クレブシエラ属の抗原
本発明は、抗原をコードする単離された核酸分子、このような核酸分子を含むベクター、およびこのようなベクターを含む宿主細胞に関する。さらに、本発明は、クレブシエラ属(Klebsiella)の種に由来する抗原、ならびにその断片および変種、このような抗原を作製する方法、ならびにこのような抗原を発現する細胞を作製する方法を提供する。さらに、本発明は、このような抗原に結合する抗体、このような抗体を産生するハイブリドーマ細胞、このような抗体を作製する方法、このような核酸分子、抗原、ベクターまたは抗体を含む薬学的組成物、薬学的組成物を調製するための、このような核酸分子、抗原、ベクターまたは抗体の使用、このような抗原に結合することができるか、またはこのような抗原の相互作用活性を低下もしくは阻害することができるアンタゴニストを特定する方法、感染症を診断する方法、および感染症を治療または予防する方法を提供する。さらに具体的には、このような抗原は、院内感染を引き起こす細菌病原体によって産生されるか、もしくは院内感染を引き起こす細菌病原体と関連するか、または肺炎桿菌によって引き起こされる細菌感染症と関連する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗原またはその断片をコードする単離された核酸分子であって、
以下からなる群より選択される、核酸配列を含む単離された核酸分子:
a)SEQ ID NO:1〜187およびSEQ ID NO:375を含む群より選択されるヌクレオチド配列を有する核酸分子と少なくとも70%の配列同一性を有する核酸分子、
b)a)の核酸分子に相補的な核酸分子、
c)a)またはb)の核酸分子の少なくとも15個の連続した塩基を含む核酸分子、
d)ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、a)、b)、またはc)の核酸分子にアニーリングする核酸分子、
e)遺伝暗号の縮重がなければ、a)、b)、c)またはd)において定義された核酸分子にハイブリダイズする核酸分子。
【請求項2】
SEQ ID NO:1〜187またはSEQ ID NO:375との配列同一性が、少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、96%、97%、98%、もしくは99%、または最も好ましくは100%である、請求項1記載の単離された核酸分子。
【請求項3】
DNAである、請求項1または2のいずれか一項記載の核酸分子。
【請求項4】
RNAである、請求項1または2のいずれか一項記載の核酸分子。
【請求項5】
ゲノムDNA、好ましくはクレブシエラ(Klebsiella)属の種に由来する、より好ましくは3つの亜種ニューモニエ(pneumoniae)、オゼネ(ozaenae)、およびリノスクレロマチス(rhinoscleromatis)を含む肺炎桿菌(K. pneumoniae)、K.オキシトカ(K.oxytoca)、K.プランチコラ(K.planticola)、K.テリゲナ(K.terrigena)、ならびにK.オルニチノリティカ(K.ornithinolytica)を含む群より選択される種に由来する、より好ましくは肺炎桿菌またはK.オキシトカに由来するゲノムDNAから単離された、請求項1〜3のいずれか一項記載の単離された核酸分子。
【請求項6】
断片が、その活性断片または活性変種である、請求項1〜5のいずれか一項記載の核酸。
【請求項7】
抗原またはその断片が、クレブシエラ属に由来する、好ましくは3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカ、より好ましくは肺炎桿菌またはK.オキシトカに由来するポリペプチドもしくはペプチド断片を含むか、またはこのようなポリペプチドもしくはペプチド断片からなる、請求項1〜6のいずれか一項記載の核酸。
【請求項8】
請求項1〜7のいずれか一項記載の核酸分子を含む、ベクター。
【請求項9】
請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子によってコードされる抗原またはその断片を組換え発現するように適合された、請求項8記載のベクター。
【請求項10】
請求項8または9において定義されたベクターを含む、宿主細胞。
【請求項11】
クレブシエラ属に感染しているヒトに由来するまたはクレブシエラ属に以前に感染したことのある非感染健常ヒトに由来する血清と免疫学的に反応する抗原であって、
クレブシエラ属に由来する、好ましくは3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカに由来する、より好ましくは肺炎桿菌またはK.オキシトカに由来する単離されたポリペプチドまたはその活性断片もしくは活性変種を含む、抗原。
【請求項12】
SEQ ID NO:188〜374、SEQ ID NO:376からなる群より選択される単離されたポリペプチドまたはその活性断片もしくは活性変種を含むか、あるいはこのような単離されたポリペプチドまたはその活性断片もしくは活性変種からなる、抗原。
【請求項13】
ポリペプチドが、請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子によってコードされる、請求項11または12記載の抗原。
【請求項14】
抗原の活性断片が、前記ポリペプチドの、特に、SEQ ID NO:188〜374またはSEQ ID NO:376のいずれかによって定義されるポリペプチドの、少なくとも50%、特に少なくとも60%、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、96%、97%、または98%、最も好ましくは99%からなる、請求項11〜13のいずれか一項記載の抗原。
【請求項15】
抗原の活性変種が、前記ポリペプチドと、特に、SEQ ID NO:188〜374またはSEQ ID NO:376のいずれかによって定義されるポリペプチドと、少なくとも50%、特に少なくとも60%、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、96%、97%、または98%、最も好ましくは99%の配列同一性を有する、請求項11〜14のいずれか一項記載の抗原。
【請求項16】
抗原の活性断片が、SEQ ID NO:205のアミノ酸2-130;SEQ ID NO:216のアミノ酸26-356;SEQ ID NO:223のアミノ酸2-180;SEQ ID NO:224のアミノ酸1-168;SEQ ID NO:235のアミノ酸23-397;SEQ ID NO:240のアミノ酸2-420および414-847;SEQ ID NO:241のアミノ酸582-1099;SEQ ID NO:242のアミノ酸1-245;SEQ ID NO:247のアミノ酸24-703;SEQ ID NO:252のアミノ酸23-328;SEQ ID NO:263のアミノ酸23-248;SEQ ID NO:267のアミノ酸2-335;SEQ ID NO:268のアミノ酸38-633;SEQ ID NO:269のアミノ酸26-742;SEQ ID NO:281のアミノ酸26-429;またはSEQ ID NO:285のアミノ酸1-632を含むか、またはこのようなアミノ酸からなる、請求項14記載の抗原。
【請求項17】
抗原の活性変種が、SEQ ID NO:205のアミノ酸2-130;SEQ ID NO:216のアミノ酸26-356;SEQ ID NO:223のアミノ酸2-180;SEQ ID NO:224のアミノ酸1-168;SEQ ID NO:235のアミノ酸23-397;SEQ ID NO:240のアミノ酸2-420および414-847;SEQ ID NO:241のアミノ酸582-1099;SEQ ID NO:242のアミノ酸1-245;SEQ ID NO:247のアミノ酸24-703;SEQ ID NO:252のアミノ酸23-328;SEQ ID NO:263のアミノ酸23-248;SEQ ID NO:267のアミノ酸2-335;SEQ ID NO:268のアミノ酸38-633;SEQ ID NO:269のアミノ酸26-742;SEQ ID NO:281のアミノ酸26-429;またはSEQ ID NO:285のアミノ酸1-632と、少なくとも50%、特に少なくとも60%、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、96%、97%、または98%、最も好ましくは99%の配列同一性を有する、請求項15記載の抗原。
【請求項18】
抗原の活性変種が、肺炎桿菌の異なる血清型の相同配列に由来し、
特に、該血清型が、K1、K2、K3、K10、K21、K22、K30、K55、K64、O1、O2a、O3、O4、O5、もしくはO12、または該Kの血清型と該Oの血清型との任意の組み合わせである、
請求項11〜17のいずれか一項記載の抗原。
【請求項19】
活性変種がSEQ ID NO:413〜765からなる群より選択される、請求項11〜18のいずれか一項記載の抗原。
【請求項20】
a) SEQ ID NO:240のアミノ酸2-420もしくは414-847を含む抗原の活性断片またはSEQ ID NO:240のアミノ酸2-420もしくは414-847からなる抗原の活性断片に対する、あるいはSEQ ID NO:240のアミノ酸2-420もしくは414-847に由来する抗原の活性変種に対する、1〜400個のさらなるアミノ酸残基、好ましくは、1〜350個、1〜300個、1〜250個、または1〜200個、より好ましくは、1〜150個、さらにより好ましくは、多くとも1〜100個、さらにより好ましくは、多くとも1〜50個、最も好ましくは、1個、2個、3個、4個、5個、10個、20個、30個、または40個のさらなるアミノ酸残基、あるいは
b)SEQ ID NO:241のアミノ酸582-1099を含む抗原の活性断片もしくはSEQ ID NO:241のアミノ酸582-1099からなる抗原の活性断片に対する、またはSEQ ID NO:241のアミノ酸582-1099に由来する抗原の活性断片に対する、1〜1100個のさらなるアミノ酸残基、好ましくは、1〜1000個、1〜900個、1〜800個、1〜700個、1〜600個、1〜500個、1〜400個、もしくは1〜300個、より好ましくは、1〜200個、さらにより好ましくは、多くとも1〜100個、さらにより好ましくは、多くとも1〜50個、最も好ましくは、1個、2個、3個、4個、5個、10個、20個、30個、または40個のさらなるアミノ酸残基
によってさらに定義される、請求項16〜19のいずれか一項記載の抗原。
【請求項21】
抗原と非相同の少なくとも1個のアミノ酸残基、好ましくはマーカータンパク質をさらに含むか、またはこのような少なくとも1個のアミノ酸残基からさらになる、請求項11〜20のいずれか一項記載の抗原。
【請求項22】
さらなるアミノ酸残基が、抗原のN末端に隣接するか、抗原のC末端に隣接するか、または抗原のN末端とC末端とに隣接する、請求項20または21記載の抗原。
【請求項23】
さらなるアミノ酸残基が、
a)SEQ ID NO:240のアミノ酸2-420もしくはそのC末端に由来する変種、
b)SEQ ID NO:240のアミノ酸414-847もしくはそのN末端に由来する変種、または
c)SEQ ID NO:241のアミノ酸582-1099もしくはそのN末端およびC末端に由来する変種
によって定義される抗原に隣接する、請求項20〜22のいずれか一項記載の抗原。
【請求項24】
リーダー配列もしくは分泌配列、精製に用いられる配列、またはプロタンパク質配列のいずれかの配列をさらに含むか、あるいはこのようないずれかの配列からさらになる、請求項11〜23のいずれか一項記載の抗原。
【請求項25】
少なくとも1つのコアアミノ酸配列が、表1の「推定された免疫原性アミノ酸」もしくは「特定された免疫原領域の位置」の列において示されるか、または表4の「aaから」および「aaまで」の列によって定義されるか、または表5の「タンパク質内の位置(aa)」の列において示され、
より好ましくは、該コアアミノ酸配列が、以下:SEQ ID NO:204のアミノ酸11-27、35-47、68-107、113-122、124-136、140-146、152-164、168-174、183-201、211-218、228-243、246-253、および180-226;SEQ ID NO:205のアミノ酸13-31、48-59、69-91、109-115、121-127、および46-105;SEQ ID NO:206のアミノ酸12-44、49-95、102-145、148-178、184-229、233-244、249-273、292-299、304-329、334-348、354-365、367-385、394-426、428-440、444-487、503-527、531-539、546-554、556-584、および273-286;SEQ ID NO:207のアミノ酸7-17、22-32、34-41、55-77、79-86、93-111、118-126、131-148、152-162、165-177、183-197、213-220、234-250、253-262、267-294、および211-269;SEQ ID NO:208のアミノ酸22-29、41-56、58-66、79-88、94-121、124-131、134-157、162-171、173-180、189-197、201-214、216-224、242-254、257-270、282-287、290-302、309-315、320-325、341-355、362-368、372-378、および1-48;SEQ ID NO:209のアミノ酸5-15、18-35、48-61、65-71、112-119、138-154、157-169、179-208、214-223、226-232、243-250、256-262、277-286、289-296、338-348、352-363、370-376、385-408、420-436、443-454、462-483、498-561、563-592、600-642、661-671、673-709、714-733、748-754、771-776、798-806、808-821、823-839、および31-83;SEQ ID NO:210のアミノ酸5-14、21-26、31-41、59-77、101-115、132-145、147-156、180-185、188-197、および97-158;SEQ ID NO:211のアミノ酸6-18、23-43、45-56、69-80、87-97、112-123、135-151、164-171、178-193、200-227、249-258、262-274、279-291、302-308、322-327、329-336、351-363、366-373、384-399、403-411、415-434、440-446、461-482、488-506、510-516、518-551、574-589、607-629、634-665、667-687、694-712、725-739、743-751、753-768、および521-583;SEQ ID NO:212のアミノ酸4-13、19-44、55-63、71-82、89-110、120-130、132-138、145-161、168-182、189-258、261-272、278-288、290-301、および11-76;SEQ ID NO:213のアミノ酸4-22、43-56、63-68、81-90、93-99、139-148、155-160、170-176、189-195、207-218、227-232、241-249、251-258、260-266、277-295、300-327、329-336、340-356、384-390、418-423、427-433、438-444、および383-428;SEQ ID NO:214のアミノ酸10-18、32-37、45-55、60-69、77-83、89-95、120-125、133-170、172-185、193-211、214-223、232-249、255-275、277-303、305-310、320-328、334-341、347-353、355-369、380-386、389-395、および71-85;SEQ ID NO:215のアミノ酸4-23、27-35、67-73、80-103、117-126、132-138、140-159、162-171、180-194、198-208、211-218、228-234、239-253、262-270、272-291、296-305、および39-110;SEQ ID NO:216のアミノ酸13-24、27-34、37-66、69-88、99-104、149-155、164-175、184-193、199-209、227-235、264-273、276-285、288-315、323-335、346-353、56-111、および199-261;SEQ ID NO:217のアミノ酸11-22、25-48、51-60、64-72、80-96、108-122、132-137、142-150、152-167、175-199、214-229、237-244、252-258、260-266、279-287、301-340、345-350、および109-153;SEQ ID NO:218のアミノ酸37-43、50-57、65-82、87-109、123-129、141-150、152-157、166-172、179-203、209-241、249-284、290-300、308-326、329-335、345-357、359-368、379-386、390-417、420-425、438-444、461-466、473-490、497-505、524-534、541-550、586-597、608-614、622-632、660-666、679-694、696-706、708-722、725-731、737-763、784-789、810-825、837-854、857-880、882-895、901-907、911-928、14-76、および176-220;SEQ ID NO:219のアミノ酸9-16、38-52、61-86、93-100、110-117、123-132、138-145、151-169、172-181、186-202、208-225、227-253、264-275、289-295、320-329、335-342、および113-193;SEQ ID NO:220のアミノ酸11-18、24-30、42-49、53-63、69-80、87-93、95-103、144-171、173-185、193-200、202-208、215-221、242-261、266-273、277-286、290-299、322-328、338-351、354-377、391-409、441-451、461-466、499-515、521-527、562-569、621-629、647-663、676-682、694-701、703-713、725-731、735-744、755-764、793-800、および490-547;SEQ ID NO:221のアミノ酸4-11、14-22、38-70、81-90、97-114、118-132、147-171、173-181、187-202、244-250、252-298、301-311、313-331、342-368、410-418、446-451、456-462、468-474、476-492、499-507、519-528、552-565、568-575、584-613、618-624、626-649、および417-489;SEQ ID NO:222のアミノ酸4-9、32-53、66-72、74-90、97-104、110-130、133-139、144-152、166-177、203-213、215-241、256-275、291-304、307-316、321-326、334-345、352-367、および201-255;SEQ ID NO:223のアミノ酸13-19、26-43、66-72、80-85、95-101、109-125、131-137、および25-107;SEQ ID NO:224のアミノ酸13-24、35-43、50-56、58-68、77-83、104-110、117-125、132-138、140-153、および19-66;SEQ ID NO:225のアミノ酸15-31、37-42、47-54、68-87、89-96、107-117、121-127、131-137、145-151、176-182、220-226、232-246、250-257、291-300、317-325、328-333、337-359、368-393、403-428、460-478、480-493、500-506、511-516、519-526、528-559、565-572、584-595、597-605、608-613、626-648、679-684、687-693、703-714、718-735、742-750、757-765、768-788、793-799、813-819、823-829、839-850、および576-623;SEQ ID NO:226のアミノ酸10-35、37-60、63-76、79-86、88-97、108-113、118-126、128-134、138-145、153-159、168-188、194-208、211-243、255-260、270-276、285-301、307-346、348-367、および275-339;SEQ ID NO:227のアミノ酸4-17、21-33、35-42、47-64、72-80、85-92、98-103、125-147、151-161、165-177、183-230、232-246、256-262、284-306、310-328、331-367、369-383、392-399、および32-85;SEQ ID NO:228のアミノ酸5-11、18-27、42-52、60-65、75-84、90-102、107-116、125-178、184-206、221-233、235-242、249-257、264-277、288-317、および267-313;SEQ ID NO:229のアミノ酸5-11、14-42、50-75、79-86、89-98、120-125、152-160、166-181、185-193、200-207、および85-114;SEQ ID NO:230のアミノ酸4-30、36-43、46-55、63-111、144-152、159-168、179-189、191-200、205-213、および37-109;SEQ ID 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少なくとも1つのコアアミノ酸配列を含む抗原。
【請求項26】
a)1〜50個のさらなるアミノ酸残基、好ましくは1〜40個、より好ましくは1〜30個、さらにより好ましくは多くとも1〜25個、さらにより好ましくは多くとも1〜10個、最も好ましくは1個、2個、3個、4個、もしくは5個のさらなるアミノ酸残基;および/または
b)コアアミノ酸配列と非相同の少なくとも1個のさらなるアミノ酸残基
からさらになる、請求項25記載の抗原。
【請求項27】
さらなるアミノ酸残基が、コアアミノ酸配列のN末端に隣接するか、C末端に隣接するか、またはN末端とC末端とに隣接する、請求項26記載の抗原。
【請求項28】
請求項25において定義された、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、または少なくとも6個のコアアミノ酸配列を含む、請求項25〜27のいずれか一項記載の抗原。
【請求項29】
請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子を発現させる工程を含む、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種を作製する方法。
【請求項30】
適した宿主細胞を、請求項8または9において定義されたベクターで形質転換またはトランスフェクトする工程を含む、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種を発現する細胞を作製する方法。
【請求項31】
抗原またはその活性断片もしくは活性変種が、クレブシエラ属から、好ましくは、3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカから、より好ましくは、肺炎桿菌またはK.オキシトカから単離される、請求項29または30のいずれか一項記載の方法。
【請求項32】
ワクチンであることが好ましく、
請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種、あるいは請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子、あるいは請求項8〜9のいずれか一項において定義されたベクターを含む、
薬学的組成物。
【請求項33】
ワクチンであることが好ましく、
クレブシエラ属による、好ましくは、3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカによる、より好ましくは、肺炎桿菌またはK.オキシトカによる感染症の治療用または予防用の、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種、あるいは請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子、あるいは請求項8〜9のいずれか一項において定義されたベクターを含む、
薬学的組成物。
【請求項34】
免疫賦活物質、好ましくは、ポリカチオンポリマー、特にポリカチオンペプチド、免疫賦活性オリゴデオキシヌクレオチド(ODN)、特にオリゴ(dIdC)13、少なくとも2個のLysLeuLysモチーフを含有するペプチド、特に、ペプチド
、神経刺激性化合物、特に、ヒト成長ホルモン、ミョウバン、フロイント完全アジュバントもしくはフロイント不完全アジュバント、またはその組み合わせを含む群より選択される免疫賦活物質をさらに含むことを特徴とする、請求項32または33記載の薬学的組成物。
【請求項35】
免疫賦活物質が、ポリカチオンポリマーと免疫賦活性デオキシヌクレオチドとの組み合わせ、または少なくとも2個のLysLeuLysモチーフを含有するペプチドと免疫賦活性デオキシヌクレオチドとの組み合わせ、好ましくは、
とオリゴ(dIdC)13との組み合わせのどちらかである、請求項34記載の薬学的組成物。
【請求項36】
ポリカチオンペプチドがポリアルギニンである、請求項34または35記載の薬学的組成物。
【請求項37】
クレブシエラ属による、好ましくは、3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカによる、より好ましくは、肺炎桿菌またはK.オキシトカによる感染症の治療用または予防用の、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種、あるいは請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子、あるいは請求項8〜9のいずれか一項において定義されたベクター。
【請求項38】
クレブシエラ属による、好ましくは、3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカによる、より好ましくは、肺炎桿菌またはK.オキシトカによる感染症の治療用または予防用の薬学的組成物を調製するための、特にワクチンを調製するための、請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子、あるいは請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種の使用。
【請求項39】
請求項11〜28のいずれか一項において定義された、抗原またはその断片、好ましくは、その活性断片、もしくはその変種、好ましくは、その活性変種の少なくとも選択部分に結合する、抗体または少なくともその有効部分。
【請求項40】
モノクローナル抗体である、請求項39記載の抗体。
【請求項41】
有効部分が、Fabフラグメント、F(ab)フラグメント、F(ab)Nフラグメント、F(ab) 2フラグメント、またはFvフラグメントを含む、請求項39または40記載の抗体。
【請求項42】
キメラ抗体である、請求項39〜41のいずれか一項記載の抗体。
【請求項43】
ヒト化抗体である、請求項39〜42のいずれか一項記載の抗体。
【請求項44】
請求項39〜43のいずれか一項において定義された抗体を産生する、ハイブリドーマ細胞株。
【請求項45】
以下の工程を特徴とする、請求項39〜43のいずれか一項において定義された抗体を作製する方法:
a)請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種を非ヒト動物に投与することによって、該動物において免疫応答を惹起する工程、
b)該動物から、抗体含有体液を取り出す工程、および
c)該抗体含有体液をさらなる精製工程に供することによって、該抗体を作製する工程。
【請求項46】
以下の工程を特徴とする、請求項39〜43のいずれか一項において定義された抗体を作製する方法:
a)請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種を非ヒト動物に投与することによって、該動物において免疫応答を惹起する工程、
b)該動物から、脾臓または脾臓細胞を取り出す工程、
c)該脾臓または脾臓細胞のハイブリドーマ細胞を作製する工程、
d)該抗原またはその活性断片もしくは活性変種に特異的なハイブリドーマ細胞を選択およびクローニングする工程、
e)クローニングされた該ハイブリドーマ細胞を培養することによって該抗体を作製する工程、ならびに
f)任意で、さらなる精製工程を行う工程。
【請求項47】
請求項39〜43のいずれか一項記載の抗体を含む、薬学的組成物。
【請求項48】
クレブシエラ属による、好ましくは、3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカによる、より好ましくは、肺炎桿菌またはK.オキシトカによる感染症の治療用または予防用の、請求項39〜43いずれか一項記載の抗体、または請求項39〜43いずれか一項記載の抗体を含む薬学的組成物。
【請求項49】
クレブシエラ属による、好ましくは、3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカによる、より好ましくは、肺炎桿菌またはK.オキシトカによる感染症の治療用または予防用の薬学的組成物の調製のための、請求項39〜43のいずれか一項において定義された抗体の使用。
【請求項50】
以下の工程を含む、請求項11〜28のいずれか一項において定義された、抗原またはその活性断片もしくは活性変種に結合することができるアンタゴニストを特定する方法:
a)候補アンタゴニストと請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種との結合を可能にする条件下、該候補アンタゴニストと該抗原またはその活性断片もしくは活性変種との結合に応答して検出可能なシグナルを発することができる成分の存在下で、単離もしくは固定化された該抗原またはその活性断片もしくは活性変種と、該候補アンタゴニストを接触させる工程、および
b) 該アンタゴニストと該抗原またはその活性断片もしくは活性変種との結合に応答して生じたシグナルの有無を検出する工程。
【請求項51】
以下の工程を含む、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種とその相互作用パートナーとの相互作用活性を低下または阻害することができるアンタゴニストを特定する方法:
a)請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種を準備する工程、
b)該抗原またはその活性断片もしくは活性変種に対する相互作用パートナー、特に、請求項39〜43のいずれか一項記載の抗体を準備する工程、
c)該抗原またはその活性断片もしくは活性変種と該相互作用パートナーを相互作用させて、相互作用複合体を形成する工程、
d)候補アンタゴニストを準備する工程、
e)該候補アンタゴニストと相互作用複合体との間で競合反応を起こす工程、
f)該候補アンタゴニストが、該抗原またはその活性断片もしくは活性変種と該相互作用パートナーとの相互作用活性を阻害または低下するかどうか決定する工程。
【請求項52】
請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種の相互作用パートナーを単離および/または精製および/または特定するための、該抗原またはその活性断片もしくは活性変種のいずれかの使用。
【請求項53】
以下の工程を含む、クレブシエラ属生物による感染症を診断する方法:
a)被験体から得られた試料と、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種を接触させる工程;および
b)試料中の、該クレブシエラ属生物に対する抗体の存在を検出する工程。
【請求項54】
以下の工程を含む、クレブシエラ属生物による感染症を診断する方法:
a)被験体から得られた試料と、請求項39〜43のいずれか一項記載の抗体を接触させる工程;および
b)試料中の、該クレブシエラ属生物の抗原の存在を検出する工程。
【請求項55】
クレブシエラ属生物の抗原が、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種である、請求項54記載の方法。
【請求項56】
以下の工程を含む、クレブシエラ属生物による感染症を診断する方法:
a)被験体から得られた試料と、請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子またはその断片に特異的なプライマーまたはプローブを接触させる工程、および
b)試料中の、このような核酸分子またはその断片の存在を検出する工程。
【請求項57】
クレブシエラ属生物が、病原性クレブシエラ属生物であり、より好ましくは、3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカを含む群より選択されるクレブシエラ属生物、より好ましくは、肺炎桿菌またはK.オキシトカより選択されるクレブシエラ属生物である、請求項53〜56のいずれか一項記載の方法。
【請求項58】
アプタマーおよびスピーゲルマーを含む群より選択される機能的核酸を調製するための、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種の使用。
【請求項59】
リボザイム、アンチセンス核酸、およびsiRNAを含む群より選択される機能的リボ核酸を調製するための、請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子の使用。
【請求項60】
以下の工程を含む、動物またはヒトにおいて、好ましくは、クレブシエラ属による感染症の治療を必要とする動物またはヒトにおいて、クレブシエラ属感染症を治療する方法:
治療的有効量の、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種、あるいは請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子、あるいは請求項8〜9のいずれか一項において定義されたベクター、あるいは請求項39〜43のいずれか一項において定義された抗体、あるいは請求項32〜36、47、または48のいずれか一項において定義された薬学的組成物を、該動物またはヒトに投与する工程。
【請求項61】
以下の工程を含む、クレブシエラ属生物による感染症に対して動物またはヒトを免疫化する方法:
該動物またはヒトにおいて免疫応答を誘発するのに適した有効量の、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種、あるいは請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子、あるいは請求項8〜9のいずれか一項において定義されたベクター、あるいは請求項39〜43のいずれか一項において定義された抗体、あるいは請求項32〜36、47、または48のいずれか一項において定義された薬学的組成物を、該動物またはヒトに投与する工程。
【請求項62】
以下の工程を含む、動物またはヒトにおいてクレブシエラ属生物に対する免疫応答を刺激する方法:
該動物またはヒトにおいて免疫応答を刺激するのに適した有効量の、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種、あるいは請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子、あるいは請求項8〜9のいずれか一項において定義されたベクター、あるいは請求項39〜43のいずれか一項において定義された抗体、あるいは請求項32〜36、47、または48のいずれか一項において定義された薬学的組成物を、該動物またはヒトに投与する工程。
【請求項63】
クレブシエラ属生物が、3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカを含む群より選択され、より好ましくは、肺炎桿菌またはK.オキシトカより選択される、請求項60〜62のいずれか一項記載の方法。
【請求項1】
抗原またはその断片をコードする単離された核酸分子であって、
以下からなる群より選択される、核酸配列を含む単離された核酸分子:
a)SEQ ID NO:1〜187およびSEQ ID NO:375を含む群より選択されるヌクレオチド配列を有する核酸分子と少なくとも70%の配列同一性を有する核酸分子、
b)a)の核酸分子に相補的な核酸分子、
c)a)またはb)の核酸分子の少なくとも15個の連続した塩基を含む核酸分子、
d)ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、a)、b)、またはc)の核酸分子にアニーリングする核酸分子、
e)遺伝暗号の縮重がなければ、a)、b)、c)またはd)において定義された核酸分子にハイブリダイズする核酸分子。
【請求項2】
SEQ ID NO:1〜187またはSEQ ID NO:375との配列同一性が、少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、96%、97%、98%、もしくは99%、または最も好ましくは100%である、請求項1記載の単離された核酸分子。
【請求項3】
DNAである、請求項1または2のいずれか一項記載の核酸分子。
【請求項4】
RNAである、請求項1または2のいずれか一項記載の核酸分子。
【請求項5】
ゲノムDNA、好ましくはクレブシエラ(Klebsiella)属の種に由来する、より好ましくは3つの亜種ニューモニエ(pneumoniae)、オゼネ(ozaenae)、およびリノスクレロマチス(rhinoscleromatis)を含む肺炎桿菌(K. pneumoniae)、K.オキシトカ(K.oxytoca)、K.プランチコラ(K.planticola)、K.テリゲナ(K.terrigena)、ならびにK.オルニチノリティカ(K.ornithinolytica)を含む群より選択される種に由来する、より好ましくは肺炎桿菌またはK.オキシトカに由来するゲノムDNAから単離された、請求項1〜3のいずれか一項記載の単離された核酸分子。
【請求項6】
断片が、その活性断片または活性変種である、請求項1〜5のいずれか一項記載の核酸。
【請求項7】
抗原またはその断片が、クレブシエラ属に由来する、好ましくは3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカ、より好ましくは肺炎桿菌またはK.オキシトカに由来するポリペプチドもしくはペプチド断片を含むか、またはこのようなポリペプチドもしくはペプチド断片からなる、請求項1〜6のいずれか一項記載の核酸。
【請求項8】
請求項1〜7のいずれか一項記載の核酸分子を含む、ベクター。
【請求項9】
請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子によってコードされる抗原またはその断片を組換え発現するように適合された、請求項8記載のベクター。
【請求項10】
請求項8または9において定義されたベクターを含む、宿主細胞。
【請求項11】
クレブシエラ属に感染しているヒトに由来するまたはクレブシエラ属に以前に感染したことのある非感染健常ヒトに由来する血清と免疫学的に反応する抗原であって、
クレブシエラ属に由来する、好ましくは3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカに由来する、より好ましくは肺炎桿菌またはK.オキシトカに由来する単離されたポリペプチドまたはその活性断片もしくは活性変種を含む、抗原。
【請求項12】
SEQ ID NO:188〜374、SEQ ID NO:376からなる群より選択される単離されたポリペプチドまたはその活性断片もしくは活性変種を含むか、あるいはこのような単離されたポリペプチドまたはその活性断片もしくは活性変種からなる、抗原。
【請求項13】
ポリペプチドが、請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子によってコードされる、請求項11または12記載の抗原。
【請求項14】
抗原の活性断片が、前記ポリペプチドの、特に、SEQ ID NO:188〜374またはSEQ ID NO:376のいずれかによって定義されるポリペプチドの、少なくとも50%、特に少なくとも60%、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、96%、97%、または98%、最も好ましくは99%からなる、請求項11〜13のいずれか一項記載の抗原。
【請求項15】
抗原の活性変種が、前記ポリペプチドと、特に、SEQ ID NO:188〜374またはSEQ ID NO:376のいずれかによって定義されるポリペプチドと、少なくとも50%、特に少なくとも60%、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、96%、97%、または98%、最も好ましくは99%の配列同一性を有する、請求項11〜14のいずれか一項記載の抗原。
【請求項16】
抗原の活性断片が、SEQ ID NO:205のアミノ酸2-130;SEQ ID NO:216のアミノ酸26-356;SEQ ID NO:223のアミノ酸2-180;SEQ ID NO:224のアミノ酸1-168;SEQ ID NO:235のアミノ酸23-397;SEQ ID NO:240のアミノ酸2-420および414-847;SEQ ID NO:241のアミノ酸582-1099;SEQ ID NO:242のアミノ酸1-245;SEQ ID NO:247のアミノ酸24-703;SEQ ID NO:252のアミノ酸23-328;SEQ ID NO:263のアミノ酸23-248;SEQ ID NO:267のアミノ酸2-335;SEQ ID NO:268のアミノ酸38-633;SEQ ID NO:269のアミノ酸26-742;SEQ ID NO:281のアミノ酸26-429;またはSEQ ID NO:285のアミノ酸1-632を含むか、またはこのようなアミノ酸からなる、請求項14記載の抗原。
【請求項17】
抗原の活性変種が、SEQ ID NO:205のアミノ酸2-130;SEQ ID NO:216のアミノ酸26-356;SEQ ID NO:223のアミノ酸2-180;SEQ ID NO:224のアミノ酸1-168;SEQ ID NO:235のアミノ酸23-397;SEQ ID NO:240のアミノ酸2-420および414-847;SEQ ID NO:241のアミノ酸582-1099;SEQ ID NO:242のアミノ酸1-245;SEQ ID NO:247のアミノ酸24-703;SEQ ID NO:252のアミノ酸23-328;SEQ ID NO:263のアミノ酸23-248;SEQ ID NO:267のアミノ酸2-335;SEQ ID NO:268のアミノ酸38-633;SEQ ID NO:269のアミノ酸26-742;SEQ ID NO:281のアミノ酸26-429;またはSEQ ID NO:285のアミノ酸1-632と、少なくとも50%、特に少なくとも60%、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、96%、97%、または98%、最も好ましくは99%の配列同一性を有する、請求項15記載の抗原。
【請求項18】
抗原の活性変種が、肺炎桿菌の異なる血清型の相同配列に由来し、
特に、該血清型が、K1、K2、K3、K10、K21、K22、K30、K55、K64、O1、O2a、O3、O4、O5、もしくはO12、または該Kの血清型と該Oの血清型との任意の組み合わせである、
請求項11〜17のいずれか一項記載の抗原。
【請求項19】
活性変種がSEQ ID NO:413〜765からなる群より選択される、請求項11〜18のいずれか一項記載の抗原。
【請求項20】
a) SEQ ID NO:240のアミノ酸2-420もしくは414-847を含む抗原の活性断片またはSEQ ID NO:240のアミノ酸2-420もしくは414-847からなる抗原の活性断片に対する、あるいはSEQ ID NO:240のアミノ酸2-420もしくは414-847に由来する抗原の活性変種に対する、1〜400個のさらなるアミノ酸残基、好ましくは、1〜350個、1〜300個、1〜250個、または1〜200個、より好ましくは、1〜150個、さらにより好ましくは、多くとも1〜100個、さらにより好ましくは、多くとも1〜50個、最も好ましくは、1個、2個、3個、4個、5個、10個、20個、30個、または40個のさらなるアミノ酸残基、あるいは
b)SEQ ID NO:241のアミノ酸582-1099を含む抗原の活性断片もしくはSEQ ID NO:241のアミノ酸582-1099からなる抗原の活性断片に対する、またはSEQ ID NO:241のアミノ酸582-1099に由来する抗原の活性断片に対する、1〜1100個のさらなるアミノ酸残基、好ましくは、1〜1000個、1〜900個、1〜800個、1〜700個、1〜600個、1〜500個、1〜400個、もしくは1〜300個、より好ましくは、1〜200個、さらにより好ましくは、多くとも1〜100個、さらにより好ましくは、多くとも1〜50個、最も好ましくは、1個、2個、3個、4個、5個、10個、20個、30個、または40個のさらなるアミノ酸残基
によってさらに定義される、請求項16〜19のいずれか一項記載の抗原。
【請求項21】
抗原と非相同の少なくとも1個のアミノ酸残基、好ましくはマーカータンパク質をさらに含むか、またはこのような少なくとも1個のアミノ酸残基からさらになる、請求項11〜20のいずれか一項記載の抗原。
【請求項22】
さらなるアミノ酸残基が、抗原のN末端に隣接するか、抗原のC末端に隣接するか、または抗原のN末端とC末端とに隣接する、請求項20または21記載の抗原。
【請求項23】
さらなるアミノ酸残基が、
a)SEQ ID NO:240のアミノ酸2-420もしくはそのC末端に由来する変種、
b)SEQ ID NO:240のアミノ酸414-847もしくはそのN末端に由来する変種、または
c)SEQ ID NO:241のアミノ酸582-1099もしくはそのN末端およびC末端に由来する変種
によって定義される抗原に隣接する、請求項20〜22のいずれか一項記載の抗原。
【請求項24】
リーダー配列もしくは分泌配列、精製に用いられる配列、またはプロタンパク質配列のいずれかの配列をさらに含むか、あるいはこのようないずれかの配列からさらになる、請求項11〜23のいずれか一項記載の抗原。
【請求項25】
少なくとも1つのコアアミノ酸配列が、表1の「推定された免疫原性アミノ酸」もしくは「特定された免疫原領域の位置」の列において示されるか、または表4の「aaから」および「aaまで」の列によって定義されるか、または表5の「タンパク質内の位置(aa)」の列において示され、
より好ましくは、該コアアミノ酸配列が、以下:SEQ ID NO:204のアミノ酸11-27、35-47、68-107、113-122、124-136、140-146、152-164、168-174、183-201、211-218、228-243、246-253、および180-226;SEQ ID NO:205のアミノ酸13-31、48-59、69-91、109-115、121-127、および46-105;SEQ ID NO:206のアミノ酸12-44、49-95、102-145、148-178、184-229、233-244、249-273、292-299、304-329、334-348、354-365、367-385、394-426、428-440、444-487、503-527、531-539、546-554、556-584、および273-286;SEQ ID NO:207のアミノ酸7-17、22-32、34-41、55-77、79-86、93-111、118-126、131-148、152-162、165-177、183-197、213-220、234-250、253-262、267-294、および211-269;SEQ ID NO:208のアミノ酸22-29、41-56、58-66、79-88、94-121、124-131、134-157、162-171、173-180、189-197、201-214、216-224、242-254、257-270、282-287、290-302、309-315、320-325、341-355、362-368、372-378、および1-48;SEQ ID NO:209のアミノ酸5-15、18-35、48-61、65-71、112-119、138-154、157-169、179-208、214-223、226-232、243-250、256-262、277-286、289-296、338-348、352-363、370-376、385-408、420-436、443-454、462-483、498-561、563-592、600-642、661-671、673-709、714-733、748-754、771-776、798-806、808-821、823-839、および31-83;SEQ ID NO:210のアミノ酸5-14、21-26、31-41、59-77、101-115、132-145、147-156、180-185、188-197、および97-158;SEQ ID NO:211のアミノ酸6-18、23-43、45-56、69-80、87-97、112-123、135-151、164-171、178-193、200-227、249-258、262-274、279-291、302-308、322-327、329-336、351-363、366-373、384-399、403-411、415-434、440-446、461-482、488-506、510-516、518-551、574-589、607-629、634-665、667-687、694-712、725-739、743-751、753-768、および521-583;SEQ ID NO:212のアミノ酸4-13、19-44、55-63、71-82、89-110、120-130、132-138、145-161、168-182、189-258、261-272、278-288、290-301、および11-76;SEQ ID NO:213のアミノ酸4-22、43-56、63-68、81-90、93-99、139-148、155-160、170-176、189-195、207-218、227-232、241-249、251-258、260-266、277-295、300-327、329-336、340-356、384-390、418-423、427-433、438-444、および383-428;SEQ ID NO:214のアミノ酸10-18、32-37、45-55、60-69、77-83、89-95、120-125、133-170、172-185、193-211、214-223、232-249、255-275、277-303、305-310、320-328、334-341、347-353、355-369、380-386、389-395、および71-85;SEQ ID NO:215のアミノ酸4-23、27-35、67-73、80-103、117-126、132-138、140-159、162-171、180-194、198-208、211-218、228-234、239-253、262-270、272-291、296-305、および39-110;SEQ ID NO:216のアミノ酸13-24、27-34、37-66、69-88、99-104、149-155、164-175、184-193、199-209、227-235、264-273、276-285、288-315、323-335、346-353、56-111、および199-261;SEQ ID NO:217のアミノ酸11-22、25-48、51-60、64-72、80-96、108-122、132-137、142-150、152-167、175-199、214-229、237-244、252-258、260-266、279-287、301-340、345-350、および109-153;SEQ ID NO:218のアミノ酸37-43、50-57、65-82、87-109、123-129、141-150、152-157、166-172、179-203、209-241、249-284、290-300、308-326、329-335、345-357、359-368、379-386、390-417、420-425、438-444、461-466、473-490、497-505、524-534、541-550、586-597、608-614、622-632、660-666、679-694、696-706、708-722、725-731、737-763、784-789、810-825、837-854、857-880、882-895、901-907、911-928、14-76、および176-220;SEQ ID NO:219のアミノ酸9-16、38-52、61-86、93-100、110-117、123-132、138-145、151-169、172-181、186-202、208-225、227-253、264-275、289-295、320-329、335-342、および113-193;SEQ ID 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49-55、59-65、70-81、83-130、および62-113;SEQ ID NO:254のアミノ酸4-26、38-49、69-76、82-96、103-119、126-140、143-190、194-209、212-218、および100-167;SEQ ID NO:255のアミノ酸7-29、35-47、56-66、80-94、97-123、125-148、150-160、166-173、175-191、193-200、207-225、および75-176;SEQ ID NO:256のアミノ酸14-36、39-45、51-59、66-71、76-88、106-117、121-126、140-157、164-187、198-206、210-252、および202-256;SEQ ID NO:257のアミノ酸4-19、27-35、90-107、120-134、144-150、166-175、192-198、221-243、249-255、263-278、283-288、305-321、324-334、342-349、355-366、377-390、413-425、442-448、および130-178;SEQ ID NO:258のアミノ酸17-26、41-51、54-61、64-72、78-105、117-125、127-137、147-155、175-213、230-236、238-261、271-277、282-297、309-318、329-347、355-372、377-390、および69-126;SEQ ID NO:259のアミノ酸4-48、54-60、62-69、73-81、88-115、124-137、139-154、156-169、171-190、194-231、240-273、288-303、336-363、367-395、405-411、434-442、449-454、466-483、491-507、および226-282;SEQ ID NO:260のアミノ酸26-34、39-47、50-80、82-88、97-105、108-127、131-137、162-180、185-191、198-203、209-214、226-247、256-288、296-305、および149-239;SEQ ID 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少なくとも1つのコアアミノ酸配列を含む抗原。
【請求項26】
a)1〜50個のさらなるアミノ酸残基、好ましくは1〜40個、より好ましくは1〜30個、さらにより好ましくは多くとも1〜25個、さらにより好ましくは多くとも1〜10個、最も好ましくは1個、2個、3個、4個、もしくは5個のさらなるアミノ酸残基;および/または
b)コアアミノ酸配列と非相同の少なくとも1個のさらなるアミノ酸残基
からさらになる、請求項25記載の抗原。
【請求項27】
さらなるアミノ酸残基が、コアアミノ酸配列のN末端に隣接するか、C末端に隣接するか、またはN末端とC末端とに隣接する、請求項26記載の抗原。
【請求項28】
請求項25において定義された、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、または少なくとも6個のコアアミノ酸配列を含む、請求項25〜27のいずれか一項記載の抗原。
【請求項29】
請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子を発現させる工程を含む、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種を作製する方法。
【請求項30】
適した宿主細胞を、請求項8または9において定義されたベクターで形質転換またはトランスフェクトする工程を含む、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種を発現する細胞を作製する方法。
【請求項31】
抗原またはその活性断片もしくは活性変種が、クレブシエラ属から、好ましくは、3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカから、より好ましくは、肺炎桿菌またはK.オキシトカから単離される、請求項29または30のいずれか一項記載の方法。
【請求項32】
ワクチンであることが好ましく、
請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種、あるいは請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子、あるいは請求項8〜9のいずれか一項において定義されたベクターを含む、
薬学的組成物。
【請求項33】
ワクチンであることが好ましく、
クレブシエラ属による、好ましくは、3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカによる、より好ましくは、肺炎桿菌またはK.オキシトカによる感染症の治療用または予防用の、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種、あるいは請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子、あるいは請求項8〜9のいずれか一項において定義されたベクターを含む、
薬学的組成物。
【請求項34】
免疫賦活物質、好ましくは、ポリカチオンポリマー、特にポリカチオンペプチド、免疫賦活性オリゴデオキシヌクレオチド(ODN)、特にオリゴ(dIdC)13、少なくとも2個のLysLeuLysモチーフを含有するペプチド、特に、ペプチド
、神経刺激性化合物、特に、ヒト成長ホルモン、ミョウバン、フロイント完全アジュバントもしくはフロイント不完全アジュバント、またはその組み合わせを含む群より選択される免疫賦活物質をさらに含むことを特徴とする、請求項32または33記載の薬学的組成物。
【請求項35】
免疫賦活物質が、ポリカチオンポリマーと免疫賦活性デオキシヌクレオチドとの組み合わせ、または少なくとも2個のLysLeuLysモチーフを含有するペプチドと免疫賦活性デオキシヌクレオチドとの組み合わせ、好ましくは、
とオリゴ(dIdC)13との組み合わせのどちらかである、請求項34記載の薬学的組成物。
【請求項36】
ポリカチオンペプチドがポリアルギニンである、請求項34または35記載の薬学的組成物。
【請求項37】
クレブシエラ属による、好ましくは、3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカによる、より好ましくは、肺炎桿菌またはK.オキシトカによる感染症の治療用または予防用の、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種、あるいは請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子、あるいは請求項8〜9のいずれか一項において定義されたベクター。
【請求項38】
クレブシエラ属による、好ましくは、3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカによる、より好ましくは、肺炎桿菌またはK.オキシトカによる感染症の治療用または予防用の薬学的組成物を調製するための、特にワクチンを調製するための、請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子、あるいは請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種の使用。
【請求項39】
請求項11〜28のいずれか一項において定義された、抗原またはその断片、好ましくは、その活性断片、もしくはその変種、好ましくは、その活性変種の少なくとも選択部分に結合する、抗体または少なくともその有効部分。
【請求項40】
モノクローナル抗体である、請求項39記載の抗体。
【請求項41】
有効部分が、Fabフラグメント、F(ab)フラグメント、F(ab)Nフラグメント、F(ab) 2フラグメント、またはFvフラグメントを含む、請求項39または40記載の抗体。
【請求項42】
キメラ抗体である、請求項39〜41のいずれか一項記載の抗体。
【請求項43】
ヒト化抗体である、請求項39〜42のいずれか一項記載の抗体。
【請求項44】
請求項39〜43のいずれか一項において定義された抗体を産生する、ハイブリドーマ細胞株。
【請求項45】
以下の工程を特徴とする、請求項39〜43のいずれか一項において定義された抗体を作製する方法:
a)請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種を非ヒト動物に投与することによって、該動物において免疫応答を惹起する工程、
b)該動物から、抗体含有体液を取り出す工程、および
c)該抗体含有体液をさらなる精製工程に供することによって、該抗体を作製する工程。
【請求項46】
以下の工程を特徴とする、請求項39〜43のいずれか一項において定義された抗体を作製する方法:
a)請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種を非ヒト動物に投与することによって、該動物において免疫応答を惹起する工程、
b)該動物から、脾臓または脾臓細胞を取り出す工程、
c)該脾臓または脾臓細胞のハイブリドーマ細胞を作製する工程、
d)該抗原またはその活性断片もしくは活性変種に特異的なハイブリドーマ細胞を選択およびクローニングする工程、
e)クローニングされた該ハイブリドーマ細胞を培養することによって該抗体を作製する工程、ならびに
f)任意で、さらなる精製工程を行う工程。
【請求項47】
請求項39〜43のいずれか一項記載の抗体を含む、薬学的組成物。
【請求項48】
クレブシエラ属による、好ましくは、3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカによる、より好ましくは、肺炎桿菌またはK.オキシトカによる感染症の治療用または予防用の、請求項39〜43いずれか一項記載の抗体、または請求項39〜43いずれか一項記載の抗体を含む薬学的組成物。
【請求項49】
クレブシエラ属による、好ましくは、3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカによる、より好ましくは、肺炎桿菌またはK.オキシトカによる感染症の治療用または予防用の薬学的組成物の調製のための、請求項39〜43のいずれか一項において定義された抗体の使用。
【請求項50】
以下の工程を含む、請求項11〜28のいずれか一項において定義された、抗原またはその活性断片もしくは活性変種に結合することができるアンタゴニストを特定する方法:
a)候補アンタゴニストと請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種との結合を可能にする条件下、該候補アンタゴニストと該抗原またはその活性断片もしくは活性変種との結合に応答して検出可能なシグナルを発することができる成分の存在下で、単離もしくは固定化された該抗原またはその活性断片もしくは活性変種と、該候補アンタゴニストを接触させる工程、および
b) 該アンタゴニストと該抗原またはその活性断片もしくは活性変種との結合に応答して生じたシグナルの有無を検出する工程。
【請求項51】
以下の工程を含む、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種とその相互作用パートナーとの相互作用活性を低下または阻害することができるアンタゴニストを特定する方法:
a)請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種を準備する工程、
b)該抗原またはその活性断片もしくは活性変種に対する相互作用パートナー、特に、請求項39〜43のいずれか一項記載の抗体を準備する工程、
c)該抗原またはその活性断片もしくは活性変種と該相互作用パートナーを相互作用させて、相互作用複合体を形成する工程、
d)候補アンタゴニストを準備する工程、
e)該候補アンタゴニストと相互作用複合体との間で競合反応を起こす工程、
f)該候補アンタゴニストが、該抗原またはその活性断片もしくは活性変種と該相互作用パートナーとの相互作用活性を阻害または低下するかどうか決定する工程。
【請求項52】
請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種の相互作用パートナーを単離および/または精製および/または特定するための、該抗原またはその活性断片もしくは活性変種のいずれかの使用。
【請求項53】
以下の工程を含む、クレブシエラ属生物による感染症を診断する方法:
a)被験体から得られた試料と、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種を接触させる工程;および
b)試料中の、該クレブシエラ属生物に対する抗体の存在を検出する工程。
【請求項54】
以下の工程を含む、クレブシエラ属生物による感染症を診断する方法:
a)被験体から得られた試料と、請求項39〜43のいずれか一項記載の抗体を接触させる工程;および
b)試料中の、該クレブシエラ属生物の抗原の存在を検出する工程。
【請求項55】
クレブシエラ属生物の抗原が、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種である、請求項54記載の方法。
【請求項56】
以下の工程を含む、クレブシエラ属生物による感染症を診断する方法:
a)被験体から得られた試料と、請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子またはその断片に特異的なプライマーまたはプローブを接触させる工程、および
b)試料中の、このような核酸分子またはその断片の存在を検出する工程。
【請求項57】
クレブシエラ属生物が、病原性クレブシエラ属生物であり、より好ましくは、3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカを含む群より選択されるクレブシエラ属生物、より好ましくは、肺炎桿菌またはK.オキシトカより選択されるクレブシエラ属生物である、請求項53〜56のいずれか一項記載の方法。
【請求項58】
アプタマーおよびスピーゲルマーを含む群より選択される機能的核酸を調製するための、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種の使用。
【請求項59】
リボザイム、アンチセンス核酸、およびsiRNAを含む群より選択される機能的リボ核酸を調製するための、請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子の使用。
【請求項60】
以下の工程を含む、動物またはヒトにおいて、好ましくは、クレブシエラ属による感染症の治療を必要とする動物またはヒトにおいて、クレブシエラ属感染症を治療する方法:
治療的有効量の、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種、あるいは請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子、あるいは請求項8〜9のいずれか一項において定義されたベクター、あるいは請求項39〜43のいずれか一項において定義された抗体、あるいは請求項32〜36、47、または48のいずれか一項において定義された薬学的組成物を、該動物またはヒトに投与する工程。
【請求項61】
以下の工程を含む、クレブシエラ属生物による感染症に対して動物またはヒトを免疫化する方法:
該動物またはヒトにおいて免疫応答を誘発するのに適した有効量の、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種、あるいは請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子、あるいは請求項8〜9のいずれか一項において定義されたベクター、あるいは請求項39〜43のいずれか一項において定義された抗体、あるいは請求項32〜36、47、または48のいずれか一項において定義された薬学的組成物を、該動物またはヒトに投与する工程。
【請求項62】
以下の工程を含む、動物またはヒトにおいてクレブシエラ属生物に対する免疫応答を刺激する方法:
該動物またはヒトにおいて免疫応答を刺激するのに適した有効量の、請求項11〜28のいずれか一項において定義された抗原またはその活性断片もしくは活性変種、あるいは請求項1〜7のいずれか一項において定義された核酸分子、あるいは請求項8〜9のいずれか一項において定義されたベクター、あるいは請求項39〜43のいずれか一項において定義された抗体、あるいは請求項32〜36、47、または48のいずれか一項において定義された薬学的組成物を、該動物またはヒトに投与する工程。
【請求項63】
クレブシエラ属生物が、3つの亜種ニューモニエ、オゼネ、およびリノスクレロマチスを含む肺炎桿菌、K.オキシトカ、K.プランチコラ、K.テリゲナ、ならびにK.オルニチノリティカを含む群より選択され、より好ましくは、肺炎桿菌またはK.オキシトカより選択される、請求項60〜62のいずれか一項記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図6E】
【図7】
【図8】
【図9】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図6E】
【図7】
【図8】
【図9】
【公表番号】特表2010−532657(P2010−532657A)
【公表日】平成22年10月14日(2010.10.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−504730(P2010−504730)
【出願日】平成20年4月29日(2008.4.29)
【国際出願番号】PCT/EP2008/055214
【国際公開番号】WO2008/135446
【国際公開日】平成20年11月13日(2008.11.13)
【出願人】(505141657)インターセル アーゲー (8)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年10月14日(2010.10.14)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年4月29日(2008.4.29)
【国際出願番号】PCT/EP2008/055214
【国際公開番号】WO2008/135446
【国際公開日】平成20年11月13日(2008.11.13)
【出願人】(505141657)インターセル アーゲー (8)
【Fターム(参考)】
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