クロピドグレル含有錠剤及びその製造方法
【課題】クロピドグレル含有錠剤の崩壊遅延が抑制されているのみならず、クロピドグレルの溶出性も良好なクロピドグレル含有錠剤及びその製造方法を提供すること。
【解決手段】クロピドグレル又はその塩、及びステアリン酸を含有し、且つ、溶融造粒法により得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物を打錠した錠剤であるクロピドグレル含有錠剤、並びに溶融造粒法によって得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物に、ステアリン酸を混合後、打錠することを特徴とするクロピドグレル含有錠剤の製造方法。
【解決手段】クロピドグレル又はその塩、及びステアリン酸を含有し、且つ、溶融造粒法により得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物を打錠した錠剤であるクロピドグレル含有錠剤、並びに溶融造粒法によって得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物に、ステアリン酸を混合後、打錠することを特徴とするクロピドグレル含有錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、虚血性脳血管障害後の再発抑制、経皮的冠動脈形成術が適用される急性冠症候群等の患者の治療に有用なクロピドグレル含有錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、医薬品の錠剤を、乾式造粒法によって製造する場合においては、乾式破砕法又は溶融造粒法により製した有効成分を含む粒状物に、打錠障害を防止するため適量のステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を添加・混合した後、その混合物を打錠することにより錠剤を製していた。このような打錠により得られた錠剤は、長期又は高温・高湿下の保存のため又はフィルムコーティング時の熱のため、錠剤の生体内投与後又は溶液中で錠剤が長時間にわたり崩壊しない場合があり、薬物の溶出面からの品質上の問題となっていた。
【０００３】
崩壊遅延を防止する方法として、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤にショ糖脂肪酸エステルを併用することによって、クロピドグレル含有錠剤の崩壊遅延を抑制する方法が公知である（特許文献１参照）。しかし、この方法には、乾式破砕法により製した粒状物を用いて打錠した場合には良好な崩壊性を示すものの、クロピドグレルの溶出性が低下する等の問題があり、一方溶融造粒法により製した粒状物を用いて打錠した場合には、崩壊性の改善が未だ不十分である等の問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平７−８９８７５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、クロピドグレル含有錠剤の崩壊遅延が抑制されているのみならず、クロピドグレルの溶出性も良好なクロピドグレル含有錠剤及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、クロピドグレル含有錠剤を製造する際の滑沢剤として、特にステアリン酸を選択・使用し、且つ、溶融造粒法により製した粒状物を打錠した場合には、錠剤の崩壊遅延が十分に抑制され、しかもクロピドグレルの溶出性が顕著に向上していることを見出した。本発明者は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねて、本発明を完成するに至った。
【０００７】
本発明は、以下のクロピドグレル含有錠剤及びその製造方法を提供するものである。
【０００８】
１．クロピドグレル又はその塩、及びステアリン酸を含有し、且つ溶融造粒法により得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物を打錠した錠剤であることを特徴とするクロピドグレル含有錠剤。
【０００９】
２．ステアリン酸の含有量が、錠剤全重量に対して０．１〜２０重量％である上記項１に記載のクロピドグレル含有錠剤。
【００１０】
３．更に、ショ糖脂肪酸エステルを含有している上記項１又は２に記載のクロピドグレル含有錠剤。
【００１１】
４．溶融造粒法によって得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物に、ステアリン酸を混合後、打錠することを特徴とするクロピドグレル含有錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のクロピドグレル含有錠剤によれば、クロピドグレル含有錠剤を製造する際の滑沢剤として、特にステアリン酸を使用したこと、及び溶融造粒法により製したクロピドグレル又はその塩を含む粒状物を打錠したことによって、以下の如き顕著な効果を得ることができる。
【００１３】
（１）クロピドグレル含有錠剤の崩壊遅延が十分に抑制され、しかもクロピドグレルの溶出性が顕著に向上しているクロピドグレル含有錠剤が提供される。
【００１４】
（２）クロピドグレル含有錠剤の高温及び／又は高湿下での色調変化やクロピドグレルの分解が抑制され、安定化されたクロピドグレル含有錠剤が提供される。
【００１５】
（３）また、本発明のクロピドグレル含有錠剤の製造方法によれば、溶融造粒法によって得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物に、ステアリン酸を混合後、打錠するという簡便な方法で、クロピドグレル含有錠剤の崩壊遅延が十分に抑制され、しかもクロピドグレルの溶出性が顕著に向上している上で、高温及び／又は高湿下での色調変化やクロピドグレルの分解が抑制され、安定化されたクロピドグレル含有錠剤を容易に調製できる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、実施例３及び比較例９で得たクロピドグレル含有錠剤の溶出試験の結果を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
クロピドグレル含有錠剤
本発明のクロピドグレル含有錠剤は、クロピドグレル又はその塩、及びステアリン酸を含有すること、及び溶融造粒法により得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物を打錠したことを特徴とし、これによってクロピドグレル含有錠剤の崩壊遅延が十分に抑制され、しかもクロピドグレルの溶出性が顕著に向上している上で、高温及び／又は高湿下での色調変化やクロピドグレルの分解が抑制され、安定化されているものである。
【００１８】
ここで、溶融造粒法は、ポリエチレングリコール等の低融点物質の融解により、有効成分及び賦形剤等を付着させ、粒状物を製造する方法である。
【００１９】
本発明のクロピドグレル含有錠剤は、クロピドグレル又はその塩と、滑沢剤としてのステアリン酸とを含有するものであり、更に、製薬分野において通常使用される薬理学的に許容される各種添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤等を、含有する錠剤である。
【００２０】
クロピドグレル含有錠剤としては、素錠、コーティング錠、徐放錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠等が好ましいものとして、包含される。
【００２１】
クロピドグレル又はその塩
クロピドグレルは、本発明錠剤の薬効成分であり、化学名が（＋）−（Ｓ）−メチル ２−（２−クロロフェニル）−２−(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル)アセテートであり、その塩としては、硫酸塩、塩酸塩、硫酸水素塩、臭化水素塩、タウロコール酸塩等がある。クロピドグレル又はその塩は、肝臓で代謝を受けて生成される活性代謝物が血小板上のＡＤＰ受容体（Ｐ２Ｙ１２）に選択的且つ不可逆的に結合することにより、持続的に安定した血小板凝集抑制作用を有しており、虚血性脳血管障害（心原性脳塞栓症を除く）後の再発抑制、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞）等の治療薬として有用である。
【００２２】
添加剤
クロピドグレル又はその塩は、通常、賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも１種の薬理学的に許容可能な添加剤と組み合わせて用いられる。
【００２３】
賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプンなどのデンプン類；結晶セルロース、乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、タルク、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２４】
崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類などが挙げられる。これらの崩壊剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２５】
結合剤としては、慣用の結合剤、例えば、ポリエチレングリコール、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。これらの結合剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２６】
これらの賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも１種である添加剤の総量は、クロピドグレル又はその塩１００重量部に対して、１００〜５０００重量部程度の範囲から選択できる。
【００２７】
本発明のクロピドグレル含有錠剤は、滑沢剤としてのステアリン酸を含有すること、及び溶融造粒法により得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物を打錠することを必須とし、これによってクロピドグレル含有錠剤の崩壊遅延が十分に抑制され、しかもクロピドグレルの溶出性が顕著に向上している上で、高温及び／又は高湿下での色調変化やクロピドグレルの分解が抑制され、安定化されている。ステアリン酸を含有していない場合は、錠剤の崩壊遅延及び類縁体の生成は抑制されない。また、溶融造粒法ではなく、乾式粉砕法により得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物を打錠した場合には、クロピドグレルの溶出性が低下する。滑沢剤としてのステアリン酸の含有量は、通常、錠剤全重量に対して、０．１〜２０重量％程度であるのが好ましい。
【００２８】
また、滑沢剤として、ステアリン酸に加えて、ショ糖脂肪酸エステルを併用してもよい。ショ糖脂肪酸エステルを併用する場合には、打錠性が向上するという利点が得られる。
【００２９】
クロピドグレル又はその塩には、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の薬理学的に許容可能な添加剤の他に、さらに、薬理学的に許容可能な慣用の他の添加剤、例えば、流動化剤、帯電防止剤、界面活性剤、矯味剤、湿潤剤、充填剤、増量剤、吸着剤、保存剤（例えば防腐剤など）、緩衝剤、崩壊延長剤、着色剤などを加えてもよい。
【００３０】
上記流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、タルクなどを挙げることができる。帯電防止剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸などを挙げることができる。界面活性剤としては、例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤などを挙げることができる。矯味剤としては、例えば、ショ糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシド、スクラロース、アセスルファムカリウム、タウマチン、エリスリトールなどの甘味剤；香料などを挙げることができる。湿潤剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコールなどを挙げることができる。
【００３１】
これら慣用の他の添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの成分は、特に、最終錠剤中の含量に制限はない。
【００３２】
本発明のクロピドグレル含有錠剤の製造方法は、溶融造粒法によって得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物に、ステアリン酸を混合後、打錠することを特徴とする。より具体的には、本発明のクロピドグレル含有錠剤は、例えば、クロピドグレル又はその塩と、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の添加剤とを、粉体混合後、通常、４０〜１００℃程度に加温して、ポリエチレングリコール等の低融点物質を融解させて、混合・造粒後、冷却、整粒して、溶融造粒物を調製し、次いで滑沢剤、崩壊剤、賦形剤等を、混合後打錠することによって、錠剤を製造できる。これらの操作の内、溶融造粒操作は、例えば、流動層造粒機、転動流動層造粒機、高速撹拌造粒機、押出造粒機等の装置を使用して行えばよい。また、打錠は、市販の打錠機を使用して、行うことができる。
【００３３】
本発明のクロピドグレル含有錠剤の製造において、素錠又は造粒後の素顆粒等に、コーティングを施してもよい。コーティングをする場合は、フィルムコーティング機、流動層造粒機等の手段により実施するのが好ましい。コーティングには、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、タルク、酸化チタン、カルナウバロウ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、白糖等の当該分野で周知のコーティング剤を用いることができる。
【００３４】
本発明のクロピドグレル含有錠剤を使用する場合、ヒトに、虚血性脳血管障害後の再発抑制、経皮的冠動脈形成術が適用される急性冠症候群等の患者の治療の有効量を投与すればよい。患者の年令、体重、症状、性別などにより投与量は変わりうるが、通常、１日当たり、１回または必要に応じて数回に分けて、クロピドグレルに換算して、例えば５０〜３００ｍｇ程度を経口的に投与することができる。
【００３５】
本発明錠剤は、例えば、４０℃・７５％ＲＨで開放下の条件で４週間保存後に崩壊遅延は殆ど認められない。また、４０℃・７５％ＲＨで開放下の条件で２ヶ月間保存後に変色や類縁体（Ｒ体等）の生成が抑えられている。従って、十分な経時安定性を有している。
【００３６】
本発明錠剤は、ＰＴＰ包装またはボトル包装（例：プラスチック瓶、ガラス瓶、アルミニウム缶）されていてもよい。また、それらの包装された錠剤は、さらにピロー包装等の二次包装されていてもよい。包装中には脱臭剤、乾燥剤、脱酸素剤等を同封しても良い。
【実施例】
【００３７】
以下、試験例、実施例及び比較例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら各例によって何ら制限されるものではない。
【００３８】
各例において、崩壊試験方法、色差測定方法、純度試験方法及び溶出試験方法は、以下の様にして、行った。
【００３９】
崩壊試験方法
崩壊時間（分）の測定は、崩壊試験器（東洋科学産業（株）製）を用いて、第十五改正日本薬局方の崩壊試験に準じて、試験液に水を用いて、補助盤無しで、試験を行った。
【００４０】
色差測定方法
色差の測定は、分光色差計「ＳＥ−６０００」（日本電色工業（株）製）を用いて、イニシャルとの色差変化をΔＥ＊として算出した。フィルムコーティング錠の場合にはφ６ｍｍ測定試料台を使用して、配合試験用混合粉末の場合にはφ１０ｍｍ丸セルを用いて測定した。
【００４１】
純度試験方法
純度の測定として、ＨＰＬＣを用いて、下記測定条件でクロピドグレル硫酸塩のピーク面積（保持時間：約１２ｍｉｎ）を調べて、クロピドグレル原薬のピーク面積に対するＲ体（保持時間：約２０ｍｉｎ）のピーク面積比（％）を測定した。試料溶液は、配合試験用混合粉末又はフィルムコーティング錠を粉砕し、メタノール１．５ｍＬを加えて溶解し、アセトニトリルと０．０１Ｍリン酸二水素カリウム溶液との混合液［前者：後者＝１：３（容量比）]を加えて５０ｍＬとし、次いでろ過して得た。
ＨＰＬＣ測定条件
検出器：紫外吸光光度計（２２０ｎｍ）
カラム：液体クロマトグラフィー用オボムコイド化学結合アミノシリカゲル充填カラム
カラム温度：２５℃
移動相：アセトニトリル及び０．０１Ｍリン酸二水素カリウム溶液の混合液
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
【００４２】
溶出試験方法
溶出試験器（富山産業（株）製）を用いて、第十五改正日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法・毎分５０回転）に準じて、試験液に第十五改正日本薬局方の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用いて、溶出試験を行った。各規定時間後のクロピドグレル硫酸塩の溶出率（％）を、ＨＰＬＣを用いて下記測定条件で測定した。
ＨＰＬＣ測定条件
検出器：紫外吸光光度計（２２０ｎｍ）
カラム：オクチルシリル化シリカゲル
カラム温度：２５℃
移動相：ｐH２．５に調整したリン酸緩衝液及びアセトニトリルの混液
流量：クロピドグレルの保持時間が約３分となるように調整する。
注入量：１０μＬ
【００４３】
試験例１〜７
クロピドグレル硫酸塩と添加剤との配合試験を次の様にして行った。クロピドグレル硫酸塩９ｇと、下記表１に示した添加剤１ｇとを、乳鉢中で混合した。この混合物約５００ｍｇを、４号褐色瓶に入れ、２５℃・７５％ＲＨ開放下、４５℃・７５％ＲＨ開放下、又は６０℃密栓下の条件で、２週間保存後に、色差測定及び純度試験を行って、変色及び類縁体の生成を、調べた。
【００４４】
表１に、各試験例で用いた添加剤、各試験条件下における色差（ΔＥ＊）及び類縁体生成率〔Ｒ体のピーク面積比（％）〕を示した。表１において、試験例２で用いた硬化油は「ラブリワックス−１０１」（フロイント（株）製）であり、試験例６で用いたショ糖脂肪酸エステル（Ｆ−２０Ｗ）は「ＤＫエステルＦ−２０Ｗ」（ＨＬＢ＝２、第一工業製薬（株）製）であり、試験例７で用いたショ糖脂肪酸エステル（Ｓ３７０Ｆ）は「リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ」（ＨＬＢ＝３、三菱化学フーズ（株）製）である。尚、「硬化油」、「ショ糖脂肪酸エステル（Ｆ−２０Ｗ）」及び「ショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−３７０Ｆ）」は、以下の実施例及び比較例において、同様のものを示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】
表１より、添加剤として、ステアリン酸及び硬化油を用いた試験例１及び２の混合物は、いずれも変色及び類縁体生成が殆ど無いのに対して、試験例３及び４の混合物は、いずれも変色及び類縁体生成が著しく、又試験例５、６及び７の混合物は、いずれも変色があることが明らかである。
【００４７】
実施例１
流動層造粒機（パウレック（株）製）にて、クロピドグレル硫酸塩１３０．５２ｇ、無水乳糖２３６．９６ｇ、部分アルファ化デンプン２０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０．８ｇ及びポリエチレングリコール６０００の３０．０ｇを、給気温度３０℃で混合し、そこにトコフェロール０．１２ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１．２ｇを含むエタノール溶液をスプレーした。続いて給気温度９０℃で加温しながら流動させて、ポリエチレングリコール６０００の融解による溶融造粒を行い、その後品温４０℃まで冷却し、溶融造粒物を得た。得られた溶融造粒物をパワーミルφ１．２ｍｍで整粒した。得られた整粒物、ステアリン酸１０．４ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を打錠機にて１錠あたり１１０．０ｍｇで打錠し、その後、ヒプロメロース７．０ｇ、ポリエチレングリコール６０００の０．７ｇ、タルク０．７ｇ及び酸化チタン１．６ｇを用いて、常法によりフィルムコーティグを被覆し、１錠あたりのクロピドグレル含有量２５ｍｇ、１錠重量１２０．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００４８】
比較例１〜７
実施例１において、ステアリン酸１０．４ｇに代えて、硬化油１０．４ｇ（比較例１）、ステアリン酸マグネシウム１０．４ｇ（比較例２）、ステアリン酸カルシウム１０．４ｇ（比較例３）、フマル酸ステアリルナトリウム１０．４ｇ（比較例４）、ショ糖脂肪酸エステル（Ｆ−２０Ｗ）１０．４ｇ（比較例５）、ショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−３７０Ｆ）１０．４ｇ（比較例６）、又は硬化油６．４ｇとショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−３７０Ｆ）４．０ｇ（比較例７）、を用いた以外は、実施例１と同様にして、１錠あたりのクロピドグレル含有量２５ｍｇ、１錠重量１２０．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００４９】
実施例２
流動層造粒機（パウレック（株）製）にて、クロピドグレル硫酸塩１３０．５２ｇ、無水乳糖２４２．３６ｇ、部分アルファ化デンプン２０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５．４ｇ及びポリエチレングリコール６０００の３０．０ｇを、給気温度３０℃で混合し、そこにトコフェロール０．１２ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１．２ｇを含むエタノール溶液をスプレーした。続いて給気温度９０℃で加温しながら流動させて、ポリエチレングリコール６０００の融解による溶融造粒を行い、その後品温４０℃まで冷却し、溶融造粒物を得た。得られた溶融造粒物をパワーミルφ１．２ｍｍで整粒した。得られた整粒物、ステアリン酸１０．４ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を打錠機にて１錠あたり１１０．０ｍｇで打錠し、その後、実施例１と同様にフィルムコーティグを被覆し、１錠あたりのクロピドグレル含有量２５ｍｇ、１錠重量１２０．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００５０】
比較例８
実施例２において、ステアリン酸１０．４ｇに代えて、硬化油１０．４ｇ（比較例８）を用いた以外は、実施例２と同様にして、１錠あたりのクロピドグレル含有量２５ｍｇ、１錠重量１２０．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００５１】
実施例３
流動層造粒機（パウレック（株）製）にて、クロピドグレル硫酸塩１３０．５２ｇ、無水乳糖２４２．３６ｇ、部分アルファ化デンプン２０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５．４ｇ及びポリエチレングリコール６０００の３０．０ｇを、給気温度３０℃で混合し、そこにトコフェロール０．１２ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１．２ｇを含むエタノール溶液をスプレーした。続いて給気温度９０℃で加温しながら流動させて、ポリエチレングリコール６０００の融解による溶融造粒を行い、その後品温４０℃まで冷却し、溶融造粒物を得た。得られた溶融造粒物をパワーミルφ１．２ｍｍで整粒した。得られた整粒物、ステアリン酸６．４ｇ及びショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−３７０Ｆ）４．０ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を打錠機にて１錠あたり１１０．０ｍｇで打錠し、その後、実施例１と同様にフィルムコーティグを被覆し、１錠あたりのクロピドグレル含有量２５ｍｇ、１錠重量１２０．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００５２】
比較例９
クロピドグレル硫酸塩１３０．５２ｇ、無水乳糖２１４．９６ｇ、部分アルファ化デンプン２０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１２．０ｇ及びポリエチレングリコール６０００の３０．０ｇを、ポリ塩化ビニル製の袋中で混合後、磁性乳鉢に入れ、そこにトコフェロール０．１２ｇを含むエタノール溶液を加えて、均一に分散させた。次に、乾式破砕造粒機（フロイント（株）製）にて造粒を行い、乾式破砕造粒物を得た。得られた乾式破砕造粒物をパワーミルφ１．２ｍｍで整粒し、部分アルファ化デンプン２２．０ｇ、ステアリン酸６．４ｇ及びショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−３７０Ｆ）４．０ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を打錠機にて１錠あたり１１０．０ｍｇで打錠し、その後、実施例１と同様にフィルムコーティグを被覆し、１錠あたりのクロピドグレル含有量２５ｍｇ、１錠重量１２０．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００５３】
次に、実施例１〜３及び比較例１〜８で得たクロピドグレル含有錠剤について、６０℃・６０％ＲＨ開放下３週間及び４０℃・７５％ＲＨ開放下４週間保存したときの崩壊時間（min）、４０℃・７５％ＲＨ開放下２ヶ月保存したときの色差（ΔＥ＊）、並びに４０℃・７５％ＲＨ開放下２週間保存したときの類縁体生成率〔Ｒ体のピーク面積比（％）〕を、それぞれ、前記方法に従って、調べた。
【００５４】
表２及び表３に、実施例１〜３及び比較例１〜８で得たクロピドグレル含有錠剤の崩壊時間（min）、色差（ΔＥ＊）、並びに類縁体生成率〔Ｒ体のピーク面積比（％）〕を調べた結果を示した。
【００５５】
【表２】
【００５６】
【表３】
【００５７】
表２及び表３より、ステアリン酸を使用した実施例１〜３の錠剤は、ステアリン酸を使用していない比較例１〜８の錠剤に比して、加熱及び／又は加湿下に、崩壊時間の遅延が実質的に無く、又保存後に変色や類縁体（Ｒ体）の生成が抑制されており、クロピドグレルの安定性が顕著に優れていることが明らかである。
【００５８】
次に、実施例３及び比較例９で得たクロピドグレル含有錠剤について、溶出試験を行った。表４に、溶出試験の結果を示す。各溶出率（％）は、２例の平均値で示した。尚、試験前の溶出率は０％である。
【００５９】
【表４】
【００６０】
図１に、実施例３及び比較例９で得たクロピドグレル含有錠剤の溶出試験の結果（平均値）を示したグラフを示した。
【００６１】
表４及び図１より、クロピドグレル含有錠剤において、同量のステアリン酸を含有している場合において、溶融造粒法により製した粒状物を用いて打錠した実施例３で得た錠剤が良好な溶出性を示しているのに比して、乾式破砕法により製した粒状物を用いて打錠した比較例９の錠剤では、クロピドグレルの溶出性が大きく低下していることが明らかである。
【００６２】
実施例４
流動層造粒機（パウレック（株）製）にて、クロピドグレル硫酸塩１３０．５２ｇ、無水乳糖２２８．９６ｇ、部分アルファ化デンプン２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２０．０ｇ及びポリエチレングリコール６０００の３０．０ｇを、給気温度３０℃で混合し、そこにトコフェロール０．１２ｇを含むエタノール溶液をスプレーした。続いて給気温度９０℃で加温しながら流動させて、ポリエチレングリコール６０００の融解による溶融造粒を行い、その後品温４０℃まで冷却し、溶融造粒物を得た。得られた溶融造粒物をパワーミルφ１．２ｍｍで整粒した。得られた整粒物、ステアリン酸６．４ｇ及びショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−３７０Ｆ）４．０ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を打錠機にて１錠あたり１１０．０ｍｇで打錠し、その後、実施例１と同様にフィルムコーティグを被覆し、１錠あたりのクロピドグレル含有量２５ｍｇ、１錠重量１２０．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明のクロピドグレル含有錠剤は、虚血性脳血管障害後の再発抑制、経皮的冠動脈形成術が適用される急性冠症候群等の患者の治療に有用であり、本発明は製薬分野において有効に利用される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、虚血性脳血管障害後の再発抑制、経皮的冠動脈形成術が適用される急性冠症候群等の患者の治療に有用なクロピドグレル含有錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、医薬品の錠剤を、乾式造粒法によって製造する場合においては、乾式破砕法又は溶融造粒法により製した有効成分を含む粒状物に、打錠障害を防止するため適量のステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を添加・混合した後、その混合物を打錠することにより錠剤を製していた。このような打錠により得られた錠剤は、長期又は高温・高湿下の保存のため又はフィルムコーティング時の熱のため、錠剤の生体内投与後又は溶液中で錠剤が長時間にわたり崩壊しない場合があり、薬物の溶出面からの品質上の問題となっていた。
【０００３】
崩壊遅延を防止する方法として、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤にショ糖脂肪酸エステルを併用することによって、クロピドグレル含有錠剤の崩壊遅延を抑制する方法が公知である（特許文献１参照）。しかし、この方法には、乾式破砕法により製した粒状物を用いて打錠した場合には良好な崩壊性を示すものの、クロピドグレルの溶出性が低下する等の問題があり、一方溶融造粒法により製した粒状物を用いて打錠した場合には、崩壊性の改善が未だ不十分である等の問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平７−８９８７５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、クロピドグレル含有錠剤の崩壊遅延が抑制されているのみならず、クロピドグレルの溶出性も良好なクロピドグレル含有錠剤及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、クロピドグレル含有錠剤を製造する際の滑沢剤として、特にステアリン酸を選択・使用し、且つ、溶融造粒法により製した粒状物を打錠した場合には、錠剤の崩壊遅延が十分に抑制され、しかもクロピドグレルの溶出性が顕著に向上していることを見出した。本発明者は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねて、本発明を完成するに至った。
【０００７】
本発明は、以下のクロピドグレル含有錠剤及びその製造方法を提供するものである。
【０００８】
１．クロピドグレル又はその塩、及びステアリン酸を含有し、且つ溶融造粒法により得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物を打錠した錠剤であることを特徴とするクロピドグレル含有錠剤。
【０００９】
２．ステアリン酸の含有量が、錠剤全重量に対して０．１〜２０重量％である上記項１に記載のクロピドグレル含有錠剤。
【００１０】
３．更に、ショ糖脂肪酸エステルを含有している上記項１又は２に記載のクロピドグレル含有錠剤。
【００１１】
４．溶融造粒法によって得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物に、ステアリン酸を混合後、打錠することを特徴とするクロピドグレル含有錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のクロピドグレル含有錠剤によれば、クロピドグレル含有錠剤を製造する際の滑沢剤として、特にステアリン酸を使用したこと、及び溶融造粒法により製したクロピドグレル又はその塩を含む粒状物を打錠したことによって、以下の如き顕著な効果を得ることができる。
【００１３】
（１）クロピドグレル含有錠剤の崩壊遅延が十分に抑制され、しかもクロピドグレルの溶出性が顕著に向上しているクロピドグレル含有錠剤が提供される。
【００１４】
（２）クロピドグレル含有錠剤の高温及び／又は高湿下での色調変化やクロピドグレルの分解が抑制され、安定化されたクロピドグレル含有錠剤が提供される。
【００１５】
（３）また、本発明のクロピドグレル含有錠剤の製造方法によれば、溶融造粒法によって得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物に、ステアリン酸を混合後、打錠するという簡便な方法で、クロピドグレル含有錠剤の崩壊遅延が十分に抑制され、しかもクロピドグレルの溶出性が顕著に向上している上で、高温及び／又は高湿下での色調変化やクロピドグレルの分解が抑制され、安定化されたクロピドグレル含有錠剤を容易に調製できる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、実施例３及び比較例９で得たクロピドグレル含有錠剤の溶出試験の結果を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
クロピドグレル含有錠剤
本発明のクロピドグレル含有錠剤は、クロピドグレル又はその塩、及びステアリン酸を含有すること、及び溶融造粒法により得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物を打錠したことを特徴とし、これによってクロピドグレル含有錠剤の崩壊遅延が十分に抑制され、しかもクロピドグレルの溶出性が顕著に向上している上で、高温及び／又は高湿下での色調変化やクロピドグレルの分解が抑制され、安定化されているものである。
【００１８】
ここで、溶融造粒法は、ポリエチレングリコール等の低融点物質の融解により、有効成分及び賦形剤等を付着させ、粒状物を製造する方法である。
【００１９】
本発明のクロピドグレル含有錠剤は、クロピドグレル又はその塩と、滑沢剤としてのステアリン酸とを含有するものであり、更に、製薬分野において通常使用される薬理学的に許容される各種添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤等を、含有する錠剤である。
【００２０】
クロピドグレル含有錠剤としては、素錠、コーティング錠、徐放錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠等が好ましいものとして、包含される。
【００２１】
クロピドグレル又はその塩
クロピドグレルは、本発明錠剤の薬効成分であり、化学名が（＋）−（Ｓ）−メチル ２−（２−クロロフェニル）−２−(４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル)アセテートであり、その塩としては、硫酸塩、塩酸塩、硫酸水素塩、臭化水素塩、タウロコール酸塩等がある。クロピドグレル又はその塩は、肝臓で代謝を受けて生成される活性代謝物が血小板上のＡＤＰ受容体（Ｐ２Ｙ１２）に選択的且つ不可逆的に結合することにより、持続的に安定した血小板凝集抑制作用を有しており、虚血性脳血管障害（心原性脳塞栓症を除く）後の再発抑制、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞）等の治療薬として有用である。
【００２２】
添加剤
クロピドグレル又はその塩は、通常、賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも１種の薬理学的に許容可能な添加剤と組み合わせて用いられる。
【００２３】
賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプンなどのデンプン類；結晶セルロース、乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、タルク、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２４】
崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類などが挙げられる。これらの崩壊剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２５】
結合剤としては、慣用の結合剤、例えば、ポリエチレングリコール、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。これらの結合剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２６】
これらの賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも１種である添加剤の総量は、クロピドグレル又はその塩１００重量部に対して、１００〜５０００重量部程度の範囲から選択できる。
【００２７】
本発明のクロピドグレル含有錠剤は、滑沢剤としてのステアリン酸を含有すること、及び溶融造粒法により得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物を打錠することを必須とし、これによってクロピドグレル含有錠剤の崩壊遅延が十分に抑制され、しかもクロピドグレルの溶出性が顕著に向上している上で、高温及び／又は高湿下での色調変化やクロピドグレルの分解が抑制され、安定化されている。ステアリン酸を含有していない場合は、錠剤の崩壊遅延及び類縁体の生成は抑制されない。また、溶融造粒法ではなく、乾式粉砕法により得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物を打錠した場合には、クロピドグレルの溶出性が低下する。滑沢剤としてのステアリン酸の含有量は、通常、錠剤全重量に対して、０．１〜２０重量％程度であるのが好ましい。
【００２８】
また、滑沢剤として、ステアリン酸に加えて、ショ糖脂肪酸エステルを併用してもよい。ショ糖脂肪酸エステルを併用する場合には、打錠性が向上するという利点が得られる。
【００２９】
クロピドグレル又はその塩には、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の薬理学的に許容可能な添加剤の他に、さらに、薬理学的に許容可能な慣用の他の添加剤、例えば、流動化剤、帯電防止剤、界面活性剤、矯味剤、湿潤剤、充填剤、増量剤、吸着剤、保存剤（例えば防腐剤など）、緩衝剤、崩壊延長剤、着色剤などを加えてもよい。
【００３０】
上記流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、タルクなどを挙げることができる。帯電防止剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸などを挙げることができる。界面活性剤としては、例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤などを挙げることができる。矯味剤としては、例えば、ショ糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシド、スクラロース、アセスルファムカリウム、タウマチン、エリスリトールなどの甘味剤；香料などを挙げることができる。湿潤剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコールなどを挙げることができる。
【００３１】
これら慣用の他の添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの成分は、特に、最終錠剤中の含量に制限はない。
【００３２】
本発明のクロピドグレル含有錠剤の製造方法は、溶融造粒法によって得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物に、ステアリン酸を混合後、打錠することを特徴とする。より具体的には、本発明のクロピドグレル含有錠剤は、例えば、クロピドグレル又はその塩と、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の添加剤とを、粉体混合後、通常、４０〜１００℃程度に加温して、ポリエチレングリコール等の低融点物質を融解させて、混合・造粒後、冷却、整粒して、溶融造粒物を調製し、次いで滑沢剤、崩壊剤、賦形剤等を、混合後打錠することによって、錠剤を製造できる。これらの操作の内、溶融造粒操作は、例えば、流動層造粒機、転動流動層造粒機、高速撹拌造粒機、押出造粒機等の装置を使用して行えばよい。また、打錠は、市販の打錠機を使用して、行うことができる。
【００３３】
本発明のクロピドグレル含有錠剤の製造において、素錠又は造粒後の素顆粒等に、コーティングを施してもよい。コーティングをする場合は、フィルムコーティング機、流動層造粒機等の手段により実施するのが好ましい。コーティングには、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、タルク、酸化チタン、カルナウバロウ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、白糖等の当該分野で周知のコーティング剤を用いることができる。
【００３４】
本発明のクロピドグレル含有錠剤を使用する場合、ヒトに、虚血性脳血管障害後の再発抑制、経皮的冠動脈形成術が適用される急性冠症候群等の患者の治療の有効量を投与すればよい。患者の年令、体重、症状、性別などにより投与量は変わりうるが、通常、１日当たり、１回または必要に応じて数回に分けて、クロピドグレルに換算して、例えば５０〜３００ｍｇ程度を経口的に投与することができる。
【００３５】
本発明錠剤は、例えば、４０℃・７５％ＲＨで開放下の条件で４週間保存後に崩壊遅延は殆ど認められない。また、４０℃・７５％ＲＨで開放下の条件で２ヶ月間保存後に変色や類縁体（Ｒ体等）の生成が抑えられている。従って、十分な経時安定性を有している。
【００３６】
本発明錠剤は、ＰＴＰ包装またはボトル包装（例：プラスチック瓶、ガラス瓶、アルミニウム缶）されていてもよい。また、それらの包装された錠剤は、さらにピロー包装等の二次包装されていてもよい。包装中には脱臭剤、乾燥剤、脱酸素剤等を同封しても良い。
【実施例】
【００３７】
以下、試験例、実施例及び比較例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら各例によって何ら制限されるものではない。
【００３８】
各例において、崩壊試験方法、色差測定方法、純度試験方法及び溶出試験方法は、以下の様にして、行った。
【００３９】
崩壊試験方法
崩壊時間（分）の測定は、崩壊試験器（東洋科学産業（株）製）を用いて、第十五改正日本薬局方の崩壊試験に準じて、試験液に水を用いて、補助盤無しで、試験を行った。
【００４０】
色差測定方法
色差の測定は、分光色差計「ＳＥ−６０００」（日本電色工業（株）製）を用いて、イニシャルとの色差変化をΔＥ＊として算出した。フィルムコーティング錠の場合にはφ６ｍｍ測定試料台を使用して、配合試験用混合粉末の場合にはφ１０ｍｍ丸セルを用いて測定した。
【００４１】
純度試験方法
純度の測定として、ＨＰＬＣを用いて、下記測定条件でクロピドグレル硫酸塩のピーク面積（保持時間：約１２ｍｉｎ）を調べて、クロピドグレル原薬のピーク面積に対するＲ体（保持時間：約２０ｍｉｎ）のピーク面積比（％）を測定した。試料溶液は、配合試験用混合粉末又はフィルムコーティング錠を粉砕し、メタノール１．５ｍＬを加えて溶解し、アセトニトリルと０．０１Ｍリン酸二水素カリウム溶液との混合液［前者：後者＝１：３（容量比）]を加えて５０ｍＬとし、次いでろ過して得た。
ＨＰＬＣ測定条件
検出器：紫外吸光光度計（２２０ｎｍ）
カラム：液体クロマトグラフィー用オボムコイド化学結合アミノシリカゲル充填カラム
カラム温度：２５℃
移動相：アセトニトリル及び０．０１Ｍリン酸二水素カリウム溶液の混合液
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
【００４２】
溶出試験方法
溶出試験器（富山産業（株）製）を用いて、第十五改正日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法・毎分５０回転）に準じて、試験液に第十五改正日本薬局方の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用いて、溶出試験を行った。各規定時間後のクロピドグレル硫酸塩の溶出率（％）を、ＨＰＬＣを用いて下記測定条件で測定した。
ＨＰＬＣ測定条件
検出器：紫外吸光光度計（２２０ｎｍ）
カラム：オクチルシリル化シリカゲル
カラム温度：２５℃
移動相：ｐH２．５に調整したリン酸緩衝液及びアセトニトリルの混液
流量：クロピドグレルの保持時間が約３分となるように調整する。
注入量：１０μＬ
【００４３】
試験例１〜７
クロピドグレル硫酸塩と添加剤との配合試験を次の様にして行った。クロピドグレル硫酸塩９ｇと、下記表１に示した添加剤１ｇとを、乳鉢中で混合した。この混合物約５００ｍｇを、４号褐色瓶に入れ、２５℃・７５％ＲＨ開放下、４５℃・７５％ＲＨ開放下、又は６０℃密栓下の条件で、２週間保存後に、色差測定及び純度試験を行って、変色及び類縁体の生成を、調べた。
【００４４】
表１に、各試験例で用いた添加剤、各試験条件下における色差（ΔＥ＊）及び類縁体生成率〔Ｒ体のピーク面積比（％）〕を示した。表１において、試験例２で用いた硬化油は「ラブリワックス−１０１」（フロイント（株）製）であり、試験例６で用いたショ糖脂肪酸エステル（Ｆ−２０Ｗ）は「ＤＫエステルＦ−２０Ｗ」（ＨＬＢ＝２、第一工業製薬（株）製）であり、試験例７で用いたショ糖脂肪酸エステル（Ｓ３７０Ｆ）は「リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ」（ＨＬＢ＝３、三菱化学フーズ（株）製）である。尚、「硬化油」、「ショ糖脂肪酸エステル（Ｆ−２０Ｗ）」及び「ショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−３７０Ｆ）」は、以下の実施例及び比較例において、同様のものを示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】
表１より、添加剤として、ステアリン酸及び硬化油を用いた試験例１及び２の混合物は、いずれも変色及び類縁体生成が殆ど無いのに対して、試験例３及び４の混合物は、いずれも変色及び類縁体生成が著しく、又試験例５、６及び７の混合物は、いずれも変色があることが明らかである。
【００４７】
実施例１
流動層造粒機（パウレック（株）製）にて、クロピドグレル硫酸塩１３０．５２ｇ、無水乳糖２３６．９６ｇ、部分アルファ化デンプン２０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０．８ｇ及びポリエチレングリコール６０００の３０．０ｇを、給気温度３０℃で混合し、そこにトコフェロール０．１２ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１．２ｇを含むエタノール溶液をスプレーした。続いて給気温度９０℃で加温しながら流動させて、ポリエチレングリコール６０００の融解による溶融造粒を行い、その後品温４０℃まで冷却し、溶融造粒物を得た。得られた溶融造粒物をパワーミルφ１．２ｍｍで整粒した。得られた整粒物、ステアリン酸１０．４ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を打錠機にて１錠あたり１１０．０ｍｇで打錠し、その後、ヒプロメロース７．０ｇ、ポリエチレングリコール６０００の０．７ｇ、タルク０．７ｇ及び酸化チタン１．６ｇを用いて、常法によりフィルムコーティグを被覆し、１錠あたりのクロピドグレル含有量２５ｍｇ、１錠重量１２０．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００４８】
比較例１〜７
実施例１において、ステアリン酸１０．４ｇに代えて、硬化油１０．４ｇ（比較例１）、ステアリン酸マグネシウム１０．４ｇ（比較例２）、ステアリン酸カルシウム１０．４ｇ（比較例３）、フマル酸ステアリルナトリウム１０．４ｇ（比較例４）、ショ糖脂肪酸エステル（Ｆ−２０Ｗ）１０．４ｇ（比較例５）、ショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−３７０Ｆ）１０．４ｇ（比較例６）、又は硬化油６．４ｇとショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−３７０Ｆ）４．０ｇ（比較例７）、を用いた以外は、実施例１と同様にして、１錠あたりのクロピドグレル含有量２５ｍｇ、１錠重量１２０．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００４９】
実施例２
流動層造粒機（パウレック（株）製）にて、クロピドグレル硫酸塩１３０．５２ｇ、無水乳糖２４２．３６ｇ、部分アルファ化デンプン２０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５．４ｇ及びポリエチレングリコール６０００の３０．０ｇを、給気温度３０℃で混合し、そこにトコフェロール０．１２ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１．２ｇを含むエタノール溶液をスプレーした。続いて給気温度９０℃で加温しながら流動させて、ポリエチレングリコール６０００の融解による溶融造粒を行い、その後品温４０℃まで冷却し、溶融造粒物を得た。得られた溶融造粒物をパワーミルφ１．２ｍｍで整粒した。得られた整粒物、ステアリン酸１０．４ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を打錠機にて１錠あたり１１０．０ｍｇで打錠し、その後、実施例１と同様にフィルムコーティグを被覆し、１錠あたりのクロピドグレル含有量２５ｍｇ、１錠重量１２０．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００５０】
比較例８
実施例２において、ステアリン酸１０．４ｇに代えて、硬化油１０．４ｇ（比較例８）を用いた以外は、実施例２と同様にして、１錠あたりのクロピドグレル含有量２５ｍｇ、１錠重量１２０．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００５１】
実施例３
流動層造粒機（パウレック（株）製）にて、クロピドグレル硫酸塩１３０．５２ｇ、無水乳糖２４２．３６ｇ、部分アルファ化デンプン２０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５．４ｇ及びポリエチレングリコール６０００の３０．０ｇを、給気温度３０℃で混合し、そこにトコフェロール０．１２ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１．２ｇを含むエタノール溶液をスプレーした。続いて給気温度９０℃で加温しながら流動させて、ポリエチレングリコール６０００の融解による溶融造粒を行い、その後品温４０℃まで冷却し、溶融造粒物を得た。得られた溶融造粒物をパワーミルφ１．２ｍｍで整粒した。得られた整粒物、ステアリン酸６．４ｇ及びショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−３７０Ｆ）４．０ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を打錠機にて１錠あたり１１０．０ｍｇで打錠し、その後、実施例１と同様にフィルムコーティグを被覆し、１錠あたりのクロピドグレル含有量２５ｍｇ、１錠重量１２０．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００５２】
比較例９
クロピドグレル硫酸塩１３０．５２ｇ、無水乳糖２１４．９６ｇ、部分アルファ化デンプン２０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１２．０ｇ及びポリエチレングリコール６０００の３０．０ｇを、ポリ塩化ビニル製の袋中で混合後、磁性乳鉢に入れ、そこにトコフェロール０．１２ｇを含むエタノール溶液を加えて、均一に分散させた。次に、乾式破砕造粒機（フロイント（株）製）にて造粒を行い、乾式破砕造粒物を得た。得られた乾式破砕造粒物をパワーミルφ１．２ｍｍで整粒し、部分アルファ化デンプン２２．０ｇ、ステアリン酸６．４ｇ及びショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−３７０Ｆ）４．０ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を打錠機にて１錠あたり１１０．０ｍｇで打錠し、その後、実施例１と同様にフィルムコーティグを被覆し、１錠あたりのクロピドグレル含有量２５ｍｇ、１錠重量１２０．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００５３】
次に、実施例１〜３及び比較例１〜８で得たクロピドグレル含有錠剤について、６０℃・６０％ＲＨ開放下３週間及び４０℃・７５％ＲＨ開放下４週間保存したときの崩壊時間（min）、４０℃・７５％ＲＨ開放下２ヶ月保存したときの色差（ΔＥ＊）、並びに４０℃・７５％ＲＨ開放下２週間保存したときの類縁体生成率〔Ｒ体のピーク面積比（％）〕を、それぞれ、前記方法に従って、調べた。
【００５４】
表２及び表３に、実施例１〜３及び比較例１〜８で得たクロピドグレル含有錠剤の崩壊時間（min）、色差（ΔＥ＊）、並びに類縁体生成率〔Ｒ体のピーク面積比（％）〕を調べた結果を示した。
【００５５】
【表２】
【００５６】
【表３】
【００５７】
表２及び表３より、ステアリン酸を使用した実施例１〜３の錠剤は、ステアリン酸を使用していない比較例１〜８の錠剤に比して、加熱及び／又は加湿下に、崩壊時間の遅延が実質的に無く、又保存後に変色や類縁体（Ｒ体）の生成が抑制されており、クロピドグレルの安定性が顕著に優れていることが明らかである。
【００５８】
次に、実施例３及び比較例９で得たクロピドグレル含有錠剤について、溶出試験を行った。表４に、溶出試験の結果を示す。各溶出率（％）は、２例の平均値で示した。尚、試験前の溶出率は０％である。
【００５９】
【表４】
【００６０】
図１に、実施例３及び比較例９で得たクロピドグレル含有錠剤の溶出試験の結果（平均値）を示したグラフを示した。
【００６１】
表４及び図１より、クロピドグレル含有錠剤において、同量のステアリン酸を含有している場合において、溶融造粒法により製した粒状物を用いて打錠した実施例３で得た錠剤が良好な溶出性を示しているのに比して、乾式破砕法により製した粒状物を用いて打錠した比較例９の錠剤では、クロピドグレルの溶出性が大きく低下していることが明らかである。
【００６２】
実施例４
流動層造粒機（パウレック（株）製）にて、クロピドグレル硫酸塩１３０．５２ｇ、無水乳糖２２８．９６ｇ、部分アルファ化デンプン２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２０．０ｇ及びポリエチレングリコール６０００の３０．０ｇを、給気温度３０℃で混合し、そこにトコフェロール０．１２ｇを含むエタノール溶液をスプレーした。続いて給気温度９０℃で加温しながら流動させて、ポリエチレングリコール６０００の融解による溶融造粒を行い、その後品温４０℃まで冷却し、溶融造粒物を得た。得られた溶融造粒物をパワーミルφ１．２ｍｍで整粒した。得られた整粒物、ステアリン酸６．４ｇ及びショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−３７０Ｆ）４．０ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を打錠機にて１錠あたり１１０．０ｍｇで打錠し、その後、実施例１と同様にフィルムコーティグを被覆し、１錠あたりのクロピドグレル含有量２５ｍｇ、１錠重量１２０．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明のクロピドグレル含有錠剤は、虚血性脳血管障害後の再発抑制、経皮的冠動脈形成術が適用される急性冠症候群等の患者の治療に有用であり、本発明は製薬分野において有効に利用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロピドグレル又はその塩、及びステアリン酸を含有し、且つ溶融造粒法により得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物を打錠した錠剤であることを特徴とするクロピドグレル含有錠剤。
【請求項２】
ステアリン酸の含有量が、錠剤全重量に対して０．１〜２０重量％である請求項１に記載のクロピドグレル含有錠剤。
【請求項３】
更に、ショ糖脂肪酸エステルを含有している請求項１又は２に記載のクロピドグレル含有錠剤。
【請求項４】
溶融造粒法によって得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物に、ステアリン酸を混合後、打錠することを特徴とするクロピドグレル含有錠剤の製造方法。
【請求項１】
クロピドグレル又はその塩、及びステアリン酸を含有し、且つ溶融造粒法により得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物を打錠した錠剤であることを特徴とするクロピドグレル含有錠剤。
【請求項２】
ステアリン酸の含有量が、錠剤全重量に対して０．１〜２０重量％である請求項１に記載のクロピドグレル含有錠剤。
【請求項３】
更に、ショ糖脂肪酸エステルを含有している請求項１又は２に記載のクロピドグレル含有錠剤。
【請求項４】
溶融造粒法によって得られたクロピドグレル又はその塩を含む粒状物に、ステアリン酸を混合後、打錠することを特徴とするクロピドグレル含有錠剤の製造方法。
【図１】
【公開番号】特開２０１３−１０７５１（Ｐ２０１３−１０７５１Ａ）
【公開日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１２２６１９（Ｐ２０１２−１２２６１９）
【出願日】平成２４年５月３０日（２０１２．５．３０）
【出願人】（０００２０９０４９）沢井製薬株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年５月３０日（２０１２．５．３０）
【出願人】（０００２０９０４９）沢井製薬株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
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