Notice: Undefined variable: fterm_desc_sub in /mnt/www/biblio_conv.php on line 353
クラスDβ−ラクタマーゼ阻害剤としての2環6−アルキリデンペネム
説明

クラスDβ−ラクタマーゼ阻害剤としての2環6−アルキリデンペネム

本発明はクラスD酵素の阻害剤として作用する特定の2環6−アルキリデンペネムに関する。β−ラクタマーゼはβ−ラクタム抗生物質を加水分解し、そしてそれにより、細菌の耐性の主要な原因となる。本発明の化合物はβ−ラクタム抗生物質と組み合わせた場合に致命的な細菌感染に対抗した効果的な治療法を提供する。本発明によれば下記式I:


[式中、A及びBの一方は水素であり、そしてもう一方は場合により置換された縮合2環ヘテロアリール基であり;そして、X=O又はSである]化合物又はその製薬上許容可能な塩又はインビボ加水分解性エステルRが提供される。


Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/disp_n7.php on line 301

【特許請求の範囲】
【請求項1】
細菌感染症の治療が必要な患者においてクラスD酵素を阻害する方法であって、下記式I:
【化1】

式中、
A及びBの一方は水素であり、そしてもう一方は場合により置換された縮合2環ヘテロアリール基であり;
XはO又はSであり;
はH、C1−C6アルキル、C5−C6シクロアルキル、CHROCOC1−C6アルキルであり;そして、
は水素、C1−C6アルキル、C5−C6シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールである化合物又は製薬上許容可能なその塩の有効量を該患者に提供することを含む方法。
【請求項2】
前記化合物がβ−ラクタム抗生物質と共投与される、請求項1記載の方法。
【請求項3】
前記化合物に対するβ−ラクタム抗生物質の比が約1:1〜100:1の範囲である、請求項2記載の方法。
【請求項4】
前記化合物に対するβ−ラクタム抗生物質の比が約10:1未満である、請求項3記載の方法。
【請求項5】
前記2環ヘテロアリール基が下記:
【化2】

であり、式中、
Z1、Z2及びZ3は独立してCR、N、O、S又はN−Rであるが、ただしZ1〜Z3の1つは炭素であり、そして分子の残余に結合しており;
、W及びWは独立してCR、S、SO、SO、O又はN−Rであるが;ただしS−S又はO−O又はS−O結合の形成が起こって飽和環系を形成し得ることはなく;
tは1〜4であり;
はH、場合により置換されたC1−C6アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール又は単環又は2環の飽和複素環、場合により置換されたC5−C7シクロアルキル、場合により置換されたC3−C6アルケニル、場合により置換されたC3−C6アルキニルであり、ただしNに直接連結している炭素原子において二重結合及び三重結合が存在してはならないもの、場合により置換されたC1−C6パーフルオロアルキル、
−S(O)場合により置換されたアルキル又はアリール、ここでpは0〜2であるもの、場合により置換された−C=Oヘテロアリール、場合により置換された−C=Oアリール、場合により置換された−C=O(C1−C6)アルキル、場合により置換された−C=O(C5−C6)シクロアルキル、場合により置換された−C=O単環又は2環飽和複素環、場合により置換されたC1−C6アルキルアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルヘテロアリール、場合により置換されたアリール−C1−C6アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−C1−C6アルキル、場合により置換されたC1−C6アルキル単環又は2環飽和複素環、8〜16炭素原子の場合により置換されたアリールアルケニル、−CONR、−SONR、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換された−アルキル−O−アルキル−アリール、場合により置換された−アルキル−O−アルキル−ヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアルコキシカルボニル、場合により置換されたアリールオキシカルボニル、又は、場合により置換されたヘテロアリールオキシカルボニルであり;
は水素、場合により置換されたC1−C6アルキル、場合により置換されたC2−C6アルケニル、場合により置換されたC2−C6アルキニル,ハロゲン,シアノ、N−R、場合により置換されたC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ;場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、COOR、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたC3−C6アルケニルオキシ、場合により置換されたC3−C6アルキニルオキシ、C1−C6アルキルアミノ−C1−C6アルコキシ、アルキレンジオキシ、場合により置換されたアリールオキシ−C1−C6アルキルアミン、C1−C6パーフルオロアルキル、S(O)−場合により置換されたC1−C6アルキル、S(O)−場合により置換されたアリール、ただしqが0、1又は2であるもの、CONR、グアニジノ又は環状グアニジノ、場合により置換されたC1−C6アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたC1−C6アルキルヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール−C1−C6アルキル、場合により置換されたC1−C6アルキル単環又は2環飽和複素環、炭素原子8〜16個の場合により置換されたアリールアルケニル、SONR、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、置換されたヘテロアリールオキシアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、又は、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミンであり;
はH、場合により置換されたC1−C6アルキル、Rの一方はOH、C1−C6アルコキシ、−S−C1−C6アルキル、COOR、−NR、−CONRであるか;又はRは一緒になって=Oであるか、又はRはそれらが結合している炭素と一緒になってN、O、S=(O)n(式中n=0〜2)及び、N−Rから選択されるヘテロ原子を伴うか伴わない5〜8員のスピロ系を形成してよく;そして、
及びRは独立してH、場合により置換されたC1−C6アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたC1−C6アルキルヘテロアリールであるか、又はR及びRは一緒になって場合によりN、O又はSから選択されるヘテロ原子1又は2個を有する3〜7員の飽和の環系を形成することができる、請求項1記載の方法。
【請求項6】
前記2環ヘテロアリール基が下記:
【化3】

であり、式中、
Z1、Z2及びZ3は独立してCR、N、O、S又はN−Rであるが、ただしZ1〜Z3の1つは炭素であり、そして分子の残余に結合しており;
、W及びWは独立してCR、S、SO、SO、O又はN−Rであり;
tは1〜4であり;
及びYは独立してN又はCであるが;ただし2環ヘテロアリール基の芳香族環部分がイミダゾールである場合は、非芳香族環部分は橋頭炭素に隣接するSを含有していなくてよく;
はH、場合により置換されたC1−C6アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール又は単環又は2環の飽和複素環、場合により置換されたC5−C7シクロアルキル、場合により置換されたC3−C6アルケニル、場合により置換されたC3−C6アルキニル、ただしNに直接連結している炭素原子において二重結合及び三重結合が存在してはならないもの、場合により置換されたC1−C6パーフルオロアルキル、
−S(O)場合により置換されたアルキル又はアリールただしpは0〜2であるもの、場合により置換された−C=Oヘテロアリール、場合により置換された−C=Oアリール、場合により置換された−C=O(C1−C6)アルキル、場合により置換された−C=O(C5−C6)シクロアルキル、場合により置換された−C=O単環又は2環飽和複素環、場合により置換されたC1−C6アルキルアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルヘテロアリール、場合により置換されたアリール−C1−C6アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−C1−C6アルキル、場合により置換されたC1−C6アルキル単環又は2環飽和複素環、8〜16炭素原子の場合により置換されたアリールアルケニル、−CONR、−SONR、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換された−アルキル−O−アルキル−アリール、場合により置換された−アルキル−O−アルキル−ヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアルコキシカルボニル、場合により置換されたアリールオキシカルボニル、又は、場合により置換されたヘテロアリールオキシカルボニルであり;
は水素、場合により置換されたC1−C6アルキル、場合により置換されたC2−C6アルケニル、場合により置換されたC2−C6アルキニル、ハロゲン、シアノ、N−R、場合により置換されたC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ;場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、COOR、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたC3−C6アルケニルオキシ、場合により置換されたC3−C6アルキニルオキシ、C1−C6アルキルアミノ−C1−C6アルコキシ、アルキレンジオキシ、場合により置換されたアリールオキシ−C1−C6アルキルアミン、C1−C6パーフルオロアルキル、S(O)−場合により置換されたC1−C6アルキル、S(O)−場合により置換されたアリール、ここでqが0、1又は2であるもの、CONR、グアニジノ又は環状グアニジノ、場合により置換されたC1−C6アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたC1−C6アルキルヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール−C1−C6アルキル、場合により置換されたC1−C6アルキル単環又は2環飽和複素環、炭素原子8〜16個の場合により置換されたアリールアルケニル、SONR、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、置換されたヘテロアリールオキシアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、又は、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミンであり;
はH、場合により置換されたC1−C6アルキル、Rの一方はOH、C1−C6アルコキシ、−S−C1−C6アルキル、COOR、−NR、−CONRであるか;又はRは一緒になって=Oであるか、又はRはそれらが結合している炭素と一緒になってN、O、S=(O)n(式中n=0〜2)及び、N−Rから選択されるヘテロ原子を伴うか伴わない5〜8員のスピロ系を形成してよく;そして、
及びRは独立してH、場合により置換されたC1−C6アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたC1−C6アルキルヘテロアリールであるか、又はR及びRは一緒になって場合によりN、O又はSから選択されるヘテロ原子1又は2個を有する3〜7員の飽和の環系を形成することができる、請求項1記載の方法。
【請求項7】
前記2環ヘテロアリール基が下記:
【化4】

であり、式中、
Z1、Z2、Z3及びZ4は独立してCR又はNであるが、ただしZ1〜Z4の1つは炭素であり、そして分子の残余に結合しており;
、W及びWは独立してCR、S、SO、SO、O又はN−Rであるが;ただしS−S又はO−O又はS−O結合の形成が起こって飽和環系を形成し得ることはなく;
tは1〜4であり;
及びYは独立してC又はNであり;
はH、場合により置換されたC1−C6アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール又は単環又は2環の飽和複素環、場合により置換されたC5−C7シクロアルキル、場合により置換されたC3−C6アルケニル、場合により置換されたC3−C6アルキニル、ただしNに直接連結している炭素原子において二重結合及び三重結合が存在してはならないもの、場合により置換されたC1−C6パーフルオロアルキル、
−S(O)場合により置換されたアルキル又はアリール、ただしpは0〜2であるもの、場合により置換された−C=Oヘテロアリール、場合により置換された−C=Oアリール、場合により置換された−C=O(C1−C6)アルキル、場合により置換された−C=O(C5−C6)シクロアルキル、場合により置換された−C=O単環又は2環飽和複素環、場合により置換されたC1−C6アルキルアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルヘテロアリール、場合により置換されたアリール−C1−C6アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−C1−C6アルキル、場合により置換されたC1−C6アルキル単環又は2環飽和複素環、8〜16炭素原子の場合により置換されたアリールアルケニル、−CONR、−SONR、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換された−アルキル−O−アルキル−アリール、場合により置換された−アルキル−O−アルキル−ヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアルコキシカルボニル、場合により置換されたアリールオキシカルボニル、又は、場合により置換されたヘテロアリールオキシカルボニルであり;
は水素、場合により置換されたC1−C6アルキル、場合により置換されたC2−C6アルケニル、場合により置換されたC2−C6アルキニル、ハロゲン、シアノ、N−R、場合により置換されたC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ;場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、COOR、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミン、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたC3−C6アルケニルオキシ、場合により置換されたC3−C6アルキニルオキシ、C1−C6アルキルアミノ−C1−C6アルコキシ、アルキレンジオキシ、場合により置換されたアリールオキシ−C1−C6アルキルアミン、C1−C6パーフルオロアルキル、S(O)−場合により置換されたC1−C6アルキル、S(O)−場合により置換されたアリール、ここでqが0、1又は2であるもの、CONR、グアニジノ又は環状グアニジノ、場合により置換されたC1−C6アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたC1−C6アルキルヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール−C1−C6アルキル、場合により置換されたC1−C6アルキル単環又は2環飽和複素環、炭素原子8〜16個の場合により置換されたアリールアルケニル、SONR、場合により置換されたアリールアルキルオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシアリール、場合により置換されたアリールオキシヘテロアリール、置換されたヘテロアリールオキシアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルアリールオキシアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルアリールオキシヘテロアリール、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、又は、場合により置換されたアルキルアリールオキシアルキルアミンであり;
はH、場合により置換されたC1−C6アルキル、Rの一方はOH、C1−C6アルコキシ、−S−C1−C6アルキル、COOR、−NR、−CONRであるか;又はRは一緒になって=Oであるか、又はRはそれらが結合している炭素と一緒になってN、O、S=(O)n(式中n=0〜2)及び、N−Rから選択されるヘテロ原子を伴うか伴わない5〜8員のスピロ系を形成してよく;そして、
及びRは独立してH、場合により置換されたC1−C6アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたC1−C6アルキルアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたC1−C6アルキルヘテロアリールであるか、又はR及びRは一緒になって場合によりN、O又はSから選択されるヘテロ原子1又は2個を有する3〜7員の飽和の環系を形成することができる、請求項1記載の方法。
【請求項8】
前記β−ラクタム抗生物質がペニシリン抗生物質、カルバペネム抗生物質及びセファロスポリン抗生物質よりなる群から選択される、請求項2記載の方法。
【請求項9】
前記β−ラクタム抗生物質がピペラシリン、アモキシシリン、チカルシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、スルベニシリン、セファトリジン、セファロリジン、セファロシン、セファゾリン、セファレキシン、セファラジン、アズトレオナム及びラタモキセフよりなる群から選択される、請求項8記載の方法。
【請求項10】
前記β−ラクタム抗生物質がピペラシリン又はアモキシシリンである、請求項9記載の方法。
【請求項11】
前記β−ラクタム抗生物質がピペラシリンであり、そして患者に、静脈内により与えられる、請求項10記載の方法。
【請求項12】
前記β−ラクタム抗生物質がアモキシシリンであり、そして患者に経口で与えられる、請求項10記載の方法。

【公表番号】特表2008−545747(P2008−545747A)
【公表日】平成20年12月18日(2008.12.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−514772(P2008−514772)
【出願日】平成18年5月26日(2006.5.26)
【国際出願番号】PCT/US2006/020891
【国際公開番号】WO2006/130588
【国際公開日】平成18年12月7日(2006.12.7)
【出願人】(591011502)ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Wyeth
【Fターム(参考)】