クルクミンの生物学的利用率を向上させるための組成物
【課題】クルクミンの生物学的利用率を向上させるためおよびクルクミンの生物活性を増大させるための経口投与用組成物の提供、並びに該組成物の製造方法の提供。
【解決手段】クルクミン含有物およびターメリックの精油を含む経口投与用の組成物であって，前記ターメリックの精油は，ターメリックから分離されたものであり，前記クルクミン含有物は，前記ターメリックの精油が除かれた脱油ターメリックから分離されたものであり，前記クルクミン含有物と前記ターメリックの精油を混合し，比率が３：１から９９：１の範囲となるように調製された組成物。
【解決手段】クルクミン含有物およびターメリックの精油を含む経口投与用の組成物であって，前記ターメリックの精油は，ターメリックから分離されたものであり，前記クルクミン含有物は，前記ターメリックの精油が除かれた脱油ターメリックから分離されたものであり，前記クルクミン含有物と前記ターメリックの精油を混合し，比率が３：１から９９：１の範囲となるように調製された組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，クルクミンの生物学的利用率を向上させるためおよびクルクミンの生物活性を増大させるため，主成分としてＡｒ−ターメロールを有する，ターメリックの精油を含むクルクミンの組成物に関する。向上した生物学的利用率を，ボランティアによる人体実験により実証した。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
【０００３】
クルクミン［１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンはターメリックの主な黄色色素であり，一般的に使用されるスパイスであり，薬用植物Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ Ｌｉｎｎの根茎に由来する。インド亜大陸および東南アジアでは，ターメリックは炎症，皮膚創傷，および腫瘍の治療剤として伝統的に使用されてきた。クルクミンの臨床活性はまだ確認されていない。
【０００４】
しかしながら，前臨床の動物モデルでは，クルクミンは癌の化学的予防，抗腫瘍性，および抗炎症性特性を示している（総説，参照，Ｋｅｌｌｏｆｆ，Ｇ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９６，２６５：５４−７１）。クルクミンは，ヒトの疾患の家族性腫瘍性ポリープの遺伝モデルである，ラットにおいて（Ｒａｏ，Ｃ．Ｖ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，５５：２５９−６６；Ｋａｗａｍｏｒｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９９，５９：５９７−６０１），および複合腫瘍形成（Ｍｉｎ／＋）マウスにおいて（Ｍａｈｍｏｏｄ，Ｎ．Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，３１：９２１−２７），発癌物質誘導腸管前癌性障害および悪性腫瘍の形成を防ぐ能力があるとされる。
【０００５】
クルクミンはヒドロキシラジカル，スーパーオキシドアニオンおよび一重項酸素などの酸素種のスカベンジャーとして機能し（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，１９９４，３１１：２４９−５５；Ｔｏｎｎｅｓｅｎ，Ｈ．Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９２，８７：７９−８７；Ｒｅｄｄｙ，Ａ．Ｃ．Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９４，１３７：１−８），脂質の過酸化反応を防止する（Ｄｏｎａｔｕｓ，Ｉ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０，３９：１８６９−７５；Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７２，２１：１２１０−１４）。クルクミンは成長，分化および悪性形質転換に関する細胞内シグナル誘導経路において多数の重要な要素を抑制する。
【０００６】
シグナル伝達事象の間に，プロテインキナーゼ（Ｈｕａｎｇ，Ｔ．Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９１，８８：５２９２−９６），ｃ−Ｊｕｎ／ＡＰ−１活性化（Ｈｕａｎｇ，Ｔ．Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｕｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９１，８８：５２９２−９６），プロスタグランジン生合成（Ｈｕａｎｇ，Ｍ−Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎ Ｌ．Ｗ．Ｂａｔｔｅｎｂｅｒｇ（ｅｄ．）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９２，ｐｐ３７５−９１）および酵素シクロオキシゲナーゼ−２の活性および発現（Ｈｕａｎｇ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９１，５１：８１３−１９；Ｚｈａｎｇ，Ｆ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９９，２０：４４５−５１）はクルクミンによって阻害される。この最後の特性はおそらくＮＦ−κＢ誘導キナーゼ／ＩＫＫα／βシグナル伝達複合体のレベルで転写因子ＮＦ−κＢの活性化を阻止するクルクミンの能力によってもたらされる（Ｐｌｕｍｍｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８：６０１３−２０）。
【０００７】
クルクミンは，直接シクロオキシゲナーゼ−２を阻害し，その産生に関与する遺伝子の転写も阻害する。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は，アラキドン酸から複数のプロスタグランジン（ＰＧｓ）の合成を触媒する。ＣＯＸにはアイソフォームが２つあり，ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２と呼ばれる。ＣＯＸ−１は大抵の組織中で構成的に発現しており，ハウスキーピング機能に関与すると考えられている（Ｆｕｎｋ，Ｃ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ．Ｊ．，１９９１，５−２３０４−１２）。一方，ＣＯＸ−２は大抵通常の組織中では検出できないが，癌遺伝子，増殖因子，発現物質および発癌プロモーターによって誘導される（Ｓｕｂｂａｒａｍｉａｈ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９６，５６：４４２４−２９；ＤｕＢｏｉｓ，Ｒ．Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９４，９３：４９３−９８；Ｋｅｌｌｅｙ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９７，１８：７９５−９９）。ＣＯＸ−２活性と発癌との間には，関連のあるいくつかの機構が存在する。
【０００８】
クルクミンは，非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ），抗炎症性および癌化学的予防特性をも有するが，その単なる代替物ではない。これはＣＯＸがシクロオキシゲナーゼおよびペルオキシダーゼ活性を有する二機能酵素であるからである。ＰＧ合成にとって重要であるということを除いて，ペルオキシダーゼ機能は前発癌物質の活性化の原因になる。したがって，ＮＳＡＩＤＳがＣＯＸのペルオキシダーゼ機能を阻害しそこなうと抗癌剤としての効果が制限されることになりかねない。その一方，クルクミンはＣＯＸ−２のレベルを下方制御し，それによって酵素のシクロオキシゲナーゼおよびペルオキシダーゼ活性の両方を減少させる。
【０００９】
クルクミンは，アラキドン酸代謝を直接調節することによって，炎症および発癌のＣＯＸおよびＬＯＸ（リポオキシゲナーゼ）経路の両方を阻止する少ない薬剤の中の一つである。マウスの表皮炎でのアラキドン酸の代謝および作用に対してのクルクミンの効果を評価するための研究では，クルクミンの局所適用がマウスにおいてアラキドン酸誘導の耳の炎症を阻害することが分かった（Ｈｕａｎｇ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９８８，４８：５９４１−４６；１９９１，５１：８１３−１９）。クルクミン（１０μＭ）は，アラキドン酸の５−及び８−ヒドロキシエイコサテトラエン酸への変換をそれぞれ６０％および５１％阻害し（ＬＯＸ経路），そしてＰＧＥ２，ＰＧＦ２ａおよびＰＤＧ２への代謝をそれぞれ７０％，６４％および７３％阻害する（ＣＯＸ経路）。
【００１０】
別の研究では，ラットへの０．２％クルクミンの食餌投与はアゾキシメタン誘導結腸癌発症を阻害し，結腸及び腫瘍のホスホリパーゼＡ２，ホスホリパーゼＣγ１およびＰＧＥ２レベルを減少した（Ｒａｏ，Ｃ．Ｖ．ｅｔａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，５５：２５９−６６）。この研究では，食餌のクルクミンは結腸粘膜および腫瘍において，ＣＯＸシステムを介してＰＧＥ２，ＰＧＦ２ａ，ＰＧＤ２，６−ケト−ＰＧＦ２ａおよびトロンボキサンＢ２を形成するための酵素活性も減少させ，ＬＯＸ経路を介して５（Ｓ）−，８（Ｓ）−，１２（Ｓ）−，および１５（Ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸の産生をも阻害する。
【００１１】
有益な生物活性の優れた盛装にも関わらず，動物およびヒトにおいてクルクミンの生物学的利用率は低いままである。げっ歯類において，クルクミンは経口投与後の全身の生物学的利用率は低い（Ｉｒｅｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，４１：１０５８−６４）．これは，吸収が不良および代謝が速いことに関係するかもしれない。結腸癌患者において標準ターメリック抽出物の最近のパイロット研究の結果からわかるように，クルクミンの生物学的利用率は，ヒトにおいても低いかもしれない（Ｓｈａｒｍａ，Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，７：１８３４−１９００）。
【００１２】
間接的な証拠では，クルクミンは腸管内で代謝されるということが示唆されている。生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）のラットおよびマウスにおいて（Ｐａｎ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１９９９，２７：４８６−９４；Ａｓａｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０００，６７：２７８５−９３），ヒトおよびラットの肝細胞の懸濁液中において（Ｉｒｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｉｏｃ．ｃｉｔ）ならびにヒトおよびラットの腸内において（Ｉｒｅｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００２，１１：１０５−１１），クルクミンは，クルクミングルクロニドおよびクルクミン硫酸塩への代謝Ｏ−抱合，ならびにテトラヒドロクルクミン，ヘキサヒドロクルクミンおよびヘキサヒドロクルクミノールへの生体還元を受ける。クルクミンの代謝抱合および還元はラットの腸組織よりもヒトで多かった。
【００１３】
クルクミンの代謝動態において，腸管が重要な役割を果たしているということが示唆されてきた。このことは［３Ｈ］標識されたクルクミンを逆転性ラット消化管嚢（ｉｎｖｅｒｔｅｄ ｒａｔ ｇｕｔ ｓａｃｓ）と一緒に培養した実験に主に基づかれている（Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈ，Ｖ．ａｎｄ Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒａ，Ｎ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，１９８１，２０：２５１−５７）。このことはヒトおよびラットからの腸画分で最近確認された。抱合加水分解酵素を用いた組織抽出物の処理の前後で存在するクルクミン量差を分析することによって判断されるように，腸粘膜は，ラットからの肝臓及び腎組織と同様に，クルクミンをグルクロン酸化および硫酸化することができる（Ａｓａｉ ｅｔ ａｌ，ｌｏｃ ｃｉｔ）。このように，消化管代謝が実質的に生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）でクルクミンから生じる全代謝性産出の一因となる。ヒトの腸画分において，活性硫酸またはグルクロン酸との抱合は，ラット組織中よりも，いっそう多く起こるが，ヒトの肝組織内での抱合はあまり多くない（Ｉｒｅｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００２，１１：１０５−１１）。
【００１４】
経口投与されたクルクミンは生物学的利用率が低く，血中濃度が低いだけ又は測定できないけれども（Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００２，１１：５３５−４０），この投与経路は化学的に誘導される皮膚癌および肝癌発症を阻害する（Ｌｉｍｔｒａｋｕｌ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，１９９７，１１６：１９７−２０３；Ｃｈｉａｎｇ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，２１：３３１−３５）。クルクミンの経口投与は放射線誘導乳腺腫瘍および下垂体腫瘍の発症も阻害する（Ｉｎａｎｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，２１：１８３５−４１；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒｅｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，２００２，５２：２１２−２３；ｉｂｉｄ，２００２，５３：７３５−４３）。同様に，結腸直腸でのクルクミンレベルを評価する研究において，一日量３．６ｇのクルクミンは，消化管外ではクルクミンの分布はがわずかで，結腸直腸内において薬学的に有効なレベルに達する（Ｇａｒｃｅａ，Ｇ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００５，１４：１２０−２５）。Ｅａｒｌｉｅｒ Ｓｈｏｂｈａら（Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．，１９９８，６４：３５３−５６）はクルクミンと一緒にピぺリンを投与することがクルクミンの生物学的利用率を向上させることを見つけた。しかしながら，向上レベルはわずかなだけであり，ピペリンで補完したときでさえ，クルクミンは３時間後には検出できなかった。
【非特許文献１】Ｋｅｌｌｏｆｆ，Ｇ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９６，２６５：５４−７１
【非特許文献２】Ｒａｏ，Ｃ．Ｖ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，５５：２５９−６６
【非特許文献３】Ｋａｗａｍｏｒｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９９，５９：５９７−６０１
【非特許文献４】Ｍａｈｍｏｏｄ，Ｎ．Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，３１：９２１−２７
【非特許文献５】Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，１９９４，３１１：２４９−５５
【非特許文献６】Ｔｏｎｎｅｓｅｎ，Ｈ．Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９２，８７：７９−８７
【非特許文献７】Ｒｅｄｄｙ，Ａ．Ｃ．Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９４，１３７：１−８
【非特許文献８】Ｄｏｎａｔｕｓ，Ｉ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０，３９：１８６９−７５
【非特許文献９】Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７２，２１：１２１０−１４
【非特許文献１０】Ｈｕａｎｇ，Ｔ．Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９１，８８：５２９２−９６
【非特許文献１１】Ｈｕａｎｇ，Ｔ．Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｕｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９１，８８：５２９２−９６
【非特許文献１２】Ｈｕａｎｇ，Ｍ−Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎ Ｌ．Ｗ．Ｂａｔｔｅｎｂｅｒｇ（ｅｄ．）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９２，ｐｐ３７５−９１
【非特許文献１３】Ｈｕａｎｇ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９１，５１：８１３−１９
【非特許文献１４】Ｚｈａｎｇ，Ｆ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９９，２０：４４５−５１
【非特許文献１５】Ｐｌｕｍｍｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８：６０１３−２０
【非特許文献１６】Ｆｕｎｋ，Ｃ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ．Ｊ．，１９９１，５−２３０４−１２
【非特許文献１７】Ｓｕｂｂａｒａｍｉａｈ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９６，５６：４４２４−２９
【非特許文献１８】ＤｕＢｏｉｓ，Ｒ．Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９４，９３：４９３−９８
【非特許文献１９】Ｋｅｌｌｅｙ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９７，１８：７９５−９９
【非特許文献２０】Ｈｕａｎｇ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９８８，４８：５９４１−４６；１９９１，５１：８１３−１９
【非特許文献２１】Ｒａｏ，Ｃ．Ｖ．ｅｔａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，５５：２５９−６６
【非特許文献２２】Ｉｒｅｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，４１：１０５８−６４
【非特許文献２３】Ｓｈａｒｍａ，Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，７：１８３４−１９００
【非特許文献２４】Ｐａｎ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１９９９，２７：４８６−９４；Ａｓａｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０００，６７：２７８５−９３
【非特許文献２５】Ｉｒｅｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００２，１１：１０５−１１
【非特許文献２６】Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈ，Ｖ．ａｎｄ Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒａ，Ｎ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，１９８１，２０：２５１−５７
【非特許文献２７】Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００２，１１：５３５−４０
【非特許文献２８】Ｌｉｍｔｒａｋｕｌ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，１９９７，１１６：１９７−２０３
【非特許文献２９】Ｃｈｉａｎｇ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，２１：３３１−３５
【非特許文献３０】Ｉｎａｎｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，２１：１８３５−４１
【非特許文献３１】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒｅｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，２００２，５２：２１２−２３
【非特許文献３２】ｉｂｉｄ，２００２，５３：７３５−４３
【非特許文献３３】Ｇａｒｃｅａ，Ｇ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００５，１４：１２０−２５
【非特許文献３４】Ｅａｒｌｉｅｒ Ｓｈｏｂｈａ．ｅｔ ａｌ，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．，１９９８，６４：３５３−５６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
このように，ヒト被験者へのクルクミンの投与から十分な効果を得るために，生物学的利用率を向上させるための手段を探索する必要がある。本発明はこの方向においての成果である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
ターメリックの精油をクルクミンに添加すると，クルクミンの生物学的利用率は顕著に向上することが分かった。したがって，適切な割合でターメロン（ｔｕｒｍｅｒｏｎｅ）（ターメリック精油の主成分）と混合したクルクミンの組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下，実施例に基づいて本発明を実施するための最良の形態を説明する。
【実施例１】
【００１８】
本発明は，ターメリックから分離されたクルクミノイド類と，ターメリックから得られた揮発性油を適量混ぜることによって，クルクミンの生物学的利用率を向上させる生産物に関する。この目的のために，ターメリックの揮発性油を，精油を分離するための蒸気蒸留という従来の方法によって分離し，この方法は当技術分野でよく知られている。クルクミンを溶媒抽出によって脱油ターメリックから分離する。この目的のための適切な溶媒は，アセトン，ヘキサン，エチルアセテート，ジクロロエタン，クロロホルムなどを含む。抽出は適度な温度（４０−５５℃）で適宜行われ，その溶媒は３０−６０％の固形物を含む濃縮物を産出するために部分的に除去される。この溶液はクルクミンの結晶を得るために冷却され，クルクミンの結晶は濾過または遠心などのいずれかの適切な方法によって分離される。この生産物を分析すると，９５％のクルクミンを含んでいた。クルクミンとその揮発性油は均一の生産物を得るために混合（ｍｉｘ）および調合（ｂｌｅｎｄ）される。クルクミンと油の比率は３：１〜９９：１間で変化してよく，好ましくは比率８５：１５である。さらに好ましい比率は９５：５である。その混合物（ｂｌｅｎｄ）５００ｍｇを含むゼラチンカプセルを調製した。精油不含のクルクミンカプセルを同様に調製した。
【００１９】
年齢が２５〜４５才の９人の健常なヒトボランティアを本研究のために選んだ。ボランティアに，クルクミンおよび本発明の組成物を投与量５０ｍｇ／体重ｋｇでカプセルで与えた。ボランティアに最初にクルクミンを飲むように忠告した。血液サンプルを０時間および１時間または３０分の間隔で８時間定期的に採取した。１週間のウオッシュアウト期間後，同じ臨床試験計画表（ｐｒｏｔｏｃｏｌ）が本発明の組成物で続けられた。全血をエチルアセテートで完全に抽出した。回収率は８０．１２〜８６．４９の範囲であった。エチルアセテート抽出物を，溶媒としてメタノールを用いるＲＯ−Ｃ１８カラム（２５×４．５ｍｍ）を備えたＨＰＬＣおよび４２０ｎｍでのＵＶ検出によって分析した。溶出流速は１ｍｌ／分であった。
【００２０】
本発明の組成物は９人のヒトボランティアに投与され，血液サンプルを０時間でとその後１時間または３０分間隔で８時間まで採取した。その結果，最大吸収が投与から３時間後に見られた。また，クルクミン単独を投与した場合と比較して５〜１６倍高いクルクミンレベルをもたらした。
【００２１】
Ｅａｒｌｉｅｒ Ｓｈｏｂｈａら（Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．，１９９８，６４：３５３−５６）はクルクミンと一緒にピぺリンを投与することでクルクミンの生物学的利用率が向上することを観察してきた。しかしながら，向上レベルはわずかなだけで，ピペリンで補完したときでさえ，クルクミンは３時間後には検出できなかった。本発明のように，補助剤としてターメロン（ｔｕｒｍｅｒｏｎｅ）を用いると，ピーク吸収は３時間で起こり，低レベルで少なくとも８時間ずっと続いた。なお，８時間以上は測定しなかった。
【００２２】
代表的な結果を以下の表に示す。
【表１】
【００２３】
結果を図１でグラフを使って示す。クルクミンのピーク吸収は３時間でおこり，本発明の組成物の場合，８時間ずっと血液中に少量残存した。なお，8時間以降は測定を行わなかった。このデータは，重要な意義を有する。ピーク吸収で，生物学的利用率の向上は，９人の中で，５〜１６倍におよび，平均値１０．６２倍であった。
【００２４】
本発明の組成物は精油成分それ自体が生物活性があり（例えば，参照Ｙｕｅ，Ａ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００２，９：４８１−８４；Ｊａｙａｐｒａｋａｓｈａ，Ｇ．Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，２００２，５７：８２８−３５）およびこのようにクルクミンの生物活性を相乗的に向上すると期待される付加的な利点を有する。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
本発明は，クルクミンの生物学的利用率を向上させるためおよびクルクミンの生物活性を増大させるため，主成分としてＡｒ−ターメロールを有する，ターメリックの精油を含むクルクミンの組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は，クルクミンの血中濃度の推移を示す図面に替わるグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は，クルクミンの生物学的利用率を向上させるためおよびクルクミンの生物活性を増大させるため，主成分としてＡｒ−ターメロールを有する，ターメリックの精油を含むクルクミンの組成物に関する。向上した生物学的利用率を，ボランティアによる人体実験により実証した。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
【０００３】
クルクミン［１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンはターメリックの主な黄色色素であり，一般的に使用されるスパイスであり，薬用植物Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ Ｌｉｎｎの根茎に由来する。インド亜大陸および東南アジアでは，ターメリックは炎症，皮膚創傷，および腫瘍の治療剤として伝統的に使用されてきた。クルクミンの臨床活性はまだ確認されていない。
【０００４】
しかしながら，前臨床の動物モデルでは，クルクミンは癌の化学的予防，抗腫瘍性，および抗炎症性特性を示している（総説，参照，Ｋｅｌｌｏｆｆ，Ｇ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９６，２６５：５４−７１）。クルクミンは，ヒトの疾患の家族性腫瘍性ポリープの遺伝モデルである，ラットにおいて（Ｒａｏ，Ｃ．Ｖ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，５５：２５９−６６；Ｋａｗａｍｏｒｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９９，５９：５９７−６０１），および複合腫瘍形成（Ｍｉｎ／＋）マウスにおいて（Ｍａｈｍｏｏｄ，Ｎ．Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，３１：９２１−２７），発癌物質誘導腸管前癌性障害および悪性腫瘍の形成を防ぐ能力があるとされる。
【０００５】
クルクミンはヒドロキシラジカル，スーパーオキシドアニオンおよび一重項酸素などの酸素種のスカベンジャーとして機能し（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，１９９４，３１１：２４９−５５；Ｔｏｎｎｅｓｅｎ，Ｈ．Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９２，８７：７９−８７；Ｒｅｄｄｙ，Ａ．Ｃ．Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９４，１３７：１−８），脂質の過酸化反応を防止する（Ｄｏｎａｔｕｓ，Ｉ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０，３９：１８６９−７５；Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７２，２１：１２１０−１４）。クルクミンは成長，分化および悪性形質転換に関する細胞内シグナル誘導経路において多数の重要な要素を抑制する。
【０００６】
シグナル伝達事象の間に，プロテインキナーゼ（Ｈｕａｎｇ，Ｔ．Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９１，８８：５２９２−９６），ｃ−Ｊｕｎ／ＡＰ−１活性化（Ｈｕａｎｇ，Ｔ．Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｕｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９１，８８：５２９２−９６），プロスタグランジン生合成（Ｈｕａｎｇ，Ｍ−Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎ Ｌ．Ｗ．Ｂａｔｔｅｎｂｅｒｇ（ｅｄ．）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９２，ｐｐ３７５−９１）および酵素シクロオキシゲナーゼ−２の活性および発現（Ｈｕａｎｇ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９１，５１：８１３−１９；Ｚｈａｎｇ，Ｆ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９９，２０：４４５−５１）はクルクミンによって阻害される。この最後の特性はおそらくＮＦ−κＢ誘導キナーゼ／ＩＫＫα／βシグナル伝達複合体のレベルで転写因子ＮＦ−κＢの活性化を阻止するクルクミンの能力によってもたらされる（Ｐｌｕｍｍｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８：６０１３−２０）。
【０００７】
クルクミンは，直接シクロオキシゲナーゼ−２を阻害し，その産生に関与する遺伝子の転写も阻害する。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は，アラキドン酸から複数のプロスタグランジン（ＰＧｓ）の合成を触媒する。ＣＯＸにはアイソフォームが２つあり，ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２と呼ばれる。ＣＯＸ−１は大抵の組織中で構成的に発現しており，ハウスキーピング機能に関与すると考えられている（Ｆｕｎｋ，Ｃ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ．Ｊ．，１９９１，５−２３０４−１２）。一方，ＣＯＸ−２は大抵通常の組織中では検出できないが，癌遺伝子，増殖因子，発現物質および発癌プロモーターによって誘導される（Ｓｕｂｂａｒａｍｉａｈ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９６，５６：４４２４−２９；ＤｕＢｏｉｓ，Ｒ．Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９４，９３：４９３−９８；Ｋｅｌｌｅｙ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９７，１８：７９５−９９）。ＣＯＸ−２活性と発癌との間には，関連のあるいくつかの機構が存在する。
【０００８】
クルクミンは，非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ），抗炎症性および癌化学的予防特性をも有するが，その単なる代替物ではない。これはＣＯＸがシクロオキシゲナーゼおよびペルオキシダーゼ活性を有する二機能酵素であるからである。ＰＧ合成にとって重要であるということを除いて，ペルオキシダーゼ機能は前発癌物質の活性化の原因になる。したがって，ＮＳＡＩＤＳがＣＯＸのペルオキシダーゼ機能を阻害しそこなうと抗癌剤としての効果が制限されることになりかねない。その一方，クルクミンはＣＯＸ−２のレベルを下方制御し，それによって酵素のシクロオキシゲナーゼおよびペルオキシダーゼ活性の両方を減少させる。
【０００９】
クルクミンは，アラキドン酸代謝を直接調節することによって，炎症および発癌のＣＯＸおよびＬＯＸ（リポオキシゲナーゼ）経路の両方を阻止する少ない薬剤の中の一つである。マウスの表皮炎でのアラキドン酸の代謝および作用に対してのクルクミンの効果を評価するための研究では，クルクミンの局所適用がマウスにおいてアラキドン酸誘導の耳の炎症を阻害することが分かった（Ｈｕａｎｇ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９８８，４８：５９４１−４６；１９９１，５１：８１３−１９）。クルクミン（１０μＭ）は，アラキドン酸の５−及び８−ヒドロキシエイコサテトラエン酸への変換をそれぞれ６０％および５１％阻害し（ＬＯＸ経路），そしてＰＧＥ２，ＰＧＦ２ａおよびＰＤＧ２への代謝をそれぞれ７０％，６４％および７３％阻害する（ＣＯＸ経路）。
【００１０】
別の研究では，ラットへの０．２％クルクミンの食餌投与はアゾキシメタン誘導結腸癌発症を阻害し，結腸及び腫瘍のホスホリパーゼＡ２，ホスホリパーゼＣγ１およびＰＧＥ２レベルを減少した（Ｒａｏ，Ｃ．Ｖ．ｅｔａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，５５：２５９−６６）。この研究では，食餌のクルクミンは結腸粘膜および腫瘍において，ＣＯＸシステムを介してＰＧＥ２，ＰＧＦ２ａ，ＰＧＤ２，６−ケト−ＰＧＦ２ａおよびトロンボキサンＢ２を形成するための酵素活性も減少させ，ＬＯＸ経路を介して５（Ｓ）−，８（Ｓ）−，１２（Ｓ）−，および１５（Ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸の産生をも阻害する。
【００１１】
有益な生物活性の優れた盛装にも関わらず，動物およびヒトにおいてクルクミンの生物学的利用率は低いままである。げっ歯類において，クルクミンは経口投与後の全身の生物学的利用率は低い（Ｉｒｅｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，４１：１０５８−６４）．これは，吸収が不良および代謝が速いことに関係するかもしれない。結腸癌患者において標準ターメリック抽出物の最近のパイロット研究の結果からわかるように，クルクミンの生物学的利用率は，ヒトにおいても低いかもしれない（Ｓｈａｒｍａ，Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，７：１８３４−１９００）。
【００１２】
間接的な証拠では，クルクミンは腸管内で代謝されるということが示唆されている。生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）のラットおよびマウスにおいて（Ｐａｎ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１９９９，２７：４８６−９４；Ａｓａｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０００，６７：２７８５−９３），ヒトおよびラットの肝細胞の懸濁液中において（Ｉｒｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｉｏｃ．ｃｉｔ）ならびにヒトおよびラットの腸内において（Ｉｒｅｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００２，１１：１０５−１１），クルクミンは，クルクミングルクロニドおよびクルクミン硫酸塩への代謝Ｏ−抱合，ならびにテトラヒドロクルクミン，ヘキサヒドロクルクミンおよびヘキサヒドロクルクミノールへの生体還元を受ける。クルクミンの代謝抱合および還元はラットの腸組織よりもヒトで多かった。
【００１３】
クルクミンの代謝動態において，腸管が重要な役割を果たしているということが示唆されてきた。このことは［３Ｈ］標識されたクルクミンを逆転性ラット消化管嚢（ｉｎｖｅｒｔｅｄ ｒａｔ ｇｕｔ ｓａｃｓ）と一緒に培養した実験に主に基づかれている（Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈ，Ｖ．ａｎｄ Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒａ，Ｎ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，１９８１，２０：２５１−５７）。このことはヒトおよびラットからの腸画分で最近確認された。抱合加水分解酵素を用いた組織抽出物の処理の前後で存在するクルクミン量差を分析することによって判断されるように，腸粘膜は，ラットからの肝臓及び腎組織と同様に，クルクミンをグルクロン酸化および硫酸化することができる（Ａｓａｉ ｅｔ ａｌ，ｌｏｃ ｃｉｔ）。このように，消化管代謝が実質的に生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）でクルクミンから生じる全代謝性産出の一因となる。ヒトの腸画分において，活性硫酸またはグルクロン酸との抱合は，ラット組織中よりも，いっそう多く起こるが，ヒトの肝組織内での抱合はあまり多くない（Ｉｒｅｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００２，１１：１０５−１１）。
【００１４】
経口投与されたクルクミンは生物学的利用率が低く，血中濃度が低いだけ又は測定できないけれども（Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００２，１１：５３５−４０），この投与経路は化学的に誘導される皮膚癌および肝癌発症を阻害する（Ｌｉｍｔｒａｋｕｌ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，１９９７，１１６：１９７−２０３；Ｃｈｉａｎｇ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，２１：３３１−３５）。クルクミンの経口投与は放射線誘導乳腺腫瘍および下垂体腫瘍の発症も阻害する（Ｉｎａｎｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，２１：１８３５−４１；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒｅｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，２００２，５２：２１２−２３；ｉｂｉｄ，２００２，５３：７３５−４３）。同様に，結腸直腸でのクルクミンレベルを評価する研究において，一日量３．６ｇのクルクミンは，消化管外ではクルクミンの分布はがわずかで，結腸直腸内において薬学的に有効なレベルに達する（Ｇａｒｃｅａ，Ｇ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００５，１４：１２０−２５）。Ｅａｒｌｉｅｒ Ｓｈｏｂｈａら（Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．，１９９８，６４：３５３−５６）はクルクミンと一緒にピぺリンを投与することがクルクミンの生物学的利用率を向上させることを見つけた。しかしながら，向上レベルはわずかなだけであり，ピペリンで補完したときでさえ，クルクミンは３時間後には検出できなかった。
【非特許文献１】Ｋｅｌｌｏｆｆ，Ｇ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９６，２６５：５４−７１
【非特許文献２】Ｒａｏ，Ｃ．Ｖ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，５５：２５９−６６
【非特許文献３】Ｋａｗａｍｏｒｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９９，５９：５９７−６０１
【非特許文献４】Ｍａｈｍｏｏｄ，Ｎ．Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，３１：９２１−２７
【非特許文献５】Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，１９９４，３１１：２４９−５５
【非特許文献６】Ｔｏｎｎｅｓｅｎ，Ｈ．Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９２，８７：７９−８７
【非特許文献７】Ｒｅｄｄｙ，Ａ．Ｃ．Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９４，１３７：１−８
【非特許文献８】Ｄｏｎａｔｕｓ，Ｉ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０，３９：１８６９−７５
【非特許文献９】Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７２，２１：１２１０−１４
【非特許文献１０】Ｈｕａｎｇ，Ｔ．Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９１，８８：５２９２−９６
【非特許文献１１】Ｈｕａｎｇ，Ｔ．Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｕｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９１，８８：５２９２−９６
【非特許文献１２】Ｈｕａｎｇ，Ｍ−Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎ Ｌ．Ｗ．Ｂａｔｔｅｎｂｅｒｇ（ｅｄ．）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９２，ｐｐ３７５−９１
【非特許文献１３】Ｈｕａｎｇ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９１，５１：８１３−１９
【非特許文献１４】Ｚｈａｎｇ，Ｆ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９９，２０：４４５−５１
【非特許文献１５】Ｐｌｕｍｍｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８：６０１３−２０
【非特許文献１６】Ｆｕｎｋ，Ｃ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ．Ｊ．，１９９１，５−２３０４−１２
【非特許文献１７】Ｓｕｂｂａｒａｍｉａｈ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９６，５６：４４２４−２９
【非特許文献１８】ＤｕＢｏｉｓ，Ｒ．Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９４，９３：４９３−９８
【非特許文献１９】Ｋｅｌｌｅｙ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９７，１８：７９５−９９
【非特許文献２０】Ｈｕａｎｇ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９８８，４８：５９４１−４６；１９９１，５１：８１３−１９
【非特許文献２１】Ｒａｏ，Ｃ．Ｖ．ｅｔａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，５５：２５９−６６
【非特許文献２２】Ｉｒｅｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，４１：１０５８−６４
【非特許文献２３】Ｓｈａｒｍａ，Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，７：１８３４−１９００
【非特許文献２４】Ｐａｎ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１９９９，２７：４８６−９４；Ａｓａｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０００，６７：２７８５−９３
【非特許文献２５】Ｉｒｅｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００２，１１：１０５−１１
【非特許文献２６】Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈ，Ｖ．ａｎｄ Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒａ，Ｎ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，１９８１，２０：２５１−５７
【非特許文献２７】Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００２，１１：５３５−４０
【非特許文献２８】Ｌｉｍｔｒａｋｕｌ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，１９９７，１１６：１９７−２０３
【非特許文献２９】Ｃｈｉａｎｇ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，２１：３３１−３５
【非特許文献３０】Ｉｎａｎｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，２１：１８３５−４１
【非特許文献３１】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒｅｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，２００２，５２：２１２−２３
【非特許文献３２】ｉｂｉｄ，２００２，５３：７３５−４３
【非特許文献３３】Ｇａｒｃｅａ，Ｇ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００５，１４：１２０−２５
【非特許文献３４】Ｅａｒｌｉｅｒ Ｓｈｏｂｈａ．ｅｔ ａｌ，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．，１９９８，６４：３５３−５６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
このように，ヒト被験者へのクルクミンの投与から十分な効果を得るために，生物学的利用率を向上させるための手段を探索する必要がある。本発明はこの方向においての成果である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
ターメリックの精油をクルクミンに添加すると，クルクミンの生物学的利用率は顕著に向上することが分かった。したがって，適切な割合でターメロン（ｔｕｒｍｅｒｏｎｅ）（ターメリック精油の主成分）と混合したクルクミンの組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下，実施例に基づいて本発明を実施するための最良の形態を説明する。
【実施例１】
【００１８】
本発明は，ターメリックから分離されたクルクミノイド類と，ターメリックから得られた揮発性油を適量混ぜることによって，クルクミンの生物学的利用率を向上させる生産物に関する。この目的のために，ターメリックの揮発性油を，精油を分離するための蒸気蒸留という従来の方法によって分離し，この方法は当技術分野でよく知られている。クルクミンを溶媒抽出によって脱油ターメリックから分離する。この目的のための適切な溶媒は，アセトン，ヘキサン，エチルアセテート，ジクロロエタン，クロロホルムなどを含む。抽出は適度な温度（４０−５５℃）で適宜行われ，その溶媒は３０−６０％の固形物を含む濃縮物を産出するために部分的に除去される。この溶液はクルクミンの結晶を得るために冷却され，クルクミンの結晶は濾過または遠心などのいずれかの適切な方法によって分離される。この生産物を分析すると，９５％のクルクミンを含んでいた。クルクミンとその揮発性油は均一の生産物を得るために混合（ｍｉｘ）および調合（ｂｌｅｎｄ）される。クルクミンと油の比率は３：１〜９９：１間で変化してよく，好ましくは比率８５：１５である。さらに好ましい比率は９５：５である。その混合物（ｂｌｅｎｄ）５００ｍｇを含むゼラチンカプセルを調製した。精油不含のクルクミンカプセルを同様に調製した。
【００１９】
年齢が２５〜４５才の９人の健常なヒトボランティアを本研究のために選んだ。ボランティアに，クルクミンおよび本発明の組成物を投与量５０ｍｇ／体重ｋｇでカプセルで与えた。ボランティアに最初にクルクミンを飲むように忠告した。血液サンプルを０時間および１時間または３０分の間隔で８時間定期的に採取した。１週間のウオッシュアウト期間後，同じ臨床試験計画表（ｐｒｏｔｏｃｏｌ）が本発明の組成物で続けられた。全血をエチルアセテートで完全に抽出した。回収率は８０．１２〜８６．４９の範囲であった。エチルアセテート抽出物を，溶媒としてメタノールを用いるＲＯ−Ｃ１８カラム（２５×４．５ｍｍ）を備えたＨＰＬＣおよび４２０ｎｍでのＵＶ検出によって分析した。溶出流速は１ｍｌ／分であった。
【００２０】
本発明の組成物は９人のヒトボランティアに投与され，血液サンプルを０時間でとその後１時間または３０分間隔で８時間まで採取した。その結果，最大吸収が投与から３時間後に見られた。また，クルクミン単独を投与した場合と比較して５〜１６倍高いクルクミンレベルをもたらした。
【００２１】
Ｅａｒｌｉｅｒ Ｓｈｏｂｈａら（Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．，１９９８，６４：３５３−５６）はクルクミンと一緒にピぺリンを投与することでクルクミンの生物学的利用率が向上することを観察してきた。しかしながら，向上レベルはわずかなだけで，ピペリンで補完したときでさえ，クルクミンは３時間後には検出できなかった。本発明のように，補助剤としてターメロン（ｔｕｒｍｅｒｏｎｅ）を用いると，ピーク吸収は３時間で起こり，低レベルで少なくとも８時間ずっと続いた。なお，８時間以上は測定しなかった。
【００２２】
代表的な結果を以下の表に示す。
【表１】
【００２３】
結果を図１でグラフを使って示す。クルクミンのピーク吸収は３時間でおこり，本発明の組成物の場合，８時間ずっと血液中に少量残存した。なお，8時間以降は測定を行わなかった。このデータは，重要な意義を有する。ピーク吸収で，生物学的利用率の向上は，９人の中で，５〜１６倍におよび，平均値１０．６２倍であった。
【００２４】
本発明の組成物は精油成分それ自体が生物活性があり（例えば，参照Ｙｕｅ，Ａ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００２，９：４８１−８４；Ｊａｙａｐｒａｋａｓｈａ，Ｇ．Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，２００２，５７：８２８−３５）およびこのようにクルクミンの生物活性を相乗的に向上すると期待される付加的な利点を有する。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
本発明は，クルクミンの生物学的利用率を向上させるためおよびクルクミンの生物活性を増大させるため，主成分としてＡｒ−ターメロールを有する，ターメリックの精油を含むクルクミンの組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は，クルクミンの血中濃度の推移を示す図面に替わるグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クルクミノイドおよびターメリックの精油を含む経口投与用の組成物であって，
前記ターメリックの精油は，ターメリックから分離されたものであり，
前記クルクミノイドは，前記ターメリックの精油が除かれた脱油ターメリックから分離されたものであり，
前記クルクミノイドと前記ターメリックの精油を混合し，比率が３：１から９９：１の範囲となるように調製された，
経口投与用の組成物。
【請求項２】
前記クルクミノイドと前記ターメリックの精油の比率が８５：１５から９９：１である，請求項１に記載の経口投与用の組成物。
【請求項３】
前記クルクミノイドと前記ターメリックの精油の比率が３：１から８５：１５である，請求項１に記載の経口投与用の組成物。
【請求項４】
前記ターメリックの精油がＡｒ−ターメロンを含む，請求項１に記載の経口投与用の組成物。
【請求項５】
クルクミノイドおよびターメリックの精油を含む経口投与用の組成物を製造する方法であって，
水蒸気蒸留を用いて前記ターメリックの精油を単離し，前記ターメリックの精油と脱油ターメリックを得る工程と；
溶媒を使用して前記脱油ターメリックから前記クルクミノイドを単離する工程と；
前記クルクミノイドの濃縮物を産出するために前記溶媒を除去し，前記濃縮物に３０％から６０％の固形物を含ませる工程と；
前記濃縮物からクルクミノイドの結晶を得るために前記濃縮溶液を冷却する工程と；
前記冷却した溶液から前記クルクミノイドの結晶を単離する工程；および
単離した前記クルクミノイドの結晶および前記ターメリックの精油を混合し，前記クルクミンと前記ターメリックの揮発性油の比率が３：１から９９：１となるように調整する工程を含む，方法。
【請求項６】
前記クルクミノイドと前記ターメリックの精油の比率が８５：１５から９９：１である，請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記クルクミノイドと前記ターメリックの精油の比率が３：１から８５：１５である，請求項５に記載の方法。
【請求項１】
クルクミノイドおよびターメリックの精油を含む経口投与用の組成物であって，
前記ターメリックの精油は，ターメリックから分離されたものであり，
前記クルクミノイドは，前記ターメリックの精油が除かれた脱油ターメリックから分離されたものであり，
前記クルクミノイドと前記ターメリックの精油を混合し，比率が３：１から９９：１の範囲となるように調製された，
経口投与用の組成物。
【請求項２】
前記クルクミノイドと前記ターメリックの精油の比率が８５：１５から９９：１である，請求項１に記載の経口投与用の組成物。
【請求項３】
前記クルクミノイドと前記ターメリックの精油の比率が３：１から８５：１５である，請求項１に記載の経口投与用の組成物。
【請求項４】
前記ターメリックの精油がＡｒ−ターメロンを含む，請求項１に記載の経口投与用の組成物。
【請求項５】
クルクミノイドおよびターメリックの精油を含む経口投与用の組成物を製造する方法であって，
水蒸気蒸留を用いて前記ターメリックの精油を単離し，前記ターメリックの精油と脱油ターメリックを得る工程と；
溶媒を使用して前記脱油ターメリックから前記クルクミノイドを単離する工程と；
前記クルクミノイドの濃縮物を産出するために前記溶媒を除去し，前記濃縮物に３０％から６０％の固形物を含ませる工程と；
前記濃縮物からクルクミノイドの結晶を得るために前記濃縮溶液を冷却する工程と；
前記冷却した溶液から前記クルクミノイドの結晶を単離する工程；および
単離した前記クルクミノイドの結晶および前記ターメリックの精油を混合し，前記クルクミンと前記ターメリックの揮発性油の比率が３：１から９９：１となるように調整する工程を含む，方法。
【請求項６】
前記クルクミノイドと前記ターメリックの精油の比率が８５：１５から９９：１である，請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記クルクミノイドと前記ターメリックの精油の比率が３：１から８５：１５である，請求項５に記載の方法。
【図１】
【公開番号】特開２０１２−１８８４５０（Ｐ２０１２−１８８４５０Ａ）
【公開日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１３０２９９（Ｐ２０１２−１３０２９９）
【出願日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【分割の表示】特願２００８−５１４３０４（Ｐ２００８−５１４３０４）の分割
【原出願日】平成１７年５月３０日（２００５．５．３０）
【出願人】（５０７３８８０６３）
【氏名又は名称原語表記】Ｂｅｎｎｙ Ａｎｔｏｎｙ
【住所又は居所原語表記】Ａｒｊｕｎａ Ｎａｔｕｒａｌ Ｅｘｔｒａｃｔｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ， ＰＯ Ｂｏｘ Ｎｏ． １２６， Ｂａｎｋ Ｒｏａｄ， Ａｌｗａｙｅ ６８３ １０１， Ｅｒｎａｋｕｌａｍ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，ＩＮＤＩＡ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【分割の表示】特願２００８−５１４３０４（Ｐ２００８−５１４３０４）の分割
【原出願日】平成１７年５月３０日（２００５．５．３０）
【出願人】（５０７３８８０６３）
【氏名又は名称原語表記】Ｂｅｎｎｙ Ａｎｔｏｎｙ
【住所又は居所原語表記】Ａｒｊｕｎａ Ｎａｔｕｒａｌ Ｅｘｔｒａｃｔｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ， ＰＯ Ｂｏｘ Ｎｏ． １２６， Ｂａｎｋ Ｒｏａｄ， Ａｌｗａｙｅ ６８３ １０１， Ｅｒｎａｋｕｌａｍ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，ＩＮＤＩＡ
【Ｆターム（参考）】
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