえば８質量部以下であってもよい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、クロスポビドンを用いる場合、クエン酸第二鉄とクロスポビドンとの質量比として好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、クロスポビドンが、０．１質量部〜６質量部であり、さらに好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、クロスポビドンが、０．５質量部〜４質量部である。
【００３６】
本発明の錠剤（ＩＩ）においては、必要に応じてさらに上記成分以外の医薬上許容され得る担体も用いることができる。上記成分以外の医薬上許容され得る担体の使用量は特に限定されない。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「医薬上許容され得る担体」としては、医薬製剤の分野で慣用される担体、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が挙げられる。
これらの添加剤をポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体と共に、必要に応じて用いることができる。
【００３７】
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、トレハロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「崩壊剤」としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、白糖、デキストリン、デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク等が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素（例：食用赤色２号若しくは３号、食用黄色４号若しくは５号等）、β−カロテン等が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
【００３８】
本発明の錠剤（ＩＩ）においては、滑沢剤を含むことが好ましい。本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムあるいはステアリン酸カルシウムが好ましい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられるステアリン酸マグネシウムは、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製、日局、植物性）、ステアリン酸マグネシウム（日東化成工業製）、ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ製）等が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられるステアリン酸カルシウムは、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、ステアリン酸カルシウム（太平化学産業製、日局、植物性）、ステアリン酸カルシウム（日東化成工業製）、ステアリン酸カルシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ製）が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、滑沢剤を用いる場合、クエン酸第二鉄と滑沢剤との質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、滑沢剤が、たとえば０．０１質量部〜６質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、滑沢剤が、たとえば０．１質量部以上、又は０．５質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、滑沢剤が、たとえば３質量部以下であってもよい。
【００３９】
本発明の錠剤は、必要に応じて、コーティング剤でコーティングされていてもよい。
「コーティング剤」としては、医薬製剤の分野で慣用されるコーティング剤を用いることができ、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール等が挙げられる。コーティング剤は、必要に応じてマクロゴール類あるいはトリアセチン等の可塑剤、酸化チタン等の遮光剤、タルク等の付着防止剤など他の添加剤と混合してコーティングに使用しても良い。また、必要に応じてマクロゴール類あるいはトリアセチン等の可塑剤、酸化チタン等の遮光剤など他の添加剤と組み合わせたオパドライＩＩ（カラコン社製）などのプレミックスコーティング剤を使用しても良い。
【００４０】
「第１５改正日本薬局方溶出試験第１液」とは、塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬおよび水に溶かして１０００ｍＬとしたものである。
「第１５改正日本薬局方溶出試験第２液」とは、リン酸塩緩衝液ｐＨ６．８（リン酸二水素カリウム３．４０ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとする）１容量に水１容量を加えたものである。
「第１５改正日本薬局方崩壊試験第１液」とは、「第１５改正日本薬局方溶出試験第１液」と同じものである。
本発明の錠剤（Ｉ）及び（ＩＩ）は、第１５改正日本薬局方溶出試験法パドル法で第１５改正日本薬局方溶出試験第２液を試験液とし、回転数を５０回／分とする溶出試験において、溶出時間が３０分におけるクエン酸第二鉄の溶出率は、７０％以上であることが好ましく、７５％以上であることがより好ましい。
第１５改正日本薬局方崩壊試験法で、第１５改正日本薬局方崩壊試験第１液を試験液とする崩壊試験において、本発明の錠剤（Ｉ）及び（ＩＩ）の崩壊時間は、1０分以下が好ましく、５分以下がより好ましい。
【００４１】
本発明の錠剤は、例えば、高リン血症の予防、治療等に使用することができる。
【００４２】
本発明の錠剤の投与対象は、主にヒトであるが、ヒト以外の哺乳動物（例：マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）であってもよい。投与量は、投与対象、疾患、症状、投与ルート等により異なる。
【００４３】
本発明の錠剤の形状は特に限定されず、例えば、円形錠、異形錠(例えば、カプセル型錠剤（楕円形の錠剤））等が挙げられる。
【００４４】
本発明の錠剤の製造方法を次に説明するがこれらに限定されない。
本発明の錠剤（Ｉ）の製造方法は、医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄を部分アルファー化デンプンとともに造粒又は混合する工程を含む。その後、自体公知の方法により圧縮成型することにより、本発明の錠剤を製造することができる。
具体的には、以下の方法が例示される。
１．造粒又は混合工程
クエン酸第二鉄を部分アルファー化デンプンとともに造粒又は混合する。
造粒又は混合方法は特に限定されず、製剤分野において自体公知の方法を用いればよい。造粒の場合は、例えば、流動層造粒等が挙げられる。具体的には、例えば、流動層造粒機等を用いて、精製水に部分アルファー化デンプンを懸濁させた液をクエン酸第二鉄に噴霧しながら造粒することができる。造粒後、乾燥し、乾燥顆粒を得る。得られた乾燥顆粒は、必要により整粒してもよい。また、必要な添加剤を本工程の任意の段階で添加し、造粒又は混合してもよい。
２．圧縮成型工程
得られた造粒物（例えば、顆粒）又は混合物に、滑沢剤を添加し、圧縮成型して、本発明の錠剤を得ることができる。
錠剤の圧縮成型の方法については、特に限定されないが、例えば、ネジ式万能試験機、ロータリー式打錠機等が用いられる。圧縮成型力は、錠剤に十分な強度を与える程度であれば特に限定されないが、引張強度１Ｎ／ｍｍ２以上が好ましく、引張強度２Ｎ／ｍｍ２以上がより好ましい。具体的には、長径１４．８ｍｍ、短径６．８ｍｍのカプセル型の錠剤の場合、錠剤硬度６０Ｎ以上が好ましく、錠剤硬度９０Ｎ以上がより好ましい。
滑沢剤の添加方法は、内部混合法であってもよく、外部滑沢法であってもよい。また、必要な添加剤を本工程の任意の段階で添加してもよい。さらに、打錠後にコーティング剤によりコーティングしてもよい。
【００４５】
本発明の錠剤（Ｉ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、トレハロース、及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーからなる群より選択される１種又は２種以上を含む場合、該成分は任意の段階及び方法で添加してもよいが、好ましい添加方法として、クエン酸第二鉄を部分アルファー化デンプンと共に造粒して得られた顆粒に、添加する方法が挙げられる。
たとえば、本発明の錠剤（Ｉ）が、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む場合、該成分は任意の段階及び方法で添加してもよいが、好ましい添加方法として、クエン酸第二鉄を部分アルファー化デンプンと共に造粒して得られた顆粒に、さらにポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを添加して造粒する方法が挙げられる。
【００４６】
本発明の錠剤（ＩＩ）の製造方法は、医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄をポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とともに造粒又は混合する工程を含む。その後、自体公知の方法により圧縮成型することにより、本発明の錠剤を製造することができる。
具体的には、以下の方法が例示される。
１．造粒又は混合工程
クエン酸第二鉄をポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とともに造粒又は混合する。
造粒又は混合方法は特に限定されず、製剤分野において自体公知の方法を用いればよい。造粒の場合は、例えば、流動層造粒等が挙げられる。具体的には、例えば、流動層造粒機等を用いて、精製水にポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を溶解させた液をクエン酸第二鉄に噴霧しながら造粒することができる。造粒後、乾燥し、乾燥顆粒を得る。得られた乾燥顆粒は、必要により整粒してもよい。また、必要な添加剤を本工程の任意の段階で添加し、造粒又は混合してもよい。
２．圧縮成型工程
得られた造粒物（例えば、顆粒）又は混合物に、滑沢剤を添加し、圧縮成型して、本発明の錠剤を得ることができる。
錠剤の圧縮成型の方法については、特に限定されないが、例えば、ネジ式万能試験機、ロータリー式打錠機等が用いられる。圧縮成型力は、錠剤に十分な強度を与える程度であれば特に限定されないが、引張強度１Ｎ／ｍｍ２以上が好ましく、引張強度１．５Ｎ／ｍｍ２以上がより好ましい。滑沢剤の添加方法は、内部混合法であってもよく、外部滑沢法であってもよい。また、必要な添加剤を本工程の任意の段階で添加してもよい。さらに、打錠後にコーティング剤によりコーティングしてもよい。
【００４７】
本発明の錠剤（ＩＩ）が、結晶セルロースを含む場合、該成分は任意の段階及び方法で添加してもよいが、結晶セルロースの好ましい添加方法として、クエン酸第二鉄をポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体と共に造粒して得られた顆粒に、添加する方法が挙げられる。また、クエン酸第二鉄に結晶セルロースを添加して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体と共に造粒しても良い。
たとえば、本発明の錠剤（ＩＩ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースを含む場合、該成分は任意の段階及び方法で添加してもよいが、好ましい添加方法として、クエン酸第二鉄をポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体と共に造粒して得られた顆粒に、添加する方法が挙げられる。
【００４８】
次の実施例によって本発明の錠剤の製造方法をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。製造するに際し、添加剤の混合順序及び混合条件は適宜変更してもよい。１錠当たりのクエン酸第二鉄の含有量を変更する場合には、クエン酸第二鉄の質量に従って各添加剤の質量も変更し得る。
なお、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢剤として使用した実施例については、ステアリン酸マグネシウムの分量をゼロとみなした。
【実施例】
【００４９】
参考例１−１
部分アルファー化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ、日本カラコン製）をプロペラミキサーにより精製水中に分散し、ハンディーホモミキサーを用いて均一に分散させた後、精製水を加えて濃度が１０質量％の結合液を調製した。
【００５０】
参考例１−２
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ Ｌ、日本曹達製）をプロペラミキサーにより精製水に溶解し、濃度が５質量％の結合液を調製した。
【００５１】
参考例１−３
アルファー化デンプン（アミコール Ｃ、日澱化学製）をプロペラミキサーにより精製水中に分散し、ハンディーホモミキサーを用いて均一に分散させた後、精製水を加えて濃度が５質量％の結合液を調製した。
【００５２】
参考例１−４
部分アルファー化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ、日本カラコン製）をプロペラミキサーにより精製水中に分散し、目開き２５０μｍのステンレスふるいで篩過後、精製水を加えて濃度が１０質量％の結合液を調製した。
【００５３】
実施例１Ａ
クエン酸第二鉄４５０ｇ（無水物換算で３８３．９ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分４〜５ｇの速度で、参考例１−１の結合液１３５ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、「整粒末ａ」を得た。
得られた「整粒末ａ」 ６１８ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧３、４、５又は７．５ｋＮで成型し、それぞれ１２ｍｍφの円形錠を得た。
【００５４】
実施例２Ａ
クエン酸第二鉄４５０ｇ（無水物換算で３８３．９ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄を適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度６０℃で毎分４〜５ｇの速度で、参考例１−２の結合液２７０ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度６０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、「整粒末ｂ」を得た。
得られた「整粒末ｂ」 ６１８ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧５、７又は１０ｋＮで成型し、それぞれ１２ｍｍφの円形錠を得た。
【００５５】
実施例３Ａ
クエン酸第二鉄４５０ｇ（無水物換算で３８３．９ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分４〜５ｇの速度で、参考例１−１の結合液３１５ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、「整粒末ｃ」を得た。
得られた「整粒末ｃ」 ６４２ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧４、５又は７．５ｋＮで成型し、それぞれ１２ｍｍφの円形錠を得た。
【００５６】
実施例４Ａ
クエン酸第二鉄４５０ｇ（無水物換算で３８３．９ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分４〜５ｇの速度で、参考例１−３の結合液６３０ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、「整粒末ｄ」を得た。
得られた「整粒末ｄ」 ６４２ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧３、４又は５ｋＮで成型し、それぞれ１２ｍｍφの円形錠を得た。
【００５７】
試験例１Ａ（成型性試験）
錠剤の各圧縮圧における引張強度（硬度／破断面積）を調べるために、実施例１Ａ〜４Ａで得られた錠剤について、錠剤硬度計（６Ｄ、シュロイニゲル製）により錠剤硬度（Ｎ）を測定し、得られた値を破断面積（錠剤の直径（ｍｍ）×錠剤厚み（ｍｍ））で除して引張強度を算出した。
圧縮圧（ｋＮ）に対して引張強度（Ｎ／ｍｍ２）をプロットした結果を図１Ａ及び２Ａに示す。
【００５８】
実施例５Ａ
実施例１Ａで得た「整粒末ａ」 ６１８ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで引張強度が約２Ｎ／ｍｍ２となるような圧縮圧で成型し、１２ｍｍφの円形錠（１錠あたり部分アルファー化デンプン１８ｍｇ含有）を得た。
【００５９】
実施例６Ａ
実施例２Ａで得た「整粒末ｂ」 ６１８ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで引張強度が約２Ｎ／ｍｍ２となるような圧縮圧で成型し、１２ｍｍφの円形錠（１錠あたりヒドロキシプロピルセルロース１８ｍｇ含有）を得た。
【００６０】
実施例７Ａ
実施例３Ａで得た「整粒末ｃ」 ６４２ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎの条件で引張強度が約２Ｎ／ｍｍ２となるような圧縮圧で成型し、１２ｍｍφの円形錠（１錠あたり部分アルファー化デンプン４２ｍｇ含有）を得た。
【００６１】
実施例８Ａ
実施例４Ａで得た「整粒末ｄ」 ６４２ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで引張強度が約２Ｎ／ｍｍ２となるような圧縮圧で成型し、１２ｍｍφの円形錠（１錠あたりアルファー化デンプン４２ｍｇ含有）を得た。
【００６２】
試験例２Ａ（溶出試験）
実施例５Ａ〜８Ａで得られた錠剤について、表１Ａに示した条件で溶出試験を行い、溶出特性を評価した。
【００６３】
【表１Ａ】
【００６４】
結果を図３Ａ及び４Ａに示す。
【００６５】
実施例９Ａ
クエン酸第二鉄４５０ｇ（無水物換算で３８３．９ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分４〜５ｇの速度で、参考例１−１の結合液２２５ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、「整粒末ｅ」を得た。
得られた「整粒末ｅ」 ６３０ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで引張強度が約２Ｎ／ｍｍ２となるような圧縮圧で成型し、１２ｍｍφの円形錠（１錠あたり部分アルファー化デンプン３０ｍｇ含有）を得た。
【００６６】
実施例１０Ａ
クエン酸第二鉄４５０ｇ（無水物換算で３８３．９ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分４〜５ｇの速度で、参考例１−１の結合液６７５ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、「整粒末ｆ」を得た。
得られた「整粒末ｆ」 ６９０ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで錠剤硬度が約１４０Ｎとなるような圧縮圧で成型し、それぞれ長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍのカプセル型錠剤（１錠あたり部分アルファー化デンプン９０ｍｇ含有）を得た。
【００６７】
実施例１１Ａ
クエン酸第二鉄４５０ｇ（無水物換算で３８３．９ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れクエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分４〜５ｇの速度で、参考例１−１の結合液４５０ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、「整粒末ｇ」 ４８３．９ｇを得た。
得られた「整粒末ｇ」 ４６２ｇ及びステアリン酸マグネシウム４．７６ｇ（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）をターブラーミキサーを用いて２Ｌ容器中で３分間混合し、打錠末を得た。この打錠末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）で錠剤硬度が１４０〜１５０Ｎとなるような圧縮圧で成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍのカプセル型錠剤（１錠あたり部分アルファー化デンプン６０ｍｇ含有）を得た。
【００６８】
実施例１Ａ〜４Ａ、６Ａ、８Ａの錠剤の成分組成を表２Ａに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース又はアルファー化デンプンの質量を表３Ａに示す。
【００６９】
【表２Ａ】
【００７０】
【表３Ａ】
【００７１】
実施例５Ａ、７Ａ、９Ａ〜１１Ａの錠剤の成分組成を表４Ａに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する部分アルファー化デンプンの質量を表５Ａに示す。
【００７２】
【表４Ａ】
【００７３】
【表５Ａ】
【００７４】
試験例３Ａ
実施例５Ａ、７Ａ、９Ａ、１０Ａ、１１Ａで得た錠剤について、試験例２Ａの表１Ａに示した条件で溶出試験を行い、溶出特性を評価した。溶出試験の結果を図５Ａに示す。
【００７５】
実施例１２Ａ
クエン酸第二鉄１９．２７５７ｋｇ（無水物換算で１６．５ｋｇ）を流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、パウレック製）に入れクエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分１７０〜２００ｇの速度で、参考例１−４の結合液１９８００ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒をスクリーンミル（Ｕ２０型、パウレック製）により目開き１１４３μｍのスクリーンで篩過した。
上記操作を３回繰り返した後、混合して、「整粒末ｈ」を得た。
得られた「整粒末ｈ」 ６２．０４４１ｋｇに、ステアリン酸カルシウム１３００．４ｇを添加し、混合し、得られた混合物をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）で錠剤硬度が１５０Ｎ以上となるような圧縮圧で成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤）を得た。
素錠１０．３８ｋｇについて、オパドライＩＩ（日本カラコン製）１７７０ｇ、黄色三二酸化鉄３０ｇ、精製水１０２００ｇを混合して得たコーティング液で自動コーティング機（ＨＣＴ−６０Ｎ、フロイント産業製）によりコーティングし、１錠あたり約３０ｍｇのコーティング層を施した錠剤を得た。
実施例１２Ａの錠剤の成分組成を表６Ａに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する部分アルファー化デンプンの質量を表７Ａに示す。
【００７６】
【表６Ａ】
【００７７】
【表７Ａ】
【００７８】
試験例４Ａ
実施例１２Ａで得られた錠剤（コーティング錠）について、表８Ａに示した条件で溶出試験を行い、溶出特性を評価した。
【００７９】
【表８Ａ】
【００８０】
結果を図６Ａに示す。
【００８１】
実施例１３Ａ
クエン酸第二鉄１７．６６７ｋｇ（無水物換算で１５ｋｇ）を流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、パウレック製）に入れクエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分１２０〜１７０ｇの速度で、参考例１−４の結合液１８０００ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒をスクリーンミル（Ｕ２０型、パウレック製）により目開き８１３μｍのスクリーンで篩過した。
上記操作を２回繰り返した後、混合して、「整粒末ｉ」を得た。
得られた「整粒末ｉ」 ２７．９０２７ｋｇに、ステアリン酸カルシウム６０７．５ｇを添加し、混合し、「打錠末ｊ」を得た。
得られた「打錠末ｊ」 ６６２．４ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたり部分アルファー化デンプン６０ｍｇ含有）を得た。
【００８２】
実施例１４Ａ
実施例１３Ａで得られた「打錠末ｊ」 ７．６１８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製） ０．３４５ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で３分間混合し、「打錠末ｋ」を得た。
この「打錠末ｋ」 ６９２．４ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたり部分アルファー化デンプン６０ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ含有）を得た。
【００８３】
実施例１５Ａ
実施例１３Ａで得られた「打錠末ｊ」 ７．６１８ｇ及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ製） ０．６９０ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で３分間混合し、「打錠末ｌ」を得た。
この「打錠末ｌ」 ７２２．４ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたり部分アルファー化デンプン６０ｍｇ及び結晶セルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【００８４】
実施例１３Ａ〜１５Ａの錠剤の成分組成を表９Ａに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する部分アルファー化デンプンの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び結晶セルロースの質量を表１０Ａに示す。
【００８５】
【表９Ａ】
【００８６】
【表１０Ａ】
【００８７】
試験例５Ａ（成型性試験）
実施例１３Ａ〜１５Ａで得た錠剤について、肉眼による目視検査によりひび割れの有無を確認した。また錠剤硬度計（６Ｄ、シュロイニゲル製）により錠剤硬度を測定した。表１１Ａに成型性試験の結果を示す。
【００８８】
【表１１Ａ】
【００８９】
実施例１６Ａ
クエン酸第二鉄４９７．１ｇ（無水物換算で４２５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分４〜５ｇの速度で、参考例１−１の結合液５１０ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き７１０μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。得られた整粒末１０．３１６８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製） ０．９６ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２１６ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、「打錠末ｍ」を得た。
この「打錠末ｍ」 ７１８．３ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたり部分アルファー化デンプン６０ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【００９０】
参考例２
トレハロース（トレハロースＰ 旭化成ケミカルズ製） ３５ｇ及び部分アルファー化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ、日本カラコン製） ７０ｇをプロペラミキサーにより精製水中に溶解あるいは分散した後、精製水を加えて７００ｇとした。この液を目開き２５０μｍのステンレスふるいで篩過し、結合液を調製した。
【００９１】
実施例１７Ａ
クエン酸第二鉄４３８．６ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分５〜６．５ｇの速度で、参考例２の結合液４５０ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。得られた整粒末１０．７９６８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製） ０．４８ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２１６ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、「打錠末ｎ」を得た。
この「打錠末ｎ」 ７１８．３ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたり部分アルファー化デンプン６０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及びトレハロース３０ｍｇ含有）を得た。
【００９２】
参考例３
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） ３５ｇ及び部分アルファー化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ、日本カラコン製） ７０ｇをプロペラミキサーにより精製水中に溶解あるいは分散した後、精製水を加えて７００ｇとした。この液を目開き２５０μｍのステンレスふるいで篩過し、結合液を調製した。
【００９３】
実施例１８Ａ
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分５〜６ｇの速度で、参考例３の結合液４５０ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。得られた整粒末１５．１２２８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製） ０．６６ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２９７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、「打錠末ｏ」を得た。
この「打錠末ｏ」 ７３０．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたり部分アルファー化デンプン６０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー３０ｍｇ含有）を得た。
【００９４】
参考例４
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製）をプロペラミキサーにより精製水中に溶解させた後、精製水を加えて濃度が１０質量％の結合液を調製した。
【００９５】
実施例１９Ａ
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分５〜６ｇの速度で、参考例１−４の結合液２２５ｇを噴霧し、次いで参考例４の結合液２２５ｇを噴霧して造粒後、さらに給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、「整粒末ｐ」得た。
得られた「整粒末ｐ」 １３．１４８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、「打錠末ｑ」を得た。
この「打錠末ｑ」 ７３０．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたり部分アルファー化デンプン３０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー３０ｍｇ含有）を得た。
【００９６】
実施例１６Ａ〜１９Ａの錠剤の成分組成を表１２Ａに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する部分アルファー化デンプンの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び結晶セルロースの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するトレハロースの質量及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの質量を表１３Ａに示す。
【００９７】
【表１２Ａ】
【００９８】
【表１３Ａ】
【００９９】
試験例６Ａ（成型性試験）
実施例１６Ａ〜１９Ａで得られた錠剤について、実体顕微鏡（ＳＺＨ、オリンパス製）により、倍率１５倍でひび割れの有無を確認した。また、錠剤硬度計（６Ｄ、シュロイニゲル製）により錠剤硬度を測定した。
【０１００】
試験例７Ａ（崩壊試験）
実施例１６Ａ〜１９Ａで得られた錠剤について、表１４Ａに示した条件で崩壊試験を行い、崩壊特性を評価した。
【０１０１】
【表１４Ａ】
【０１０２】
試験例６Ａ及び７Ａの結果を表１５Ａに示す。
【０１０３】
【表１５Ａ】
【０１０４】
実施例２０Ａ
クエン酸第二鉄２３．４７６ｋｇ（無水物換算で２０ｋｇ）を流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、パウレック製）に入れクエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分１７０〜２３０ｇの速度で、参考例１−４の結合液２４０００ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒をスクリーンミル（Ｕ２０型、パウレック製）により目開き１１４３μｍのスクリーンで篩過し、「整粒末ｒ」を得た。
クエン酸第二鉄４６．９５２ｋｇ（無水物換算で４０ｋｇ）を流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、パウレック製）に入れクエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分１３０〜２５０ｇの速度で、参考例１−４の結合液４８０００ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒をスクリーンミル（Ｕ２０型、パウレック製）により目開き１１４３μｍのスクリーンで篩過し、「整粒末ｓ」を得た。
得られた「整粒末ｒ」 ２４．６６１０ｋｇ及び「整粒末ｓ」 ２５．７９７２ｋｇに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製）２３４０ｇを添加し、Ｗ型混合機（Ｗ−２００、徳寿工作所製）で毎分２６回転で２７７秒混合した後、次いでステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）１０５３ｇを加えて、Ｗ型混合機（Ｗ−２００、徳寿工作所製）で毎分２６回転で９２秒混合し、打錠末を得た。
得られた打錠末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）で錠剤硬度が１５０Ｎ以上となるような圧縮圧で成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤）を得た。
【０１０５】
実施例２１Ａ
実施例２０Ａで得た素錠１１．０９１６ｋｇについて、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｍ、信越化学工業製） １０８０ｇ、酸化チタン（Ｔｉｔａｎｉｕｍ（ＩＶ） Ｏｘｉｄｅ ｅｘｔｒａ ｐｕｒｅ、メルク製） ３６０ｇ、タルク（ハイフィラー ＃１７、松村産業製） １８０ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油製） １８０ｇ、精製水１２６００ｇを混合して得たコーティング液で自動コーティング機（ＨＣＴ−６０Ｎ、フロイント産業製）によりコーティングし、１錠あたり約２５ｍｇのコーティング層を施した錠剤を得た。
【０１０６】
実施例２２Ａ
実施例１９Ａで得た「整粒末ｐ」 ３６１．５７ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製） ３３．０ｇをターブラーミキサーを用いて５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ７．４２５ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。この打錠末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）で錠剤硬度が１５０Ｎ以上となるような圧縮圧で成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤）を得た。
【０１０７】
実施例２３Ａ
実施例２２Ａで得た素錠１４６．２ｇについて、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｍ、信越化学工業製） ３０ｇ、酸化チタン（Ｔｉｔａｎｉｕｍ（ＩＶ） Ｏｘｉｄｅ ｅｘｔｒａ
ｐｕｒｅ、メルク製） １０ｇ、タルク（ハイフィラー ＃１７、松村産業製） ５ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油製） ５ｇ、精製水３５０ｇを混合して得たコーティング液で自動コーティング機（ＨＣ−ＬＡＢＯ、フロイント産業製）によりコーティングし、１錠あたり約２５ｍｇのコーティング層を施した錠剤を得た。
実施例２０Ａ〜２３Ａの錠剤の成分組成を表１６Ａに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する部分アルファー化デンプンの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの質量及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び結晶セルロースの質量を表１７Ａに示す。
【０１０８】
【表１６Ａ】
【０１０９】
【表１７Ａ】
【０１１０】
試験例８Ａ
実施例１７Ａ、１８Ａ、２０Ａ、２２Ａで得られた錠剤（素錠）について、表８Ａに示した条件で溶出試験を行い、溶出特性を評価した。
結果を図７Ａに示す。
【０１１１】
試験例９Ａ
実施例２１Ａ、２３Ａで得られた錠剤（コーティング錠）について、表８Ａに示した条件で溶出試験を行い、溶出特性を評価した。
結果を図８Ａに示す。
【０１１２】
試験例１０Ａ
実施例１２Ａで得られた錠剤（コーティング錠）について、表１８Ａに示した条件で溶出試験を行い、溶出特性を評価した。
【０１１３】
【表１８Ａ】
【０１１４】
結果を図９Ａに示す。
【０１１５】
実施例１Ｂ
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ Ｌ、日本曹達製）をプロペラミキサーにより精製水に溶解し、濃度が５質量％の結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液４５０ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１３．８０２８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．３２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２９７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１１６】
実施例２Ｂ
ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業製）をプロペラミキサーにより精製水に溶解し、濃度が５質量％の結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液４５０ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１３．８０２８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．３２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２９７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりヒプロメロース３０ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１１７】
実施例３Ｂ
ポリビニルピロリドン Ｋ３０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０、ＢＡＳＦ製）をプロペラミキサーにより精製水に溶解し、濃度が１０質量％の結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液４５０ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１４．４６２８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．３２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２９７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７３０．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルピロリドン Ｋ３０ ６０ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１１８】
実施例４Ｂ
ポリビニルピロリドン Ｋ９０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０Ｆ、ＢＡＳＦ製）をプロペラミキサーにより精製水に溶解し、濃度が４質量％の結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液５６２．５ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１２．５４８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルピロリドン Ｋ９０ ３０ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１１９】
実施例５Ｂ
アルファー化デンプン（アミコール Ｃ、日澱化学製）をプロペラミキサーにより精製水中に分散し、精製水を加えて濃度が５質量％の結合液を調製した後、目開き２５０μｍのステンレスふるいで篩過した。
クエン酸第二鉄４３８．６ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液４５０ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き７１０μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末９．８３６８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） ０．９６ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２１６ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末６８８．３ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりアルファー化デンプン ３０ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１２０】
実施例６Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製）をプロペラミキサーにより精製水に溶解し、濃度が１５質量％の結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４９７．１ｇ（無水物換算で４２５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液３４０ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き７１０μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１４．１８５６ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．３２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２９７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７１８．３ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー６０ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１２１】
実施例７Ｂ
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製）をプロペラミキサーにより精製水に溶解し、濃度が５質量％の結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液２７０ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１２．３０８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末６８８．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体１８ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１２２】
実施例１Ｂ〜７Ｂの錠剤の成分組成を表１Ｂに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン Ｋ３０及びＫ９０、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーあるいはポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロシキプロピルセルロースの質量を表２Ｂに示す。
【０１２３】
【表１Ｂ】
【０１２４】
【表２Ｂ】
【０１２５】
実施例８Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） ２１．０ｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製） １４．０ｇを精製水３１５．０ｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液２２５ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１２．５４８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー１８ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体１２ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１２６】
実施例９Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） ６．０ｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製） １２．０ｇを精製水２８２．０ｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液２２５ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１２．３０８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末６８８．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー６ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体１２ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１２７】
実施例１０Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） １４．０ｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製） ７．０ｇを精製水３２９．０ｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液２２５ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１２．３０８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末６８８．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー１２ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１２８】
実施例１１Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） ２１．０ｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製） ７．０ｇを精製水３２２．０ｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液２２５ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末３１．０７ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） ３．０ｇをターブラーミキサーを用いて１００ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．６７５ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末６９４．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー１８ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１２９】
実施例１２Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） ２８．０ｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製） ７．０ｇを精製水３１５．０ｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液２２５ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１２．５４８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１３０】
実施例８Ｂ〜１２Ｂの錠剤の成分組成を表３Ｂに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーあるいはポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロシキプロピルセルロースの質量を表４Ｂに示す。
【０１３１】
【表３Ｂ】
【０１３２】
【表４Ｂ】
【０１３３】
試験例１Ｂ（整粒末粗比容）
実施例１Ｂ〜１２Ｂで得られた整粒末について、容量１００ｍＬのステンレス製測定用容器内にあふれるまで流下させた。続いて、容器の上部に堆積した過剰量の整粒末を注意深くすり落とし、整粒末１００ｍＬ分の質量を測定した。
【０１３４】
試験例２Ｂ（成型性試験）
実施例１Ｂ〜１２Ｂで得られた錠剤について、実体顕微鏡（ＳＺＨ、オリンパス製）により、倍率１５倍でひび割れの有無を確認した。また、錠剤硬度計（６Ｄ、シュロイニゲル製）により錠剤硬度を測定した。
【０１３５】
試験例３Ｂ（崩壊試験）
実施例１Ｂ〜１２Ｂで得られた錠剤について、表５Ｂに示した条件で崩壊試験を行い、崩壊特性を評価した。
【０１３６】
【表５Ｂ】
【０１３７】
試験例１Ｂ、２Ｂ及び３Ｂの結果を表６Ｂに示す。
【０１３８】
【表６Ｂ】
【０１３９】
実施例１３Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） １６００ｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製） ４００ｇを精製水２４６６７ｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄１７９２２ｇ（無水物換算で１５０００ｇ）を流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−３０、パウレック製）に入れ、上記結合液１２０００ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。
【０１４０】
実施例１４Ｂ
実施例１３Ｂで得られた整粒末１２．５４８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１４１】
実施例１５Ｂ
実施例１３Ｂで得られた整粒末１３．８０２８ｇ及びカルボキシメチルセルロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業製） １．３２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２９７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ及びカルボキシメチルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１４２】
実施例１６Ｂ
実施例１３Ｂで得られた整粒末２５．０９６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．６８ｇ及び結晶セルロース（セオラス ＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ製） ０．７２ｇをターブラーミキサーを用いて１００ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．５４ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４２ｍｇ及び結晶セルロース１８ｍｇ含有）を得た。
【０１４３】
実施例１７Ｂ
実施例１３Ｂで得られた整粒末２５．０９６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２０ｇ及び結晶セルロース（セオラス ＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ製） １．２０ｇをターブラーミキサーを用いて１００ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．５４ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及び結晶セルロース３０ｍｇ含有）を得た。
【０１４４】
実施例１８Ｂ
実施例１３Ｂで得られた整粒末１２．５４８ｇ及びクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ
ＣＬ、ＢＡＳＦ製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ及びクロスポビドン６０ｍｇ含有）を得た。
【０１４５】
実施例１９Ｂ
実施例１３Ｂで得られた整粒末１２．５４８ｇ及び部分アルファー化でんぷん（Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ、日本カラコン製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ及び部分アルファー化でんぷん ６０ｍｇ含有）を得た。
【０１４６】
実施例２０Ｂ
実施例１３Ｂで得られた整粒末１２．５４８ｇ及びアルファー化でんぷん（ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＰＤ−１、旭化成ケミカルズ製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ及びアルファー化でんぷん ６０ｍｇ含有）を得た。
実施例１４Ｂ〜２０Ｂの錠剤の成分組成を表７Ｂに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロシキプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、クロスポビドン、部分アルファー化でんぷんあるいはアルファー化でんぷんの質量を表８Ｂに示す。
【０１４７】
【表７Ｂ】
【０１４８】
【表８Ｂ】
【０１４９】
試験例４Ｂ（成型性試験）
実施例１４Ｂ〜２０Ｂで得られた錠剤について、実体顕微鏡（ＳＺＨ、オリンパス製）により、倍率１５倍でひび割れの有無を確認した。また、錠剤硬度計（６Ｄ、シュロイニゲル製）により錠剤硬度を測定した。
【０１５０】
試験例５Ｂ（崩壊試験）
実施例１４Ｂ〜２０Ｂで得られた錠剤について、試験例３Ｂと同一の方法で崩壊特性を評価した。
試験例４Ｂ及び５Ｂの結果を表９Ｂに示す。
【０１５１】
【表９Ｂ】
【０１５２】
実施例２１Ｂ
実施例１３Ｂで得られた整粒末１３．８０２８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．３２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で１０分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２９７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ及びステアリン酸カルシウム １３．５ｍｇ含有）を得た。
【０１５３】
実施例２２Ｂ
ステアリン酸カルシウムの代わりにステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を用いた以外は、実施例２１Ｂで示した操作と同じ操作をして、クエン酸第二鉄を含有する素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム １３．５ｍｇ含有）を得た。
【０１５４】
実施例２３Ｂ
ステアリン酸カルシウムの代わりにフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ製）を用いた以外は、実施例２１Ｂで示した操作と同じ操作をして、クエン酸第二鉄を含有する素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム １３．５ｍｇ含有）を得た。
【０１５５】
実施例２４Ｂ
ステアリン酸カルシウムの代わりにステアリン酸（ＮＡＡ−１８０Ｐ−1、日油製）を用いた以外は、実施例２１Ｂで示した操作と同じ操作で圧縮成型したところ、成型後の臼壁面に粉体の付着（バインディング）が認められた。
【０１５６】
実施例２５Ｂ
ステアリン酸カルシウムの代わりにタルク（ハイフィラー ♯１７、松村産業製）を用いた以外は、実施例２１Ｂで示した操作と同じ操作で圧縮成型したところ、成型後の臼壁面に粉体の付着（バインディング）が認められた。
実施例２１Ｂ〜２５Ｂの錠剤の成分組成を表１０Ｂに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロシキプロピルセルロースの質量を表１１Ｂに示す。
【０１５７】
【表１０Ｂ】
【０１５８】
【表１１Ｂ】
【０１５９】
試験例６Ｂ（錠剤排出圧）
実施例２１Ｂ〜２３Ｂで圧縮成型した錠剤を臼から排出する際、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、成型時に使用した杵を用いて、２０ｍｍ／ｍｉｎの速度で臼内の錠剤を押し出し、排出圧を測定した。
【０１６０】
試験例７Ｂ（成型性試験）
実施例２１Ｂ〜２３Ｂで得られた錠剤について、実体顕微鏡（ＳＺＨ、オリンパス製）により、倍率１５倍でひび割れの有無を確認した。また、錠剤硬度計（６Ｄ、シュロイニゲル製）により錠剤硬度を測定した。
【０１６１】
試験例８Ｂ（崩壊試験）
実施例２１Ｂ〜２３Ｂで得られた錠剤について、試験例３Ｂと同一の方法で崩壊特性を評価した。
試験例６Ｂ、７Ｂ及び８Ｂの結果を表１２Ｂに示す。
【０１６２】
【表１２Ｂ】
【０１６３】
実施例２６Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） ８４ｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製） ２１ｇを精製水１２９５ｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄３９８．２ｇ（無水物換算で３２５ｇ）及び結晶セルロース（セオラス ＰＨ−１０２、旭化成ケミカルズ製） ５６．８ｇを転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液２６０ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。
【０１６４】
実施例２７Ｂ
実施例２６Ｂで得られた整粒末２１１．７ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １７．４ｇをターブラーミキサーを用いて２Ｌ容器中で１０分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ３．９４ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。この打錠末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）で打錠圧９００ｋｇｆ／杵で打錠し、長径１４．８ｍｍ、短径６．８ｍｍ、質量４０１．８ｍｇのカプセル型錠剤（１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー１２ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体３ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ含有）を得た。
【０１６５】
実施例２８Ｂ
実施例２６Ｂで得られた整粒末２１１．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １７．４ｇ及びクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製） ２．９ｇをターブラーミキサーを用いて２Ｌ容器中で１０分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ３．９４ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。この打錠末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）で打錠圧９００ｋｇｆ／杵で打錠し、長径１４．８ｍｍ、短径６．８ｍｍ、質量４０６．８ｍｇのカプセル型錠剤（１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー１２ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体３ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及びクロスポビドン５ｍｇ含有）を得た。
【０１６６】
実施例２７Ｂ及び２８Ｂの錠剤の成分組成を表１３Ｂに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロシキプロピルセルロース及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するクロスポビドンの質量を表１４Ｂに示す。
【０１６７】
【表１３Ｂ】
【０１６８】
【表１４Ｂ】
【０１６９】
試験例９Ｂ（成型性試験）
実施例２７Ｂ及び２８Ｂで得られた錠剤について、実体顕微鏡（ＳＺＨ、オリンパス製）により、倍率１５倍でひび割れの有無を確認した。また、錠剤硬度計（６Ｄ、シュロイニゲル製）により錠剤硬度を測定した。
【０１７０】
試験例１０Ｂ（崩壊試験）
実施例２７Ｂ及び２８Ｂで得られた錠剤について、試験例３Ｂと同一の方法で崩壊特性を評価した。
【０１７１】
試験例９Ｂ及び１０Ｂの結果を表１５Ｂに示す。
【０１７２】
【表１５Ｂ】
【０１７３】
実施例２９Ｂで用いる、クエン酸第二鉄の製造方法は以下の通りである。
（ロットＡＷ）
鉄含有析出物形成工程
６３９．５ｋｇ（Ｆｅ３＋として６７．３ｋｇ；１２０５ｍｏｌ）の塩化第二鉄水溶液を反応容器に入れ、１００２ｋｇの精製水で希釈して、４．１質量％のＦｅ３＋を含有する塩化第二鉄水溶液を得た。この塩化第二鉄水溶液を、０〜５℃の液温となるように冷却した。予め０〜５℃の液温に冷却した１４６７．９ｋｇの１０質量％水酸化ナトリウム水溶液を、前記塩化第二鉄水溶液に３．５〜８．０℃の液温を維持しながら１２０分間かけて滴下して、最終ｐＨを９．２２とした。滴下終了後、得られた混合物を３．７〜４．７℃の温度（液温）で１時間撹拌した。ｐＨを測定して、混合物のｐＨが８．０〜１０．０の範囲であることを確認した。
洗浄工程
上記の工程で得られた混合物を濾過しながら、２０００Ｌの精製水で洗浄した。濾別されたフェリハイドライトを主成分とする鉄含有粗析出物（湿固体（１）：６２８．０２ｋｇ）を、１６２７．０ｋｇの精製水中で２５分間撹拌洗浄した。この懸濁液を再度濾過し、フェリハイドライトを主成分とする鉄含有析出物を得た（湿固体（２）：５３０．７５ｋｇ）。
クエン酸第二鉄水溶液形成工程
２８９．３０ｋｇ（１５０６ｍｏｌ）のクエン酸を３８９．０ｋｇの精製水に溶解して、６７８．３ｋｇのクエン酸水溶液を調製した。上記の工程で得られた５３０．７５ｋｇの湿固体（２）と６７８．３ｋｇの前記クエン酸水溶液とを反応容器に入れ、室温（約２５℃）で６９分間、約５０ｒｐｍの撹拌速度でゆっくりと撹拌して混合物を形成させた。次いで、混合物の温度（液温）が８０℃に到達するまで、該混合物の温度（液温）と外部温度との差が０〜１５℃の範囲となるような条件でゆっくりと加熱昇温した。その後、混合物を８０．０〜８１．９℃の液温で１２０分間撹拌して、フェリハイドライトを主成分とする鉄含有析出物を溶解させた。フェリハイドライトを主成分とする鉄含有析出物が溶解したことを確認した後、混合物の液温が２０〜３０℃の範囲となるように該混合物を冷却した。得られた混合物中の不溶物を濾過で除き、クエン酸第二鉄水溶液を得た（１２２６．５ｋｇ）。
クエン酸第二鉄析出工程
２４５３ｋｇのアセトンを反応容器に入れた。上記の工程で得られた６１３．２ｋｇのクエン酸第二鉄水溶液を、４５分間かけて撹拌しながら反応容器中のアセトンに滴下した。滴下終了後、得られた混合物を２４．０〜２４．６℃の液温で４０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、クエン酸第二鉄を含有する析出物を得た（湿固体（３）：４２５．１７ｋｇ）。得られた４２５．１７ｋｇの湿固体（３）を乾燥させて、目的の高純度クエン酸第二鉄を得た（収量：１５４．２１ｋｇ；収率：９１．７％）。
【０１７４】
（ロットＡＸ）：
クエン酸第二鉄（ロットＡＸ）は、ロットＡＷの製造方法と同様の方法で調製した（収量：１５４．６１ｋｇ；収率：９１．９％）。
【０１７５】
実施例２９Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） １．６８０ｋｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製） ０．４２ｋｇを精製水２５．９ｋｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄として、ロットＡＷ及びロットＡＸをそれぞれ１９．１６２４ｋｇずつ混合したもの（計３８．３２４８ｋｇ；無水物換算で３０ｋｇ）、及び結晶セルロース（セオラス ＰＨ−１０２、旭化成ケミカルズ製）３．４５９１ｋｇを流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、パウレック製）に入れ、上記結合液２４．０ｋｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒をスクリーンミル（Ｕ２０型、パウレック製）により目開き１１４３μｍのスクリーンで篩過し、整粒末を得た。
得られた整粒末４１．４０４８ｋｇに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製）３．４２ｋｇ及びクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）０．５７ｋｇを添加し、Ｗ型混合機（ＴＣＷ−１００、徳寿工作所製）で毎分２９回転で３１０秒混合した後、次いでステアリン酸カルシウム（日本薬局方 ステアリン酸カルシウム 植物性、太平化学産業製）０．７７５２ｋｇを加えて、Ｗ型混合機（ＴＣＷ−１００、徳寿工作所製）で毎分２９回転で１０４秒混合し、打錠末を得た。この打錠末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）で打錠圧９５０ｋｇｆ／杵で打錠し、長径１４．８ｍｍ、短径６．８ｍｍ、質量４０５ｍｇのカプセル型の素錠を得た。
得られた素錠１２．１５ｋｇについて、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｍ、信越化学工業製）６００ｇ、酸化チタン（Ｔｉｔａｎｕｉｍ（ＩＶ） Ｏｘｉｄｅ ｅｘｔｒａ ｐｕｒｅ、メルク製）２００ｇ、タルク（ハイフィラー ＃１７、松村産業製） １００ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油製）１００ｇ、精製水７０００ｇを混合して得たコーティング液で自動コーティング機（ＨＣＴ−６０Ｎ、フロイント産業製）によりコーティングし、１錠あたり約１８ｍｇのコーティング層を施した錠剤（１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー１２ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体３ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及びクロスポビドン５ｍｇ含有）を得た。
実施例２９Ｂの錠剤の成分組成を表１６Ｂに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロシキプロピルセルロース及び結晶セルロースの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するクロスポビドンの質量を表１７Ｂに示す。
【０１７６】
【表１６Ｂ】
【０１７７】
【表１７Ｂ】
【０１７８】
実施例３０Ｂで用いる、クエン酸第二鉄の製造方法は以下の通りである。
【０１７９】
（ロットＡＲ）：
鉄含有析出物形成工程
６０．５ｋｇ（Ｆｅ３＋として６．７ｋｇ；１２０．０ｍｏｌ）の塩化第二鉄水溶液を反応容器に入れ、１０２．９ｋｇの精製水で希釈して、４．１質量％のＦｅ３＋を含有する塩化第二鉄水溶液を得た。この塩化第二鉄水溶液を、０〜５℃の液温となるように冷却した。予め０〜５℃の液温に冷却した１３９．４ｋｇの１０質量％水酸化ナトリウム水溶液を、前記塩化第二鉄水溶液に０〜４．２℃の液温を維持しながら１２０分間かけて滴下して、最終ｐＨを９．０５とした。滴下終了後、得られた混合物を１．６〜３．８℃の温度（液温）で１時間撹拌した。ｐＨを測定して、混合物のｐＨが８．０〜１０．０の範囲であることを確認した。
洗浄工程
上記の工程で得られた混合物を濾過しながら、１２０ｋｇの精製水で洗浄した。濾別されたフェリハイドライトを主成分とする鉄含有粗析出物（湿固体（１）：７０．５２ｋｇ）を、１６２．７ｋｇの精製水中で５５分間撹拌洗浄した。この懸濁液を再度濾過し、フェリハイドライトを主成分とする鉄含有析出物を得た（湿固体（２）：５３．２６ｋｇ）。
クエン酸第二鉄水溶液形成工程
２８．９ｋｇ（１５０．５ｍｏｌ）のクエン酸を３８．７４ｋｇの精製水に溶解して、６７．６４ｋｇのクエン酸水溶液を調製した。上記の工程で得られた５３．２６ｋｇの湿固体（２）と６７．６４ｋｇの前記クエン酸水溶液とを反応容器に入れ、室温（約２５℃）で７０分間、約６７ｒｐｍの撹拌速度でゆっくりと撹拌して混合物を形成させた。次いで、混合物の温度（液温）が８０℃に到達するまで、該混合物の温度（液温）と外部温度との差が０〜１５℃の範囲となるような条件でゆっくりと加熱昇温した。その後、混合物を８０．１〜８４．０℃の液温で１２０分間撹拌して、フェリハイドライトを主成分とする鉄含有析出物を溶解させた。フェリハイドライトを主成分とする鉄含有析出物が溶解したことを確認した後、混合物の液温が２０〜３０℃の範囲となるように該混合物を冷却した。得られた混合物中の不溶物を濾過で除き、クエン酸第二鉄水溶液を得た（１１８．０ｋｇ）。
クエン酸第二鉄析出工程
４７１．８ｋｇの９５質量％アセトン（５質量％水を含有するアセトン）を反応容器に入れた。上記の工程で得られた１１８．０ｋｇのクエン酸第二鉄水溶液を、２５分間かけて撹拌しながら反応容器中の９５重量％アセトンに滴下した。滴下終了後、得られた混合物を２１．１〜２２．２℃の液温で４０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、クエン酸第二鉄を含有する析出物を得た（湿固体（３）：７４．０８ｋｇ）。得られた７４．０８ｋｇの湿固体（３）を乾燥させて、目的の高純度クエン酸第二鉄を得た（収量：２５．８６ｋｇ；収率：７８．８６％）。
【０１８０】
（ロットＢＤ）：
ロットＢＤのクエン酸第二鉄は、ロットＡＷの鉄含有析出物形成工程において、「水酸化ナトリウム水溶液を、前記塩化第二鉄水溶液に３．５〜８．０℃の液温を維持しながら１２０分間かけて滴下して、最終ｐＨを９．２２とした」に代えて、「水酸化ナトリウム水溶液を塩化第二鉄水溶液に２．６〜７．５℃の液温を維持しながら１１５分間かけて滴下して、最終ｐＨを９．０９とした」他は、ロットＡＷと同様の方法で調製した（収量：１５６．０９ｋｇ；収率：９２．３％）。
【０１８１】
（ロットＢＥ）：
ロットＢＥのクエン酸第二鉄は、ロットＡＷの鉄含有析出物形成工程において、「水酸化ナトリウム水溶液を、前記塩化第二鉄水溶液に３．５〜８．０℃の液温を維持しながら１２０分間かけて滴下して、最終ｐＨを９．２２とした」に代えて、「水酸化ナトリウム水溶液を塩化第二鉄水溶液に２．４〜８．６℃の液温を維持しながら１６２分間かけて滴下して、最終ｐＨを９．２１とした」他は、ロットＡＷと同様の方法で調製した（収量：１５０．４３ｋｇ；収率：９２．１％）。
【０１８２】
（ロットＢＦ）：
ロットＢＦのクエン酸第二鉄は、ロットＡＷの鉄含有析出物形成工程において、「水酸化ナトリウム水溶液を、前記塩化第二鉄水溶液に３．５〜８．０℃の液温を維持しながら１２０分間かけて滴下して、最終ｐＨを９．２２とした」に代えて、「水酸化ナトリウム水溶液を塩化第二鉄水溶液に２．４〜８．６℃の液温を維持しながら１６２分間かけて滴下して、最終ｐＨを９．２１とした」他は、ロットＡＷと同様の方法で調製した（収量：１５２．３０ｋｇ；収率：９２．８％）。
【０１８３】
実施例３０Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製）１．６８００ｋｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製）０．４２０１ｋｇを精製水２５．９ｋｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄として、ロットＡＲ ９．２５４０ｋｇ、ロットＢＤ ９．４３５２ｋｇ、ロットＢＥ ９．１２１０ｋｇ、及びロットＢＦ ９．１５８５ｋｇを混合したもの計３６．９６８７ｋｇ（無水物換算で３０ｋｇ）、ならびに結晶セルロース（セオラス ＰＨ−１０２、旭化成ケミカルズ製）４．８８０８ｋｇを流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、パウレック製）に入れ、上記結合液２４．０ｋｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒をスクリーンミル（Ｕ２０型、パウレック製）により目開き１１４３μｍのスクリーンで篩過し、整粒末を得た。
得られた整粒末４１．４６７０ｋｇに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製）３．４２００ｋｇ及びクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）０．５７００ｋｇを添加し、Ｗ型混合機（ＴＣＷ−１００、徳寿工作所製）で毎分２９回転で３１０秒混合した後、次いでステアリン酸カルシウム（日本薬局方 ステアリン酸カルシウム 植物性、太平化学産業製）０．７７５２ｋｇを加えて、Ｗ型混合機（ＴＣＷ−１００、徳寿工作所製）で毎分２９回転で１０４秒混合し、打錠末を得た。この打錠末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）で打錠圧１０００ｋｇｆ／杵打錠し、長径１４．８ｍｍ、短径６．８ｍｍ、質量４０５．６ｍｇのカプセル型の素錠を得た。
得られた素錠３２４．３ｇについて、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｍ、信越化学工業製）６０ｇ、酸化チタン（Ｔｉｔａｎｕｉｍ（ＩＶ） Ｏｘｉｄｅ ｅｘｔｒａ ｐｕｒｅ、メルク製）２０ｇ、タルク（ハイフィラー ＃１７、松村産業製）１０ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油製）１０ｇ、精製水７００ｇを混合して得たコーティング液で自動コーティング機（ＨＣ−ＬＡＢＯ、フロイント産業製）によりコーティングし、１錠あたり約１８ｍｇのコーティング層を施した錠剤（１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー１２ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体３ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及びクロスポビドン５ｍｇ含有）を得た。
実施例３０Ｂの錠剤の成分組成を表１８Ｂに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロシキプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及び結晶セルロースの質量、並びにクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するクロスポビドンの質量を表１９Ｂに示す。
【０１８４】
【表１８Ｂ】
【０１８５】
【表１９Ｂ】
【０１８６】
試験例１１Ｂ（成型性試験）
実施例２９Ｂ及び３０Ｂで得られた錠剤（素錠）について、実体顕微鏡（ＳＺＨ、オリンパス製）により、倍率１５倍でひび割れの有無を確認した。また、錠剤硬度計（６Ｄ、シュロイニゲル製）により錠剤硬度を測定した。
【０１８７】
試験例１２Ｂ（崩壊性試験）
実施例２９Ｂ及び３０Ｂで得られた錠剤（素錠及びコーティング錠）について、試験例３Ｂと同一の方法で崩壊特性を評価した。
【０１８８】
試験例１１Ｂ及び１２Ｂの結果を表２０Ｂに示す。
【０１８９】
【表２０Ｂ】
【０１９０】
試験例１３Ｂ
実施例２９Ｂ及び３０Ｂで得られたコーティング錠について、表２１Ｂに示した条件で溶出試験を行い、溶出特性を評価した。
【０１９１】
【表２１Ｂ】
【０１９２】
結果を図１Ｂに示す。
【産業上の利用可能性】
【０１９３】
本発明によれば、クエン酸第二鉄を含有する新たな錠剤を提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬有効成分としてクエン酸第二鉄を含有する錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
クエン酸第二鉄を含有するカプセル剤が高リン血症の治療に有効であることが知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
新しい製剤を提供することを課題とする。クエン酸第二鉄を有効成分として高含量含む錠剤を製造するためには、打錠時の成型性、ならびに錠剤のひび割れ、崩壊性、溶出性等に課題があることが判明した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、鋭意研究した結果、医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、部分アルファー化デンプンとを含む、錠剤、又は、医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、医薬上許容され得る担体とを含み、該医薬有効成分を高含有量で含む錠剤とすることで上記の課題を解決できることを見出した。
本発明者らは、さらに鋭意研究した結果、（１）クエン酸第二鉄、（２）ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、及び（３）ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む錠剤とすることで上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００５】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、部分アルファー化デンプンとを含む、錠剤。
［２］さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースを含む、上記［１］記載の錠剤。
［３］さらに、トレハロースを含む、上記［１］又は［２］に記載の錠剤。
［４］さらに、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む、上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の錠剤。
［５］クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースが総量として５質量部〜２０質量部の比で含まれる、上記［２］〜［４］のいずれか１項に記載の錠剤。
［６］クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、トレハロースが２質量部〜１５質量部の比で含まれる、上記［３］〜［５］のいずれか１項に記載の錠剤。
［７］クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが２質量部〜１５質量部の比で含まれる、上記［４］〜［６］のいずれか１項に記載の錠剤。
［８］無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、７０質量部以上の比で含まれる、上記［１］〜［７］のいずれか１項に記載の錠剤。
［９］クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが３質量部〜２０質量部の比で含まれる、上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の錠剤。
［１０］第１５改正日本薬局方溶出試験法パドル法で第１５改正日本薬局方溶出試験第２液を試験液とし、回転数を５０回／分とする溶出試験において、溶出時間が３０分におけるクエン酸第二鉄の溶出率が７５％以上である、上記［１］〜［９］のいずれか１項に記載の錠剤。
［１１］高リン血症の予防剤又は治療剤である、上記［１］〜［１０］のいずれか１項に記載の錠剤。
［１２］医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、医薬上許容され得る担体とを含み、該医薬有効成分を高含有量で含む錠剤。
［１３］医薬上許容され得る担体のうち１つが、部分アルファー化デンプンである、上記［１２］記載の錠剤。
【０００６】
［１４］無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、７０質量部以上の比で含まれる、上記［１２］又は［１３］に記載の錠剤。
［１５］クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが３質量部〜２０質量部の比で含まれる、上記［１３］又は［１４］に記載の錠剤。
［１６］医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄を含み、第１５改正日本薬局方溶出試験法パドル法で第１５改正日本薬局方溶出試験第２液を試験液とし、回転数を５０回／分とする溶出試験において、溶出時間が３０分におけるクエン酸第二鉄の溶出率が７５％以上である、錠剤。
［１７］第１５改正日本薬局方溶出試験法パドル法で第１５改正日本薬局方溶出試験第２液を試験液とし、回転数を５０回／分とする溶出試験において、溶出時間が３０分におけるクエン酸第二鉄の溶出率が７５％以上である、上記［１２］〜［１５］のいずれか１項に記載の錠剤。
［１８］高リン血症の予防剤又は治療剤である、上記［１２］〜［１７］のいずれか１項に記載の錠剤。
［１９］医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、部分アルファー化デンプンと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含む、錠剤。
［２０］さらに、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む、上記［１９］記載の錠剤。
［２１］無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、７０質量部以上の比で含まれる、上記［１９］又は［２０］に記載の錠剤。
［２２］クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが３質量部〜２０質量部の比で含まれる、上記［１９］〜［２１］のいずれか１項に記載の錠剤。
［２３］コーティングを施した上記[１]〜［１０］、［１２］〜［１７］、［１９］〜［２２］のいずれか１項に記載の錠剤。
［２４］高リン血症の予防剤又は治療剤である、上記［１９］〜［２３］のいずれか１項に記載の錠剤。
［２５］医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、部分アルファー化デンプンを混合又は造粒する工程を含む、錠剤の製造方法。
［２６］さらに、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを添加して混合又は造粒する工程を含む、上記［２５］に記載の製造方法。
［２７］さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加して混合する工程を含む、上記［２５］又は［２６］に記載の製造方法。
［２８］さらに、圧縮成型工程を含む、上記［２５］〜［２７］のいずれか１項に記載の製造方法。
［２９］さらに、コーティング工程を含む、上記［２５］〜［２８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［３０］上記［２５］〜［２９］のいずれか１項に記載の製造方法により製造された錠剤。
【０００７】
［３０−２］（１）クエン酸第二鉄を含み、さらに、（２）ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（英語名：Polyvinylalcohol-polyethylene glycol graft copolymer）及び／又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（英語名：Polyvinyl alcohol-Acrylic acid- Methyl methacrylate copolymer）を含む、錠剤。
［３１］（１）クエン酸第二鉄、（２）ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、及び（３）ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む、錠剤。
［３２］さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（英語名：Low-substituted hydroxypropylcellulose）、結晶セルロース（英語名：Microcrystalline cellulose）及びカルボキシメチルセルロース（英語名：Carboxymethylcellulose）からなる群より選択される１又は２以上を含む、上記［３１］記載の錠剤。
［３３］さらに、滑沢剤を含む、上記［３１］又は［３２］に記載の錠剤。
［３４］滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム及び／又はステアリン酸マグネシウムである、上記［３３］記載の錠剤。
［３５］さらに、クロスポビドン（英語名：Crospovidone）を含む、上記［３１］〜［３４］のいずれか１項に記載の錠剤。
［３６］無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、７０質量部以上の比で含まれる、上記［３１］〜［３５］のいずれか１項に記載の錠剤。
［３７］コーティングを施した、上記［３１］〜［３６］のいずれか１項に記載の錠剤。［３８］上記［３１］〜［３７］のいずれか１項に記載の錠剤の高リン血症の予防剤又は治療剤としての使用。
［３９］医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、医薬上許容され得る担体とを含み、該医薬有効成分を高含有量で含む錠剤。
［４０］医薬上許容され得る担体が、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である、上記［３９］記載の錠剤。
［４１］さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上を含む、上記［３９］又は［４０］に記載の錠剤。
［４２］さらに、滑沢剤を含む、上記［３９］〜［４１］のいずれか１項に記載の錠剤。
［４３］さらに、クロスポビドンを含む、上記［３９］〜［４２］のいずれか１項に記載の錠剤。
［４４］無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、７０質量部以上の比で含まれる、上記［３９］〜［４３］のいずれか１項に記載の錠剤。
［４５］コーティングを施した、上記［３９］〜［４４］のいずれか１項に記載の錠剤。
［４６］上記［３９］〜［４５］のいずれか１項に記載の錠剤の高リン血症の予防剤又は治療剤としての使用。
［４７］第１５改正日本薬局方溶出試験法パドル法で第１５改正日本薬局方溶出試験第２液を試験液とし、回転数を５０回／分とする溶出試験において、溶出時間が３０分におけるクエン酸第二鉄の溶出率が７５％以上である、上記［３０−２］、［３１］〜［３７］、［３９］〜［４５］のいずれか１項に記載の錠剤。
［４８］医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を混合又は造粒する工程を含む、錠剤の製造方法。
［４９］さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加して混合する工程を含む、上記［４８］に記載の製造方法。
［５０］さらに、圧縮成型工程を含む、上記［４８］または［４９］に記載の製造方法。
［５１］さらに、コーティング工程を含む、上記［４８］〜［５０］のいずれか１項に記載の製造方法。
【０００８】
本明細書において、上記［１］〜［１０］、［１２］〜［１７］、［１９］〜［２３］および［３０］の錠剤を錠剤（Ｉ）ともいう。
本明細書において、上記［３０−２］、［３１］〜［３７］、［３９］〜［４５］、［４７］の錠剤を錠剤（ＩＩ）ともいう。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、有効量のクエン酸第二鉄を含有する新しい製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１Ａ】図１Ａは、実施例１Ａ及び２Ａの錠剤について、試験例１Ａの結果を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、実施例３Ａ及び４Ａの錠剤について、試験例１Ａの結果を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、実施例５Ａ及び６Ａの錠剤について、試験例２Ａの結果を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、実施例７Ａ及び８Ａの錠剤について、試験例２Ａの結果を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、試験例３Ａの結果を示す。
【図６Ａ】図６Ａは、試験例４Ａの結果を示す。
【図７Ａ】図７Ａは、試験例８Ａの結果を示す。
【図８Ａ】図８Ａは、試験例９Ａの結果を示す。
【図９Ａ】図９Ａは、試験例１０Ａの結果を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、試験例１３Ｂの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明において使用する定義は以下のとおりである。
本発明において、医薬有効成分として用いられる「クエン酸第二鉄」は、含水物であってもよく、無水物であってもよい。「クエン酸第二鉄」の形態は、特に限定されない。
【００１２】
本発明に用いられるクエン酸第二鉄は、自体公知の方法で製造することが可能であり、例えば、国際公開第２００４／０７４４４号パンフレットに記載された方法、又はこれに準じた方法により製造することができる。
【００１３】
具体的には、例えば、下記工程（ａ）〜（ｆ）を含むことでクエン酸第二鉄を製造することができる。工程（ａ）〜（ｆ）の各条件等については、国際公開第２００４／０７４４４号パンフレットに記載された方法に準じて行えばよい。
（ａ）塩化第二鉄・六水和物を取得すること、
（ｂ）水酸化ナトリウムを、均一なポリ鉄オキソ懸濁液を作成するのに有効な速度及び温度で、塩化第二鉄・六水和物に添加すること、
（ｃ）懸濁液から析出物を単離すること、
（ｄ）結晶性クエン酸を析出物に添加すること、
（ｅ）クエン酸と析出物を加熱することにより第二鉄−クエン酸溶液を形成すること、ならびに
（ｆ）第二鉄−クエン酸溶液に有機溶媒を添加することにより該溶液からクエン酸第二鉄を析出させること。
各工程は、適宜変更しうる。
【００１４】
本発明の錠剤（Ｉ）及び錠剤（ＩＩ）において、無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、好ましくは７０質量部〜９０質量部、さらに好ましくは７０質量部〜８５質量部、特に好ましくは７０質量部〜８０質量部の比で含まれる。
別の態様としては、本発明の錠剤（Ｉ）及び錠剤（ＩＩ）において、無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、好ましくは７０質量部以上、さらに好ましくは８０質量部以上、特に好ましくは８５質量部以上の比で含まれてもよい。
ここで、本明細書において、「素錠」とは、錠剤がコーティング錠である場合は、コーティング前の素錠を意味し、錠剤がコーティングされない場合は、錠剤そのものを意味する。
また、本明細書において、「該医薬有効成分を高含有量で含む」とは、無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、好ましくは７０質量部以上含まれることをいう。本発明によれば、クエン酸第二鉄を高含有量で含む錠剤を提供することができ、その結果、錠剤を小型化すること及び／又は服用する個数を減少させることができ、服用コンプライアンスを向上できる。
「無水物換算量」とは、クエン酸第二鉄の固形物に対応する量である。具体的にはクエン酸第二鉄をカールフィッシャー法により水分を測定し、かかる水分を除いた固形物分のクエン酸第二鉄量をいう。
たとえば、実施例１２Ａの場合、原料として用いたクエン酸第二鉄の質量が１錠あたり５８４．１ｍｇであり、当該質量からカールフィッシャー法により測定した水分８４．１ｍｇを除いた固形物分のクエン酸第二鉄量（すなわち、無水物換算のクエン酸第二鉄量）が５００．０ｍｇである。実施例１２Ａの「クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠」の質量は、１錠あたり、素錠の原料の合計質量６５７．６ｍｇから上記８４．１ｍｇを除いた質量５７３．５ｍｇである。このように、実施例１２Ａの素錠においては、「無水物換算のクエン酸第二鉄」が「クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠」１００質量部に対して、８７．２質量部（５００．０ｍｇ／５７３．５ｍｇ×１００）の比で含まれる。
【００１５】
本発明の錠剤（Ｉ）において、「部分アルファー化デンプン」とは、たとえば、デンプンを水と共に常圧下又は加圧下で加熱して、デンプン粒を部分的にアルファー化したものを乾燥したものである。原料のデンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン等が挙げられ、トウモロコシデンプンが好ましい。本発明の錠剤（Ｉ）に用いる「部分アルファー化デンプン」としては、医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年発行）に記載の部分アルファー化デンプンが好ましい。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「部分アルファー化デンプン」は、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ（日本カラコン製）、ＰＣＳ（旭化成ケミカルズ製）等が挙げられ、Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ（日本カラコン製）が好ましい。
【００１６】
本発明の錠剤（Ｉ）において、クエン酸第二鉄と部分アルファー化デンプンとの質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが、たとえば３質量部〜２０質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが、たとえば３．５質量部以上、５．９質量部以上、又は８．２質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが、たとえば１７．６質量部以下であってもよい。
【００１７】
本発明の錠剤（Ｉ）においては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースを含むことが好ましい。
本発明の錠剤（Ｉ）において、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」は、例えば、第１５改正日本薬局方に規定される低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられるがこれに限定されない。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」は、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、Ｌ−ＨＰＣ（グレード：ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３１、ＬＨ−３２、ＬＨ−Ｂ１、信越化学工業製）等が挙げられ、ＬＨ−１１（信越化学工業製）が好ましい。
【００１８】
本発明の錠剤（Ｉ）において、「結晶セルロース」は、微結晶セルロースを包含する概念である。
本発明の錠剤（Ｉ）において、「結晶セルロース」は、例えば、第１５改正日本薬局方に規定される結晶セルロースが挙げられるがこれに限定されない。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「結晶セルロース」は、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、セオラス（グレード：ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０２、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０２、ＫＧ−８０２、ＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ製）、ＶＩＶＡＰＵＲ（グレード：１０１、１０２、１０５、３０１、３０２、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（グレード：５０Ｍ、９０Ｍ、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製）等が挙げられ、セオラスＫＧ−１０００（旭化成ケミカルズ製）が好ましい。
【００１９】
本発明の錠剤（Ｉ）において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースを用いる場合、クエン酸第二鉄と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースとの質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースが総量として、たとえば５質量部〜２０質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースが総量として、たとえば８質量部以上、又は１０質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースが総量として、たとえば１５質量部以下であってもよい。
【００２０】
本発明の錠剤（Ｉ）においては、トレハロースを含むことが好ましい。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「トレハロース」は、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、トレハロース（グレード：Ｐ、Ｇ、旭化成ケミカルズ製）等が挙げられる。
【００２１】
本発明の錠剤（Ｉ）において、トレハロースを用いる場合、クエン酸第二鉄とトレハロースとの質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、トレハロースが、たとえば２質量部〜１５質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、トレハロースが、たとえば５質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、トレハロースが、たとえば１２質量部以下であってもよい。
【００２２】
本発明の錠剤（Ｉ）においては、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含むことが好ましい。
本発明の錠剤（Ｉ）において、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー」としては、例えば、ポリビニルアルコール ３ｍｏｌに対してポリエチレングリコール １ｍｏｌの比率で構成される、平均分子量約４５０００のグラフトコポリマーが挙げられるがこれに限定されない。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー」は、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（ＢＡＳＦ製）が挙げられ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（ＢＡＳＦ製）が好ましい。
【００２３】
本発明の錠剤（Ｉ）において、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを用いる場合、クエン酸第二鉄とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとの質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、たとえば２質量部〜１５質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、たとえば５質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、たとえば１２質量部以下であってもよい。
【００２４】
本発明の錠剤（Ｉ）においては、必要に応じてさらに上記成分以外の医薬上許容され得る担体も用いることができる。上記成分以外の医薬上許容され得る担体の使用量は特に限定されない。
本発明の錠剤（Ｉ）においては、「医薬上許容され得る担体」としては、医薬製剤の分野で慣用される担体、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が挙げられる。
これらの添加剤を部分アルファー化デンプンと共に、必要に応じて用いることができる。
【００２５】
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「崩壊剤」としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、白糖、デキストリン、デンプン、アルファー化デンプン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク等が挙げられる。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「着色剤」としては、例えば、食用色素（例：食用赤色２号若しくは３号、食用黄色４号若しくは５号等）、β−カロテン等が挙げられる。
本発明の錠剤（Ｉ）において用いられる「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
【００２６】
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー」は、前述のとおり、例えば、ポリビニルアルコール ３ｍｏｌに対してポリエチレングリコール １ｍｏｌの比率で構成される、平均分子量約４５０００のグラフトコポリマーが挙げられるがこれに限定されない。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー」は、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（ＢＡＳＦ製）が挙げられ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（ＢＡＳＦ製）が好ましい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、クエン酸第二鉄とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとの質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、たとえば０．０１質量部〜１５質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、たとえば０．１質量部以上、又は０．５質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、たとえば１２質量部以下、又は１０質量部以下であってもよい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、クエン酸第二鉄とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとの質量比として好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、１質量部〜１２質量部であり、さらに好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、１質量部〜１０質量部であり、特に好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが、３質量部〜６質量部であり、さらに特に好ましくは、３質量部〜５質量部である。
【００２７】
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」とは、ポリビニルアルコール、アクリル酸、及びメタクリル酸メチルからなる共重合体である。それぞれの重合割合は、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体として結合力を示す割合であれば特に制限されないが、例えばポリビニルアルコールが７５質量％〜８０質量％の範囲内、アクリル酸が２．０質量％〜８．０質量％の範囲内、及びメタクリル酸メチルが１７質量％〜２１質量％の範囲内が適当である。好ましくは、ポリビニルアルコールが７５質量％〜８０質量％の範囲内、アクリル酸が２．５質量％〜７．５質量％の範囲内、及びメタクリル酸メチルが１７．５質量％〜２０質量％の範囲内である。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられるポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の構成成分の一つであるポリビニルアルコールは、例えば、重合度が４００〜６００の範囲内のもの、好ましくは４５０〜５５０の範囲内のもので、けん化度が８５ｍｏｌ％〜９０ｍｏｌ％の範囲内のもの、好ましくは８６ｍｏｌ％〜８９ｍｏｌ％の範囲内のものが適当である。
当該ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の中には、重合度が５００で、けん化度が８６．５ｍｏｌ％〜８９．０ｍｏｌ％の範囲内のポリビニルアルコールと、アクリル酸及びメタクリル酸メチルをそれぞれ８０．０質量％、２．５質量％、１７．５質量％の質量割合で共重合させた市販のＰＯＶＡＣＯＡＴ（大同化成工業製）も含まれる。例えば、ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆが挙げられる。
【００２８】
本発明の錠剤（ＩＩ）において、クエン酸第二鉄とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体との質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が、たとえば０．０１質量部〜１０質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が、たとえば０．１質量部以上、又は０．５質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が、たとえば８質量部以下、又は６質量部以下であってもよい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、クエン酸第二鉄とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体との質量比として好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が、０．１質量部〜５質量部であり、さらに好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が、０．１質量部〜３質量部であり、特に好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が、０．５質量部〜２質量部であり、さらに特に好ましくは、１質量部〜２質量部である。
【００２９】
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」を用いる場合、クエン酸第二鉄と「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」との質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」が、たとえば３質量部〜１５質量部である。
さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」が、たとえば５質量部以上であってもよい。
また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」が、たとえば１２質量部以下であってもよい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」を用いる場合、クエン酸第二鉄と「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」との質量比として好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」が、３質量部〜１０質量部であり、さらに好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」が、４質量部〜７質量部であり、特に好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体」が、５質量部〜７質量部である。
【００３０】
本発明の錠剤（ＩＩ）においては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上を含むことが好ましい。
【００３１】
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」は、前述のとおり、例えば、第１５改正日本薬局方に規定される低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられるがこれに限定されない。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」は、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、Ｌ−ＨＰＣ（グレード：ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３１、ＬＨ−３２、ＬＨ−Ｂ１、信越化学工業製）等が挙げられ、ＬＨ−１１（信越化学工業製）が好ましい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合、クエン酸第二鉄と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとの質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、たとえば５質量部〜２０質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、たとえば８質量部以上、又は１０質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、たとえば１５質量部以下であってもよい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合、クエン酸第二鉄と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとの質量比として好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、６質量部〜１６質量部であり、さらに好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、８質量部〜１６質量部であり、特に好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、１０質量部〜１４質量部である。
【００３２】
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「結晶セルロース」は、微結晶セルロースを包含する概念である。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「結晶セルロース」は、例えば、第１５改正日本薬局方に規定される結晶セルロースが挙げられるがこれに限定されない。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「結晶セルロース」は、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、セオラス（グレード：ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０２、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０２、ＫＧ−８０２、ＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ製）、ＶＩＶＡＰＵＲ（グレード：１０１、１０２、１０５、３０１、３０２、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（グレード：５０Ｍ、９０Ｍ、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製）等が挙げられる。
【００３３】
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「カルボキシメチルセルロース」とは、例えば、第１５改正日本薬局方に規定されるカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これに限定されない。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられるカルボキシメチルセルロースは公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、ＮＳ−３００（ニチリン化学工業製）等が挙げられ、ＮＳ−３００（ニチリン化学工業製）が好ましい。
【００３４】
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」を用いる場合、クエン酸第二鉄と「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」との質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」が総量として、たとえば５質量部〜４２質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」が総量として、たとえば８質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」が総量として、たとえば３６質量部以下であってもよい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」を用いる場合、クエン酸第二鉄と「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」との質量比として好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」が総量として、１０質量部〜３５質量部であり、さらに好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」が総量として、２０質量部〜３５質量部であり、特に好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１又は２以上」が総量として、２５質量部〜３２質量部である。
【００３５】
本発明の錠剤（ＩＩ）において、「クロスポビドン」とは、１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物であり、例えば、医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年発行）に規定されるクロスポビドンが挙げられるが、これに限定されない。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられるクロスポビドンは公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（グレード：ＣＬ、ＣＬ-Ｆ、ＣＬ−ＳＦ、ＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ製）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（グレード：ＸＬ、ＸＬ−１０、ＩＮＦ−１０、ＩＳＰ製）等が挙げられ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ（ＢＡＳＦ製）が好ましい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、クロスポビドンを用いる場合、クエン酸第二鉄とクロスポビドンとの質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、クロスポビドンが、たとえば０．０１質量部〜１０質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、クロスポビドンが、たとえば０．１質量部以上、又は０．５質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、クロスポビドンが、たとえば８質量部以下であってもよい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、クロスポビドンを用いる場合、クエン酸第二鉄とクロスポビドンとの質量比として好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、クロスポビドンが、０．１質量部〜６質量部であり、さらに好ましくは、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、クロスポビドンが、０．５質量部〜４質量部である。
【００３６】
本発明の錠剤（ＩＩ）においては、必要に応じてさらに上記成分以外の医薬上許容され得る担体も用いることができる。上記成分以外の医薬上許容され得る担体の使用量は特に限定されない。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「医薬上許容され得る担体」としては、医薬製剤の分野で慣用される担体、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が挙げられる。
これらの添加剤をポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体と共に、必要に応じて用いることができる。
【００３７】
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、トレハロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「崩壊剤」としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、白糖、デキストリン、デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク等が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素（例：食用赤色２号若しくは３号、食用黄色４号若しくは５号等）、β−カロテン等が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
【００３８】
本発明の錠剤（ＩＩ）においては、滑沢剤を含むことが好ましい。本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムあるいはステアリン酸カルシウムが好ましい。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられるステアリン酸マグネシウムは、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製、日局、植物性）、ステアリン酸マグネシウム（日東化成工業製）、ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ製）等が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において用いられるステアリン酸カルシウムは、公知の方法により製造することができるが、市販品を用いてもよい。市販品としては、ステアリン酸カルシウム（太平化学産業製、日局、植物性）、ステアリン酸カルシウム（日東化成工業製）、ステアリン酸カルシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ製）が挙げられる。
本発明の錠剤（ＩＩ）において、滑沢剤を用いる場合、クエン酸第二鉄と滑沢剤との質量比が、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、滑沢剤が、たとえば０．０１質量部〜６質量部である。さらに、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、滑沢剤が、たとえば０．１質量部以上、又は０．５質量部以上であってもよい。また、クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、滑沢剤が、たとえば３質量部以下であってもよい。
【００３９】
本発明の錠剤は、必要に応じて、コーティング剤でコーティングされていてもよい。
「コーティング剤」としては、医薬製剤の分野で慣用されるコーティング剤を用いることができ、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール等が挙げられる。コーティング剤は、必要に応じてマクロゴール類あるいはトリアセチン等の可塑剤、酸化チタン等の遮光剤、タルク等の付着防止剤など他の添加剤と混合してコーティングに使用しても良い。また、必要に応じてマクロゴール類あるいはトリアセチン等の可塑剤、酸化チタン等の遮光剤など他の添加剤と組み合わせたオパドライＩＩ（カラコン社製）などのプレミックスコーティング剤を使用しても良い。
【００４０】
「第１５改正日本薬局方溶出試験第１液」とは、塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬおよび水に溶かして１０００ｍＬとしたものである。
「第１５改正日本薬局方溶出試験第２液」とは、リン酸塩緩衝液ｐＨ６．８（リン酸二水素カリウム３．４０ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとする）１容量に水１容量を加えたものである。
「第１５改正日本薬局方崩壊試験第１液」とは、「第１５改正日本薬局方溶出試験第１液」と同じものである。
本発明の錠剤（Ｉ）及び（ＩＩ）は、第１５改正日本薬局方溶出試験法パドル法で第１５改正日本薬局方溶出試験第２液を試験液とし、回転数を５０回／分とする溶出試験において、溶出時間が３０分におけるクエン酸第二鉄の溶出率は、７０％以上であることが好ましく、７５％以上であることがより好ましい。
第１５改正日本薬局方崩壊試験法で、第１５改正日本薬局方崩壊試験第１液を試験液とする崩壊試験において、本発明の錠剤（Ｉ）及び（ＩＩ）の崩壊時間は、1０分以下が好ましく、５分以下がより好ましい。
【００４１】
本発明の錠剤は、例えば、高リン血症の予防、治療等に使用することができる。
【００４２】
本発明の錠剤の投与対象は、主にヒトであるが、ヒト以外の哺乳動物（例：マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）であってもよい。投与量は、投与対象、疾患、症状、投与ルート等により異なる。
【００４３】
本発明の錠剤の形状は特に限定されず、例えば、円形錠、異形錠(例えば、カプセル型錠剤（楕円形の錠剤））等が挙げられる。
【００４４】
本発明の錠剤の製造方法を次に説明するがこれらに限定されない。
本発明の錠剤（Ｉ）の製造方法は、医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄を部分アルファー化デンプンとともに造粒又は混合する工程を含む。その後、自体公知の方法により圧縮成型することにより、本発明の錠剤を製造することができる。
具体的には、以下の方法が例示される。
１．造粒又は混合工程
クエン酸第二鉄を部分アルファー化デンプンとともに造粒又は混合する。
造粒又は混合方法は特に限定されず、製剤分野において自体公知の方法を用いればよい。造粒の場合は、例えば、流動層造粒等が挙げられる。具体的には、例えば、流動層造粒機等を用いて、精製水に部分アルファー化デンプンを懸濁させた液をクエン酸第二鉄に噴霧しながら造粒することができる。造粒後、乾燥し、乾燥顆粒を得る。得られた乾燥顆粒は、必要により整粒してもよい。また、必要な添加剤を本工程の任意の段階で添加し、造粒又は混合してもよい。
２．圧縮成型工程
得られた造粒物（例えば、顆粒）又は混合物に、滑沢剤を添加し、圧縮成型して、本発明の錠剤を得ることができる。
錠剤の圧縮成型の方法については、特に限定されないが、例えば、ネジ式万能試験機、ロータリー式打錠機等が用いられる。圧縮成型力は、錠剤に十分な強度を与える程度であれば特に限定されないが、引張強度１Ｎ／ｍｍ２以上が好ましく、引張強度２Ｎ／ｍｍ２以上がより好ましい。具体的には、長径１４．８ｍｍ、短径６．８ｍｍのカプセル型の錠剤の場合、錠剤硬度６０Ｎ以上が好ましく、錠剤硬度９０Ｎ以上がより好ましい。
滑沢剤の添加方法は、内部混合法であってもよく、外部滑沢法であってもよい。また、必要な添加剤を本工程の任意の段階で添加してもよい。さらに、打錠後にコーティング剤によりコーティングしてもよい。
【００４５】
本発明の錠剤（Ｉ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、トレハロース、及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーからなる群より選択される１種又は２種以上を含む場合、該成分は任意の段階及び方法で添加してもよいが、好ましい添加方法として、クエン酸第二鉄を部分アルファー化デンプンと共に造粒して得られた顆粒に、添加する方法が挙げられる。
たとえば、本発明の錠剤（Ｉ）が、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む場合、該成分は任意の段階及び方法で添加してもよいが、好ましい添加方法として、クエン酸第二鉄を部分アルファー化デンプンと共に造粒して得られた顆粒に、さらにポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを添加して造粒する方法が挙げられる。
【００４６】
本発明の錠剤（ＩＩ）の製造方法は、医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄をポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とともに造粒又は混合する工程を含む。その後、自体公知の方法により圧縮成型することにより、本発明の錠剤を製造することができる。
具体的には、以下の方法が例示される。
１．造粒又は混合工程
クエン酸第二鉄をポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とともに造粒又は混合する。
造粒又は混合方法は特に限定されず、製剤分野において自体公知の方法を用いればよい。造粒の場合は、例えば、流動層造粒等が挙げられる。具体的には、例えば、流動層造粒機等を用いて、精製水にポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を溶解させた液をクエン酸第二鉄に噴霧しながら造粒することができる。造粒後、乾燥し、乾燥顆粒を得る。得られた乾燥顆粒は、必要により整粒してもよい。また、必要な添加剤を本工程の任意の段階で添加し、造粒又は混合してもよい。
２．圧縮成型工程
得られた造粒物（例えば、顆粒）又は混合物に、滑沢剤を添加し、圧縮成型して、本発明の錠剤を得ることができる。
錠剤の圧縮成型の方法については、特に限定されないが、例えば、ネジ式万能試験機、ロータリー式打錠機等が用いられる。圧縮成型力は、錠剤に十分な強度を与える程度であれば特に限定されないが、引張強度１Ｎ／ｍｍ２以上が好ましく、引張強度１．５Ｎ／ｍｍ２以上がより好ましい。滑沢剤の添加方法は、内部混合法であってもよく、外部滑沢法であってもよい。また、必要な添加剤を本工程の任意の段階で添加してもよい。さらに、打錠後にコーティング剤によりコーティングしてもよい。
【００４７】
本発明の錠剤（ＩＩ）が、結晶セルロースを含む場合、該成分は任意の段階及び方法で添加してもよいが、結晶セルロースの好ましい添加方法として、クエン酸第二鉄をポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体と共に造粒して得られた顆粒に、添加する方法が挙げられる。また、クエン酸第二鉄に結晶セルロースを添加して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体と共に造粒しても良い。
たとえば、本発明の錠剤（ＩＩ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースを含む場合、該成分は任意の段階及び方法で添加してもよいが、好ましい添加方法として、クエン酸第二鉄をポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体と共に造粒して得られた顆粒に、添加する方法が挙げられる。
【００４８】
次の実施例によって本発明の錠剤の製造方法をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。製造するに際し、添加剤の混合順序及び混合条件は適宜変更してもよい。１錠当たりのクエン酸第二鉄の含有量を変更する場合には、クエン酸第二鉄の質量に従って各添加剤の質量も変更し得る。
なお、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢剤として使用した実施例については、ステアリン酸マグネシウムの分量をゼロとみなした。
【実施例】
【００４９】
参考例１−１
部分アルファー化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ、日本カラコン製）をプロペラミキサーにより精製水中に分散し、ハンディーホモミキサーを用いて均一に分散させた後、精製水を加えて濃度が１０質量％の結合液を調製した。
【００５０】
参考例１−２
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ Ｌ、日本曹達製）をプロペラミキサーにより精製水に溶解し、濃度が５質量％の結合液を調製した。
【００５１】
参考例１−３
アルファー化デンプン（アミコール Ｃ、日澱化学製）をプロペラミキサーにより精製水中に分散し、ハンディーホモミキサーを用いて均一に分散させた後、精製水を加えて濃度が５質量％の結合液を調製した。
【００５２】
参考例１−４
部分アルファー化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ、日本カラコン製）をプロペラミキサーにより精製水中に分散し、目開き２５０μｍのステンレスふるいで篩過後、精製水を加えて濃度が１０質量％の結合液を調製した。
【００５３】
実施例１Ａ
クエン酸第二鉄４５０ｇ（無水物換算で３８３．９ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分４〜５ｇの速度で、参考例１−１の結合液１３５ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、「整粒末ａ」を得た。
得られた「整粒末ａ」 ６１８ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧３、４、５又は７．５ｋＮで成型し、それぞれ１２ｍｍφの円形錠を得た。
【００５４】
実施例２Ａ
クエン酸第二鉄４５０ｇ（無水物換算で３８３．９ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄を適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度６０℃で毎分４〜５ｇの速度で、参考例１−２の結合液２７０ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度６０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、「整粒末ｂ」を得た。
得られた「整粒末ｂ」 ６１８ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧５、７又は１０ｋＮで成型し、それぞれ１２ｍｍφの円形錠を得た。
【００５５】
実施例３Ａ
クエン酸第二鉄４５０ｇ（無水物換算で３８３．９ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分４〜５ｇの速度で、参考例１−１の結合液３１５ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、「整粒末ｃ」を得た。
得られた「整粒末ｃ」 ６４２ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧４、５又は７．５ｋＮで成型し、それぞれ１２ｍｍφの円形錠を得た。
【００５６】
実施例４Ａ
クエン酸第二鉄４５０ｇ（無水物換算で３８３．９ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分４〜５ｇの速度で、参考例１−３の結合液６３０ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、「整粒末ｄ」を得た。
得られた「整粒末ｄ」 ６４２ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧３、４又は５ｋＮで成型し、それぞれ１２ｍｍφの円形錠を得た。
【００５７】
試験例１Ａ（成型性試験）
錠剤の各圧縮圧における引張強度（硬度／破断面積）を調べるために、実施例１Ａ〜４Ａで得られた錠剤について、錠剤硬度計（６Ｄ、シュロイニゲル製）により錠剤硬度（Ｎ）を測定し、得られた値を破断面積（錠剤の直径（ｍｍ）×錠剤厚み（ｍｍ））で除して引張強度を算出した。
圧縮圧（ｋＮ）に対して引張強度（Ｎ／ｍｍ２）をプロットした結果を図１Ａ及び２Ａに示す。
【００５８】
実施例５Ａ
実施例１Ａで得た「整粒末ａ」 ６１８ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで引張強度が約２Ｎ／ｍｍ２となるような圧縮圧で成型し、１２ｍｍφの円形錠（１錠あたり部分アルファー化デンプン１８ｍｇ含有）を得た。
【００５９】
実施例６Ａ
実施例２Ａで得た「整粒末ｂ」 ６１８ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで引張強度が約２Ｎ／ｍｍ２となるような圧縮圧で成型し、１２ｍｍφの円形錠（１錠あたりヒドロキシプロピルセルロース１８ｍｇ含有）を得た。
【００６０】
実施例７Ａ
実施例３Ａで得た「整粒末ｃ」 ６４２ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎの条件で引張強度が約２Ｎ／ｍｍ２となるような圧縮圧で成型し、１２ｍｍφの円形錠（１錠あたり部分アルファー化デンプン４２ｍｇ含有）を得た。
【００６１】
実施例８Ａ
実施例４Ａで得た「整粒末ｄ」 ６４２ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで引張強度が約２Ｎ／ｍｍ２となるような圧縮圧で成型し、１２ｍｍφの円形錠（１錠あたりアルファー化デンプン４２ｍｇ含有）を得た。
【００６２】
試験例２Ａ（溶出試験）
実施例５Ａ〜８Ａで得られた錠剤について、表１Ａに示した条件で溶出試験を行い、溶出特性を評価した。
【００６３】
【表１Ａ】
【００６４】
結果を図３Ａ及び４Ａに示す。
【００６５】
実施例９Ａ
クエン酸第二鉄４５０ｇ（無水物換算で３８３．９ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分４〜５ｇの速度で、参考例１−１の結合液２２５ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、「整粒末ｅ」を得た。
得られた「整粒末ｅ」 ６３０ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで引張強度が約２Ｎ／ｍｍ２となるような圧縮圧で成型し、１２ｍｍφの円形錠（１錠あたり部分アルファー化デンプン３０ｍｇ含有）を得た。
【００６６】
実施例１０Ａ
クエン酸第二鉄４５０ｇ（無水物換算で３８３．９ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分４〜５ｇの速度で、参考例１−１の結合液６７５ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、「整粒末ｆ」を得た。
得られた「整粒末ｆ」 ６９０ｍｇについて、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を外部滑沢剤として、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで錠剤硬度が約１４０Ｎとなるような圧縮圧で成型し、それぞれ長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍのカプセル型錠剤（１錠あたり部分アルファー化デンプン９０ｍｇ含有）を得た。
【００６７】
実施例１１Ａ
クエン酸第二鉄４５０ｇ（無水物換算で３８３．９ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れクエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分４〜５ｇの速度で、参考例１−１の結合液４５０ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、「整粒末ｇ」 ４８３．９ｇを得た。
得られた「整粒末ｇ」 ４６２ｇ及びステアリン酸マグネシウム４．７６ｇ（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）をターブラーミキサーを用いて２Ｌ容器中で３分間混合し、打錠末を得た。この打錠末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）で錠剤硬度が１４０〜１５０Ｎとなるような圧縮圧で成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍのカプセル型錠剤（１錠あたり部分アルファー化デンプン６０ｍｇ含有）を得た。
【００６８】
実施例１Ａ〜４Ａ、６Ａ、８Ａの錠剤の成分組成を表２Ａに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース又はアルファー化デンプンの質量を表３Ａに示す。
【００６９】
【表２Ａ】
【００７０】
【表３Ａ】
【００７１】
実施例５Ａ、７Ａ、９Ａ〜１１Ａの錠剤の成分組成を表４Ａに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する部分アルファー化デンプンの質量を表５Ａに示す。
【００７２】
【表４Ａ】
【００７３】
【表５Ａ】
【００７４】
試験例３Ａ
実施例５Ａ、７Ａ、９Ａ、１０Ａ、１１Ａで得た錠剤について、試験例２Ａの表１Ａに示した条件で溶出試験を行い、溶出特性を評価した。溶出試験の結果を図５Ａに示す。
【００７５】
実施例１２Ａ
クエン酸第二鉄１９．２７５７ｋｇ（無水物換算で１６．５ｋｇ）を流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、パウレック製）に入れクエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分１７０〜２００ｇの速度で、参考例１−４の結合液１９８００ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒をスクリーンミル（Ｕ２０型、パウレック製）により目開き１１４３μｍのスクリーンで篩過した。
上記操作を３回繰り返した後、混合して、「整粒末ｈ」を得た。
得られた「整粒末ｈ」 ６２．０４４１ｋｇに、ステアリン酸カルシウム１３００．４ｇを添加し、混合し、得られた混合物をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）で錠剤硬度が１５０Ｎ以上となるような圧縮圧で成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤）を得た。
素錠１０．３８ｋｇについて、オパドライＩＩ（日本カラコン製）１７７０ｇ、黄色三二酸化鉄３０ｇ、精製水１０２００ｇを混合して得たコーティング液で自動コーティング機（ＨＣＴ−６０Ｎ、フロイント産業製）によりコーティングし、１錠あたり約３０ｍｇのコーティング層を施した錠剤を得た。
実施例１２Ａの錠剤の成分組成を表６Ａに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する部分アルファー化デンプンの質量を表７Ａに示す。
【００７６】
【表６Ａ】
【００７７】
【表７Ａ】
【００７８】
試験例４Ａ
実施例１２Ａで得られた錠剤（コーティング錠）について、表８Ａに示した条件で溶出試験を行い、溶出特性を評価した。
【００７９】
【表８Ａ】
【００８０】
結果を図６Ａに示す。
【００８１】
実施例１３Ａ
クエン酸第二鉄１７．６６７ｋｇ（無水物換算で１５ｋｇ）を流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、パウレック製）に入れクエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分１２０〜１７０ｇの速度で、参考例１−４の結合液１８０００ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒をスクリーンミル（Ｕ２０型、パウレック製）により目開き８１３μｍのスクリーンで篩過した。
上記操作を２回繰り返した後、混合して、「整粒末ｉ」を得た。
得られた「整粒末ｉ」 ２７．９０２７ｋｇに、ステアリン酸カルシウム６０７．５ｇを添加し、混合し、「打錠末ｊ」を得た。
得られた「打錠末ｊ」 ６６２．４ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたり部分アルファー化デンプン６０ｍｇ含有）を得た。
【００８２】
実施例１４Ａ
実施例１３Ａで得られた「打錠末ｊ」 ７．６１８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製） ０．３４５ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で３分間混合し、「打錠末ｋ」を得た。
この「打錠末ｋ」 ６９２．４ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたり部分アルファー化デンプン６０ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ含有）を得た。
【００８３】
実施例１５Ａ
実施例１３Ａで得られた「打錠末ｊ」 ７．６１８ｇ及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ製） ０．６９０ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で３分間混合し、「打錠末ｌ」を得た。
この「打錠末ｌ」 ７２２．４ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたり部分アルファー化デンプン６０ｍｇ及び結晶セルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【００８４】
実施例１３Ａ〜１５Ａの錠剤の成分組成を表９Ａに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する部分アルファー化デンプンの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び結晶セルロースの質量を表１０Ａに示す。
【００８５】
【表９Ａ】
【００８６】
【表１０Ａ】
【００８７】
試験例５Ａ（成型性試験）
実施例１３Ａ〜１５Ａで得た錠剤について、肉眼による目視検査によりひび割れの有無を確認した。また錠剤硬度計（６Ｄ、シュロイニゲル製）により錠剤硬度を測定した。表１１Ａに成型性試験の結果を示す。
【００８８】
【表１１Ａ】
【００８９】
実施例１６Ａ
クエン酸第二鉄４９７．１ｇ（無水物換算で４２５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分４〜５ｇの速度で、参考例１−１の結合液５１０ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き７１０μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。得られた整粒末１０．３１６８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製） ０．９６ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２１６ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、「打錠末ｍ」を得た。
この「打錠末ｍ」 ７１８．３ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたり部分アルファー化デンプン６０ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【００９０】
参考例２
トレハロース（トレハロースＰ 旭化成ケミカルズ製） ３５ｇ及び部分アルファー化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ、日本カラコン製） ７０ｇをプロペラミキサーにより精製水中に溶解あるいは分散した後、精製水を加えて７００ｇとした。この液を目開き２５０μｍのステンレスふるいで篩過し、結合液を調製した。
【００９１】
実施例１７Ａ
クエン酸第二鉄４３８．６ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分５〜６．５ｇの速度で、参考例２の結合液４５０ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。得られた整粒末１０．７９６８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製） ０．４８ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２１６ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、「打錠末ｎ」を得た。
この「打錠末ｎ」 ７１８．３ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたり部分アルファー化デンプン６０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及びトレハロース３０ｍｇ含有）を得た。
【００９２】
参考例３
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） ３５ｇ及び部分アルファー化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ、日本カラコン製） ７０ｇをプロペラミキサーにより精製水中に溶解あるいは分散した後、精製水を加えて７００ｇとした。この液を目開き２５０μｍのステンレスふるいで篩過し、結合液を調製した。
【００９３】
実施例１８Ａ
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分５〜６ｇの速度で、参考例３の結合液４５０ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。得られた整粒末１５．１２２８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製） ０．６６ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２９７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、「打錠末ｏ」を得た。
この「打錠末ｏ」 ７３０．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたり部分アルファー化デンプン６０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー３０ｍｇ含有）を得た。
【００９４】
参考例４
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製）をプロペラミキサーにより精製水中に溶解させた後、精製水を加えて濃度が１０質量％の結合液を調製した。
【００９５】
実施例１９Ａ
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、クエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分５〜６ｇの速度で、参考例１−４の結合液２２５ｇを噴霧し、次いで参考例４の結合液２２５ｇを噴霧して造粒後、さらに給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、「整粒末ｐ」得た。
得られた「整粒末ｐ」 １３．１４８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、「打錠末ｑ」を得た。
この「打錠末ｑ」 ７３０．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたり部分アルファー化デンプン３０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー３０ｍｇ含有）を得た。
【００９６】
実施例１６Ａ〜１９Ａの錠剤の成分組成を表１２Ａに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する部分アルファー化デンプンの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び結晶セルロースの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するトレハロースの質量及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの質量を表１３Ａに示す。
【００９７】
【表１２Ａ】
【００９８】
【表１３Ａ】
【００９９】
試験例６Ａ（成型性試験）
実施例１６Ａ〜１９Ａで得られた錠剤について、実体顕微鏡（ＳＺＨ、オリンパス製）により、倍率１５倍でひび割れの有無を確認した。また、錠剤硬度計（６Ｄ、シュロイニゲル製）により錠剤硬度を測定した。
【０１００】
試験例７Ａ（崩壊試験）
実施例１６Ａ〜１９Ａで得られた錠剤について、表１４Ａに示した条件で崩壊試験を行い、崩壊特性を評価した。
【０１０１】
【表１４Ａ】
【０１０２】
試験例６Ａ及び７Ａの結果を表１５Ａに示す。
【０１０３】
【表１５Ａ】
【０１０４】
実施例２０Ａ
クエン酸第二鉄２３．４７６ｋｇ（無水物換算で２０ｋｇ）を流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、パウレック製）に入れクエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分１７０〜２３０ｇの速度で、参考例１−４の結合液２４０００ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒をスクリーンミル（Ｕ２０型、パウレック製）により目開き１１４３μｍのスクリーンで篩過し、「整粒末ｒ」を得た。
クエン酸第二鉄４６．９５２ｋｇ（無水物換算で４０ｋｇ）を流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、パウレック製）に入れクエン酸第二鉄が適度な流動状態となるような風量に設定し、給気温度７０℃で毎分１３０〜２５０ｇの速度で、参考例１−４の結合液４８０００ｇを噴霧し造粒後、次いで給気温度７０℃で乾燥し、乾燥顆粒を得た。得られた乾燥顆粒をスクリーンミル（Ｕ２０型、パウレック製）により目開き１１４３μｍのスクリーンで篩過し、「整粒末ｓ」を得た。
得られた「整粒末ｒ」 ２４．６６１０ｋｇ及び「整粒末ｓ」 ２５．７９７２ｋｇに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製）２３４０ｇを添加し、Ｗ型混合機（Ｗ−２００、徳寿工作所製）で毎分２６回転で２７７秒混合した後、次いでステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）１０５３ｇを加えて、Ｗ型混合機（Ｗ−２００、徳寿工作所製）で毎分２６回転で９２秒混合し、打錠末を得た。
得られた打錠末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）で錠剤硬度が１５０Ｎ以上となるような圧縮圧で成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤）を得た。
【０１０５】
実施例２１Ａ
実施例２０Ａで得た素錠１１．０９１６ｋｇについて、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｍ、信越化学工業製） １０８０ｇ、酸化チタン（Ｔｉｔａｎｉｕｍ（ＩＶ） Ｏｘｉｄｅ ｅｘｔｒａ ｐｕｒｅ、メルク製） ３６０ｇ、タルク（ハイフィラー ＃１７、松村産業製） １８０ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油製） １８０ｇ、精製水１２６００ｇを混合して得たコーティング液で自動コーティング機（ＨＣＴ−６０Ｎ、フロイント産業製）によりコーティングし、１錠あたり約２５ｍｇのコーティング層を施した錠剤を得た。
【０１０６】
実施例２２Ａ
実施例１９Ａで得た「整粒末ｐ」 ３６１．５７ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製） ３３．０ｇをターブラーミキサーを用いて５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ７．４２５ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。この打錠末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）で錠剤硬度が１５０Ｎ以上となるような圧縮圧で成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤）を得た。
【０１０７】
実施例２３Ａ
実施例２２Ａで得た素錠１４６．２ｇについて、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｍ、信越化学工業製） ３０ｇ、酸化チタン（Ｔｉｔａｎｉｕｍ（ＩＶ） Ｏｘｉｄｅ ｅｘｔｒａ
ｐｕｒｅ、メルク製） １０ｇ、タルク（ハイフィラー ＃１７、松村産業製） ５ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油製） ５ｇ、精製水３５０ｇを混合して得たコーティング液で自動コーティング機（ＨＣ−ＬＡＢＯ、フロイント産業製）によりコーティングし、１錠あたり約２５ｍｇのコーティング層を施した錠剤を得た。
実施例２０Ａ〜２３Ａの錠剤の成分組成を表１６Ａに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する部分アルファー化デンプンの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの質量及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び結晶セルロースの質量を表１７Ａに示す。
【０１０８】
【表１６Ａ】
【０１０９】
【表１７Ａ】
【０１１０】
試験例８Ａ
実施例１７Ａ、１８Ａ、２０Ａ、２２Ａで得られた錠剤（素錠）について、表８Ａに示した条件で溶出試験を行い、溶出特性を評価した。
結果を図７Ａに示す。
【０１１１】
試験例９Ａ
実施例２１Ａ、２３Ａで得られた錠剤（コーティング錠）について、表８Ａに示した条件で溶出試験を行い、溶出特性を評価した。
結果を図８Ａに示す。
【０１１２】
試験例１０Ａ
実施例１２Ａで得られた錠剤（コーティング錠）について、表１８Ａに示した条件で溶出試験を行い、溶出特性を評価した。
【０１１３】
【表１８Ａ】
【０１１４】
結果を図９Ａに示す。
【０１１５】
実施例１Ｂ
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ Ｌ、日本曹達製）をプロペラミキサーにより精製水に溶解し、濃度が５質量％の結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液４５０ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１３．８０２８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．３２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２９７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１１６】
実施例２Ｂ
ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業製）をプロペラミキサーにより精製水に溶解し、濃度が５質量％の結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液４５０ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１３．８０２８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．３２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２９７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりヒプロメロース３０ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１１７】
実施例３Ｂ
ポリビニルピロリドン Ｋ３０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０、ＢＡＳＦ製）をプロペラミキサーにより精製水に溶解し、濃度が１０質量％の結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液４５０ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１４．４６２８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．３２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２９７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７３０．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルピロリドン Ｋ３０ ６０ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１１８】
実施例４Ｂ
ポリビニルピロリドン Ｋ９０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０Ｆ、ＢＡＳＦ製）をプロペラミキサーにより精製水に溶解し、濃度が４質量％の結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液５６２．５ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１２．５４８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルピロリドン Ｋ９０ ３０ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１１９】
実施例５Ｂ
アルファー化デンプン（アミコール Ｃ、日澱化学製）をプロペラミキサーにより精製水中に分散し、精製水を加えて濃度が５質量％の結合液を調製した後、目開き２５０μｍのステンレスふるいで篩過した。
クエン酸第二鉄４３８．６ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液４５０ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き７１０μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末９．８３６８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） ０．９６ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２１６ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末６８８．３ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりアルファー化デンプン ３０ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１２０】
実施例６Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製）をプロペラミキサーにより精製水に溶解し、濃度が１５質量％の結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４９７．１ｇ（無水物換算で４２５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液３４０ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き７１０μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１４．１８５６ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．３２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２９７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７１８．３ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー６０ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１２１】
実施例７Ｂ
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製）をプロペラミキサーにより精製水に溶解し、濃度が５質量％の結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液２７０ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１２．３０８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末６８８．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体１８ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１２２】
実施例１Ｂ〜７Ｂの錠剤の成分組成を表１Ｂに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン Ｋ３０及びＫ９０、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーあるいはポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロシキプロピルセルロースの質量を表２Ｂに示す。
【０１２３】
【表１Ｂ】
【０１２４】
【表２Ｂ】
【０１２５】
実施例８Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） ２１．０ｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製） １４．０ｇを精製水３１５．０ｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液２２５ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１２．５４８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー１８ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体１２ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１２６】
実施例９Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） ６．０ｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製） １２．０ｇを精製水２８２．０ｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液２２５ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１２．３０８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末６８８．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー６ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体１２ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１２７】
実施例１０Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） １４．０ｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製） ７．０ｇを精製水３２９．０ｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液２２５ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１２．３０８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末６８８．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー１２ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１２８】
実施例１１Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） ２１．０ｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製） ７．０ｇを精製水３２２．０ｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液２２５ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末３１．０７ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） ３．０ｇをターブラーミキサーを用いて１００ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．６７５ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末６９４．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー１８ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１２９】
実施例１２Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） ２８．０ｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製） ７．０ｇを精製水３１５．０ｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄４４８．１ｇ（無水物換算で３７５ｇ）を転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液２２５ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。該整粒末１２．５４８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１３０】
実施例８Ｂ〜１２Ｂの錠剤の成分組成を表３Ｂに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーあるいはポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロシキプロピルセルロースの質量を表４Ｂに示す。
【０１３１】
【表３Ｂ】
【０１３２】
【表４Ｂ】
【０１３３】
試験例１Ｂ（整粒末粗比容）
実施例１Ｂ〜１２Ｂで得られた整粒末について、容量１００ｍＬのステンレス製測定用容器内にあふれるまで流下させた。続いて、容器の上部に堆積した過剰量の整粒末を注意深くすり落とし、整粒末１００ｍＬ分の質量を測定した。
【０１３４】
試験例２Ｂ（成型性試験）
実施例１Ｂ〜１２Ｂで得られた錠剤について、実体顕微鏡（ＳＺＨ、オリンパス製）により、倍率１５倍でひび割れの有無を確認した。また、錠剤硬度計（６Ｄ、シュロイニゲル製）により錠剤硬度を測定した。
【０１３５】
試験例３Ｂ（崩壊試験）
実施例１Ｂ〜１２Ｂで得られた錠剤について、表５Ｂに示した条件で崩壊試験を行い、崩壊特性を評価した。
【０１３６】
【表５Ｂ】
【０１３７】
試験例１Ｂ、２Ｂ及び３Ｂの結果を表６Ｂに示す。
【０１３８】
【表６Ｂ】
【０１３９】
実施例１３Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） １６００ｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製） ４００ｇを精製水２４６６７ｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄１７９２２ｇ（無水物換算で１５０００ｇ）を流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−３０、パウレック製）に入れ、上記結合液１２０００ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。
【０１４０】
実施例１４Ｂ
実施例１３Ｂで得られた整粒末１２．５４８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１４１】
実施例１５Ｂ
実施例１３Ｂで得られた整粒末１３．８０２８ｇ及びカルボキシメチルセルロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業製） １．３２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２９７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ及びカルボキシメチルセルロース６０ｍｇ含有）を得た。
【０１４２】
実施例１６Ｂ
実施例１３Ｂで得られた整粒末２５．０９６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．６８ｇ及び結晶セルロース（セオラス ＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ製） ０．７２ｇをターブラーミキサーを用いて１００ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．５４ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４２ｍｇ及び結晶セルロース１８ｍｇ含有）を得た。
【０１４３】
実施例１７Ｂ
実施例１３Ｂで得られた整粒末２５．０９６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．２０ｇ及び結晶セルロース（セオラス ＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ製） １．２０ｇをターブラーミキサーを用いて１００ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．５４ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及び結晶セルロース３０ｍｇ含有）を得た。
【０１４４】
実施例１８Ｂ
実施例１３Ｂで得られた整粒末１２．５４８ｇ及びクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ
ＣＬ、ＢＡＳＦ製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ及びクロスポビドン６０ｍｇ含有）を得た。
【０１４５】
実施例１９Ｂ
実施例１３Ｂで得られた整粒末１２．５４８ｇ及び部分アルファー化でんぷん（Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ、日本カラコン製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ及び部分アルファー化でんぷん ６０ｍｇ含有）を得た。
【０１４６】
実施例２０Ｂ
実施例１３Ｂで得られた整粒末１２．５４８ｇ及びアルファー化でんぷん（ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＰＤ−１、旭化成ケミカルズ製） １．２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で５分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ及びアルファー化でんぷん ６０ｍｇ含有）を得た。
実施例１４Ｂ〜２０Ｂの錠剤の成分組成を表７Ｂに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロシキプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、クロスポビドン、部分アルファー化でんぷんあるいはアルファー化でんぷんの質量を表８Ｂに示す。
【０１４７】
【表７Ｂ】
【０１４８】
【表８Ｂ】
【０１４９】
試験例４Ｂ（成型性試験）
実施例１４Ｂ〜２０Ｂで得られた錠剤について、実体顕微鏡（ＳＺＨ、オリンパス製）により、倍率１５倍でひび割れの有無を確認した。また、錠剤硬度計（６Ｄ、シュロイニゲル製）により錠剤硬度を測定した。
【０１５０】
試験例５Ｂ（崩壊試験）
実施例１４Ｂ〜２０Ｂで得られた錠剤について、試験例３Ｂと同一の方法で崩壊特性を評価した。
試験例４Ｂ及び５Ｂの結果を表９Ｂに示す。
【０１５１】
【表９Ｂ】
【０１５２】
実施例２１Ｂ
実施例１３Ｂで得られた整粒末１３．８０２８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １．３２ｇをターブラーミキサーを用いて５０ｍＬ容器中で１０分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ０．２９７ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。得られた打錠末７００．９ｍｇについて、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、圧縮速度２０ｍｍ／ｍｉｎで圧縮圧１０ｋＮで成型し、長径１７．５ｍｍ、短径８ｍｍの素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ及びステアリン酸カルシウム １３．５ｍｇ含有）を得た。
【０１５３】
実施例２２Ｂ
ステアリン酸カルシウムの代わりにステアリン酸マグネシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製）を用いた以外は、実施例２１Ｂで示した操作と同じ操作をして、クエン酸第二鉄を含有する素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム １３．５ｍｇ含有）を得た。
【０１５４】
実施例２３Ｂ
ステアリン酸カルシウムの代わりにフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ製）を用いた以外は、実施例２１Ｂで示した操作と同じ操作をして、クエン酸第二鉄を含有する素錠（カプセル型錠剤、１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー２４ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体６ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｍｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム １３．５ｍｇ含有）を得た。
【０１５５】
実施例２４Ｂ
ステアリン酸カルシウムの代わりにステアリン酸（ＮＡＡ−１８０Ｐ−1、日油製）を用いた以外は、実施例２１Ｂで示した操作と同じ操作で圧縮成型したところ、成型後の臼壁面に粉体の付着（バインディング）が認められた。
【０１５６】
実施例２５Ｂ
ステアリン酸カルシウムの代わりにタルク（ハイフィラー ♯１７、松村産業製）を用いた以外は、実施例２１Ｂで示した操作と同じ操作で圧縮成型したところ、成型後の臼壁面に粉体の付着（バインディング）が認められた。
実施例２１Ｂ〜２５Ｂの錠剤の成分組成を表１０Ｂに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロシキプロピルセルロースの質量を表１１Ｂに示す。
【０１５７】
【表１０Ｂ】
【０１５８】
【表１１Ｂ】
【０１５９】
試験例６Ｂ（錠剤排出圧）
実施例２１Ｂ〜２３Ｂで圧縮成型した錠剤を臼から排出する際、５０ｋＮ ネジ式万能試験機（ＳＣ−５０ＨＪ、東京試験機製）により、成型時に使用した杵を用いて、２０ｍｍ／ｍｉｎの速度で臼内の錠剤を押し出し、排出圧を測定した。
【０１６０】
試験例７Ｂ（成型性試験）
実施例２１Ｂ〜２３Ｂで得られた錠剤について、実体顕微鏡（ＳＺＨ、オリンパス製）により、倍率１５倍でひび割れの有無を確認した。また、錠剤硬度計（６Ｄ、シュロイニゲル製）により錠剤硬度を測定した。
【０１６１】
試験例８Ｂ（崩壊試験）
実施例２１Ｂ〜２３Ｂで得られた錠剤について、試験例３Ｂと同一の方法で崩壊特性を評価した。
試験例６Ｂ、７Ｂ及び８Ｂの結果を表１２Ｂに示す。
【０１６２】
【表１２Ｂ】
【０１６３】
実施例２６Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） ８４ｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製） ２１ｇを精製水１２９５ｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄３９８．２ｇ（無水物換算で３２５ｇ）及び結晶セルロース（セオラス ＰＨ−１０２、旭化成ケミカルズ製） ５６．８ｇを転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）に入れ、上記結合液２６０ｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を目開き５００μｍのステンレス篩で篩過し、整粒末を得た。
【０１６４】
実施例２７Ｂ
実施例２６Ｂで得られた整粒末２１１．７ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １７．４ｇをターブラーミキサーを用いて２Ｌ容器中で１０分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ３．９４ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。この打錠末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）で打錠圧９００ｋｇｆ／杵で打錠し、長径１４．８ｍｍ、短径６．８ｍｍ、質量４０１．８ｍｇのカプセル型錠剤（１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー１２ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体３ｍｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ含有）を得た。
【０１６５】
実施例２８Ｂ
実施例２６Ｂで得られた整粒末２１１．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１、信越化学工業製） １７．４ｇ及びクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製） ２．９ｇをターブラーミキサーを用いて２Ｌ容器中で１０分間混合した後、さらにステアリン酸カルシウム（日本薬局方 植物性、太平化学産業製） ３．９４ｇを加えてターブラーミキサーで３分間混合し、打錠末を得た。この打錠末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）で打錠圧９００ｋｇｆ／杵で打錠し、長径１４．８ｍｍ、短径６．８ｍｍ、質量４０６．８ｍｇのカプセル型錠剤（１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー１２ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体３ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及びクロスポビドン５ｍｇ含有）を得た。
【０１６６】
実施例２７Ｂ及び２８Ｂの錠剤の成分組成を表１３Ｂに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロシキプロピルセルロース及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するクロスポビドンの質量を表１４Ｂに示す。
【０１６７】
【表１３Ｂ】
【０１６８】
【表１４Ｂ】
【０１６９】
試験例９Ｂ（成型性試験）
実施例２７Ｂ及び２８Ｂで得られた錠剤について、実体顕微鏡（ＳＺＨ、オリンパス製）により、倍率１５倍でひび割れの有無を確認した。また、錠剤硬度計（６Ｄ、シュロイニゲル製）により錠剤硬度を測定した。
【０１７０】
試験例１０Ｂ（崩壊試験）
実施例２７Ｂ及び２８Ｂで得られた錠剤について、試験例３Ｂと同一の方法で崩壊特性を評価した。
【０１７１】
試験例９Ｂ及び１０Ｂの結果を表１５Ｂに示す。
【０１７２】
【表１５Ｂ】
【０１７３】
実施例２９Ｂで用いる、クエン酸第二鉄の製造方法は以下の通りである。
（ロットＡＷ）
鉄含有析出物形成工程
６３９．５ｋｇ（Ｆｅ３＋として６７．３ｋｇ；１２０５ｍｏｌ）の塩化第二鉄水溶液を反応容器に入れ、１００２ｋｇの精製水で希釈して、４．１質量％のＦｅ３＋を含有する塩化第二鉄水溶液を得た。この塩化第二鉄水溶液を、０〜５℃の液温となるように冷却した。予め０〜５℃の液温に冷却した１４６７．９ｋｇの１０質量％水酸化ナトリウム水溶液を、前記塩化第二鉄水溶液に３．５〜８．０℃の液温を維持しながら１２０分間かけて滴下して、最終ｐＨを９．２２とした。滴下終了後、得られた混合物を３．７〜４．７℃の温度（液温）で１時間撹拌した。ｐＨを測定して、混合物のｐＨが８．０〜１０．０の範囲であることを確認した。
洗浄工程
上記の工程で得られた混合物を濾過しながら、２０００Ｌの精製水で洗浄した。濾別されたフェリハイドライトを主成分とする鉄含有粗析出物（湿固体（１）：６２８．０２ｋｇ）を、１６２７．０ｋｇの精製水中で２５分間撹拌洗浄した。この懸濁液を再度濾過し、フェリハイドライトを主成分とする鉄含有析出物を得た（湿固体（２）：５３０．７５ｋｇ）。
クエン酸第二鉄水溶液形成工程
２８９．３０ｋｇ（１５０６ｍｏｌ）のクエン酸を３８９．０ｋｇの精製水に溶解して、６７８．３ｋｇのクエン酸水溶液を調製した。上記の工程で得られた５３０．７５ｋｇの湿固体（２）と６７８．３ｋｇの前記クエン酸水溶液とを反応容器に入れ、室温（約２５℃）で６９分間、約５０ｒｐｍの撹拌速度でゆっくりと撹拌して混合物を形成させた。次いで、混合物の温度（液温）が８０℃に到達するまで、該混合物の温度（液温）と外部温度との差が０〜１５℃の範囲となるような条件でゆっくりと加熱昇温した。その後、混合物を８０．０〜８１．９℃の液温で１２０分間撹拌して、フェリハイドライトを主成分とする鉄含有析出物を溶解させた。フェリハイドライトを主成分とする鉄含有析出物が溶解したことを確認した後、混合物の液温が２０〜３０℃の範囲となるように該混合物を冷却した。得られた混合物中の不溶物を濾過で除き、クエン酸第二鉄水溶液を得た（１２２６．５ｋｇ）。
クエン酸第二鉄析出工程
２４５３ｋｇのアセトンを反応容器に入れた。上記の工程で得られた６１３．２ｋｇのクエン酸第二鉄水溶液を、４５分間かけて撹拌しながら反応容器中のアセトンに滴下した。滴下終了後、得られた混合物を２４．０〜２４．６℃の液温で４０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、クエン酸第二鉄を含有する析出物を得た（湿固体（３）：４２５．１７ｋｇ）。得られた４２５．１７ｋｇの湿固体（３）を乾燥させて、目的の高純度クエン酸第二鉄を得た（収量：１５４．２１ｋｇ；収率：９１．７％）。
【０１７４】
（ロットＡＸ）：
クエン酸第二鉄（ロットＡＸ）は、ロットＡＷの製造方法と同様の方法で調製した（収量：１５４．６１ｋｇ；収率：９１．９％）。
【０１７５】
実施例２９Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製） １．６８０ｋｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製） ０．４２ｋｇを精製水２５．９ｋｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄として、ロットＡＷ及びロットＡＸをそれぞれ１９．１６２４ｋｇずつ混合したもの（計３８．３２４８ｋｇ；無水物換算で３０ｋｇ）、及び結晶セルロース（セオラス ＰＨ−１０２、旭化成ケミカルズ製）３．４５９１ｋｇを流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、パウレック製）に入れ、上記結合液２４．０ｋｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒をスクリーンミル（Ｕ２０型、パウレック製）により目開き１１４３μｍのスクリーンで篩過し、整粒末を得た。
得られた整粒末４１．４０４８ｋｇに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製）３．４２ｋｇ及びクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）０．５７ｋｇを添加し、Ｗ型混合機（ＴＣＷ−１００、徳寿工作所製）で毎分２９回転で３１０秒混合した後、次いでステアリン酸カルシウム（日本薬局方 ステアリン酸カルシウム 植物性、太平化学産業製）０．７７５２ｋｇを加えて、Ｗ型混合機（ＴＣＷ−１００、徳寿工作所製）で毎分２９回転で１０４秒混合し、打錠末を得た。この打錠末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）で打錠圧９５０ｋｇｆ／杵で打錠し、長径１４．８ｍｍ、短径６．８ｍｍ、質量４０５ｍｇのカプセル型の素錠を得た。
得られた素錠１２．１５ｋｇについて、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｍ、信越化学工業製）６００ｇ、酸化チタン（Ｔｉｔａｎｕｉｍ（ＩＶ） Ｏｘｉｄｅ ｅｘｔｒａ ｐｕｒｅ、メルク製）２００ｇ、タルク（ハイフィラー ＃１７、松村産業製） １００ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油製）１００ｇ、精製水７０００ｇを混合して得たコーティング液で自動コーティング機（ＨＣＴ−６０Ｎ、フロイント産業製）によりコーティングし、１錠あたり約１８ｍｇのコーティング層を施した錠剤（１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー１２ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体３ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及びクロスポビドン５ｍｇ含有）を得た。
実施例２９Ｂの錠剤の成分組成を表１６Ｂに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロシキプロピルセルロース及び結晶セルロースの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するクロスポビドンの質量を表１７Ｂに示す。
【０１７６】
【表１６Ｂ】
【０１７７】
【表１７Ｂ】
【０１７８】
実施例３０Ｂで用いる、クエン酸第二鉄の製造方法は以下の通りである。
【０１７９】
（ロットＡＲ）：
鉄含有析出物形成工程
６０．５ｋｇ（Ｆｅ３＋として６．７ｋｇ；１２０．０ｍｏｌ）の塩化第二鉄水溶液を反応容器に入れ、１０２．９ｋｇの精製水で希釈して、４．１質量％のＦｅ３＋を含有する塩化第二鉄水溶液を得た。この塩化第二鉄水溶液を、０〜５℃の液温となるように冷却した。予め０〜５℃の液温に冷却した１３９．４ｋｇの１０質量％水酸化ナトリウム水溶液を、前記塩化第二鉄水溶液に０〜４．２℃の液温を維持しながら１２０分間かけて滴下して、最終ｐＨを９．０５とした。滴下終了後、得られた混合物を１．６〜３．８℃の温度（液温）で１時間撹拌した。ｐＨを測定して、混合物のｐＨが８．０〜１０．０の範囲であることを確認した。
洗浄工程
上記の工程で得られた混合物を濾過しながら、１２０ｋｇの精製水で洗浄した。濾別されたフェリハイドライトを主成分とする鉄含有粗析出物（湿固体（１）：７０．５２ｋｇ）を、１６２．７ｋｇの精製水中で５５分間撹拌洗浄した。この懸濁液を再度濾過し、フェリハイドライトを主成分とする鉄含有析出物を得た（湿固体（２）：５３．２６ｋｇ）。
クエン酸第二鉄水溶液形成工程
２８．９ｋｇ（１５０．５ｍｏｌ）のクエン酸を３８．７４ｋｇの精製水に溶解して、６７．６４ｋｇのクエン酸水溶液を調製した。上記の工程で得られた５３．２６ｋｇの湿固体（２）と６７．６４ｋｇの前記クエン酸水溶液とを反応容器に入れ、室温（約２５℃）で７０分間、約６７ｒｐｍの撹拌速度でゆっくりと撹拌して混合物を形成させた。次いで、混合物の温度（液温）が８０℃に到達するまで、該混合物の温度（液温）と外部温度との差が０〜１５℃の範囲となるような条件でゆっくりと加熱昇温した。その後、混合物を８０．１〜８４．０℃の液温で１２０分間撹拌して、フェリハイドライトを主成分とする鉄含有析出物を溶解させた。フェリハイドライトを主成分とする鉄含有析出物が溶解したことを確認した後、混合物の液温が２０〜３０℃の範囲となるように該混合物を冷却した。得られた混合物中の不溶物を濾過で除き、クエン酸第二鉄水溶液を得た（１１８．０ｋｇ）。
クエン酸第二鉄析出工程
４７１．８ｋｇの９５質量％アセトン（５質量％水を含有するアセトン）を反応容器に入れた。上記の工程で得られた１１８．０ｋｇのクエン酸第二鉄水溶液を、２５分間かけて撹拌しながら反応容器中の９５重量％アセトンに滴下した。滴下終了後、得られた混合物を２１．１〜２２．２℃の液温で４０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、クエン酸第二鉄を含有する析出物を得た（湿固体（３）：７４．０８ｋｇ）。得られた７４．０８ｋｇの湿固体（３）を乾燥させて、目的の高純度クエン酸第二鉄を得た（収量：２５．８６ｋｇ；収率：７８．８６％）。
【０１８０】
（ロットＢＤ）：
ロットＢＤのクエン酸第二鉄は、ロットＡＷの鉄含有析出物形成工程において、「水酸化ナトリウム水溶液を、前記塩化第二鉄水溶液に３．５〜８．０℃の液温を維持しながら１２０分間かけて滴下して、最終ｐＨを９．２２とした」に代えて、「水酸化ナトリウム水溶液を塩化第二鉄水溶液に２．６〜７．５℃の液温を維持しながら１１５分間かけて滴下して、最終ｐＨを９．０９とした」他は、ロットＡＷと同様の方法で調製した（収量：１５６．０９ｋｇ；収率：９２．３％）。
【０１８１】
（ロットＢＥ）：
ロットＢＥのクエン酸第二鉄は、ロットＡＷの鉄含有析出物形成工程において、「水酸化ナトリウム水溶液を、前記塩化第二鉄水溶液に３．５〜８．０℃の液温を維持しながら１２０分間かけて滴下して、最終ｐＨを９．２２とした」に代えて、「水酸化ナトリウム水溶液を塩化第二鉄水溶液に２．４〜８．６℃の液温を維持しながら１６２分間かけて滴下して、最終ｐＨを９．２１とした」他は、ロットＡＷと同様の方法で調製した（収量：１５０．４３ｋｇ；収率：９２．１％）。
【０１８２】
（ロットＢＦ）：
ロットＢＦのクエン酸第二鉄は、ロットＡＷの鉄含有析出物形成工程において、「水酸化ナトリウム水溶液を、前記塩化第二鉄水溶液に３．５〜８．０℃の液温を維持しながら１２０分間かけて滴下して、最終ｐＨを９．２２とした」に代えて、「水酸化ナトリウム水溶液を塩化第二鉄水溶液に２．４〜８．６℃の液温を維持しながら１６２分間かけて滴下して、最終ｐＨを９．２１とした」他は、ロットＡＷと同様の方法で調製した（収量：１５２．３０ｋｇ；収率：９２．８％）。
【０１８３】
実施例３０Ｂ
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ製）１．６８００ｋｇ及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ Ｔｙｐｅ：Ｆ、大同化成工業製）０．４２０１ｋｇを精製水２５．９ｋｇに加えた後、プロペラミキサーにより溶解して結合液を調製した。
クエン酸第二鉄として、ロットＡＲ ９．２５４０ｋｇ、ロットＢＤ ９．４３５２ｋｇ、ロットＢＥ ９．１２１０ｋｇ、及びロットＢＦ ９．１５８５ｋｇを混合したもの計３６．９６８７ｋｇ（無水物換算で３０ｋｇ）、ならびに結晶セルロース（セオラス ＰＨ−１０２、旭化成ケミカルズ製）４．８８０８ｋｇを流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、パウレック製）に入れ、上記結合液２４．０ｋｇを噴霧して造粒後、乾燥した。得られた乾燥顆粒をスクリーンミル（Ｕ２０型、パウレック製）により目開き１１４３μｍのスクリーンで篩過し、整粒末を得た。
得られた整粒末４１．４６７０ｋｇに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業製）３．４２００ｋｇ及びクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ製）０．５７００ｋｇを添加し、Ｗ型混合機（ＴＣＷ−１００、徳寿工作所製）で毎分２９回転で３１０秒混合した後、次いでステアリン酸カルシウム（日本薬局方 ステアリン酸カルシウム 植物性、太平化学産業製）０．７７５２ｋｇを加えて、Ｗ型混合機（ＴＣＷ−１００、徳寿工作所製）で毎分２９回転で１０４秒混合し、打錠末を得た。この打錠末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）で打錠圧１０００ｋｇｆ／杵打錠し、長径１４．８ｍｍ、短径６．８ｍｍ、質量４０５．６ｍｇのカプセル型の素錠を得た。
得られた素錠３２４．３ｇについて、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｍ、信越化学工業製）６０ｇ、酸化チタン（Ｔｉｔａｎｕｉｍ（ＩＶ） Ｏｘｉｄｅ ｅｘｔｒａ ｐｕｒｅ、メルク製）２０ｇ、タルク（ハイフィラー ＃１７、松村産業製）１０ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油製）１０ｇ、精製水７００ｇを混合して得たコーティング液で自動コーティング機（ＨＣ−ＬＡＢＯ、フロイント産業製）によりコーティングし、１錠あたり約１８ｍｇのコーティング層を施した錠剤（１錠あたりポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー１２ｍｇ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体３ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ及びクロスポビドン５ｍｇ含有）を得た。
実施例３０Ｂの錠剤の成分組成を表１８Ｂに示す。また、素錠中のクエン酸第二鉄（無水物換算）含有量（％）及びクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量、クエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対する低置換度ヒドロシキプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及び結晶セルロースの質量、並びにクエン酸第二鉄（無水物換算）１００質量部に対するクロスポビドンの質量を表１９Ｂに示す。
【０１８４】
【表１８Ｂ】
【０１８５】
【表１９Ｂ】
【０１８６】
試験例１１Ｂ（成型性試験）
実施例２９Ｂ及び３０Ｂで得られた錠剤（素錠）について、実体顕微鏡（ＳＺＨ、オリンパス製）により、倍率１５倍でひび割れの有無を確認した。また、錠剤硬度計（６Ｄ、シュロイニゲル製）により錠剤硬度を測定した。
【０１８７】
試験例１２Ｂ（崩壊性試験）
実施例２９Ｂ及び３０Ｂで得られた錠剤（素錠及びコーティング錠）について、試験例３Ｂと同一の方法で崩壊特性を評価した。
【０１８８】
試験例１１Ｂ及び１２Ｂの結果を表２０Ｂに示す。
【０１８９】
【表２０Ｂ】
【０１９０】
試験例１３Ｂ
実施例２９Ｂ及び３０Ｂで得られたコーティング錠について、表２１Ｂに示した条件で溶出試験を行い、溶出特性を評価した。
【０１９１】
【表２１Ｂ】
【０１９２】
結果を図１Ｂに示す。
【産業上の利用可能性】
【０１９３】
本発明によれば、クエン酸第二鉄を含有する新たな錠剤を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、部分アルファー化デンプンとを含む、錠剤。
【請求項２】
さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
さらに、トレハロースを含む、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
さらに、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５】
クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースが総量として５質量部〜２０質量部の比で含まれる、請求項２〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項６】
クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、トレハロースが２質量部〜１５質量部の比で含まれる、請求項３〜５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項７】
クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが２質量部〜１５質量部の比で含まれる、請求項４〜６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項８】
無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、７０質量部以上の比で含まれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項９】
クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが３質量部〜２０質量部の比で含まれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１０】
第１５改正日本薬局方溶出試験法パドル法で第１５改正日本薬局方溶出試験第２液を試験液とし、回転数を５０回／分とする溶出試験において、溶出時間が３０分におけるクエン酸第二鉄の溶出率が７５％以上である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１１】
高リン血症の予防剤又は治療剤である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１２】
医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、医薬上許容され得る担体とを含み、該医薬有効成分を高含有量で含む錠剤。
【請求項１３】
医薬上許容され得る担体のうち１つが、部分アルファー化デンプンである、請求項１２に記載の錠剤。
【請求項１４】
無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、７０質量部以上の比で含まれる、請求項１２又は１３に記載の錠剤。
【請求項１５】
クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが３質量部〜２０質量部の比で含まれる、請求項１３又は１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄を含み、第１５改正日本薬局方溶出試験法パドル法で第１５改正日本薬局方溶出試験第２液を試験液とし、回転数を５０回／分とする溶出試験において、溶出時間が３０分におけるクエン酸第二鉄の溶出率が７５％以上である、錠剤。
【請求項１７】
第１５改正日本薬局方溶出試験法パドル法で第１５改正日本薬局方溶出試験第２液を試験液とし、回転数を５０回／分とする溶出試験において、溶出時間が３０分におけるクエン酸第二鉄の溶出率が７５％以上である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１８】
高リン血症の予防剤又は治療剤である、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１９】
医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、部分アルファー化デンプンと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含む、錠剤。
【請求項２０】
さらに、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む、請求項１９に記載の錠剤。
【請求項２１】
無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、７０質量部以上の比で含まれる、請求項１９又は２０に記載の錠剤。
【請求項２２】
クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが３質量部〜２０質量部の比で含まれる、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２３】
コーティングを施した請求項１〜１０、１２〜１７、１９〜２２のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２４】
高リン血症の予防剤又は治療剤である、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２５】
医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、部分アルファー化デンプンを混合又は造粒する工程を含む、錠剤の製造方法。
【請求項２６】
さらに、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを添加して混合又は造粒する工程を含む、請求項２５に記載の製造方法。
【請求項２７】
さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加して混合する工程を含む、請求項２５又は２６に記載の製造方法。
【請求項２８】
さらに、圧縮成型工程を含む、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２９】
さらに、コーティング工程を含む、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項３０】
請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の製造方法により製造された錠剤。
【請求項１】
医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、部分アルファー化デンプンとを含む、錠剤。
【請求項２】
さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
さらに、トレハロースを含む、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
さらに、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５】
クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は結晶セルロースが総量として５質量部〜２０質量部の比で含まれる、請求項２〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項６】
クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、トレハロースが２質量部〜１５質量部の比で含まれる、請求項３〜５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項７】
クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが２質量部〜１５質量部の比で含まれる、請求項４〜６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項８】
無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、７０質量部以上の比で含まれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項９】
クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが３質量部〜２０質量部の比で含まれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１０】
第１５改正日本薬局方溶出試験法パドル法で第１５改正日本薬局方溶出試験第２液を試験液とし、回転数を５０回／分とする溶出試験において、溶出時間が３０分におけるクエン酸第二鉄の溶出率が７５％以上である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１１】
高リン血症の予防剤又は治療剤である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１２】
医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、医薬上許容され得る担体とを含み、該医薬有効成分を高含有量で含む錠剤。
【請求項１３】
医薬上許容され得る担体のうち１つが、部分アルファー化デンプンである、請求項１２に記載の錠剤。
【請求項１４】
無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、７０質量部以上の比で含まれる、請求項１２又は１３に記載の錠剤。
【請求項１５】
クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが３質量部〜２０質量部の比で含まれる、請求項１３又は１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄を含み、第１５改正日本薬局方溶出試験法パドル法で第１５改正日本薬局方溶出試験第２液を試験液とし、回転数を５０回／分とする溶出試験において、溶出時間が３０分におけるクエン酸第二鉄の溶出率が７５％以上である、錠剤。
【請求項１７】
第１５改正日本薬局方溶出試験法パドル法で第１５改正日本薬局方溶出試験第２液を試験液とし、回転数を５０回／分とする溶出試験において、溶出時間が３０分におけるクエン酸第二鉄の溶出率が７５％以上である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１８】
高リン血症の予防剤又は治療剤である、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１９】
医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、部分アルファー化デンプンと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含む、錠剤。
【請求項２０】
さらに、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む、請求項１９に記載の錠剤。
【請求項２１】
無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠１００質量部に対して、７０質量部以上の比で含まれる、請求項１９又は２０に記載の錠剤。
【請求項２２】
クエン酸第二鉄が無水物換算で１００質量部に対して、部分アルファー化デンプンが３質量部〜２０質量部の比で含まれる、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２３】
コーティングを施した請求項１〜１０、１２〜１７、１９〜２２のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２４】
高リン血症の予防剤又は治療剤である、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２５】
医薬有効成分としてのクエン酸第二鉄と、部分アルファー化デンプンを混合又は造粒する工程を含む、錠剤の製造方法。
【請求項２６】
さらに、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを添加して混合又は造粒する工程を含む、請求項２５に記載の製造方法。
【請求項２７】
さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加して混合する工程を含む、請求項２５又は２６に記載の製造方法。
【請求項２８】
さらに、圧縮成型工程を含む、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２９】
さらに、コーティング工程を含む、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項３０】
請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の製造方法により製造された錠剤。
【図１Ａ】
【図２Ａ】
【図３Ａ】
【図４Ａ】
【図５Ａ】
【図６Ａ】
【図７Ａ】
【図８Ａ】
【図９Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図３Ａ】
【図４Ａ】
【図５Ａ】
【図６Ａ】
【図７Ａ】
【図８Ａ】
【図９Ａ】
【図１Ｂ】
【公開番号】特開２０１３−５３１６８（Ｐ２０１３−５３１６８Ａ）
【公開日】平成２５年３月２１日（２０１３．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２７８６８７（Ｐ２０１２−２７８６８７）
【出願日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【分割の表示】特願２０１１−１５１３０４（Ｐ２０１１−１５１３０４）の分割
【原出願日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【出願人】（０００００４５６９）日本たばこ産業株式会社 (406)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年３月２１日（２０１３．３．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【分割の表示】特願２０１１−１５１３０４（Ｐ２０１１−１５１３０４）の分割
【原出願日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【出願人】（０００００４５６９）日本たばこ産業株式会社 (406)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]