説明

クロマトグラフィー部品

分離精製システム用の使い捨て部品が、フローセルと、クロマトグラフィーカラム用の端部キャップと、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)に有用なクロマトグラフィーカラムとを含む。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、クロマトグラフィー分離又はクロマトグラフィー精製の分野に関する。さらに具体的には、本発明は、クロマトグラフ装置の部品に関する。
【背景技術】
【0002】
陽電子放射断層撮影は、患者の体内にある、いわゆるPETトレーサーである特定分子イメージングプローブの空間分布を測定することにより機能する。該トレーサーは、患者の体内に微量に注入され、組織に特異的に結合する能力、又は生体内作用へのそれらの特異的関与によりある領域において濃縮される能力を有する。PETトレーサーは、癌診断及び治療管理に使用される。
【0003】
現在のPETトレーサー合成プロトコルでは、使い捨て部品を使用する傾向がある。このことにより、清浄、無菌性及びプロセス制御を維持する方法が簡略化する。現在、使い捨ての解決策を用いない1つの重要なステップが、放射性医薬品化合物の最終精製である。PETトレーサー合成の一般的場合には、最終精製は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)などの液体クロマトグラフィーにより、カラム内部の約300barの背圧で動作する非使い捨てカラム内で実施される。精製化合物は、次いで、紫外線吸収用の光学フローセル及び放射能用のガンマ検出器により検出される。現在、光学フローセルは、金属部品、シール及び石英窓の高コストにより非使い捨てである。
【0004】
各使用後、分離システムすなわちHPLCカラム及びフローセルは、次いで、化学物質からシステムを清浄化しかつ残留放射能を可能な限り最小限にするために溶媒により洗浄される。これらのシステムはまた、一定の間隔で滅菌されなければならない。また、使い捨ての欠如により、実行間の交差汚染を回避し、システムの無菌性及び細菌内毒素の許容可能なレベルを保証するために、広範なプロセスバリデーションが必要になる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】米国特許第4989974号
【発明の概要】
【0006】
そこで、困難でコストのかかる、次の使用に先立つカラムの清浄化及び滅菌を不要にする、使い捨てクロマトグラフィーカラム、又は使い捨て部品を有するカラムが必要である。したがって、すべて使い捨て部品を使用するコンパクトな分離システムが必要である。
【図面の簡単な説明】
【0007】
【図1】本発明のフローセルの図である。
【図2】図1のフローセルの動作の図である。
【図3】本発明の代替のフローセルの図である。
【図4】本発明のさらに別のフローセルの図である。
【図5】本発明のさらに別のフローセルの図である。
【図6】光ファイバ及び流体経路のためのコネクタを備えた使い捨てUVセルの図である。
【図7】クロマトグラフィーカラム用の本発明の端部キャップの図である。
【図8】図7の端部キャップの横断面図である。
【図9】本発明に基づいてビーズを使用している中圧液体クロマトグラフィーカラムの図である。
【図10】使い捨て合成カセット内に組み込まれている使い捨て精製カラムの例の図である。
【図11】成形された光ガイドを組み込むように修正されている、図7の端部キャップの図である。
【発明を実施するための形態】
【0008】
本発明の第1の実施形態により、フローセルの現在の設計が大量製造に適した簡単で低コストの設計に取り替えられる。該フローセルは、プロセス制御及び品質管理のためのマイクロ流体装置に用途がある可能性がある。光学吸収経路を(GE Healthcareにより販売されているFASTLab(登録商標)合成器及びFASTLab(登録商標)カセットなどの)小型合成器装置内に組み込むことにより、小型合成器システムを通る流体移送の合成中のプロセス監視が可能になる。試薬及び前駆体の異なる光学吸収特性は、小型合成器を通る全体的な物質移送を制御するフィードバック信号として用いることができる。インタロゲーション波長に応じて、光学フローセルは、小型合成器バルク材料(例えばポリマー)から形成されている窓を利用することができるか、又はより広範囲の波長に亘って使用するために石英などの物質を組み込むことができる。合成トレーサーのクロマトグラフィー精製後の生成ピークの確認及び検証が、ガンマ吸収測定及び紫外線吸収測定の組合せにより、目標時間窓内に分離媒体からの出力を分析することにより実施されることが多い。紫外線吸収測定は、フローセルが小型合成器バルク材料内に組み込まれている、前述した通りの幾何学的構造の紫外線フローセル内にクロマトグラフィーステップの出力を送ることにより、小型合成器において実施することができる。さらに、精製後の生成ピーク確認に関しては、再配合後の品質管理又はプロセス制御に、同様に紫外線フローセルを利用することができる。例えば、精製生成物を収集容器にかつ他のすべて(不純物)を廃棄ボトルに方向付けるように、三方フラクション弁を制御することができる。フラクション弁は、ちょうど「生成ピーク」がクロマトグラムに出現する時間中に、収集容器に対して開いていると考えられる。
【0009】
本発明のカラム設計及びフローセル設計はどちらも、精製生成物の無菌性を確実にするために、滅菌(ガンマ線、エチレンオキサイド又は蒸気)に適した材料から作製されているべきである。カラム、セル、管類及び流体経路(カセット)の組立体は、200cfu未満のシステム当たりのバイオバーデンレベルを保証するために適切な無菌室等級で扱われるべきである。
【0010】
本発明のフローセルは、非限定的な例では、ロッド(例えば石英又はポリメチルメタクリレート(PMMA)などのUV透明もしくは半透明ポリマーで作られたもの)と、ポリマー本体(例えば、環状オレフィンコポリマー(COC)、ポリエーテルイミド(Ultem(登録商標)とも呼ばれる)、ポリプロピレン(PP)、ポリエチレン(PE)、ポリエーテルエーテルケトン(Peek(商標))、ポリメチルペンテン(TPX)、ポリビニリデンフルオライド(PVDF)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリフタルアジノンエーテルスルホン(PPES)、ポリフタルアミド(PPA)、液晶ポリマー(LCP)、ポリフェニレンスルフィド(PPS)、ポリエーテルスルホン(Radel(登録商標)とも呼ばれる)、ポリカーボネート(PC)、フルオロエチレンポリマー(FEP)で作られたもの)のみを、又は本目的に適した他の材料を使用して構成されてもよい。ロッドは同軸上に並んでおり、ポリマーブロック内に固定されている。それらの対向端面は、ポリマーブロック内部の短い長さの空間により分離されている。ロッドの端面は、流体サンプルが通って流動する室の端部に内壁を形成している。このようにして、石英ロッド間の室内に誘導される流体を横断してUV吸収を測定することができる。流体を測定室内に流入出させるために、ポリマーブロック内に流入チャネル及び流出チャネルが形成されている。フローセルは簡単な石英ロッドとポリマーの射出成形部品のみからなるため、セルのコストは低く、製造は簡単であり、それにより使い捨てが可能になる。石英ロッドは、多くの他の材料が高度に吸収性になる紫外線領域内への吸収を測定することを可能にする。このことにより、旧知のフローセルの有用な光学波長範囲が維持されるが、コストは劇的に低減する。
【0011】
図1をさらに参照すると、本発明が使い捨てフローセル10を提供する。フローセル10は、貫通する細長い流体チャネル14を画成するセル本体12を含む。セル本体12は、ポリマーなどの低コストの使い捨て材料から形成されていることが望ましい。セル本体12は、流体チャネル14が間に流体連通して延在するように流体入口ポート16及び流体出口ポート18の両方を画成する第1の面15を含む。セル本体12は、入口ポート16に近接した流体入口セグメント20と流体出口ポート18に近接した流体出口セグメント22とを含むように流体チャネル14を画成する。流体インタロゲーション部24が、流体入口セグメント20と流体出口セグメント22との間に流体連通して延在する。
【0012】
セル本体12はまた、第1の光ポート28と第2の光ポート30との間に延在する光学チャネル26を画成する。光学チャネル26は、第1の光ポート28と光連通している第1の光学部32と、第2の光ポート30と光連通している第2の光学部34とを含む。第1の光学部32と第2の光学部34とは、流体チャネル14の流体インタロゲーション部24を渡って同軸上に並んでいる。第1の光学部32は、光学部32を流体封止するために透明な第1の光ガイド36を中に収容している。同様に、第2の光学部34は、光学部34を流体封止するために透明な第2の光ガイド38を中に収容している。第1の光ガイド36と第2の光ガイド38とは、光学的に透明な誘導ロッド又は光学的に透明な誘導ファイバから形成されていることが望ましい。動作中、インタロゲーション光線が、第1の光ガイド36を通過してセル本体12内に方向付けられ、流体チャネル14のインタロゲーション部24を通過し、次いで、第2の光ガイド38を通過してセル本体12から外へ出る。光ガイド36及び38は、フローセル10を利用する検出機器(図示せず)に出入りする光の自由空間結合のために、それぞれ研磨端面36a及び38aをもたらす。
【0013】
流体インタロゲーション部24に対する流体入口セグメント20及び流体出口セグメント22の配向は、ユーザの好みに応じて選択されてもよい。例えば、図1及び図2では、流体チャネル14は、ブロック体のUの形状をとり、Uの下部の内腔は、第1の光学部32と流体インタロゲーション部24と第2の光学部34とをもたらすように、フローセルポリマーブロックの外端部まで延在する。これらの内腔は、ポリマー注入前に鋳型内に圧入又は挿入されている2本の石英ロッドにより封止されている。光は、第1の石英ロッドにより誘導され、液体を通過し、検出器のファイバ束により捕獲されるように第2の石英ロッド内に戻って結合される。流体は、矢印Aの方向に、流体チャネル14を通って方向付けられてもよい。本発明の入口ポート及び出口ポートに適切な流体導管及び接続が設けられており、本発明のフローセル内にかつそこから外へ流体を適正に方向付ける。
【0014】
あるいは、流体入口セグメント及び流体出口セグメントは、流体インタロゲーション部から異なる方向に各々延在するように配置されてもよい。例えば、図3では、本発明のフローセル40が、フローセル10と同様に機械加工又は射出成形により、適切なポリマー(例えばCOC)の部品の内部で流路を生成することにより動作する。フローセル40がその対向する面45及び47それぞれにある流体入口ポート44及び流体出口ポート46を画成するセル本体42を含むことを除いて、フローセル40はフローセル10と同じ部品を含む。セル本体42は、このように、入口セグメント50とインタロゲーション部52と出口セグメント54とを有する流体チャネル48を画成しており、入口セグメント50と出口セグメント54とは、インタロゲーション部52から流体入口ポート44及び流体出口ポート46それぞれの方へ、反対方向に延在する。セル本体42は、第1の光ポート56及び第2の光ポート58を対向する面55及び59それぞれに画成する。セル本体42はまた、第1の光学部60及び第2の光学部62と、検出器(図示せず)のファイバ束への光結合を実現するための光ガイド64及び66それぞれとを中に収容することにより流体封止光ポート56及び58とを画成する。
【0015】
本発明のフローセルのさらに別の実施形態が図4に示されており、流体出口ポートと第2の光ポートとがフローセルの第2の対向する面にあるように、流体入口ポートと第1の光ポートとがフローセルの同一表面上に画成されていることを除いて、フローセル70がフローセル10と同じ部品を含む。フローセル70は、その対向する面75及び77それぞれにある流体入口ポート74と流体出口ポート76とを画成するセル本体72を含む。セル本体72は、入口セグメント80とインタロゲーション部82と出口セグメント84とを有する流体チャネル78を画成する。セル本体72は、対向する面75及び77それぞれに第1の光ポート86と第2の光ポート88とを画成する。セル本体72はまた、第1の光学部90及び第2の光学部92を画成し、検出器(図示せず)のファイバ束への光結合を実現するために中に直線的に並べて光ガイド94及び96それぞれを収容することにより光ポート86及び88を流体封止している。
【0016】
本発明のフローセルのさらに別の実施形態が図5に示されており、流体入口ポートと流体出口ポートとがフローセルの横に配置された面上に画成されており、一方、第1の光ポートと第2の光ポートとがフローセルの対向する面によって画成されていることを除いて、フローセル110がフローセル10と同じ部品を含む。フローセル110は、その横の面115及び117それぞれにある流体入口ポート114と流体出口ポート116とを画成するセル本体112を含む。セル本体112は、入口セグメント120とインタロゲーション部122と出口セグメント124とを有する流体チャネル118を画成する。セル本体122は、対向する面119及び121それぞれに第1の光ポート126と第2の光ポート128とを画成する。セル本体112はまた、第1の光学部130及び第2の光学部132と、検出器(図示せず)のファイバ束への光結合を実現するために中に直線的に並べて光ガイド134及び136それぞれを収容することにより流体封止光ポート126及び128を画成する。
【0017】
本発明のフローセルのさらに別の実施形態が図6に示されており、流体入口ポート351と流体出口ポート352とがフローセルの対向する面上に同軸上に並んでいることを除いて、フローセル350がフローセル40と同じ部品を含む。フローセル40と比較して、流体経路353及び357への連結ならびに光ファイバ356及び354への連結も付加されている。フローセル350は、その対向する面359及び360それぞれにある流体入口ポート351と流体出口ポート352とを画成するセル本体358を含む。セル本体358は、入口セグメント362とインタロゲーション部363と出口セグメント364とを有する流体チャネル361を画成する。入口セグメント362と出口セグメント364とは、流体チャネル361を渡って直線的に並んでいる。セル本体358は、対向する面365及び366それぞれに第1の光ポート354と第2の光ポート356とを画成する。セル本体358はまた、光ファイバ束371及び372が、キャビティ356及び357それぞれの内側で、光ファイバへの光結合を実現するために中に直線的に並んで、圧縮されるか又は捻じられるとOリング369及び370により流体封止される第1の光学部367と第2の光学部368とを画成する。光ファイバ束371及び372は、フローセル350を配設する前に、セル本体358から切断されてもよい。
【0018】
同様に、さらに、流体入口ポート及び流体出口ポートのどちらか一方がフローセルの単一の面により光ポートの一方と共に画成され、流体入口ポート及び流体出口ポートの他方と他方の光ポートとがフローセルの異なる面により各々画成されるように、フローセルが形成されてもよいと、本発明は考える。流体入口セグメント及び流体出口セグメントは、セル本体の内部で同一平面上に延在する必要はない。
【0019】
各そのような実施形態では、本発明は、低コストの、製造が容易な、全面的にFDAが認可した材料で形成されているフローセルを提供する。セルの形状により、異なる放射性トレーサー分離に向けた、設計の容易な適応を可能にする、流体チャネルの様々な「相互作用」長さ及び体積が可能になる。光ガイドは、フローセルに出入りするUV光の結合を単純化し、それにより、複雑な光学を不要にする。例えば、フローセルは、圧入、オーバーモールド、又は他の低コストの製造技術又は組立技術により、光ポートを封止する光ガイド用の石英ロッドと共に形成されてもよい。
【0020】
本発明の別の態様では、本発明のフローセルを組み込んでいる端部キャップが提供される。すなわち、光学フローセルの機能と、クロマトグラフィーカラム、イオン交換カラム、固相抽出カラム又は類似物用の端部キャップの機能とが、カラム用の端部キャップに合体されている。合成トレーサーのクロマトグラフィー精製後の生成ピークの確認及び検証が、ガンマ吸収測定及び紫外線吸収測定の組合せによって、目標時間窓内に分離媒体からの出力を分析することにより実施されることが多い。紫外線吸収測定は、フローセルが小型合成器バルク材料内に組み込まれている、前述された通りの幾何学的構造の紫外線フローセル内にクロマトグラフィーステップの出力を送ることにより、小型合成器において実施することができる。
【0021】
使い捨てフローセルの機能は、ポリマーなどの低コストの使い捨て端部キャップ材料内に流体チャネルを作り出すことにより、端部キャップに付加されている。光が、光誘導ロッド又は光誘導ファイバを通って流体経路内にかつそこから外に誘導される。該光誘導ロッド又は光誘導ファイバはフローセルを流体的に封止し、光を光学的に誘導し、フローセルを利用する検出機器を出入りする光の自由空間結合のために研磨端面をもたらす。
【0022】
本発明の本態様により、スタンドアロンフローセル及び例えばスタンドアロンクロマトグラフィーカラムの現在の設計が、単一の統合フローセル及びカラムと取り替えられる。このことは、フローセルをカラムの端部キャップに組み込むことにより達成される。使い捨てカラムの端部キャップは、成形などの低コストの方法で、高分子材料で作製されていることが多い。フローセル本体用の端部キャップ本体を使用することにより、端部キャップ及びフローセルの機能を合体させることができる。これは、大量製造に適した、簡単な低コストの設計のままであり、ここで2つの部品(カラム及びフローセル)が1つの部品に交換されているので、ユーザにとっては取扱いが簡略化される。使い捨てセルに使用されている2つだけの材料は、石英ロッドとポリマー(例えばCOC)である。石英ロッドは同軸上に並んでおり、ポリマーブロック内に固定されている。それらの対向端面は、ポリマーブロック内のインタロゲーション通路である短い長さの空間により分離されている。ロッドの端面は、流体サンプルが通って流動する室の端部に内壁を形成している。このようにして、石英ロッド間の室内に誘導される流体を横断してUV吸収を測定することができる。流体を測定室に流入出させるために、ポリマーブロック内に流入チャネルと流出チャネルとが形成されている。フローセルは簡単な石英ロッド又は石英ファイバとポリマーの射出成形部品とのみからなるため、セルのコストは低く、製造は簡単であり、それにより使い捨てが可能になる。石英ロッドは、多くの他の材料が高度に吸収性になるUV領域内への吸収を測定することを可能にする。このことにより、旧知のフローセルの有用な光学波長範囲が維持されるが、コストは劇的に低減される。
【0023】
ここで図7、図8及び図11を参照すると、カラムの分配端部で使用するために、使い捨て端部キャップ210が提供されている。端部キャップ210が、第1の光ポート218に封止係合している第1の同軸上に並んだ光ガイド214と第2の光ポート220に封止係合している第2の同軸上に並んだ光ガイド216とを有するポリマー本体212から形成されていることが望ましい。本体212は、光ガイド214と216との間に延在する細長いインタロゲーションチャネル部224を画成する。本体212は、分離カラム(図示せず)の内部と流体連通して配置される流体入口ポート228を画成する第1の主要面226をさらに含む。本体212はまた、第1の光ガイド214に近接している、入口ポート228とインタロゲーションチャネル部224の第1の端部との間に流体連通して延在する流入チャネル部230とを画成する。同様に、本体212は、流体出口ポート234を画成する第2の主要面232をさらに含む。本体212は、第2の光ガイド216に近接している、出口ポート234とインタロゲーションチャネル部224の第2の端部との間に流体連通して延在する流出チャネル部236とを画成する。入口ポートと出口ポートとがカラムの内部でどちらも依然として開いているような近傍に配置されていない、すなわち流体をカラムの内部からカラムの外部に送るように出口ポート234が配置されているので、本発明の端部キャップ210とフローセルの間の主要な概念的相違は、出口ポート234の配置である。本体212は、入口ポート228がカラム内部キャビティと流体連通して配置されるように、クロマトグラフィーカラム壁のキャビティと封止流体連通して配置されるための円筒形キャビティ240を画成する直立周囲壁238を含む。
【0024】
本発明の端部キャップをカラムに取り付ける方法は、当業者に理解されるであろう。端部キャップは、対向ねじ付き面間の嵌合係合、その二者間の締まり嵌めにより、又はカラム内部の反応物質に悪影響を及ぼすことなく2つの部品を互いに保持する適切な接着剤の塗布により、カラムに取り付けられてもよい。
【0025】
流入チャネル部230と、インタロゲーションチャネル部224と、流出チャネル部236とが、本体212を貫通する細長い流体チャネル242を形成している。端部キャップ210は、機械加工又は射出成形により、適切なポリマー(例えばCOC)の部品の内部に形成されている。ポリマー基板は流体用の経路であり、また、クロマトグラフィーカラムなどのカラム用の端部キャップとして機能するように成形されている。このようにして、カラムを離れる流体が、端部キャップを離れる前に、端部キャップ及び光学フローセル領域を通過する。端部キャップの内部で、流体は、2つの同軸上に並んだ石英ロッド又は石英ファイバ214及び216間を流動し、その結果、光が一方のロッドから流体サンプルを通過して第2のロッド内に方向付けられる。石英ロッドは、紫外線領域内への透過を可能にする光路を形成しており、ポリマー基板と共に、流体用のチャネルを画成する壁を形成している。第2の石英ロッドから出る光は、既知の方法で、光学吸収検出器に誘導することができる。
【0026】
本発明による光学フローセルとカラム端部キャップとの組合せは、2つの部品(カラム及びフローセル)を1つの部品に合体させることにより、全体的な分離手順を簡略化する。本発明の端部キャップは、部品が1つだけしか含まれないので、ユーザにとっての容易な取扱いを実現する。製造者の利点はより低い製造コストである。一般に、記載されている概念はまた、本発明のフローセルに関して記載されている利点のすべて、すなわち低コスト、製造の容易さ、全面的にFDAが認可した材料を使用することを具体化する。セルの形状により、異なる放射性トレーサー分離に向けた設計の容易な適応を可能にする、様々な「相互作用」長さ及び体積が可能になる。光ガイドは、フローセルに出入りするUV光の結合を簡単にすると同時に、複雑な光学を不要にする。
【0027】
さらに、どちらかの光ガイドがレンズを組み込むか又はレンズの形状であり、インタロゲーション信号をより良く集束することができる可能性があると、本発明は考える。例えば、光ガイドは部分円錐形に成形することができると考えられるか、又は一端もしくは両端に凹面又は凸面を設けて、媒体に出入りする信号回折に対応することができると考えられる。図11は、第1の円錐形光ガイド250と第2の円錐形光ガイド256と組み込むように修正されている、端部キャップ210の横断面図を示す。第1のガイド250は、一方の端部に外部凸面252と、流動インタロゲーションチャネル部224を向いている対向凹面254とを含む。第2のガイド256は、第1のガイド250の面254に対向している凸面258を含む。第2のガイド256はまた、外部凹面260を含む。したがって、矢印Cで表されているインタロゲーションビームが、インタロゲーションチャネルを通過する流体及び/又は第2のガイド256の面260に対向しているセンサにさらに集束される可能性がある。さらに、光ガイドの一方のみにそのような集束形状が備えられていてもよいと、本発明は考える。
【0028】
本発明のさらに別の態様では、ポリマーカラム本体に本発明の端部キャップを組み込んでいる使い捨て分離カラムが提供される。該カラム(例えばMPLCに適したクロマトグラフィーカラム)は、粒径範囲15〜30μmの分離粒子(球形又は壊れた物質形状)を使用する。このように、カラムは、多数のPETトレーサーの精製のために十分な分離力を維持しながら、1〜5μmの粒子を使用するHPLCカラムより大幅に安い。
【0029】
ここで図9を参照すると、使い捨てカラム310が、細長いポリマー円筒形本体壁312と、第1のポリマー端部キャップ314と、第2のポリマー端部キャップ316とを含む。カラム310は、端部キャップ314と316との間に延在する細長い円筒形内部カラムキャビティ318を画成する。端部キャップ314は、入口ポート322と、ポート322及びキャビティ318の間に流体連通して延在する入口通路324とを画成する端部キャップ本体320を含む。端部キャップ316は、出口ポート328と、出口ポート328及びキャビティ318の間に流体連通して延在する出口通路330とを画成する端部キャップ本体326を含む。
【0030】
第2の端部キャップ316は本発明の端部キャップ210の形状であってもよいことが、本発明により考えられる。さらに、端部キャップ314と316とは、従来の手段、すなわちねじを噛み合わせること及び/又は(目的に)適切な接着剤により本体壁312に結合されることを、本発明はさらに考える。さらに、端部キャップ314又は316のどちらかが本体壁312との単一構造物として形成されることを、本発明は考える。あるいは、端部キャップ314及び316の両方が、結合されてそれらの間にカラムキャビティ318を形成する本体壁312の嵌合部分と共に形成されることが考えられる。
【0031】
カラム310はまた、15μm〜30μmの粒径の粒子を含む分離媒体を組み込んでいる。カラム310は、望ましくは1bar〜20barの範囲のより低い圧力で動作するためのMPLCに適していることが理想的である。
【0032】
本発明の使い捨てクロマトグラフィーカラムは、15μm〜30μmの粒径の粒子と、(例えば、石英又はポリメチルメタクリレート(PMMA)などのUV透明もしくは半透明ポリマーで作製されている)ポリマーカラム本体及び端部キャップと、(例えば、環状オレフィンコポリマー(COC)、ポリエーテルイミド(Ultem(登録商標)とも呼ばれる)、ポリプロピレン(PP)、ポリエチレン(PE)、ポリエーテルエーテルケトン(Peek(商標))、ポリメチルペンテン(TPX)、ポリビニリデンフルオライド(PVDF)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリフタルアジノンエーテルスルホン(PPES)、ポリフタルアミド(PPA)、液晶ポリマー(LCP)、ポリフェニレンスルフィド(PPS)、ポリエーテルスルホン(Radel(登録商標)とも呼ばれる)、ポリカーボネート(PC)、フルオロエチレンポリマー(FEP)で作製されている)ポリマー本体、又は本目的に適した他の材料を含む。その粒径により、通常の流速でのカラムの背圧は、(最高300barで動作する)HPLCカラムと比較してずっと低く、1ml/分〜10ml/分の流速で1bar〜20barの間である。この粒径範囲で、キャップドか非キャップドかにかかわらず(例えばポリスチレン/ジビニルベンゼン系又はC2、C4、C8、C18、tC18もしくはC30などのシリカ系などの逆極性相を使用する多数のPETトレーサーに関して、クロマトグラフィー性能が依然として許容可能である。粒子が小さいほどより良好な分離をもたらすが、小さい粒子はまた、流体を通過させるためにより高い背圧を必要とする。高価格及びHPLCカラムの再利用のせいで、フリーサイズカラムを使用しなければならず、多くの場合、過剰仕様(overspecification)につながる。
【0033】
カラムが使い捨てなると、厳密な寸法及びしたがって分離力は、必要とされる各分離タイプに適合させることができる。ほとんど排他的なポリマー材料の使用により、コストが低い。より大きな粒子はまた、その製造方法と同様に価格が低い。各カラムは一度しか使用されないので、生成物の溶出時間はあらかじめ分かっており、したがって、生成物の収集を自動化することができ、オペレータの資格条件の減少につながる。
【0034】
さらに、本発明のカラムは、粒径ならびに界面の化学的性質(C4、C18、NH2等)ならびにカラムの直径及び長さの選択により、特定の分離課題に対する適応性を実現する。例えば、カラム長さは、25mm〜500mmであるように、又はさらには特定の用途が必要とする可能性があるようにより短く作製されてもよい。カラムは、特定のPETトレーサー分離に対して特別あつらえであってもよく、したがって、標準的なHPLCカラムを使用する場合と比較して、再配合のための時間を節約し、体積を減少させる。該カラムにより、製造中の工場において確立されるべき無菌性が可能になり、その結果、カラム製造者により適正製造規範(GMP)及び品質管理(QC)が実現され、それにより、これらの作業にオペレータを割かずに済む可能性がある。したがって、カラム310は、工場で組み立てられ、滅菌されてもよく、次いで、エンドユーザへの配達のための保護パッケージ内に封止されてもよい。エンドユーザは、製造ライン又は生産ライン内に直接組み込むために環境に制御される動作空間内で、カラム310をパッケージから取り外してもよい。入口ポート322と出口ポート328とは、内面の無菌性を維持するために、それらを覆う除去可能なシールを備えて出荷されてもよいことがさらに考えられ、該シールは、工程に直接組み込むための生産施設の清浄空間内で除去される。
【0035】
適切なポリマーから形成されるように記載されているが、本発明のカラムは、あるいは、端部キャップ及びカラム壁に適切な金属を使用して形成されてもよい。ポリマーからカラムを形成することにより低コストの使い捨てクロマトグラフィーカラムが実現されるのに対して、金属からカラムを形成することにより、多重使用のために清浄化され、滅菌され、構成されてもよい独立装置であり得るカラムが実現される。
【0036】
本発明のさらに別の態様では、本発明の使い捨てカラムが、本発明のフローセルと共に、使い捨て合成カセットの流体経路内に組み込まれている。該使い捨て合成カセットは、流体移送を管理すること、すなわち精製のための溶媒を選択すること、精製される生の混合物をカラム上に乗せること及び最後に最終生成物を回収することを可能にする。精製溶出液の注入性に応じて、使い捨て合成カセットの流体経路は、精製トレーサーを注射剤型で再配合するのに使用されてもよいと考えられる。
【0037】
使い捨て合成カセット内部の本発明の使い捨てカラムとフローセルとの間の界面は、1bar〜20barの範囲で圧力抵抗性の管類とコネクタとを含む。該管類とコネクタとは、非限定的な例では、エタノール、メタノール、アセトニトリル、DMSO、THF、又はトリエチルアミンを含む、必要な有機溶媒又は移動相内に存在する化学物質に対して化学的に抵抗性の材料で作製されていることが望ましい。
【0038】
ここで図10を参照すると、General Electric Company(リエージュ、ベルギー)の一部門であるGE Healthcareにより販売されているFASTLab(登録商標)合成器などの合成ユニットにより動作した場合に、放射性トレーサーを合成するのに使用される使い捨て合成カセット400及びその部品を示している。カセット400は、最小限の顧客の取付け及び接続で、様々な放射性医薬品の臨床バッチの合成に適応可能であるように設計されている組立済みカートリッジの変形形態である。カセット400は、本発明による放射性トレーサーを合成するための反応容器と、試薬バイアルと、カートリッジと、フィルタと、注射器と、管類と、コネクタとを含む。試薬バイアルへの接続は、その隔壁を貫通スパイク上に動かすことにより、合成器が試薬を使用するためにアクセスすることを可能にして、自動的になされることが望ましい。
【0039】
カセット400は、25個の三方活栓弁/三位置活栓弁501〜525それぞれを含むマニホルド412を含む。マニホルド弁1〜25はそれぞれそれらのマニホルド位置1〜25とも呼ばれる。マニホルド弁501、504〜505、507〜510、517〜523及び525は、そこから上方に突出している雌型ルアコネクタを有する。マニホルド弁502及び512〜516は、そこから直立して収容している細長い開いたバイアルを有し、各バイアルハウジング内に挿入されている試薬バイアルを突き刺すために、その中に直立カニューレを支持している。マニホルド弁506は、処理するためにマニホルド412へラジオアイソトープを送達する入力プランジャを受容する。各カニューレにより突き刺される試薬バイアルの移動は、合成器装置による作動下で実施される。弁503、511及び524は、そこから直立している細長い開いた注射器を支持している。弁501〜525の各々は、隣接するマニホルド弁へ、かつそれらの各ルアコネクタ、カニューレ及び注射筒へ開いている3つの開いたポートを含む。各弁は、第3のポートを流体的に隔絶させると同時に3つの関連するポートのうちの任意の2つを互いに流体連通させる回転可能な活栓を含む。マニホルド412は、その両端に、第1のソケットコネクタ521と第2のソケットコネクタ523とをさらに含み、各々が、窒素ガスが通過して送達されるか又は真空がそれを介して適用されてカセット400を通る流体の駆動を補助するかどちらかの、合成装置へ接続するためのポートを画成する。マニホルド412及び弁501〜525の活栓は、ポリマー材料(例えばPP、PE、ポリスルホン、Ultem、又はPeekから形成されることが望ましい。
【0040】
カセット400は、化学合成過程を実施するために、活栓及び注射器の各々を作動させて、カセットを通過してラジオアイソトープと共に源流体を駆動することができるように、該カセットに協働係合するFASTLabなどの合成装置に取付け可能である。さらに、合成装置は、化学反応に必要とされるように、カセット400の反応容器に熱をもたらす。合成器は、ポンプ、注射器、弁、加熱要素を動作させるようにプログラムされ、源流体を試薬との混合に誘導し、適切な精製カートリッジを通して化学反応を実施し、出力トレーサーと使用済み流体とをカセットの外部の適切なバイアル容器内に選択的にポンプで汲み出すために、カセットへの窒素の供給及び真空の適用を制御する。出力バイアル内に収集された流体は、通常、精製及び/又は分配どちらかのために別のシステム内に入力される。生成物の分配後、カセット400の内部部品が、通常、水をかけて流され、カセットから潜在的な放射能が除去されるが、いくらかの放射能は残留する。したがって、カセット400を、2つのステップの放射合成法を実施するように動作させることができる。本発明のMPLCカラムをカセット400に組み込むことにより、カセット400は、さらに、HPLCを不要にして簡単な精製を実現することができる。
【0041】
カセット400が、弁501〜525の活栓の各々に係合する回転可能なアームを有する自動合成器に結合される。合成器はまた、一対の蛇口を含み、その各々の一方は、流体封止連結でコネクタ121及び123のポート内に挿入される。したがって、2つの蛇口は、通過する流体移送を補助しかつ本発明に基づいてカセット400を動作させるためにマニホルド412に窒素源と真空とをもたらす。注射器プランジャの自由端は、合成器からの協働部材により係合されており、次いで、該協働部材は、注射器の内部でプランジャに往復運動を付与する。水を含むボトルが合成器に嵌合され、次いで、スパイク470に押し付けられて、種々の含まれている注射器の動作下で化合物を駆動するために流体へのアクセスを実現する。反応容器は、合成器の反応筒の内部に配置され、生成物収集バイアルと、廃棄バイアルと、源タンクとが連結される。合成過程の開始前に、合成器からのアームは、試薬バイアルをマニホルド412のカニューレに押し付ける。次に、合成過程が開始し得る。
【0042】
本明細書に前述されているカラム及びフローセルと類似の設計及び動作のMPLCカラム410及びフローセル420が、FASTLabカセットを用いて首尾よく試験されて、非限定的な例では、FLT、FMISO、MPPF及びファリプリド(Fallypride)を生成した。他の放射性トレーサーが、本発明のMPLCカラム及びフローセルを使用して合成されると考えられる。また、トレーサーの精製が合成器上のカセット自体において実施されてもよいように、トレーサーが使い捨てカセット400上に直接支持されることを、本発明は考える。また、カセット400と合成器装置とは、精製のために本発明の別個のMPLCシステムへ生成物を方向付けることができる。さらに、カラム410からの精製化合物がフローセル420により分析されてもよく、次いで、生成物の再配合のためにカセット400から直接分配されるか、又はカセット400を通過して再送されてもよいと、本発明は考える。カセット400は、生成物のための再配合を実施するように動作するハードウェアと化学部品とを含む。
【0043】
さらに、フローセル420を通って流動している生成物の放射線の痕跡を検出することができる放射線センサ405で終端するケーブルを配置するための開口部を、フローセル420が含むことを、本発明は考える。あるいは、放射線センサは、カセット400上に別個に収容されており、フローセル420から流動している溶出液を分析してもよい。溶出液導管414が、カラム410からフローセル420の入口ポート416まで延在する。第1の光ファイバケーブル422と第2の光ファイバケーブル424とが、フローセル420に切断可能に接続可能であり、通過して流動している生成物流体にインタロゲーションする。カセット400からの生成物の分配が終了すると、放射線検出器と光ファイバケーブルとは、フローセル420から切断され、後続のカセット400でそれらを再利用することが可能になる。生成物は、出口ポート418を通ってフローセル420を出て、次いで、導管430を通って流動し、サンプル/廃棄物導管445又は生成物分配導管455のどちらかを通して生成物流体を方向付けるように設定されている弁435を通過する。
【0044】
本発明の特定の実施形態を示し、記載したが、本発明の教示から逸脱することなく変更及び修正が施されてもよいことが、当業者には明らかである。上記説明に記載されている事項及び添付図面は、例示として提供されているに過ぎず、限定として提供されているのではない。本発明の実際の範囲は、先行技術に基づいてそれらの適正な視点から見た場合、以下の特許請求の範囲において定められるものとする。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
PETトレーサーのクロマトグラフィー精製のための光学UVフローセルであって、
PETトレーサーの通路を画成するフローセル本体と、
整列した第1及び第2のUV透明光ガイドと、
第1の光ガイドと第2の光ガイドとの間に延在するインタロゲーション通路と
を備える光学UVフローセル。
【請求項2】
前記フローセル本体が、
第1の光ポート及び第2の光ポートであって、第1の光ガイドは第1の光ポートを封止し、第2の光ガイドは第2の光ポートを封止する、第1の光ポート及び第2の光ポートと、
流体入口ポート及び流体入口ポートとインタロゲーション通路との間に流体連通して延在する流体入口セグメントと、
流体出口ポート及び流体出口ポートとインタロゲーション通路との間に流体連通して延在する流体出口セグメントであって、第1の光ガイドから第2の光ガイドの方向に向かってPETトレーサーがインタロゲーション通路内を流動する、流体出口セグメントと
をさらに画成する、請求項1記載の光学UVフローセル。
【請求項3】
前記流体入口ポート及び流体出口ポートが、フローセル本体の同じ面によって画成されている、請求項2記載の光学UVフローセル。
【請求項4】
前記流体入口ポート及び流体出口ポートが、フローセル本体の対向する面によって画成されている、請求項2記載の光学UVフローセル。
【請求項5】
前記流体入口ポート及び流体出口ポートが、フローセル本体の同一平面上にない面によって画成されている、請求項2記載の光学UVフローセル。
【請求項6】
第1の光ポートと第2の光ポートとが、フローセル本体の同じ面によって画成されている、請求項2記載の光学UVフローセル。
【請求項7】
第1の光ポートと第2の光ポートとが、フローセル本体の対向する面によって画成されている、請求項2記載の光学UVフローセル。
【請求項8】
第1の光ポートと第2の光ポートとが、フローセル本体の同一平面上にない面によって画成されている、請求項2記載の光学UVフローセル。
【請求項9】
第1の光ガイド及び第2の光ガイドが石英で形成されている、請求項1記載の光学UVフローセル。
【請求項10】
前記フローセル本体はポリマー材料で形成されている、請求項1記載の光学UVフローセル。
【請求項11】
キャップ本体を備える、クロマトグラフィーカラム用の端部キャップであって、該キャップ本体が、
整列した第1及び第2のUV透明光ガイドと、
第1の光ガイドと第2の光ガイドとの間に延在するインタロゲーション通路と
をさらに含んでいる、端部キャップ。
【請求項12】
前記フローセル本体が、
第1の光ポート及び第2の光ポートであって、第1の光ガイドが第1の光ポートを封止し、第2の光ガイドが第2の光ポートを封止する、第1の光ポート及び第2の光ポートと、
流体入口ポート及び流体入口ポートとインタロゲーション通路との間に流体連通して延在する流体入口セグメントと、
流体出口ポート及び流体出口ポートとインタロゲーション通路との間に流体連通して延在する流体出口セグメントと
をさらに画成する、請求項11記載の端部キャップ。
【請求項13】
前記流体入口ポート及び流体出口ポートが、フローセル本体の同じ面によって画成されている、請求項12記載の端部キャップ。
【請求項14】
前記流体入口ポート及び流体出口ポートが、フローセル本体の対向する面によって画成されている、請求項12記載の端部キャップ。
【請求項15】
前記流体入口ポート及び流体出口ポートが、フローセル本体の同一平面上にない面によって画成されている、請求項12記載の端部キャップ。
【請求項16】
第1の光ポート及び第2の光ポートが、フローセル本体の同じ面によって画成されている、請求項12記載の端部キャップ。
【請求項17】
第1の光ポート及び第2の光ポートが、フローセル本体の対向する面によって画成されている、請求項12記載の端部キャップ。
【請求項18】
第1の光ポート及び第2の光ポートが、フローセル本体の同一平面上にない面によって画成されている、請求項12記載の端部キャップ。
【請求項19】
第1の光ガイド及び第2の光ガイドが石英で形成されている、請求項11記載の端部キャップ。
【請求項20】
前記フローセル本体がポリマー材料で形成されている、請求項11記載の端部キャップ。
【請求項21】
PETトレーサーが、第1の光ガイドから第2の光ガイドの方向に向かってインタロゲーション通路内を流動する、請求項11記載の端部キャップ。
【請求項22】
細長いキャビティを画成する細長い円筒形壁と、
入口ポート及びキャビティと流体連通した細長い入口通路を画成する第1の端部キャップと、
出口ポート及びキャビティと流体連通した細長い出口通路を画成する第2の端部キャップと、
15〜30μmの粒径を有する粒子を含む分離媒体と
を含む、クロマトグラフィーカラム。
【請求項23】
第1及び第2の端部キャップ並びに円筒形壁がポリマー材料で形成されている、請求項22記載のクロマトグラフィーカラム。
【請求項24】
第2の端部キャップが請求項11記載の端部キャップである、請求項22記載のクロマトグラフィーカラム。
【請求項25】
前記円筒形壁が25mm〜500mmの長さを有する、請求項22記載のクロマトグラフィーカラム。
【請求項26】
前記クロマトグラフィーカラムを収めた封止パッケージをさらに含む、請求項22記載のクロマトグラフィーカラム。
【請求項27】
前記カラムが滅菌状態で提供され、封止パッケージが前記カラムを無菌に維持する、請求項26記載のクロマトグラフィーカラム。
【請求項28】
前記カラムが200cfu未満のバイオバーデンレベルで提供される、請求項27記載のクロマトグラフィーカラム。
【請求項29】
前記端部キャップの一方が、円筒形壁との単一構造物として形成されている、請求項27記載のクロマトグラフィーカラム。
【請求項30】
請求項22記載のクロマトグラフィーカラムを動作させる方法であって、
前記入口ポートを通し、キャビティを通し、1bar〜20barの範囲内の前記キャビティ内の背圧で前記出口ポートを通して、溶出液を流動させるステップ
を含む、方法。
【請求項31】
請求項22記載のクロマトグラフィーカラムを含む、生成物の標識化及び精製を実施するためのカセット装置。
【請求項32】
請求項31記載のカセット装置を動作させて、生成物の再配合を実施する方法。
【請求項33】
低圧(p<20bar)で動作するクロマトグラフィーカラムを含む、PETトレーサーのための精製システム。
【請求項34】
ガンマ放射線検出器とフラクション弁とをさらに含む、請求項33記載の精製システム。
【請求項35】
請求項1記載の使い捨てフローセルをさらに含む、請求項33記載の精製システム。
【請求項36】
請求項1記載の光学UVフローセルを形成する方法であって、第1の光ガイドと第2の光ガイドとの周囲に前記フローセルの本体を成形するステップを含む、方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【公表番号】特表2013−507616(P2013−507616A)
【公表日】平成25年3月4日(2013.3.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−533350(P2012−533350)
【出願日】平成22年10月8日(2010.10.8)
【国際出願番号】PCT/US2010/051998
【国際公開番号】WO2011/044474
【国際公開日】平成23年4月14日(2011.4.14)
【出願人】(305040710)ジーイー・ヘルスケア・リミテッド (99)
【出願人】(390041542)ゼネラル・エレクトリック・カンパニイ (6,332)
【Fターム(参考)】