クロメン−４−オン誘導体
本発明は、式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の化合物から選択される化合物、ならびに化粧品および皮膚用のその調合および使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚もしくは毛髪の一般的状態のケア、保護または改善、ヒトの皮膚もしくはヒトの毛髪の時間および／または光誘発の老化プロセスに対する予防、および皮膚病の予防および／または治療のためのクロメン−４−オン誘導体、その調製および使用に関する。本発明はさらに、有効含量のそのようなクロメン−４−オン誘導体を有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの皮膚はある種の老化プロセスに曝される。あるものは固有のプロセス（経年老化）に起因し、あるものは外的要因（環境、例えば光による老化）に起因する。さらに、皮膚の様相の一時的、さらには継続的変化、例えば座瘡、脂っぽい皮膚または乾燥した皮膚、角化症、酒さ、光感受性、炎症性、紅斑性、アレルギー性または自己免疫反応性の反応、例えば皮膚病および光線皮膚症が起こる可能性がある。
【０００３】
外的要因には、特に太陽光または類似スペクトルを有する人工的放射源および、放射線によって生成する可能性がある化合物、例えば未特定の反応性光分解生成物（これは遊離基であってもイオン性であってもよい）が含まれる。これらの要因には、タバコの煙およびそこに存在する反応性化合物、例えばオゾン、遊離基例えばヒドロキシル遊離基、一重項酸素および皮膚の生来の生理または形態を妨げる他の反応性酸素もしくは窒素化合物も含まれる。
【０００４】
これらの要素の影響は、とりわけ、皮膚細胞のＤＮＡおよび皮膚の強度に関与する細胞外マトリックスのコラーゲン、エラスチンまたはグリコサミノグリカン分子に直接損傷をもたらすことになる。さらに、マトリックス分解性酵素の活性化によって終結する信号伝達鎖に影響を及ぼす可能性がある。これらの酵素の重要な代表例はマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ、例えばコラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびストロメライシン）である。その活性はＴＩＭＰによってさらに調節される（マトリックスメタロプロテイナーゼの組織阻害物質）。
【０００５】
上記の老化プロセスによってもたらされるものは、皮膚の薄層化、表皮と真皮のより弱い絡み合いならびに細胞および供給血管の数の減少である。これは小じわおよびしわの形成をもたらし、皮膚は革状になり、色素欠陥が起こる可能性がある。
【０００６】
この同じ要素は毛髪にも作用し、そこでは同様に損傷が起こる。毛髪は脆くなり、弾性や光沢がなくなる。毛髪の表面構造が損傷を受ける。
【０００７】
上記プロセスまたはその類似プロセスに対処するか、またはその有害な結果を低減もしくは撤回させる特性を有する化粧品または皮膚用ケア製品は、しばしば以下の特異的な特性−遊離基除去性、抗酸化性、炎症阻止性または湿潤性に優れている。これらは、とりわけ、マトリックス分解性酵素の活性を阻止または低減するか、またはコラーゲン、エラスチンまたはプロテオグリカンの新規の合成を調節する。
【０００８】
化粧品組成物における抗酸化剤または遊離基捕捉剤の使用は、それ自体よく知られている。したがって、日焼け止め調合物での抗酸化性ビタミンＥの使用は一般的である。それでも、達成されるその効果は、期待されている効果には全く及ばない。
【０００９】
ビタミンＡおよびビタミンＡ誘導体、例えばレチノイン酸、レチノールおよびレチノールエステルは上皮細胞の分化に作用し、したがって、皮膚の状態を損なう多くの現象の予防および治療に用いられる。例えば、座瘡、乾癬、老人性角化症、皮膚の変色およびしわに対する使用が記載されている（例えば、ＷＯ９３／１９７４３およびＷＯ０２／０２０７４参照）。
【００１０】
しかし、レチノールおよび誘導体の皮膚刺激性の影響も文献に記載されている（例えばＷＯ９４／０７４６２）。これらの副作用はレチノールの使用を狭い限られた領域に限定するものであり、過剰投与を避ける必要がある。したがって、レチノールに似た作用範囲を有するが、上記した副作用を有していないか、それを有していても少なくとも僅かでしかない活性な成分が必要とされている。
【００１１】
老化プロセスおよび有害な環境影響に対するヒトの皮膚およびヒトの毛髪の予防的治療のための活性な成分の必要性が絶えず増大しているため、本発明の目的は、すでに始めに述べた効果を示し十分に酸化および光安定性であり、容易に調合できる新規な活性な成分を提供することであった。それにより調製された組成物はさらに、皮膚に対する刺激作用の可能性ができるだけ低く、皮膚の保水性によい影響をできるだけ持ち、皮膚の弾性を保持または増大させ、したがって皮膚の滑らかさを増進させるものでなければならない。さらに好ましくは、皮膚に施用して、心地よい皮膚の感触をもたらさなければならない。
【００１２】
驚くべきことに、ある種のクロメン−４−オン誘導体（クロモン誘導体）が、上記の側面を有する活性な成分として適することを見出した。
【００１３】
構造的に関連する化合物の適用例は、以下の文献で知られている。
【００１４】
薬剤組成物および化粧品組成物において、二価の亜鉛と一緒に、特定の２−（アルキル）カルボキシル−または２−（アルキル）フェニル−置換クロメン−４−オン誘導体を使用することは、ＥＰ−Ａ−０３０４８０２に開示されている。この組成物は皮膚の治療、特にアトピー性湿疹を含む皮膚病に適する。
【００１５】
ＥＰ−Ａ−０４２４４４４は、化粧品における皮膚老化に効くクロモンカルボン酸の塩の使用を開示している。この化合物はＵＶ−フィルターの作用を示し、動物実験によれば以下の効果が得られている。すなわち、皮膚の束縛脂質の割合が増大し、皮膚における可溶性コラーゲンの割合が増大し、線維形成性プロテアーゼ、コラゲナーゼおよびエラスターゼの影響に対する皮膚の抵抗性が増大する。
【００１６】
米国特許第６，０１９，９９２号は、４−クロマノンを含む、老化、乾燥またはしわの寄った皮膚の治療に適する化粧品組成物を開示している。この特許では、４−クロマノンは細胞分化を促進し、ケラチノサイト培養における脂質生成を刺激することが示されている。
【００１７】
ＥＰ−Ａ−１２１６６９２は化粧品組成物中における２−メチル−２−（β−カルボキシエチル）クロマン誘導体の使用を開示している。前記組成物は、皮膚および毛髪の老化プロセスに対する予防と、乾燥した皮膚、しわの形成および色素欠陥に対する予防に特に適する。
【００１８】
クロモン誘導体、例えばクロモン、７−ヒドロキシクロモン、７−メトキシクロモン、５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロモン、３−メチル−２−ブテニルオキシクロモン、３−アセチル−５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロモン、５−ヒドロキシクロモン、ｎ−ペンチル７−メトキシクロモン−２−カルボキシレート、ｎ−ウンデシル５−メトキシクロモン−２−カルボキシレート、５−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチルクロモン、７−メトキシクロモン−２−カルボン酸、ｎ−ペンチルクロモン−２−カルボン酸、５−メトキシクロモンおよびクロモン−２−カルボン酸などを含む局所施用の組成物が日本国特許出願ＪＰ０５／３０１８１３に開示されている。このクロモン誘導体は、皮膚の過剰色素沈着を低減する皮膚許容性チロシナーゼ阻害物質として作用する。
【００１９】
特開平０９−１８８６０８号公報は、白髪に対する活性な成分としての、特に５，７−ジヒドロキシクロモン、７−メトキシクロモン、５−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチルクロモンおよび５−ヒドロキシ−２−メチルクロモンなどの置換クロモン誘導体の使用を開示している。その作用は、着色色素形成細胞の活性化およびメラニン形成の増進である。
【００２０】
アミノプロパノール誘導体と組み合わせて、２−位がＣ1〜15−アルキルで置換され、７−位にＨ、ＯＨまたはアルコキシ置換を有するクロモン誘導体を含む皮膚老化に対する組成物が特開平１０−１９４９１９号公報に開示されている。
【００２１】
例えば２−（１−エチルペンチル）クロモン、５，７−ジヒドロキシクロモン、７−メトキシクロモン、５−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチルクロモンおよび５−ヒドロキシ−２−メチルクロモンなどの置換クロモン誘導体、ならびに−１０℃以上の融点を有する芳香族化合物を含む化粧品組成物が特開平１０−１１４６４０号公報に開示されている。このクロモン誘導体は、化粧品調合物中への芳香族化合物の添加を容易にする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
したがって、本発明は式Ｉａ〜Ｉｃの化合物から選択される化合物に関する。
【００２３】
【化１】
【００２４】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なっていてもよく、
− Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ7、
− 直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基、
− 直鎖または分枝のＣ3〜Ｃ20−アルケニル基、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−ヒドロキシアルキル基であって、ヒドロキシル基が鎖の第１級または第２級炭素原子に結合していてよく、さらにアルキル鎖が酸素で中断されてもよい基、および／または
− Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル基および／またはＣ3〜Ｃ12−シクロアルケニル基であって、その環がそれぞれ−（ＣＨ2）n−基（ｎ＝１〜３）で架橋されていてもよい基
から選択され、
Ｒ3はＨまたは直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、
Ｒ4はＨまたはＯＲ8を表し、
Ｒ5およびＲ6は、同一でも異なっていてもよく、
− −Ｈおよび−ＯＨ、
− 直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基、
− 直鎖または分枝のＣ3〜Ｃ20−アルケニル基、
− 直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−ヒドロキシアルキル基であって、ヒドロキシル基が鎖の第１級および第２級炭素原子に結合していてよく、さらにアルキル鎖が酸素で中断されてもよい基
から選択され、
Ｒ7はＨ、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基、ポリヒドロキシル化合物、例えば好ましくはアスコルビン酸基またはグリコシド基を表し、
Ｒ8はＨまたは直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、
基Ｒ1およびＲ2の一方はＨまたは直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、他方の基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ7または直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、Ｒ7がＨである場合、基Ｒ3およびＲ4の少なくとも一方はＨではない）。
【００２５】
本発明の目的のためには、「式Ｉａ〜ｍの化合物」という表現は基本的に、式Ｉａ〜ｍのそれぞれの化合物の塩も包含する。その好ましい塩には、特にアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩ならびにアンモニウム塩が含まれるが、ナトリウム塩およびカリウム塩が特に好ましい。
【００２６】
本発明によれば、式Ｉｄ〜Ｉｍの化合物から選択される化合物である式Ｉａの化合物が特に好ましい。
【００２７】
【化２】
【００２８】
本発明の変更形態では、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4〜Ｒ6のうちの少なくとも２つがＨでないことを特徴とする化合物が特に好ましい。
【００２９】
本発明によれば、化合物が、Ｒ1およびＲ2の一方の置換基が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ7を表すことを特徴とすることがさらに好ましい。
【００３０】
所望の特性プロファイルに関してはさらに、化合物は、Ｒ3がＨを表し、Ｒ4がＯＨを表し、さらに基Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つが好ましくはＯＨを表すことを特徴とすることが好ましいことが分かった。
【００３１】
本発明による好ましい化合物の他のグループでは、Ｒ5およびＲ6はＨを表す。
【００３２】
本発明はさらに、上記の基を含む式Ｉａ〜ｍの少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの別のスキンケア成分と、局所施用に適した少なくとも１種の担体とを含む組成物、ならびに皮膚または毛髪の一般的状態のケア、保護または改善のための上記化合物の使用に関する。
【００３３】
式Ｉａ〜ｍの化合物、または少なくとも１つの式Ｉａ〜ｍの化合物を含む組成物の本発明による好ましい使用は、特に、ヒトの皮膚またはヒトの毛髪の時間および／または光誘発の老化プロセスに対する予防、特に、乾燥した皮膚、しわの形成および／または色素欠陥に対する予防、および／または皮膚に対する紫外線の有害な影響の低減または防止のため、ならびに、しわ、小じわ、粗い皮膚または大きな毛穴の皮膚などの皮膚むらに対する予防、あるいはその低減のための使用である。
【００３４】
式Ｉａ〜ｍの化合物または少なくとも１つの式Ｉａ〜ｍの化合物を含む組成物の、本発明での好ましい使用はさらに、早期皮膚老化の予防および／または防止、特に、皮膚の光誘発または老化誘発によるしわの予防および／または防止、色素沈着および光線性角化の低減、ならびに正常な皮膚老化または皮膚の光誘発の老化に伴うすべての疾患の予防および／または治療、および、分化および細胞増殖に関係する欠陥のある角質化を伴う皮膚病の予防および／または治療、特に、尋常性座瘡、面皰、多形性座瘡、酒さ、結節状座瘡、集簇性座瘡、加齢性座瘡、副作用として現れる座瘡、例えば日光性座瘡、薬物関連座瘡または職業性座瘡の治療、角質化の他の欠陥、特に、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角化症、白板症、白板症様状態、皮膚および粘膜（口腔）湿疹（苔癬）の治療、欠陥のある角質化に付随し、かつ炎症性および／または免疫アレルギー性成分を有する他の皮膚病、特に皮膚、粘膜および指や足指の爪に関係するすべての形態の乾癬、ならびに乾癬性リウマチおよび皮膚アトピー、例えば湿疹もしくは呼吸性アトピーの治療、またガム質の肥大の治療、および、ウイルス由来であってよい真皮もしくは表皮のすべての良性または悪性の増殖物、例えば尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅状表皮発育異常症、口腔乳頭腫症、乳頭腫症およびＵＶ放射線によって引き起こされる可能性がある増殖物、特に基底細胞上皮腫および有棘細胞上皮腫の予防および／または治療のための使用である。
【００３５】
本発明は、上記使用に適した組成物の調製のための式Ｉａ〜ｍの化合物の使用にも関する。
【００３６】
この組成物は通常、局所的に使用できる組成物、例えば、化粧品調合物または皮膚用調合物か、あるいは食品または補助食品である。この場合、組成物は、化粧品または皮膚用に、あるいは食品に適した担体、および所望の特性プロファイルに応じて任意選択で適切な別の構成成分を含む。
【００３７】
組成物中における式Ｉａ〜ｍのクロメン−４−オン誘導体の本発明による使用は、とりわけ、ＵＶ放射線によって、または反応性の化合物により引き起こされるプロセスによって直接的もしくは間接的に引き起こされる損傷、例えば皮膚老化、皮膚の水分の損失、皮膚の弾性の損失、しわもしくは線の形成または色素欠陥もしくはそばかすの形成に対する保護を提供する。
【００３８】
本発明はさらに、皮膚の様相の望ましくない変化、例えば、座瘡または脂っぽい皮膚、角化症、光感受性、炎症性、紅斑性、アレルギー性もしくは自己免疫反応性の反応などの予防のための上記組成物の使用に関する。
【００３９】
しかし、本発明による化合物および組成物は、過敏性の皮膚および炎症を受けた皮膚を和らげるため、ならびに、コラーゲン、ヒアルロン酸およびエラスチン合成の予防的調節、ＤＮＡ合成の鼓舞（特に欠陥のある、または機能低下した皮膚状態の場合）、細胞再生および皮膚再生を増進させ、ＤＮＡ、脂質および／またはタンパク質のための皮膚自体の保護および修復機構を増進させるマトリックス分解性酵素、特にＭＭＰの転写および翻訳の調節のためにも役立つことが好ましい。
【００４０】
式Ｉａ〜ｍの好ましい化合物は、上記の意味で、これらの部類の化合物の代表的なものの作用可能性が特に高いので、Ｒ3がＨを表し、Ｒ4がＯＨを表すことを特徴とする。さらに、基Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つがＯＨを表す場合、これらの好ましい化合物は、上記特性に加えて抗酸化剤の可能性をさらに有する。したがって、これらは、組成物中において同時に抗酸化剤としても機能する。
【００４１】
他の好ましい式Ｉａ〜ｍの化合物は、Ｒ5およびＲ6がＨを表すことを特徴とする。この場合、基Ｒ3およびＲ4は自由にアクセス可能であり、推測されるように、上記効果に関与する酵素との相互作用に有利である。
【００４２】
同様に、好ましい式Ｉａ〜ｍの化合物は、基Ｒ1およびＲ2のうちの一方はＨを表し、その他方の基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ7または直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表すことを特徴とする。
【００４３】
さらに、本発明において好ましい化合物は、組成物中に添加する上で、
− モノ−および／またはオリゴグリコシル基は、本発明で用いる化合物の水への溶解性を向上させ、
− 直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルコキシ基、特に長鎖アルコキシ官能基、例えばエチルヘキシルオキシ基は化合物のオイルへの溶解性を増大させる；
すなわち、置換基の適切な選択によって、本発明による化合物の親水性または親油性を増大させることができる利点を有する。
【００４４】
使用できるグリコシド基は特にモノ−またはオリゴ糖基である。ヘキソシル基、特にラムノシル基およびグルコシル基が好ましい。しかし、他のヘキソシル基、例えばアロシル、アルトロシル、ガラクトシル、グロシル、イドシル、マンノシルおよびタロシルも有利に使用することができる。ペントシル基を使用することも有利である。グリコシル基はα−またはβ−グリコシド結合によって基本構造に結合していてよい。好ましい二糖は例えば６−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシドである。
【００４５】
しかし、本発明の同様に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、組成物マトリックスにやや可溶性であるかまたは不溶性である式Ｉａ〜ｍの化合物も含むことができる。この場合、この化合物は化粧品組成物中に細かく分割された状態で分散していることが好ましい。
【００４６】
式Ｉａ〜ｍの化合物は、本発明では一般に０．０１重量％〜２０重量％の量、好ましくは０．１重量％〜１０重量％の量、特に好ましくは１重量％〜８重量％の量で使用する。当業者には、組成物の目的とする作用に応じて量を選択するのに何の困難もない。
【００４７】
したがって、組成物が１種以上の別の抗酸化剤を含むと、酸化的ストレスに対するか、または遊離基の影響に対する保護作用をさらに改善することができる。当業者は、適当に迅速な、または時間遅延された作用を有するそうした抗酸化剤を選択するのに何の困難もない。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態では、少なくとも１種の別のスキンケア成分は１種以上の抗酸化剤および／またはビタミンである。
【００４９】
上記理由により、この組成物はレチノール誘導体を含まないことが特に好ましい。
【００５０】
専門文献によって知られている、抗酸化剤として使用可能な多くの証明ずみの物質がある。例えばアミノ酸（例えばグリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびその誘導体、イミダゾール（例えばウロカニン酸）およびその誘導体、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンおよびその誘導体などのペプチド（例えばアンセリン）、カロチノイド、カロテン（例えばα−カロテン、β−カロテン、リコピン）およびその誘導体、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体（例えばジヒドロリポ酸）、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール（例えばチオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンならびにそのグリコシル、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチルおよびラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリルおよびそのグリセリルエステル）およびその塩、ジラウリルチオジプロピオナート、ジステアリルチオジプロピオナート、チオジプロピオン酸およびその誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩）、ならびに非常に低い許容用量（例えばｐモルからμモル／ｋｇ）のスルホキシミン化合物（例えばブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサーおよびヘプタチオニンスルホキシミン）、さらには（金属）キレート剤（例えばα−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒドロキシ酸（例えばクエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、胆緑素、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびその誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体、ビタミンＣおよび誘導体（例えばパルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビン酸アセテート）、トコフェロールおよび誘導体（例えばビタミンＥ酢酸塩）、ならびにベンゾイン樹脂のコニフェリル安息香酸塩、ルチン酸およびその誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアイアレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、ケルセチン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、亜鉛およびその誘導体（例えばＺｎＯ、ＺｎＳＯ4）、セレニウムおよびその誘導体（例えばセレノメチオニン）、スチルベンおよびその誘導体（例えばスチルベンオキシド、トランス−スチルベンオキシド）がある。
【００５１】
抗酸化剤の混合物も同様に本発明の化粧品組成物での使用に適する。公知でありかつ市販されている混合物は、例えば、活性構成成分として、レシチン、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビルおよびクエン酸（例えばオキシネックス（登録商標）ＡＰ）、天然トコフェロール、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビル、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびクエン酸（例えばオキシネックス（登録商標）Ｋ リキッド）、天然資源からのトコフェロール抽出物、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビル、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびクエン酸（例えばオキシネックス（登録商標）Ｌ リキッド）、ＤＬ−α−トコフェロール、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビル、クエン酸およびレシチン（例えばオキシネックス（登録商標）ＬＭ）またはブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビルおよびクエン酸（例えばオキシネックス（登録商標）２００４）を含む混合物である。この種の抗酸化剤は通常、この種の組成物において式Ｉａ〜ｍの化合物と、１０００：１〜１：１０００、好ましくは１００：１〜１：１００の範囲の比で使用する。
【００５２】
本発明による組成物は、他の構成成分としてビタミンを含むことができる。本発明による化粧品組成物は好ましくは、ビタミンＢ、塩化チアミン塩酸塩（ビタミンＢ1）、リボフラビン（ビタミンＢ2）、ニコチンアミド、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ2）、ビタミンＥ、ＤＬ−α−トコフェロール、トコフェロールＥ酢酸塩、トコフェロール水素スクシネート、ビタミンＫ1、エスクリン（ビタミンＰ活性構成成分）、チアミン（ビタミンＢ1）、ニコチン酸（ナイアシン）、ピリドキシン、ピリドキサル、ピリドキサミン（ビタミンＢ6）、パントテン酸、ビオチン、葉酸およびコバラミン（ビタミンＢ12）、特に好ましくはビタミンＣおよびその誘導体、ＤＬ−α−トコフェロール、トコフェロールＥ酢酸塩、ニコチン酸、パントテン酸およびビオチンから選択されるビタミンおよびビタミン誘導体を含む。ビタミンは通常、式Ｉａ〜ｍの化合物と１０００：１〜１：１０００、好ましくは１００：１〜１：１００の範囲の比で使用する。
【００５３】
抗酸化作用を有するフェノールのうち、その幾つかが天然で存在するポリフェノールは、薬剤、化粧品または栄養物領域の応用分野で特に興味深いものである。例えば、主に植物染料として知られているフラボノイドまたはバイオフラボノイドは、しばしば抗酸化剤としての潜在能力を有する。Ｋ．Ｌｅｍａｎｓｋａ，Ｈ．Ｓｚｙｍｕｓｉａｋ，Ｂ．Ｔｙｒａｋｏｗｓｋａ，Ｒ．Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ，Ｉ．Ｍ．Ｃ．Ｍ．Ｒｉｅｔｊｅｎｓ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ２０００年、２４（２）、１０１〜１０８頁は、モノおよびジヒドロキシフラボンの置換パターンの影響を取り上げている。そこでは、ケト官能基に隣接するＯＨ基、または３’，４’−位もしくは６，７−位もしくは７，８−位にＯＨ基を含むジヒドロキシフラボンは抗酸化特性を有するが、幾つかの場合、他のモノおよびジヒドロキシフラボンは抗酸化特性を有していないことが確認されている。
【００５４】
ケルセチン（シアニダノール、シアニデノロン１５２２、メレチン、ソホレチン、エリシン、３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラボン）はしばしば特に有効な抗酸化剤として言及されている（例えばＣ．Ａ．Ｒｉｃｅ−Ｅｖａｎｓ，Ｎ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｇ．Ｐａｇａｎｇａ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｌａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７年、２（４）、１５２〜１５９頁）。Ｋ．Ｌｅｍａｎｓｋａ，Ｈ．Ｓｚｙｍｕｓｉａｋ，Ｂ．Ｔｙｒａｋｏｗｓｋａ，Ｒ．Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ，Ａ．Ｅ．Ｍ．Ｆ．Ｓｏｆｆｅｒｓ，Ｉ．Ｍ．Ｃ．Ｍ．Ｒｉｅｔｊｅｎｓ；Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００１年、３１（７）、８６９〜８８１頁は、ヒドロキシフラボンの抗酸化作用のｐＨ依存性を検討している。ケルセチンは、全ｐＨ範囲にわたって検討された構造の中で最も大きな活性を示している。
【００５５】
適切な抗酸化剤はさらには、先のＤＥ１０２４４２８２．７に記載と同様の式IIの化合物である
【００５６】
【化３】
【００５７】
｛式中、Ｒ1〜Ｒ10は同一でも異なっていてもよく、
− Ｈ
− ＯＲ11
− 直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基、
− 直鎖または分枝のＣ3〜Ｃ20−アルケニル基、
− 直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−ヒドロキシアルキル基（ただし、ヒドロキシル基は鎖の第１級および第２級炭素原子に結合していてよく、さらにアルキル鎖は酸素によって中断されてもよい）、および／または
− Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル基および／またはＣ3〜Ｃ12−シクロアルケニル基（ただし、上記環はそれぞれ−（ＣＨ2）n−基（ｎ＝１〜３）で架橋されていてもよい）
から選択され、
− すべてのＯＲ11は互いに独立して、
− ＯＨ
− 直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルコキシ基、
− 直鎖または分枝のＣ3〜Ｃ20−アルケニルオキシ基、
− 直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−ヒドロキシアルコキシ基（ただし、ヒドロキシル基は上記鎖の第１級および第２級炭素原子に結合してもよく、さらにアルキル鎖は酸素によって中断されてもよい）、および／または
− Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルコキシ基および／またはＣ3〜Ｃ12−シクロアルケニルオキシ基（ただし、上記環はそれぞれ−（ＣＨ2）n−基（ｎ＝１〜３）で架橋されていてもよい）
− モノ−および／またはオリゴグリコシル基
であり、
ただし、Ｒ1〜Ｒ7の少なくとも４つの基はＯＨであり、上記分子は少なくとも２対の隣接する−ＯＨ基を含むか、あるいは、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6はＯＨであり、基Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7〜10はＨである｝。
【００５８】
上記の利点に加えて、少なくとも１種の抗酸化剤を含む本発明による組成物の利点は、特に抗酸化作用および良好な皮膚容認性である。さらに、ここで述べる化合物は、無色であるかまたは弱い着色しか有しておらず、したがって、組成物が僅かだけ変色するかまたは全く変色しない結果となることが好ましい。特別の利点は、ＤＰＰＨ分析での遊離基（ＥＣ50）を捕捉する高い能力、時間遅延された作用（ＴEC50＞１２０分）、したがって普通から高位に至る抗遊離基効率（ＡＥ）によって明らかである式Ｉａ〜ｍの化合物の特別の作用範囲である。さらに、式Ｉａ〜ｍの化合物は分子内での抗酸化特性と分子のＵＶ−Ａおよび／またはＵＶ−Ｂ領域でのＵＶ吸収とを結合させる。したがって、基Ｒ1〜Ｒ4のうちの少なくとも２つの隣接する基がＯＨであり、基Ｒ5〜Ｒ7のうちの少なくとも２つの隣接する基がＯＨであることを特徴とする少なくとも１つの式IIの化合物を含む組成物も好ましい。特に好ましい組成物は、基Ｒ1〜Ｒ4のうちの少なくとも３つの隣接する基がＯＨであり、好ましくは基Ｒ1〜Ｒ3がＯＨであることを特徴とする少なくとも１つの式IIの化合物を含む。
【００５９】
式Ｉａ〜ｍの化合物が、皮膚上での遊離基捕捉剤としてその積極的な作用を特によく発現できるようにするために、式Ｉａ〜ｍの化合物を皮膚層中により深く浸透させることが好ましい。この目的のために、幾つかの可能性が利用できる。第１に式Ｉａ〜ｍの化合物は、外皮層を通って表皮層の中に浸透するのに十分な親油性を有することができる。他の可能性として、外皮層を通して式Ｉａ〜ｍの化合物を輸送することができる相当する輸送剤、例えばリポソームも組成物に含めることができる。最後に、式Ｉａ〜ｍの化合物の全身への輸送も考えられる。こうして組成物は、例えば経口投与に適する形で設計される。
【００６０】
式IIの化合物を、カプセル化された形態、例えば、セルロースまたはキチンカプセルとして、ゼラチンまたはワックスマトリックス中に入れて、またはシクロデキストリンでカプセル化して投与することも有利である。
【００６１】
式Ｉａ〜ｍの好ましい化合物は、酵素阻害物質としても作用すると考えられる。これらはおそらくタンパク質キナーゼ、エラスターゼ、アルドースレダクターゼおよびヒアルロニダーゼを阻害し、それによって、血管外筒の基礎物質の健全性を維持させることができる。さらにこれらは多分、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼを非特異的に阻害し、利用可能なカテコールアミンの量を増大させ、したがって血管強度を高める。さらに、これらは、ＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害して、その基礎物質に血小板凝集の阻害性を与えると考えられる。
【００６２】
これらの特性により、本発明による組成物は一般に、免疫性保護と、ＤＮＡおよびＲＮＡの保護に適する。特に、この組成物は、酸化的攻撃、遊離基、および放射線特にＵＶ放射線起因の損傷に対するＤＮＡおよびＲＮＡの保護に適する。本発明による組成物の他の利点は、細胞保護、特に上記影響に起因する損傷に対するランゲルハンス細胞の保護である。すべてのこれらの使用、およびそれに応じて使用できる組成物の調製のための式Ｉａ〜ｍの化合物の使用も明らかに本発明の課題である。
【００６３】
特に、本発明による好ましい組成物は、分化および細胞増殖に影響を及ぼす角質化の欠陥に付随する皮膚病の治療、特に、尋常性座瘡、面皰、多形性座瘡、酒さ、結節状座瘡、集簇性座瘡、加齢誘発座瘡、副作用として現れる座瘡、例えば日光性座瘡、薬物誘発座瘡または職業性座瘡などの治療、角質化の他の欠陥、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角化症、白板症、白板症様状態、皮膚および粘膜（口腔）（苔癬）の疱疹の治療、角質化の欠陥に付随し、炎症性および／または免疫アレルギー性成分を有する他の皮膚病、特に皮膚、粘膜および指や足指の爪に影響を及ぼすすべての形態の乾癬、ならびに乾癬性リウマチおよび皮膚アトピー、例えば湿疹もしくは呼吸性アトピー、またはガム質の肥大の治療のためにも適しており、さらに、これらの化合物を、角質化の欠陥に付随しない幾つかの炎症のため、ウイルスに由来する可能性がある真皮もしくは表皮のすべての良性または悪性の増殖物、例えば尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅状表皮発育異常症、口腔乳頭腫症、フロリダ乳頭腫症、およびＵＶ放射線によって引き起こされる可能性がある、増殖物、特に基底細胞上皮腫および有棘細胞上皮腫の治療、水疱性皮膚炎およびコラーゲンに影響を及ぼす疾患などの他の皮膚病の治療、ある種の目の疾患、特に角膜疾患の治療、老化に伴う光誘発性の皮膚老化を克服またはそれと闘うため、色素沈着および光線性角化を低減させるため、正常な老化または光誘発の老化に伴うすべての疾患の治療、局部的にまたは全身的に施用されたコルチコステロイドによって引き起こされる表皮および／または真皮の萎縮ならびに他のすべてのタイプの皮膚萎縮の創傷／瘢痕を防止するかまたは治癒させるため、創傷治癒の欠陥を防止するかまたは治療するため、妊娠による皮膚線条の防止または除去のためかまたは創傷治癒の促進のため、座瘡中の高脂漏症、または脂漏症などの獣脂生成の欠陥と闘うため、癌様状態または前癌状態、特に前骨髄球性白血病と闘うかまたはそれを防止するため、関節炎などの炎症性疾患の治療、皮膚または身体の他の部位のすべてのウイルス性疾患の治療、脱毛症の防止または治療、免疫成分を有する身体の他の部位の皮膚病の治療、動脈硬化症または高血圧症など循環器疾患および非インスリン依存性糖尿病の治療、ならびに、ＵＶ放射線によって引き起こされる皮膚の問題の解決のために使用することが可能である。
【００６４】
本発明による特に好ましい組成物は、式Ｉａ〜ｍの化合物の他にＵＶフィルターも含む。
【００６５】
式Ｉａ〜ｍの化合物と一緒に、ＵＶ−Ａフィルターとして特に好ましいジベンゾイルメタン誘導体を使用すると、さらに別の利点がもたらされる。すなわち、式Ｉａ〜ｍの化合物の存在によってＵＶ−感受性ジベンゾイルメタン誘導体はさらに安定化する。したがって、本発明はまた、組成物中でのジベンゾイルメタン誘導体の安定化のための式Ｉａ〜ｍの化合物の使用にも関する。
【００６６】
原則として、全てのＵＶフィルターは、式Ｉａ〜ｍの化合物と組み合わせるのに適する。その生理的認容性がすでに確認されているＵＶフィルターが特に好ましい。ＵＶ−ＡフィルターとＵＶ−Ｂフィルターの両方として、専門文献で知られている多くの確認物質が存在する、例えば
ベンジリデンカンファー誘導体、例えば３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンファー（例えばユーソレックス（登録商標）６３００）、３−ベンジリデンカンファー（例えばメキソリル（登録商標）ＳＤ）、Ｎ−｛（２および４）−［（２−オキソボーン−３−イリデン）メチル］−ベンジル｝アクリルアミド（例えばメキソリル（登録商標）ＳＷ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−（２−オキソボーン−３−イリデンメチル）アニリニウムメチルサルフェート（例えばメキソリル（登録商標）ＳＫ）または（２−オキソボーン−３−イリデン）トルエン−４−スルホン酸（例えばメキソリル（登録商標）ＳＬ）のポリマー、
ベンゾイルもしくはジベンゾイルメタン、例えば１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン（例えばユーソレックス（登録商標）９０２０）または４−イソプロピルジベンゾイルメタン（例えばユーソレックス（登録商標）８０２０）、
ベンゾフェノン、例えば２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（例えばユーソレックス（登録商標）４３６０）または２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸およびそのナトリウム塩（例えばウビヌル（登録商標）ＭＳ−４０）、
メトキシ桂皮酸エステル、例えばオクチルメトキシシンナメート（例えばユーソレックス（登録商標）２２９２）またはイソペンチル４−メトキシシンナメート、例えば異性体の混合物として（例えばネオヘリパン（登録商標）Ｅ１０００）、
サリシレート誘導体、例えば２−エチルヘキシルサリシレート（例えばユーソレックス（登録商標）ＯＳ）、４−イソプロピルベンジルサリシレート（例えばＭｅｇａｓｏｌ（登録商標））または３，３，５−トリメチルシクロヘキシルサリシレート（例えばユーソレックス（登録商標）ＨＭＳ）、
４−アミノ安息香酸および誘導体、例えば４−アミノ安息香酸、２−エチルヘキシル４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート（例えばユーソレックス（登録商標）６００７）またはエトキシ化エチル４−アミノベンゾエート（例えばウビヌル（登録商標）Ｐ２５）、
フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、例えば２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸ならびにそのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩（例えばユーソレックス（登録商標）２３２）、２，２−（１，４−フェニレン）ビスベンズイミダゾール−４，６−ジスルホン酸およびその塩（例えばネオヘリパン（登録商標）ＡＰ）または２，２−（１，４−フェニレン）ビスベンズイミダゾール−６−スルホン酸；ならびに、
他の物質、例えば、
− ２−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート（例えばユーソレックス（登録商標）ＯＣＲ）、
− ３，３’−（１，４−フェニレンジメチレン）ビス（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−１−イルメタンスルホン酸およびその塩（例えばメキソリル（登録商標）ＳＸ）、
− ２，４，６−トリアニリノ−（ｐ−カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オキシ）−１，３，５−トリアジン（例えばウビヌル（登録商標）Ｔ１５０）、および
− ヘキシル２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾエート（例えばウビヌル（登録商標）ＵＶＡ Ｐｌｕｓ，ＢＡＳＦ）である。
【００６７】
上記目録で挙げた化合物は単なる例と見なすべきものである。他のＵＶフィルターを使用することも当然可能である。
【００６８】
これらの有機ＵＶフィルターは、一般に０．５重量％〜１０重量％、好ましくは１重量％〜８重量％の量で化粧品調合物に添加する。
【００６９】
別の適切な有機ＵＶフィルターは、例えば、
− ２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル３−（１，３，３，３−テトラメチル−１−（トリメチルシリルオキシ）ジシロキサニル）プロピル）フェノール（例えばＳｉｌａｔｒｉｚｏｌｅ（登録商標））、
− ２−エチルヘキシル４，４’−［（６−［４−（（１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル）フェニルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジイミノ］ビス（ベンゾエート）（例えばユバソーブ（登録商標）ＨＥＢ）、
− α−（トリメチルシリル）−ω−［トリメチルシリル］オキシ］ポリ［オキシ（ジメチル［および約６％のメチル［２−［ｐ−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）ビニル］フェノキシ］−１−メチレンエチル］および約１．５％のメチル［３−［ｐ−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）ビニル］−フェノキシ］プロペニル］および０．１％〜０．４％の（メチル水素）シリレン］］（ｎ≒６０）（ＣＡＳ Ｎｏ．２０７５７４−７４−１）
− ２，２’−メチレンビス（６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール）（ＣＡＳ Ｎｏ．１０３５９７−４５−１）
− ２，２’−（１，４−フェニレン）ビス（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４，６−ジスルホン酸モノ−ナトリウム塩）（ＣＡＳ Ｎｏ．１８０８９８−３７−７）、
− ２，４−ビス｛［４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ］フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１０３５９７−４５−，１８７３９３−００−６）、および
− ２−エチルヘキシル４，４’−［（６−［４−（（１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル）フェニルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジイミノ］ビス（ベンゾエート）（例えばユバソーブ（登録商標）ＨＥＢ）である。
【００７０】
他の適切なＵＶフィルターには、先のＤＥ１０２３２５９５．２に相当するメトキシフラボンもある。
【００７１】
有機ＵＶフィルターは一般に０．５重量％〜２０重量％、好ましくは１重量％〜１５重量％の量で化粧品調合物に添加する。
【００７２】
無機ＵＶフィルターは、二酸化チタン、例えばコーティングされた二酸化チタン（例えばユーソレックス（登録商標）Ｔ−２０００、ユーソレックス（登録商標）Ｔ−ＡＱＵＡ）、酸化亜鉛（例えばＳａｃｈｔｏｔｅｃ（登録商標））、酸化鉄および酸化セリウムも含むものからなる群のものである。これらの無機ＵＶフィルターは一般に０．５重量％〜２０重量％、好ましくは２重量％〜１０重量％の量で化粧品組成物に添加する。
【００７３】
ＵＶフィルター特性を有する好ましい化合物は、３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンファー、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルメトキシシンナメート、３，３，５−トリメチルシクロヘキシルサリシレート、２−エチルヘキシル４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート、２−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸ならびにそのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩である。
【００７４】
１以上の式Ｉａ〜ｍの化合物を別のＵＶフィルターと組み合わせることによって、ＵＶ放射線の有害な影響に対する保護作用を最適化することができる。
【００７５】
最適化された組成物には、例えば有機ＵＶフィルターの４’−メトキシ−６−ヒドロキシフラボンと、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオンおよび３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンファーの組合せが含まれる。この組合せは広範囲の保護作用の増大をもたらし、これを、二酸化チタン微粒子などの無機ＵＶフィルターを加えることによって補うことができる。
【００７６】
前記ＵＶフィルターはすべて、カプセル化の形態で使用することもできる。特に、有機ＵＶフィルターをカプセル化の形態で用いることが有利である。詳しくは、以下の利点をもたらす。
− ＵＶフィルターの溶解性とは関係なく、カプセル壁の親水性にできる。したがって、例えば、疎水性ＵＶフィルターを、純粋に水性の組成物中に組み込むことも可能である。さらに、疎水性ＵＶフィルターを含む組成物を使用した際の脂っぽい印象（これは不快と見なされることが多い）が抑えられる。
− ある種のＵＶフィルター、特にジベンゾイルメタン誘導体は、化粧品組成物中で光安定性が僅かしか減少しない。これらのフィルターのカプセル化または光安定性をこれらのフィルターに付与する化合物、例えば桂皮酸誘導体などのカプセル化によって、組成物全体の光安定性を増大させることができる。
− 有機ＵＶフィルターによる皮膚浸透およびヒトの皮膚への直接施用の際の付随する刺激作用の可能性が文献に繰り返し論じられている。本明細書で提案する相当物質のカプセル化によってこの影響が抑えられる。
− 一般に、個々のＵＶフィルターまたは他の構成成分のカプセル化によって、個々の組成構成要素の互いの相互作用によって引き起こされる組成物の問題、例えば結晶化プロセス、沈澱および凝集体生成などを回避することが可能である。その理由は相互作用が抑えられるからである。
【００７７】
したがって、本発明によれば、上記ＵＶフィルターの１種以上は複数はカプセル化された形態であることが好ましい。ここで、カプセルは肉眼で見ることができないほど非常に小さいことが有利である。上記効果を実現するためには、カプセルが十分に安定であり、カプセル化された活性な成分（ＵＶフィルター）が、僅かな量だけしか、または全く環境へ放出されないことがさらに必要である。
【００７８】
適切なカプセルは、無機ポリマーまたは有機ポリマーの壁を有することができる。例えば、米国特許第６，２４２，０９９Ｂ１号は、キチン、キチン誘導体またはポリヒドロキシル化ポリアミンの壁を有する適切なカプセルの製造を記載している。本発明で特に好ましく使用できるカプセルは、国際特許出願ＷＯ００／０９６５２、ＷＯ００／７２８０６およびＷＯ００／７１０８４に記載されているゾル−ゲルプロセスで得られる壁を有する。ここではやはり、その壁がシリカゲル（シリカ；未確定のシリコンオキシドヒドロキシドで構築されたカプセルが好ましい。相当するカプセルの製造は、例えば引用した特許出願から当業者に周知であり、その内容も明らかに本出願の課題に属する。
【００７９】
カプセルは、カプセル化ＵＶフィルターが上記量で組成物中に確実に存在する量で、本発明による組成物中に存在することが好ましい。
【００８０】
皮膚保護またはスキンケア活性のある構成成分は、原則として当業者に知られているいずれの活性な成分であってもよい。
【００８１】
本発明の実施形態では、特に好ましい活性構成成分はピリミジンカルボン酸および／またはアリールオキシムである。
【００８２】
ピリミジンカルボン酸は好塩性微生物中で生成し、これらの生物体の浸透度調節の役割を果たす（Ｅ．Ａ．Ｇａｌｉｎｓｋｉ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，１４９（１９８５年）１３５〜１３９頁）。ピリミジンカルボン酸の中で特にここで挙げるべきものは、エクトイン（（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）およびヒドロキシエクトイン（（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）ならびにその誘導体である。これらの化合物は、水溶液および有機溶媒中で酵素および他の生体分子を安定化させる。さらに、これらは塩、極端なｐＨ値、界面活性剤、尿素、塩化グアニジニウムおよび他の化合物などの変性状態に対して、特に酵素を安定化させる。
【００８３】
エクトインおよびヒドロキシエクトインなどのエクトイン誘導体は医薬品において有利に使用することができる。特に、ヒドロキシエクトインは、皮膚病の治療用の医薬品の製造のために使用することができる。ヒドロキシエクトインおよび他のエクトイン誘導体の他の応用分野は一般に、例えばトレハロースが添加物として使用される分野である。したがって、ヒドロキシエクトインなどのエクトイン誘導体は、乾燥酵母および細菌体中での保護剤として使用することができる。グリコシル化されていない薬剤として活性なペプチドおよびタンパク質などの薬剤製品、例えばｔ−ＰＡは、エクトインまたはその誘導体で保護することもできる。
【００８４】
化粧品用途のうち、特に挙げるべきものは、老化した、乾燥したまたは炎症を起こした皮膚のケアのためのエクトインおよびエクトイン誘導体の使用である。すなわち、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０６７１１６１は、特に、エクトインおよびヒドロキシエクトインを、パウダー、石鹸、界面活性剤含有クレンジング製品、口紅、ルージュ、メークアップ、ケアクリームおよび日焼け止め剤組成物などの化粧品組成物中で使用することを記載している。
【００８５】
本明細書では、以下の式IIのピリミジンカルボン酸の使用が好ましい。
【００８６】
【化４】
【００８７】
式中、Ｒ1は基ＨまたはＣ1〜8−アルキルであり、Ｒ2は基ＨまたはＣ1〜4−アルキルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣ1〜4−アルキルからなる群の基である。Ｒ2がメチルまたはエチル基であり、Ｒ1またはＲ5およびＲ6がＨであるピリミジンカルボン酸の使用が好ましい。ピリミジンカルボン酸であるエクトイン（（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）およびヒドロキシエクトイン（（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）の使用が特に好ましい。本発明による組成物はこの種のピリミジンカルボン酸を最大で１５重量％の量含むことが好ましい。このピリミジンカルボン酸は式Ｉａ〜ｍの化合物に対して１００：１〜１：１００の比で用いることが好ましく、１：１０〜１０：１の比で用いることが特に好ましい。
【００８８】
アリールオキシムの中では、ＨＭＬＯ、ＬＰＯまたはＦ５としても知られている２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムを使用することが好ましい。化粧品組成物での使用のその適切性が、例えばＤＥ−Ａ−４１１６１２３に記載されている。それによれば、２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムを含む組成物は、炎症を伴う皮膚病の治療に適する。この種の組成物は、例えば乾癬、様々な形態の湿疹、刺激性および中毒性皮膚炎、ＵＶ皮膚炎ならびに皮膚および外皮付属物の他のアレルギー性および／または炎症性疾患の治療に使用できることが知られている。式Ｉａ〜ｍの化合物に加えて、さらにアリールオキシム、好ましくは２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムを含む本発明による組成物は、驚くほどの適切な抗炎症性を示す。この組成物は０．０１重量％〜１０重量％のアリールオキシムを含むことが好ましく、０．０５重量％〜５重量％のアリールオキシムを含むことが特に好ましい。
【００８９】
組成物で使用できるすべての化合物または成分は、公知であるかまたは市販されているか、あるいは公知の方法で合成することができる。式Ｉａ〜ｍの新規な化合物の調製を以下で説明する。
【００９０】
式Ｉａ〜ｍの１種以上の化合物を、従来の方式で化粧品組成物または皮膚用組成物中に添加することができる。適切な組成物は、例えばクリーム、ローションまたはゲルの形態、あるいは皮膚に噴霧することができる溶液として外部使用するためのものである。内部使用に適したものは、カプセル、コーティングした錠剤、粉末、錠剤状液剤または液剤などの投与形態である。
【００９１】
挙げることができる本発明の組成物の使用形態は、例えば液剤、懸濁剤、エマルジョン、ＰＩＴエマルジョン、ペースト剤、軟膏、ゲル剤、クリーム、ローション、粉剤、石鹸、界面活性剤含有クレンジング調製物、油剤、エアロゾル剤および噴霧剤である。他の使用形態の例は、スティック、シャンプーおよびシャワー組成物である。所望する通常の任意の担体、補助剤、望むなら他の活性な成分を組成物に添加することができる。
【００９２】
好ましい補助剤は、保存剤、抗酸化剤、安定剤、可溶化剤、ビタミン、着色剤および臭気改良剤からなる群から選ばれる。
【００９３】
軟膏、ペースト剤、クリームおよびゲル剤は、通常の担体、例えば動物性および植物性油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含むことができる。
【００９４】
粉剤および噴霧剤は、通常の担体、例えばラクトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの混合物を含むことができる。噴霧剤はさらに、通常の噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルを含むことができる。
【００９５】
液剤およびエマルジョンは、溶媒、可溶化剤および乳化剤などの通常の担体、例えば水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコール、オイル、特に綿実油、ピーナッツ油、小麦胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールならびにソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの混合物を含むことができる。
【００９６】
懸濁剤は、通常の担体、例えば液体希釈剤、例えば水、エタノールまたはプロピレングリコール、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天ならびにトラガカント、またはこれらの混合物を含むことができる。
【００９７】
石鹸は、通常の担体、例えば脂肪酸のアルカリ金属塩、脂肪酸モノエステルの塩、脂肪酸タンパク質加水分解物、イセチオン酸塩、ラノリン、脂肪族アルコール、植物油、植物抽出物、グリセロール、糖類、またはこれらの混合物を含むことができる。
【００９８】
界面活性剤含有クレンジング製品は、通常の担体、例えば脂肪族アルコールサルフェートの塩、脂肪族アルコールエーテルサルフェート、スルホコハク酸モノエステル、脂肪酸タンパク質加水分解物、イセチオン酸塩、イミダゾリニウム誘導体、メチルタウレート、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルサルフェート、アルキルアミドベタイン、脂肪族アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物油および合成オイル、ラノリン誘導体、エトキシ化グリセロール脂肪酸エステル、またはこれらの混合物を含むことができる。
【００９９】
フェイスオイルおよびボディオイルは、通常の担体、例えば脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、シリコーンオイルなどの合成オイル、植物油およびオイル状植物抽出物などの天然オイル、パラフィンオイルまたはラノリンオイルあるいはこれらの混合物を含むことができる。
【０１００】
別の一般的な化粧品の使用形態には、また口紅、リップケアスティック、マスカラ、アイライナー、アイシャドー、ルージュ、パウダーメークアップ、乳液メークアップおよびワックスメークアップ、ならびに日焼け止め剤、日焼け前および日焼け後用の調合物もある。
【０１０１】
本発明による好ましい組成物の形態は特にエマルジョンを含む。
【０１０２】
本発明によるエマルジョンは有利であり、例えば前記油脂、オイル、ワックスおよび他の脂肪質物質、ならびに水およびこの種の組成物に通常使用される乳化剤を含む。
【０１０３】
脂質相は以下の物質群から有利に選択することができる。
− 鉱物油、鉱物性ワックス、
− カプリン酸またはカプリル酸のトリグリセリドなどのオイル、さらに例えばひまし油などの天然オイル、
− 油脂、ワックスならびに他の天然および合成脂肪質物質、好ましくは低炭素数を有するアルコール、例えばイソプロパノール、プロピレングリコールもしくはグリセロールとの脂肪酸のエステル、または低炭素数を有するアルカン酸もしくは脂肪酸との脂肪族アルコールのエステル、
− シリコーンオイル、例えばジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサンおよびその混合形態。
【０１０４】
本発明の目的のためには、エマルジョン、オレオゲルまたはハイドロディスパージョンもしくはリポディスパージョンのオイル相は、３〜３０個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルカンカルボン酸と、３〜３０個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルコールのエステルからなる群、あるいは、芳香族カルボン酸と、３〜３０個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルコールのエステルからなる群から有利に選択される。次いで、この種のエステルオイルは、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ラウリン酸ｎ−ヘキシル、オレイン酸ｎ−デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノニルイソノナノエート、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ラウリン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシルならびにこの種のエステルの合成品、半合成品および天然品（例えばホホバオイル）の混合物からなる群から有利に選択することができる。
【０１０５】
オイル相はさらに、分枝および非分枝炭化水素およびワックス、シリコーンオイル、ジアルキルエーテルからなる群、または飽和および不飽和、分枝および非分枝アルコールおよび脂肪酸トリグリセリド、特に８〜２４個、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルカンカルボン酸のトリグリセロールエステルからなる群から有利に選択することができる。脂肪酸トリグリセリドは、例えば合成オイル、半合成オイルおよび天然オイル、例えばオリーブ油、ひまわり油、大豆油、ピーナッツ油、菜種油、アーモンド油、パーム油、ココナッツ油、パーム核油等からなる群から有利に選択することができる。
【０１０６】
これらの種類のオイル成分とワックス成分との所望の任意の混合物も、本発明のために有利に使用することができる。オイル相の唯一の脂質成分として、ワックス、例えばパルミチン酸セチルを有利に使用することもできる。
【０１０７】
オイル相は、２−エチルヘキシルイソステアレート、オクチルドデカノール、イソトリデシルイソノナノエート、イソエイコサン、２−エチルヘキシルココエート、Ｃ12〜15−アルキルベンゾエート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドおよびジカプリルエーテルからなる群から有利に選択することができる。
【０１０８】
特に有利なものは、Ｃ12〜15−アルキルベンゾエートと２−エチルヘキシルイソステアレートの混合物、Ｃ12〜15−アルキルベンゾエートとイソトリデシルイソノナノエートの混合物、ならびにＣ12〜15−アルキルベンゾエート、２−エチルヘキシルイソステアレートおよびイソトリデシルイソノナノエートの混合物である。
【０１０９】
炭化水素のうち、パラフィンオイル、スクアランおよびスクアレンは、本発明の目的のために有利に使用することができる。
【０１１０】
さらに、オイル相は、ある含量の環状もしくは直鎖シリコーンオイルも有利に含むことができ、またすべてこの種のオイルからなることもできる。しかし、１種以上のシリコーンオイルに加えて、ある含量の他のオイル相成分を追加的に使用することが好ましい。
【０１１１】
本発明で使用するシリコーンオイルは、有利にはシクロメチコン（オクタメチルシクロテトラシロキサン）である。しかし、他のシリコーンオイル、例えばヘキサメチルシクロトリシロキサン、ポリジメチルシロキサンまたはポリ（メチルフェニルシロキサン）の使用も本発明の目的のために有利である。
【０１１２】
シクロメチコンとイソトリデシルイソノナノエートならびにシクロメチコンと２−エチルヘキシルイソステアレートの混合物も特に有利である。
【０１１３】
本発明による組成物の水相は、低炭素数を有するアルコール、ジオールまたはポリオールおよびそのエーテル、好ましくはエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルもしくはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、モノメチルもしくはモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルおよび類似産物、さらに低炭素数を有するアルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオールまたはグリセロール、および特に、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、多糖類およびその誘導体からなる群から有利に選択することができる１種以上の増粘剤、例えばヒアルロン酸、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に有利にはポリアクリレート、好ましくはいわゆるカルボポール、例えばカルボポールグレード９８０、９８１、１３８２、２９８４もしくは５９８４からなる群からのポリアクリレートを、それぞれのケースで独立して、または組み合わせて任意選択で有利に含む。
【０１１４】
特に、上記溶媒の混合物が使用される。アルコール系溶媒の場合、水を追加の構成成分としてもよい。
【０１１５】
本発明によるエマルジョンは有利であり、例えば前記油脂、オイル、ワックスおよび他の脂肪質物質、ならびに水およびこの種の調合物に通常使用される乳化剤を含む。
【０１１６】
好ましい実施形態では、本発明による組成物は親水性界面活性剤を含む。
【０１１７】
その親水性界面活性剤は好ましくはアルキルグルコシド、アシルラクチレート、ベタインおよびココナッツアンホアセテートからなる群から選択される。
【０１１８】
アルキルグルコシドはそれ自体、以下の構造式
【０１１９】
【化５】
【０１２０】
（式中、Ｒは４〜２４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基であり、
【０１２１】
【数１】
【０１２２】
は最大で２の平均グルコシル化度を表す）
で特徴づけられるアルキルグルコシドからなる群から有利に選択される。
【０１２３】
値
【０１２４】
【数２】
【０１２５】
は本発明で使用するアルキルグルコシドのグルコシド化の程度を表し、次式で定義される。
【０１２６】
【数３】
【０１２７】
式中、ｐ1、ｐ2、ｐ3．．．ｐiはモノ−、ジ−、トリ−．．．ｉ倍グルコシル化生成物の割合を重量％で表す。本発明で有利な生成物は、１〜２、特に有利には１．１〜１．５、非常に有利には１．２〜１．４、特に１．３のグルコシル化度を有するものである。
【０１２８】
値ＤＰについては、調製の結果として、アルキルグルコシドが一般にモノ−およびオリゴグルコシドの混合物の形態であるということを考慮に入れる。本発明によれば、比較的高いモノグルコシドの含量、一般に４０重量％〜７０重量％程度が有利である。
【０１２９】
本発明の目的のために特に有利に使用されるアルキルグリコシドは、オクチルグルコピラノシド、ノニルグルコピラノシド、デシルグルコピラノシド、ウンデシルグルコピラノシド、ドデシルグルコピラノシド、テトラデシルグルコピラノシドおよびヘキサデシルグルコピラノシドからなる群から選択される。
【０１３０】
有効含量の本発明で使用の活性成分によって特徴づけられる天然もしくは合成の原料および補助剤、または混合物、例えばプランタレン（登録商標）１２００（ヘンケルＫＧａＡ）、オラミックス（登録商標）ＮＳ１０（セピック）を使用することも同様に有利である。
【０１３１】
アシルラクチレートはそれ自体、下記構造式
【０１３２】
【化６】
【０１３３】
（式中、Ｒ1は１〜３０個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基であり、Ｍ+は、アルカリ金属イオンからなる群、および１種以上のアルキルおよび／または１種以上のヒドロキシアルキル基で置換されているアンモニウムイオンからなる群から選択されるか、あるいはアルカリ土類金属イオンの２分の１の当量に相当する）
で特徴づけられる物質の群から有利に選択される。
【０１３４】
例えば、ナトリウムイソステアリルラクチレート、例えばアメリカンイングレディエン社の製品のパシオニック（登録商標）ＩＳＬが有利である。
【０１３５】
ベタインは、構造式
【０１３６】
【化７】
【０１３７】
（式中、Ｒ2は１〜３０個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基である）
によって特徴づけられる物質からなる群から有利に選択される。
【０１３８】
Ｒ2は特に有利には６〜１２個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基である。
【０１３９】
例えば、カプラミドプロピルベタイン、例えばＴｈ．ゴールドシュミットＡＧの製品テゴ（登録商標）ベタイン８１０が有利である。
【０１４０】
本発明の目的のために有利なココナッツアンホアセテートは、例えば、ミラノールケミカル社からミラノール（登録商標）ウルトラＣ３２の製品名で市販されているナトリウムココナッツアンホアセテートである。
【０１４１】
本発明による組成物は有利には、親水性界面活性剤が、それぞれ組成物の全重量ベースで０．０１重量％〜２０重量％、好ましくは０．０５重量％〜１０重量％、特に好ましくは０．１重量％〜５重量％の濃度で存在することを特徴とする。
【０１４２】
使用に際しては、化粧品組成物および皮膚用組成物を、化粧品に一般的な方式により十分な量で皮膚および／または毛髪に施用する。
【０１４３】
本発明による化粧品組成物および皮膚用組成物は様々な形態で存在してよい。したがって、これらは、例えば液剤、水を含まない組成物、油中水（Ｗ／Ｏ）型もしくは水中油（Ｏ／Ｗ）型のエマルジョンまたはマイクロエマルジョン例えば水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型の多重エマルジョン、ゲル、固形スティック、軟膏またはエアロゾルであってよい。エクトインを、例えばコラーゲンマトリックスおよび他の通常のカプセル化材料中にカプセル化した形態、例えば、ゼラチン、ワックスマトリックス中のセルロースカプセル化物として、またはリポソームでカプセル化して投与することも有利である。特に、ＤＥ−Ａ４３０８２８２に記載のワックスマトリックスは好都合であることが証明されている。好ましいのはエマルジョンである。Ｏ／Ｗ型エマルジョンが特に好ましい。エマルジョン、Ｗ／Ｏ型エマルジョンおよびＯ／Ｗ型エマルジョンは従来の方法で得ることができる。
【０１４４】
使用できる乳化剤は、例えば公知のＷ／Ｏ型エマルジョンおよびＯ／Ｗ型乳化剤である。本発明による好ましいＯ／Ｗエマルジョンでは、他の通常の共乳化剤を使用することが有利である。
【０１４５】
本発明において有利である共乳化剤は、Ｏ／Ｗ型乳化剤が飽和基ＲおよびＲ’を有する限り、例えば、主に１１〜１６のＨＬＢ値、特に有利には１４．５〜１５．５のＨＬＢ値を有する物質からなる群からのＯ／Ｗ型乳化剤である。Ｏ／Ｗ型乳化剤が、不飽和基Ｒおよび／またはＲ’を有するか、またはイソアルキル誘導体である場合、そうした乳化剤の好ましいＨＬＢ値はより低いかまたはより高くてもよい。
【０１４６】
脂肪族アルコールエトキシレートを、エトキシ化ステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール（セテアリルアルコール）からなる群から選択することが有利である。特に好ましいのは以下のもの、すなわち、ポリエチレングリコール（１３）ステアリルエーテル（ステアレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）ステアリルエーテル（ステアレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）ステアリルエーテル（ステアレス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）ステアリルエーテル（ステアレス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）ステアリルエーテル（ステアレス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）ステアリルエーテル（ステアレス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）ステアリルエーテル（ステアレス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）ステアリルエーテル（ステアレス−２０）、ポリエチレングリコール（１２）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１２）、ポリエチレングリコール（１３）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）イソステアリルエーテル（イソステアレス−２０）、ポリエチレングリコール（１３）セチルエーテル（セテス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）セチルエーテル（セテス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）セチルエーテル（セテス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）セチルエーテル（セテス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）セチルエーテル（セテス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）セチルエーテル（セテス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）セチルエーテル（セテス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）セチルエーテル（セテス−２０）、ポリエチレングリコール（１３）イソセチルエーテル（イソセテス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）イソセチルエーテル（イソセテス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）イソセチルエーテル（イソセテス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）イソセチルエーテル（イソセテス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）イソセチルエーテル（イソセテス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）イソセチルエーテル（イソセテス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）イソセチルエーテル（イソセテス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）イソセチルエーテル（イソセテス−２０）、ポリエチレングリコール（１２）オレイルエーテル（オレス−１２）、ポリエチレングリコール（１３）オレイルエーテル（オレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）オレイルエーテル（オレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）オレイルエーテル（オレス−１５）、ポリエチレングリコール（１２）ラウリルエーテル（ラウレス−１２）、ポリエチレングリコール（１２）イソラウリルエーテル（イソラウレス−１２）、ポリエチレングリコール（１３）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）セチルステアリルエーテル（セテアレス−２０）である。
【０１４７】
脂肪酸エトキシレートを以下の群、すなわち、ポリエチレングリコール（２０）ステアレート、ポリエチレングリコール（２１）ステアレート、ポリ−エチレングリコール（２２）ステアレート、ポリエチレングリコール（２３）ステアレート、ポリエチレングリコール（２４）ステアレート、ポリエチレングリコール（２５）ステアレート、ポリエチレングリコール（１２）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１３）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１４）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１５）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１６）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１７）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１８）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１９）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２０）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２１）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２２）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２３）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２４）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２５）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１２）オレエート、ポリエチレングリコール（１３）オレエート、ポリエチレングリコール（１４）オレエート、ポリエチレングリコール（１５）オレエート、ポリエチレングリコール（１６）オレエート、ポリエチレングリコール（１７）オレエート、ポリエチレングリコール（１８）オレエート、ポリエチレングリコール（１９）オレエート、ポリエチレングリコール（２０）オレエートから選択することがさらに有利である。
【０１４８】
有利に使用できるエトキシ化アルキルエーテルカルボン酸またはその塩はナトリウムラウレス−１１カルボキシレートである。有利に使用できるアルキルエーテルサルフェートはナトリウムラウレス−１４サルフェートである。有利に使用できるエトキシ化コレステロール誘導体はポリ−エチレングリコール（３０）コレステリルエーテルである。ポリエチレングリコール（２５）ソヤステロールも好都合であることが示されている。有利に使用できるエトキシ化トリグリセリドはポリエチレングリコール（６０）月見草グリセリドである。
【０１４９】
ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルを、ポリエチレングリコール（２０）グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール（２１）グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール（２２）グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール（２３）グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール（６）グリセリルカプレート／カプリネート、ポリエチレングリコール（２０）グリセリルオレエート、ポリエチレングリコール（２０）グリセリルイソステアレート、ポリエチレングリコール（１８）グリセリルオレエート／ココエートからなる群から選択することがさらに有利である。
【０１５０】
ソルビタンエステルを、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノイソステアレート、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノオレエートからなる群から選択することも同様に好都合である。
【０１５１】
任意選択ではあるが、本発明の目的のために有利であるＷ／Ｏ型乳化剤は以下のものである。
【０１５２】
８〜３０個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルカンカルボン酸のモノグリセロールエステル、８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルカンカルボン酸のジグリセロールエステル、８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルコールのモノグリセロールエーテル、８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルコールのジグリセロールエーテル、８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルカンカルボン酸のプロピレングリコールエステル、ならびに８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルカンカルボン酸のソルビタンエステルである。
【０１５３】
特に有利なＷ／Ｏ型乳化剤は、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノイソステアレート、グリセリルモノミリステート、グリセリルモノオレエート、ジグリセリルモノステアレート、ジグリセリルモノイソステアレート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールモノイソステアレート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモノイソオレエート、スクロースジステアレート、セチルアルコール、ステアリルアルコ−ル、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコール、ポリエチレングリコール（２）ステアリルエーテル（ステアレス−２）、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノカプリネートおよびグリセリルモノカプリレートである。
【０１５４】
本発明の好ましい組成物は、老化プロセスに対して、また酸化的ストレスすなわち、例えば日光、熱または他の影響によって生じるような遊離基による損傷に対して、ヒトの皮膚を保護するのに特に適する。その関連では、これらの組成物は、こうした用途で通常用いられる様々な投与形態で存在する。例えば、これらは、特に、クリームもしくは乳液（Ｏ／Ｗ型、Ｗ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ／Ｏ型、Ｗ／Ｏ／Ｗ型）の形態などのローションまたはエマルジョンの形態、オイル状アルコール系、オイル状水性もしくは水性アルコール系のゲルまたは溶液の形態、固形スティックの形態で、あるいはエアロゾルとして調合されてよい。
【０１５５】
組成物は、例えば増粘剤、柔軟剤、保湿剤、界面活性剤、乳化剤、保存剤、消泡剤、香料、ワックス、ラノリン、噴射剤、組成物自体もしくは皮膚を着色する染料および／または顔料、ならびに化粧品で通常使用される他の成分などのこの種の組成物で通常使用される化粧品補助剤を含むことができる。
【０１５６】
使用する分散剤または可溶化剤は、オイル、ワックスもしくは他の脂肪質物質、低級モノアルコールもしくは低級ポリオールまたはその混合物であってよい。特に好ましいモノアルコールまたはポリオールには、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロールおよびソルビトールが含まれる。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態は、式Ｉａ〜ｍの化合物とは別に、水の存在下で、例えば脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、特に、脂肪酸のトリグリセリド、ラノリン、天然および合成オイルまたはワックスならびに乳化剤を含む保護クリームまたは乳液の形態のエマルジョンである。
【０１５８】
他の好ましい実施形態は、天然もしくは合成オイルおよびワックス、ラノリン、脂肪酸エステル、特に脂肪酸のトリグリセリドをベースとしたオイル状ローション、あるいは低級アルコール例えばエタノール、またはグリセロール例えばプロピレングリコール、および／またはポリオール、例えばグリセロール、ならびにオイル、ワックスおよび脂肪酸エステル例えば脂肪酸のトリグリセリドをベースとしたオイル状アルコール系ローションである。
【０１５９】
本発明による組成物は、エタノール、プロピレングリコールまたはグリセロールなどの１種もしくは複数の低級アルコールまたはポリオール、およびケイ質土壌などの増粘剤を含むアルコール系ゲルの形態であってもよい。オイル状アルコール系ゲルは天然もしくは合成オイルまたはワックスも含む。
【０１６０】
固形スティックは、天然または合成ワックスおよびオイル、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ラノリンならびに他の脂肪質物質からなる。
【０１６１】
組成物をエアロゾルとして調合する場合、一般にアルカン、フルオロアルカンおよびクロロフルオロアルカンなどの通常の噴射剤を使用する。
【０１６２】
化粧品組成物は、色合いの変化、脱色または機械的性質の傷みを防止すべく、光化学的損傷に対して毛髪を保護するためにも使用することができる。この場合、適切な調合物はリンスアウトシャンプー、ローション、ゲルまたはエマルジョンの形態であり、この組成物は、シャンプーの前後、着色もしくは脱色の前後、パーマネントウェーブをかける前後に施用する。毛髪をスタイリングもしくはトリートメントするためのローションまたはゲルの形態、ブラッシングまたはブローウェイビングするためのローションまたはゲル形態、ヘアーラッカー、パーマネントウェーブ用組成物、毛髪用の着色剤または漂白剤の形態の組成物を選択することも可能である。式Ｉａ〜ｍの化合物の他に、光保護特性を有する組成物は、この種の組成物で使用される様々な補助剤、例えば界面活性剤、増粘剤、ポリマー、柔軟剤、保存剤、泡安定剤、電解質、有機溶媒、シリコーン誘導体、オイル、ワックス、アンチグリース剤、組成物自体または毛髪を着色する染料および／または顔料、またはヘアーケアに通常使用される他の構成成分を含むことができる。
【０１６３】
さらに、本発明は、上記の基を含有する少なくとも１つの式Ｉａ〜ｍの化合物を、化粧品用または皮膚用に、あるいは食品として適する担体と混合することを特徴とする組成物の調製方法に関し、かつ、組成物調製のための式Ｉａ〜ｍの化合物の使用に関する。
【０１６４】
本発明による組成物は、当業者によく知られている技術の助けを得て調製することができる。
【０１６５】
混合によって、式Ｉａ〜ｍの化合物の担体中での溶解、乳化または分散をもたらすことができる。
【０１６６】
本発明で好ましい方法では、式Ｉａ〜ｍの化合物は、塩基性条件下で無水物または塩化アシルを用いて、相当する置換されたｏ−ヒドロキシアセトフェノンの環化によって調製する。続いてアシル保護基を取り外すことができる。この反応は、Ｋｅｌｌｙ，Ｔ；Ｋｉｍ Ｍ．Ｈ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２年、５７、１５９３〜９７頁と同様にして実施することができる。あるいは、フリーのヒドロキシル基をアシル化し、続いて塩基性条件下でＢａｋｅｒ−Ｖｅｎｋａｔａｍａｒａｎ転移を行い、続いて酸性条件下で閉環させる。相当する反応（所望する化合物にそれを適用しても当業者に全く問題とならない）がＷＯ２００２／０６０８８９に開示されている。
【０１６７】
環系または官能基の誘導についての通常の反応によって、式Ｉａ〜ｍの他の誘導体を得ることができる。この種の合成の当業者は、そうした反応、例えば、酸化、還元、エステル交換、エーテル化に必要な反応条件を、有機反応に関する一般的文献から容易に見出すことができよう。
【０１６８】
式Ｉａ〜ｍの化合物は、組成物への安定化効果を有することができることも指摘されている。相当する製品に使用した場合、後者はその製品もより長期に安定であり、その外観は変化しない。特に、構成成分、例えばビタミンの効力は、長期間にわたる施用の場合でも長期間の保存の場合でも保持される。これは、とりわけ、紫外線の影響に対する皮膚の保護のための組成物の場合、これらの化粧品がＵＶ放射線による特に強いストレスに曝されるので特に有利である。
【０１６９】
式Ｉａ〜ｍの化合物の好ましい効果によって、化粧品組成物または薬剤組成物での使用について特に適合性が大きくなる。
【０１７０】
式Ｉａ〜ｍの化合物の特性は、食品での使用、あるいは補助食品または機能食品として使用に同様に好ましいものと見なすべきである。食品のためのさらに行われる説明は、補助食品および機能食品にも同様に適用される。
【０１７１】
１以上の本発明による式ｌａ〜ｍの化合物で強化された食品には、動物による消費またはヒトによる消費に適したすべての材料、例えばビタミンおよびそのプロビタミン、油脂、ミネラルまたはアミノ酸が含まれる。（食品は固形物であっても、液体すなわち飲料品の形態であってもよい）。
【０１７２】
したがって、本発明はさらに、式Ｉａ〜ｍの化合物のヒトまたは動物の栄養物のための食品添加物としての使用と、食品または補助食品であり、かつ対応する担体を含む組成物に関する。
【０１７３】
１以上の本発明による式Ｉａ〜ｍの化合物で強化できる食品は、例えば糖、単一の植物種の無糖ジュース、スカッシュまたはピューレ、例えば無糖リンゴジュース（例えば異なる種類のリンゴジュースの混合物も）、グレープフルーツジュース、オレンジジュース、リンゴの甘煮、アプリコットスカッシュ、トマトジュース、トマトソース、トマトピューレ等の単一の天然資源から得られる食品でもある。１以上の本発明による式Ｉａ〜ｍの化合物で強化できる食品の他の例は、単一の植物種からのとうもろこしまたはシリアル、およびこの種の植物種から産出される材料、例えばシリアルシロップ、ライ麦粉、小麦粉またはオート麦ぬかである。この種の食品の混合物も、１以上の本発明による式Ｉａ〜ｍの化合物で強化するのに適する。例えば、複合ビタミン調製物、ミネラル混合物または甘味ジュースである。１以上の本発明による式Ｉａ〜ｍの化合物で強化できる食品の別の例として、食品組成物、例えば加工シリアル、ビスケット、混合飲料物、ヨーグルトなどの特に子供用の加工食品、ダイエット食品、低カロリー食品または動物用飼料を挙げることができる。
【０１７４】
したがって、１以上の本発明による式Ｉａ〜ｍの化合物で強化できる食品には、炭水化物、脂質、タンパク質、無機元素、微量元素、ビタミン、水、または植物および動物の活性代謝産物の食用に適したすべての組合せが含まれる。
【０１７５】
１以上の本発明による式Ｉａ〜ｍの化合物で強化できる食品は、好ましくは経口で、例えば食事、丸剤、錠剤、カプセル剤、粉末剤、シロップ剤、液剤または懸濁剤の形態で投与する。
【０１７６】
１以上の式Ｉａ〜ｍの化合物で強化できる本発明による食品は、当業者によく知られている技術により調製することができる。
【０１７７】
その作用のため、式Ｉａ〜ｍの化合物は医薬品構成成分としても適する。式Ｉａ〜ｍの化合物は、例えば、皮膚の炎症およびアレルギーの予防的治療、ある場合は、ある種の癌を防止するために使用することができる。式Ｉａ〜ｍの化合物は、特に皮膚の炎症、アレルギーおよび刺激作用の治療用の医薬品の調製のために特に適する。さらに、静脈強壮剤、キュパローズ阻害剤、化学的、物理的または光線性紅斑の阻害剤、過敏性皮膚の治療薬剤、充血除去剤、乾燥剤、やせ薬、しわ取り剤、細胞外マトリックスの成分の合成刺激剤、皮膚弾性を改善するための強化剤、および老化防止剤として作用する医薬品を調製することができる。さらに、この関連で好ましい式Ｉａ〜ｍの化合物は、抗アレルギー性、抗炎症性および抗刺激性作用を示す。したがって、これらは、炎症またはアレルギー反応の治療用の医薬品の調製に適する。
【０１７８】
本発明を実施例でさらに詳細に説明する。本発明は、特許請求の範囲のすべてにわたって実施することができ、ここに示す実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【０１７９】
実施例１：２−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシクロモンの調製
【０１８０】
【化８】
【０１８１】
最初に、ナトリウム（７．６ｇ、３３０ミリモル）をＡｒ雰囲気下で導入し、エタノール（５００ｍｌ）を徐々に滴下する。混合物をさらに約１時間撹拌してナトリウムを完全に溶解させ、続いて氷浴で室温まで冷却する。６０ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解した２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（１０ｇ、６６ミリモル）およびシュウ酸ジエチル（３６ｍｌ、２６６ミリモル）（褐色〜橙色の透明溶液）を滴下する。溶液を７０℃で２時間撹拌する。透明溶液を氷／水浴で０℃に冷却し、約５０ｍｌのＨＣｌ（ｃ＝３２％）でｐＨ１３からｐＨ４へ調節する。次いで、エタノールの一部を減圧下で懸濁液から除去する。残留した懸濁液を３００ｍｌの氷水に加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で２回、振とうさせて抽出し、有機相を一緒にしてこれを脱イオン水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発乾燥させる。収率：２９．１ｇの赤褐色のスラリー状固形物。
【０１８２】
１００ｍｌの酢酸と１ｍｌの濃硫酸を粗生成物に加え、混合物を撹拌しながら２時間還流させ、冷却させ、その過程で沈澱した固形物を吸引ろ過器でろ別し、少量のＣＨ3ＣＯＯＨで洗浄し、続いて中性になるまで脱塩水で洗浄し、真空乾燥器中で４０℃、２００ミリバールで終夜乾燥する。
【０１８３】
収率：１０．１ｇ＝理論量の６５．６％の淡いピンク色の粉末固形物。
トルエンとメタノールの混合物からの再結晶化を実施。
【０１８４】
収率：６．６ｇ＝理論量の４２．９％のベージュ色の微細結晶（ＨＰＬＣ＝１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ中δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｔ，３Ｈ）、４．３７（ｑ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、１１．０（ｂｓ，１ＯＨ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４（Ｍ+）
実施例２：７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロモン−２−カルボン酸の調製
【０１８５】
【化９】
【０１８６】
最初に、２−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシクロモン（１４．５ｇ、６２ミリモル）を５０℃でエタノール（４００ｍｌ）中に導入して溶解させ、脱塩水（２００ｍｌ）中に溶解した炭酸ナトリウム（２０ｇ、１９０ミリモル）を滴下する。混合物を撹拌しながら８０℃で３時間還流させる。冷却後、混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化する。沈澱した白色固形物を吸引してろ別し、中性になるまで洗浄し乾燥する。
【０１８７】
収率Ｋ１：６．５ｇ＝理論量の５０．９％のほぼ白色の粉末
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ中δ（ｐｐｍ）：６．８（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、１１．０（ｂｓ，１ＯＨ）、１４．５（ｂｓ，１ＣＯＯＨ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０６（Ｍ+）
実施例２ａ：１−エチルヘキシル７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロモン−２−カルボキシレートの調製
１−エチルヘキシルアルコールを用いて、実施例２からの酸をエステル交換してエステルを得る。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＣＤＣｌ3中δ（ｐｐｍ）：０．７９〜０．８８（ｍ，６Ｈ）、１．１８〜１．３７（ｍ，８Ｈ）、１．６５（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．０２〜７．０６（ｍ，１Ｈ＋２Ｈ 芳香族）、８．０２（ｄ，１Ｈ 芳香族）
実施例３：５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の調製
ステップ１：
【０１８８】
【化１０】
【０１８９】
最初に、ピリジン中に溶解した２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノンをアルゴン雰囲気下で導入し、少量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（触媒量）を導入する。次いでエチルクロロホルミルホーメートを徐々に滴下する。すべてを添加し終わったら、油浴を用いて装置を８０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。
【０１９０】
装置を室温まで冷却し、暗褐色の懸濁液を約２００ｍｌの氷水に加え、２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を加え、混合物を抽出する。水相を５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2でさらに２回、振とうさせて抽出し、黒色の有機相を一緒にし、５０ｍｌの脱塩水で２回、２モルのＨＣｌ（ピリジンフリー）で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄して透明な黒褐色の有機相が得られ、これをＮａ2ＳＯ4で乾燥する。有機相を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥＥＥ（５：１）中にスラリー化させた少量のシリカゲル＃７７３４を有するガラスろ過器（ｇｌａｓｓ ｆｒｉｔ）に通し、ろ過ケーキを約２５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2／ＥＥＥ（５：１）ですすぎ、溶液をロータリーエバポレータで蒸発させる。収率：８．５ｇの黄色固形物。この固形物をそのまま次のステップで使用する。
ステップ２：
【０１９１】
【化１１】
【０１９２】
最初に、エタノール中に溶解したステップ１からの２−エトキシカルボニル−７−エトキシオキサリルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イルエチルオキサレートを室温で導入し、脱塩水に溶解したＮａ2ＣＯ3を滴下する。続いて、混合物を７０℃に加熱し、この温度でさらに４時間撹拌する。冷却後、１００ｍｌの酢酸エチルを反応混合物に加え、これを１Ｎ ＨＣｌで若干酸性化させる。水相を分離して抽出する。有機相を一緒にして脱塩水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過してロータリーエバポレータで蒸発させる。再結晶化によって０．４ｇの黄色微細結晶を得る（ＨＰＬＣ＝９８．４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ中δ（ｐｐｍ）：６．２（ｄ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、１１．１（ｂｓ，１ＯＨ）、１２．５（ｂｓ，１ＯＨ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２（Ｍ+）
実施例４：１−エチルヘキシル５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシレートの調製
１−エチルヘキシルアルコールを用いて、実施例３からの酸をエステル交換してエステルを得る。
実施例５：５，７−ジアセトキシ−３−アセチル−２−メチルクロメン−４−オンの調製
【０１９３】
【化１２】
【０１９４】
最初に、無水酢酸中に溶解した２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノンを導入し、酢酸ナトリウムを加える。懸濁液を撹拌しながら１０時間還流させる。続いて反応混合物を約３００ｍｌの氷水中に注ぎ、酢酸エチル（ＥＡ）で２回抽出し、有機相を一緒にして脱塩水で３回洗浄する。残留する溶液をＮａ2ＨＣＯ3溶液でさらに洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過してロータリーエバポレータで蒸発させる。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ中δ（ｐｐｍ）：７．１（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８（Ｍ+）
実施例６：３−アセチル−５，７−ジヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの調製
【０１９５】
【化１３】
【０１９６】
最初に、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した２．５ｇの２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノンをアルゴン雰囲気下、室温で導入し（黄色溶液）、５０℃に昇温した７．５ｇの炭酸カリウムを加え、混合物をこの温度で１時間撹拌放置した。次いで２ｍｌの塩化アセチルを５０℃で徐々に滴下した。その間に懸濁液は淡黄色になった。すべてを滴下し終わったら、混合物を加熱して還流させ、４時間還流下で沸騰させた。その４時間の間で、懸濁液は黄色から橙色に変色した。加熱浴と撹拌の電源を切り、橙色の懸濁液を冷却させた。撹拌しながら脱塩水を加え、次いで混合物を２５％ＨＣｌで注意深く酸性化させた（発泡はほとんどないか、または全くない）。次いで透明な黄味の溶液を分離ロート中に移し、ＥＥＥで抽出した。続いて水相をＥＥＥで１回抽出し、有機相を一緒にして脱塩水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回すすぎ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過してロータリーエバポレータで蒸発させた。
収率：３ｇの淡橙色の固形物＝理論量の９５％。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ中δ（ｐｐｍ）：２．４（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、６．２５（ｄ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、１２．５（ｓ，１ＯＨ）、１２．８（ｓ，ＯＨ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４（Ｍ+）
実施例７：５，７−ジヒドロキシ−２−エチルペンチルクロメン−４−オンの調製
【０１９７】
【化１４】
【０１９８】
第１ステップ：
２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノン（５ｇ、２６．３ミリモル）を９０ｍｌのトルエンに加え、７０ｍｌの脱塩水中に溶解した１４ｇの炭酸カリウムと１ｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水素サルフェートをその溶液に加える。２−エチルヘキサノイルクロリド（２０．５ｍｌ、１１９．７ミリモル）を、強力に撹拌しながら２相の混合物に１０分間にわたって滴下する。続いて２相の混合物を撹拌しながら７０℃で５時間加熱する。
【０１９９】
続いて上部の暗赤色の有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２回、振とうさせて抽出し、有機相を一緒にして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレータで蒸発させて乾燥する（浴温度：５０℃）。
Ｍ（Ｒ）：１９．３ｇ
第２ステップ：
１９．３ｇの第１ステップからの生成物を６００ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、水酸化リチウム（４．４ｇ、１８３．７ミリモル）を加える。続いて混合物を５．５時間還流させる。赤褐色の反応溶液を約８００ｇの氷＋１００ｍｌの濃ＨＣｌに注加し、ジクロロメタンで数回抽出し、一緒にした橙色の有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータで蒸発させて乾燥する（浴温度：５０℃）。
Ｍ（Ｒ）：１７．２ｇ
第３ステップ：
１７．２ｇの第２ステップからの生成物を２００ｍｌの酢酸中に溶解し、２ｍｌの濃硫酸を加える。続いて、混合物を撹拌しながら７時間還流させる。赤褐色の濁った溶液を約５００ｇの氷上に注加し、沈澱した赤褐色の固形物を吸引ろ過器でろ別してジクロロメタンにとり、水性のろ液と一緒にジクロロメタンで数回、振とうさせて抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータで蒸発させて乾燥する（浴温度：５０℃）。
ｍ（Ｒ）：１８．４ｇの残留物、ＴＬＣ：１スポット
その残留物を少量のメタノール中に溶解し、脱塩水を加える。その際、ベージュ色の固形物が沈澱し、これを小さな吸引ろ過器でろ別する。
ｍ（Ｋ）：１．６５ｇのベージュ色固形物
ろ液を再度蒸発させ、１００ｍｌのヘプタンを蒸留残留物に加え、その際沈澱した固形物を吸引ろ過器でろ別する。
ｍ（Ｋ２）：２．２７ｇの淡褐色の固形物
ｍ（Ｋ ｔｏｔ．）：３．９２ｇは、使用した２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノンの量に対して理論収率の５２．３％である。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ中δ（ｐｐｍ）：０．９（ｍ，６Ｈ）、１．１５〜１．３（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｑ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、６．２（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、１０．７５（ｂｓ，ＯＨ）、１２．８５（ｓ，ＯＨ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６（Ｍ+）
実施例８：５，７−ジヒドロキシ−３−（２−メトキシアセチル）−２−メトキシメチルクロメン−４−オンの工程
【０２００】
【化１５】
【０２０１】
ステップ１：
１０ｇの２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノン（５２．６ミリモル）をアルゴン雰囲気下で装置に導入し、５００ｍｌのジクロロメタン中に溶解し（淡黄色溶液）、５０ｍｌのピリジンを加える。次いで３０ｍｌのメトキシ塩化アセチル（３２７．６ミリモル）を徐々に滴下する。その間、温度は２３℃から３０℃へ上昇する。続いて淡黄色の溶液を還流下で４時間さらに撹拌する。
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９／１）：ＡＭなし、ＡＭの前後に１スポットずつ
溶液を、約５００ｇの氷と約２０ｍｌの３２％ＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝３）上に移し、続いてジクロロメタンで数回抽出する。黄色の有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータで蒸発させて乾燥する（浴温度：５０℃）。
ｍ（Ｒ）：２７．０８ｇの橙色オイル状残留物
残留物をジクロロメタン／メタノール（９／１）中に溶解し、最小限の精製を行うため、１０ｃｍシリカゲル層（＃７７３４）を通してろ過し、ろ液をロータリーエバポレータで蒸発させる。
ｍ（Ｒ２）：２５ｇの黄色オイル状残留物
ステップ２：
Ｒ２を１００ｍｌのピリジン中に溶解し、５０℃に加熱し、次いで８ｇの水酸化カリウム（１４２．５ミリモル）を加え、橙色の懸濁液を５０℃でさらに１．５時間加熱する。
【０２０２】
続いて橙色〜褐色の粘性混合物を酢酸溶液でｐＨ＝３に調節し、酢酸エチルで数回抽出し、橙色の有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータで蒸発させて乾燥する（浴温度：５０℃）。
ｍ（Ｒ）：１９ｇの橙色オイル状残留物
ステップ３：
Ｒを１００ｍｌの氷酢酸中に溶解し、３．６ｍｌの濃硫酸を加える。続いて混合物を還流下で２時間沸騰させる。
【０２０３】
冷却された赤味を帯びた懸濁液を約３００ｇの氷上に注加する。その間、赤褐色の濁った溶液が形成される。
【０２０４】
溶液を酢酸エチルで数回抽出し、赤色の有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータで蒸発させて乾燥する（浴温度：５０℃）。
ｍ（Ｒ）：９．４ｇの赤褐色のオイル状残留物
残留物には酢酸臭が残っているので、これをジクロロメタンと酢酸エチルの中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。その際、黄土色の固形物が形成され、それを吸引してろ別し、真空乾燥器中で４５℃で乾燥する。
ｍ（Ｋ）：１．６ｇの淡褐色の固形物、２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノンベースで理論量の１０．１％。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ中δ（ｐｐｍ）：３．３（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、１２．２３（ｂｓ，１ＯＨ）、１２．６７（ｓ，１ＯＨ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４（Ｍ+）
実施例９：７−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロモン−３−カルバルデヒドの調製
【０２０５】
【化１６】
【０２０６】
７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロモン−３−カルバルデヒド（２ｇ、１０．５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中にＮ2雰囲気下で溶解し、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３ミリモル）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで２−ブロモプロパン（２ｍｌ、２１ミリモル）を徐々に滴下し、混合物を５５℃で２時間加熱する。さらに２ｍｌの２−ブロモプロパンを加え、混合物を５５℃でさらに２．５時間撹拌する。室温で１２時間撹拌後、反応混合物を６０ｍｌの脱塩水中に導入し、希薄ＨＣｌで酸性化し、１５０ｍｌのＥＡで抽出する。水相をＥＡでさらに２回抽出する。一緒にした有機相を１５０ｍｌの脱塩水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回、振とうさせて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、溶媒をストリッピングする。精製のため、粗生成物を１０ｍｌの溶出液（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９．５／０．５）中に溶解し、２５０ｇのシリカゲル＃１０９３８５でろ過する。収率：２８１ｍｇ＝理論量の１１．５２％。（ＨＰＬＣ含量）：８９．３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ中δ（ｐｐｍ）：１．３（ｄ，６Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０：Ｌ−アスコルビル６−［５，７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロモン−２−カルボキシレート］の調製
【０２０７】
【化１７】
【０２０８】
最初に、９５〜９７％硫酸（１０ｍｌ）中に溶解した、５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロモン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．８ミリモル）をアルゴン雰囲気下で導入し、５５℃に加温する。各１００ｍｇに１０分割されたＬ−（＋）−アスコルビン酸を徐々に導入する。その間、温度は最大で７５℃に保持する。続いて混合物をその温度で１２時間撹拌する。
【０２０９】
反応混合物を氷浴で冷却し、５０ｍｌの氷水中に導入し、ＥＡを加え、混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、水相を分離して少量のＥＡで再度抽出し、有機相を一緒にして、中性になるまで約２０ｍｌの脱塩水で４回洗浄（各回ごとに飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄）し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過してロータリーエバポレータで蒸発させる。
収率：２５０ｍｇ
ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳは［Ｍ＋Ｈ］+＝３６５．１を示す。
実施例１１：組成物
実施例１〜３による化合物を含む化粧品組成物のための調合物を以下の例で示す。市販の化合物のＩＮＣＩ名称も示す。
【０２１０】
ＵＶ−パール、ＯＭＣはＩＮＣＩ名称を有する組成物を表す：水（ＥＵについて：Ａｑｕａ）、エチルヘキシルメトキシシンナメート、シリカ、ＰＶＰ、クロルフェネシン、ＢＨＴ；この組成物はメルクＫＧａＡ，ダルムシュタットからユーソレックス（登録商標）ＵＶ パール（商標）ＯＭＣの名称で市販されている。
【０２１１】
表で示す他のＵＶ パール製品はそれぞれ、示したＵＶフィルターでＯＭＣを置き換えた類似組成物である。
【０２１２】
【表１】
【０２１３】
【表２】
【０２１４】
【表３】
【０２１５】
【表４】
【０２１６】
【表５】
【０２１７】
【表６】
【０２１８】
【表７】
【０２１９】
【表８】
【０２２０】
【表９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚もしくは毛髪の一般的状態のケア、保護または改善、ヒトの皮膚もしくはヒトの毛髪の時間および／または光誘発の老化プロセスに対する予防、および皮膚病の予防および／または治療のためのクロメン−４−オン誘導体、その調製および使用に関する。本発明はさらに、有効含量のそのようなクロメン−４−オン誘導体を有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの皮膚はある種の老化プロセスに曝される。あるものは固有のプロセス（経年老化）に起因し、あるものは外的要因（環境、例えば光による老化）に起因する。さらに、皮膚の様相の一時的、さらには継続的変化、例えば座瘡、脂っぽい皮膚または乾燥した皮膚、角化症、酒さ、光感受性、炎症性、紅斑性、アレルギー性または自己免疫反応性の反応、例えば皮膚病および光線皮膚症が起こる可能性がある。
【０００３】
外的要因には、特に太陽光または類似スペクトルを有する人工的放射源および、放射線によって生成する可能性がある化合物、例えば未特定の反応性光分解生成物（これは遊離基であってもイオン性であってもよい）が含まれる。これらの要因には、タバコの煙およびそこに存在する反応性化合物、例えばオゾン、遊離基例えばヒドロキシル遊離基、一重項酸素および皮膚の生来の生理または形態を妨げる他の反応性酸素もしくは窒素化合物も含まれる。
【０００４】
これらの要素の影響は、とりわけ、皮膚細胞のＤＮＡおよび皮膚の強度に関与する細胞外マトリックスのコラーゲン、エラスチンまたはグリコサミノグリカン分子に直接損傷をもたらすことになる。さらに、マトリックス分解性酵素の活性化によって終結する信号伝達鎖に影響を及ぼす可能性がある。これらの酵素の重要な代表例はマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ、例えばコラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびストロメライシン）である。その活性はＴＩＭＰによってさらに調節される（マトリックスメタロプロテイナーゼの組織阻害物質）。
【０００５】
上記の老化プロセスによってもたらされるものは、皮膚の薄層化、表皮と真皮のより弱い絡み合いならびに細胞および供給血管の数の減少である。これは小じわおよびしわの形成をもたらし、皮膚は革状になり、色素欠陥が起こる可能性がある。
【０００６】
この同じ要素は毛髪にも作用し、そこでは同様に損傷が起こる。毛髪は脆くなり、弾性や光沢がなくなる。毛髪の表面構造が損傷を受ける。
【０００７】
上記プロセスまたはその類似プロセスに対処するか、またはその有害な結果を低減もしくは撤回させる特性を有する化粧品または皮膚用ケア製品は、しばしば以下の特異的な特性−遊離基除去性、抗酸化性、炎症阻止性または湿潤性に優れている。これらは、とりわけ、マトリックス分解性酵素の活性を阻止または低減するか、またはコラーゲン、エラスチンまたはプロテオグリカンの新規の合成を調節する。
【０００８】
化粧品組成物における抗酸化剤または遊離基捕捉剤の使用は、それ自体よく知られている。したがって、日焼け止め調合物での抗酸化性ビタミンＥの使用は一般的である。それでも、達成されるその効果は、期待されている効果には全く及ばない。
【０００９】
ビタミンＡおよびビタミンＡ誘導体、例えばレチノイン酸、レチノールおよびレチノールエステルは上皮細胞の分化に作用し、したがって、皮膚の状態を損なう多くの現象の予防および治療に用いられる。例えば、座瘡、乾癬、老人性角化症、皮膚の変色およびしわに対する使用が記載されている（例えば、ＷＯ９３／１９７４３およびＷＯ０２／０２０７４参照）。
【００１０】
しかし、レチノールおよび誘導体の皮膚刺激性の影響も文献に記載されている（例えばＷＯ９４／０７４６２）。これらの副作用はレチノールの使用を狭い限られた領域に限定するものであり、過剰投与を避ける必要がある。したがって、レチノールに似た作用範囲を有するが、上記した副作用を有していないか、それを有していても少なくとも僅かでしかない活性な成分が必要とされている。
【００１１】
老化プロセスおよび有害な環境影響に対するヒトの皮膚およびヒトの毛髪の予防的治療のための活性な成分の必要性が絶えず増大しているため、本発明の目的は、すでに始めに述べた効果を示し十分に酸化および光安定性であり、容易に調合できる新規な活性な成分を提供することであった。それにより調製された組成物はさらに、皮膚に対する刺激作用の可能性ができるだけ低く、皮膚の保水性によい影響をできるだけ持ち、皮膚の弾性を保持または増大させ、したがって皮膚の滑らかさを増進させるものでなければならない。さらに好ましくは、皮膚に施用して、心地よい皮膚の感触をもたらさなければならない。
【００１２】
驚くべきことに、ある種のクロメン−４−オン誘導体（クロモン誘導体）が、上記の側面を有する活性な成分として適することを見出した。
【００１３】
構造的に関連する化合物の適用例は、以下の文献で知られている。
【００１４】
薬剤組成物および化粧品組成物において、二価の亜鉛と一緒に、特定の２−（アルキル）カルボキシル−または２−（アルキル）フェニル−置換クロメン−４−オン誘導体を使用することは、ＥＰ−Ａ−０３０４８０２に開示されている。この組成物は皮膚の治療、特にアトピー性湿疹を含む皮膚病に適する。
【００１５】
ＥＰ−Ａ−０４２４４４４は、化粧品における皮膚老化に効くクロモンカルボン酸の塩の使用を開示している。この化合物はＵＶ−フィルターの作用を示し、動物実験によれば以下の効果が得られている。すなわち、皮膚の束縛脂質の割合が増大し、皮膚における可溶性コラーゲンの割合が増大し、線維形成性プロテアーゼ、コラゲナーゼおよびエラスターゼの影響に対する皮膚の抵抗性が増大する。
【００１６】
米国特許第６，０１９，９９２号は、４−クロマノンを含む、老化、乾燥またはしわの寄った皮膚の治療に適する化粧品組成物を開示している。この特許では、４−クロマノンは細胞分化を促進し、ケラチノサイト培養における脂質生成を刺激することが示されている。
【００１７】
ＥＰ−Ａ−１２１６６９２は化粧品組成物中における２−メチル−２−（β−カルボキシエチル）クロマン誘導体の使用を開示している。前記組成物は、皮膚および毛髪の老化プロセスに対する予防と、乾燥した皮膚、しわの形成および色素欠陥に対する予防に特に適する。
【００１８】
クロモン誘導体、例えばクロモン、７−ヒドロキシクロモン、７−メトキシクロモン、５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロモン、３−メチル−２−ブテニルオキシクロモン、３−アセチル−５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロモン、５−ヒドロキシクロモン、ｎ−ペンチル７−メトキシクロモン−２−カルボキシレート、ｎ−ウンデシル５−メトキシクロモン−２−カルボキシレート、５−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチルクロモン、７−メトキシクロモン−２−カルボン酸、ｎ−ペンチルクロモン−２−カルボン酸、５−メトキシクロモンおよびクロモン−２−カルボン酸などを含む局所施用の組成物が日本国特許出願ＪＰ０５／３０１８１３に開示されている。このクロモン誘導体は、皮膚の過剰色素沈着を低減する皮膚許容性チロシナーゼ阻害物質として作用する。
【００１９】
特開平０９−１８８６０８号公報は、白髪に対する活性な成分としての、特に５，７−ジヒドロキシクロモン、７−メトキシクロモン、５−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチルクロモンおよび５−ヒドロキシ−２−メチルクロモンなどの置換クロモン誘導体の使用を開示している。その作用は、着色色素形成細胞の活性化およびメラニン形成の増進である。
【００２０】
アミノプロパノール誘導体と組み合わせて、２−位がＣ1〜15−アルキルで置換され、７−位にＨ、ＯＨまたはアルコキシ置換を有するクロモン誘導体を含む皮膚老化に対する組成物が特開平１０−１９４９１９号公報に開示されている。
【００２１】
例えば２−（１−エチルペンチル）クロモン、５，７−ジヒドロキシクロモン、７−メトキシクロモン、５−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチルクロモンおよび５−ヒドロキシ−２−メチルクロモンなどの置換クロモン誘導体、ならびに−１０℃以上の融点を有する芳香族化合物を含む化粧品組成物が特開平１０−１１４６４０号公報に開示されている。このクロモン誘導体は、化粧品調合物中への芳香族化合物の添加を容易にする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
したがって、本発明は式Ｉａ〜Ｉｃの化合物から選択される化合物に関する。
【００２３】
【化１】
【００２４】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なっていてもよく、
− Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ7、
− 直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基、
− 直鎖または分枝のＣ3〜Ｃ20−アルケニル基、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−ヒドロキシアルキル基であって、ヒドロキシル基が鎖の第１級または第２級炭素原子に結合していてよく、さらにアルキル鎖が酸素で中断されてもよい基、および／または
− Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル基および／またはＣ3〜Ｃ12−シクロアルケニル基であって、その環がそれぞれ−（ＣＨ2）n−基（ｎ＝１〜３）で架橋されていてもよい基
から選択され、
Ｒ3はＨまたは直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、
Ｒ4はＨまたはＯＲ8を表し、
Ｒ5およびＲ6は、同一でも異なっていてもよく、
− −Ｈおよび−ＯＨ、
− 直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基、
− 直鎖または分枝のＣ3〜Ｃ20−アルケニル基、
− 直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−ヒドロキシアルキル基であって、ヒドロキシル基が鎖の第１級および第２級炭素原子に結合していてよく、さらにアルキル鎖が酸素で中断されてもよい基
から選択され、
Ｒ7はＨ、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基、ポリヒドロキシル化合物、例えば好ましくはアスコルビン酸基またはグリコシド基を表し、
Ｒ8はＨまたは直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、
基Ｒ1およびＲ2の一方はＨまたは直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、他方の基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ7または直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、Ｒ7がＨである場合、基Ｒ3およびＲ4の少なくとも一方はＨではない）。
【００２５】
本発明の目的のためには、「式Ｉａ〜ｍの化合物」という表現は基本的に、式Ｉａ〜ｍのそれぞれの化合物の塩も包含する。その好ましい塩には、特にアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩ならびにアンモニウム塩が含まれるが、ナトリウム塩およびカリウム塩が特に好ましい。
【００２６】
本発明によれば、式Ｉｄ〜Ｉｍの化合物から選択される化合物である式Ｉａの化合物が特に好ましい。
【００２７】
【化２】
【００２８】
本発明の変更形態では、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4〜Ｒ6のうちの少なくとも２つがＨでないことを特徴とする化合物が特に好ましい。
【００２９】
本発明によれば、化合物が、Ｒ1およびＲ2の一方の置換基が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ7を表すことを特徴とすることがさらに好ましい。
【００３０】
所望の特性プロファイルに関してはさらに、化合物は、Ｒ3がＨを表し、Ｒ4がＯＨを表し、さらに基Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つが好ましくはＯＨを表すことを特徴とすることが好ましいことが分かった。
【００３１】
本発明による好ましい化合物の他のグループでは、Ｒ5およびＲ6はＨを表す。
【００３２】
本発明はさらに、上記の基を含む式Ｉａ〜ｍの少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの別のスキンケア成分と、局所施用に適した少なくとも１種の担体とを含む組成物、ならびに皮膚または毛髪の一般的状態のケア、保護または改善のための上記化合物の使用に関する。
【００３３】
式Ｉａ〜ｍの化合物、または少なくとも１つの式Ｉａ〜ｍの化合物を含む組成物の本発明による好ましい使用は、特に、ヒトの皮膚またはヒトの毛髪の時間および／または光誘発の老化プロセスに対する予防、特に、乾燥した皮膚、しわの形成および／または色素欠陥に対する予防、および／または皮膚に対する紫外線の有害な影響の低減または防止のため、ならびに、しわ、小じわ、粗い皮膚または大きな毛穴の皮膚などの皮膚むらに対する予防、あるいはその低減のための使用である。
【００３４】
式Ｉａ〜ｍの化合物または少なくとも１つの式Ｉａ〜ｍの化合物を含む組成物の、本発明での好ましい使用はさらに、早期皮膚老化の予防および／または防止、特に、皮膚の光誘発または老化誘発によるしわの予防および／または防止、色素沈着および光線性角化の低減、ならびに正常な皮膚老化または皮膚の光誘発の老化に伴うすべての疾患の予防および／または治療、および、分化および細胞増殖に関係する欠陥のある角質化を伴う皮膚病の予防および／または治療、特に、尋常性座瘡、面皰、多形性座瘡、酒さ、結節状座瘡、集簇性座瘡、加齢性座瘡、副作用として現れる座瘡、例えば日光性座瘡、薬物関連座瘡または職業性座瘡の治療、角質化の他の欠陥、特に、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角化症、白板症、白板症様状態、皮膚および粘膜（口腔）湿疹（苔癬）の治療、欠陥のある角質化に付随し、かつ炎症性および／または免疫アレルギー性成分を有する他の皮膚病、特に皮膚、粘膜および指や足指の爪に関係するすべての形態の乾癬、ならびに乾癬性リウマチおよび皮膚アトピー、例えば湿疹もしくは呼吸性アトピーの治療、またガム質の肥大の治療、および、ウイルス由来であってよい真皮もしくは表皮のすべての良性または悪性の増殖物、例えば尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅状表皮発育異常症、口腔乳頭腫症、乳頭腫症およびＵＶ放射線によって引き起こされる可能性がある増殖物、特に基底細胞上皮腫および有棘細胞上皮腫の予防および／または治療のための使用である。
【００３５】
本発明は、上記使用に適した組成物の調製のための式Ｉａ〜ｍの化合物の使用にも関する。
【００３６】
この組成物は通常、局所的に使用できる組成物、例えば、化粧品調合物または皮膚用調合物か、あるいは食品または補助食品である。この場合、組成物は、化粧品または皮膚用に、あるいは食品に適した担体、および所望の特性プロファイルに応じて任意選択で適切な別の構成成分を含む。
【００３７】
組成物中における式Ｉａ〜ｍのクロメン−４−オン誘導体の本発明による使用は、とりわけ、ＵＶ放射線によって、または反応性の化合物により引き起こされるプロセスによって直接的もしくは間接的に引き起こされる損傷、例えば皮膚老化、皮膚の水分の損失、皮膚の弾性の損失、しわもしくは線の形成または色素欠陥もしくはそばかすの形成に対する保護を提供する。
【００３８】
本発明はさらに、皮膚の様相の望ましくない変化、例えば、座瘡または脂っぽい皮膚、角化症、光感受性、炎症性、紅斑性、アレルギー性もしくは自己免疫反応性の反応などの予防のための上記組成物の使用に関する。
【００３９】
しかし、本発明による化合物および組成物は、過敏性の皮膚および炎症を受けた皮膚を和らげるため、ならびに、コラーゲン、ヒアルロン酸およびエラスチン合成の予防的調節、ＤＮＡ合成の鼓舞（特に欠陥のある、または機能低下した皮膚状態の場合）、細胞再生および皮膚再生を増進させ、ＤＮＡ、脂質および／またはタンパク質のための皮膚自体の保護および修復機構を増進させるマトリックス分解性酵素、特にＭＭＰの転写および翻訳の調節のためにも役立つことが好ましい。
【００４０】
式Ｉａ〜ｍの好ましい化合物は、上記の意味で、これらの部類の化合物の代表的なものの作用可能性が特に高いので、Ｒ3がＨを表し、Ｒ4がＯＨを表すことを特徴とする。さらに、基Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つがＯＨを表す場合、これらの好ましい化合物は、上記特性に加えて抗酸化剤の可能性をさらに有する。したがって、これらは、組成物中において同時に抗酸化剤としても機能する。
【００４１】
他の好ましい式Ｉａ〜ｍの化合物は、Ｒ5およびＲ6がＨを表すことを特徴とする。この場合、基Ｒ3およびＲ4は自由にアクセス可能であり、推測されるように、上記効果に関与する酵素との相互作用に有利である。
【００４２】
同様に、好ましい式Ｉａ〜ｍの化合物は、基Ｒ1およびＲ2のうちの一方はＨを表し、その他方の基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ7または直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表すことを特徴とする。
【００４３】
さらに、本発明において好ましい化合物は、組成物中に添加する上で、
− モノ−および／またはオリゴグリコシル基は、本発明で用いる化合物の水への溶解性を向上させ、
− 直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルコキシ基、特に長鎖アルコキシ官能基、例えばエチルヘキシルオキシ基は化合物のオイルへの溶解性を増大させる；
すなわち、置換基の適切な選択によって、本発明による化合物の親水性または親油性を増大させることができる利点を有する。
【００４４】
使用できるグリコシド基は特にモノ−またはオリゴ糖基である。ヘキソシル基、特にラムノシル基およびグルコシル基が好ましい。しかし、他のヘキソシル基、例えばアロシル、アルトロシル、ガラクトシル、グロシル、イドシル、マンノシルおよびタロシルも有利に使用することができる。ペントシル基を使用することも有利である。グリコシル基はα−またはβ−グリコシド結合によって基本構造に結合していてよい。好ましい二糖は例えば６−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシドである。
【００４５】
しかし、本発明の同様に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、組成物マトリックスにやや可溶性であるかまたは不溶性である式Ｉａ〜ｍの化合物も含むことができる。この場合、この化合物は化粧品組成物中に細かく分割された状態で分散していることが好ましい。
【００４６】
式Ｉａ〜ｍの化合物は、本発明では一般に０．０１重量％〜２０重量％の量、好ましくは０．１重量％〜１０重量％の量、特に好ましくは１重量％〜８重量％の量で使用する。当業者には、組成物の目的とする作用に応じて量を選択するのに何の困難もない。
【００４７】
したがって、組成物が１種以上の別の抗酸化剤を含むと、酸化的ストレスに対するか、または遊離基の影響に対する保護作用をさらに改善することができる。当業者は、適当に迅速な、または時間遅延された作用を有するそうした抗酸化剤を選択するのに何の困難もない。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態では、少なくとも１種の別のスキンケア成分は１種以上の抗酸化剤および／またはビタミンである。
【００４９】
上記理由により、この組成物はレチノール誘導体を含まないことが特に好ましい。
【００５０】
専門文献によって知られている、抗酸化剤として使用可能な多くの証明ずみの物質がある。例えばアミノ酸（例えばグリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびその誘導体、イミダゾール（例えばウロカニン酸）およびその誘導体、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンおよびその誘導体などのペプチド（例えばアンセリン）、カロチノイド、カロテン（例えばα−カロテン、β−カロテン、リコピン）およびその誘導体、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体（例えばジヒドロリポ酸）、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール（例えばチオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンならびにそのグリコシル、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチルおよびラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリルおよびそのグリセリルエステル）およびその塩、ジラウリルチオジプロピオナート、ジステアリルチオジプロピオナート、チオジプロピオン酸およびその誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩）、ならびに非常に低い許容用量（例えばｐモルからμモル／ｋｇ）のスルホキシミン化合物（例えばブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサーおよびヘプタチオニンスルホキシミン）、さらには（金属）キレート剤（例えばα−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒドロキシ酸（例えばクエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、胆緑素、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびその誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体、ビタミンＣおよび誘導体（例えばパルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビン酸アセテート）、トコフェロールおよび誘導体（例えばビタミンＥ酢酸塩）、ならびにベンゾイン樹脂のコニフェリル安息香酸塩、ルチン酸およびその誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアイアレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、ケルセチン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、亜鉛およびその誘導体（例えばＺｎＯ、ＺｎＳＯ4）、セレニウムおよびその誘導体（例えばセレノメチオニン）、スチルベンおよびその誘導体（例えばスチルベンオキシド、トランス−スチルベンオキシド）がある。
【００５１】
抗酸化剤の混合物も同様に本発明の化粧品組成物での使用に適する。公知でありかつ市販されている混合物は、例えば、活性構成成分として、レシチン、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビルおよびクエン酸（例えばオキシネックス（登録商標）ＡＰ）、天然トコフェロール、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビル、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびクエン酸（例えばオキシネックス（登録商標）Ｋ リキッド）、天然資源からのトコフェロール抽出物、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビル、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびクエン酸（例えばオキシネックス（登録商標）Ｌ リキッド）、ＤＬ−α−トコフェロール、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビル、クエン酸およびレシチン（例えばオキシネックス（登録商標）ＬＭ）またはブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビルおよびクエン酸（例えばオキシネックス（登録商標）２００４）を含む混合物である。この種の抗酸化剤は通常、この種の組成物において式Ｉａ〜ｍの化合物と、１０００：１〜１：１０００、好ましくは１００：１〜１：１００の範囲の比で使用する。
【００５２】
本発明による組成物は、他の構成成分としてビタミンを含むことができる。本発明による化粧品組成物は好ましくは、ビタミンＢ、塩化チアミン塩酸塩（ビタミンＢ1）、リボフラビン（ビタミンＢ2）、ニコチンアミド、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ2）、ビタミンＥ、ＤＬ−α−トコフェロール、トコフェロールＥ酢酸塩、トコフェロール水素スクシネート、ビタミンＫ1、エスクリン（ビタミンＰ活性構成成分）、チアミン（ビタミンＢ1）、ニコチン酸（ナイアシン）、ピリドキシン、ピリドキサル、ピリドキサミン（ビタミンＢ6）、パントテン酸、ビオチン、葉酸およびコバラミン（ビタミンＢ12）、特に好ましくはビタミンＣおよびその誘導体、ＤＬ−α−トコフェロール、トコフェロールＥ酢酸塩、ニコチン酸、パントテン酸およびビオチンから選択されるビタミンおよびビタミン誘導体を含む。ビタミンは通常、式Ｉａ〜ｍの化合物と１０００：１〜１：１０００、好ましくは１００：１〜１：１００の範囲の比で使用する。
【００５３】
抗酸化作用を有するフェノールのうち、その幾つかが天然で存在するポリフェノールは、薬剤、化粧品または栄養物領域の応用分野で特に興味深いものである。例えば、主に植物染料として知られているフラボノイドまたはバイオフラボノイドは、しばしば抗酸化剤としての潜在能力を有する。Ｋ．Ｌｅｍａｎｓｋａ，Ｈ．Ｓｚｙｍｕｓｉａｋ，Ｂ．Ｔｙｒａｋｏｗｓｋａ，Ｒ．Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ，Ｉ．Ｍ．Ｃ．Ｍ．Ｒｉｅｔｊｅｎｓ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ２０００年、２４（２）、１０１〜１０８頁は、モノおよびジヒドロキシフラボンの置換パターンの影響を取り上げている。そこでは、ケト官能基に隣接するＯＨ基、または３’，４’−位もしくは６，７−位もしくは７，８−位にＯＨ基を含むジヒドロキシフラボンは抗酸化特性を有するが、幾つかの場合、他のモノおよびジヒドロキシフラボンは抗酸化特性を有していないことが確認されている。
【００５４】
ケルセチン（シアニダノール、シアニデノロン１５２２、メレチン、ソホレチン、エリシン、３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラボン）はしばしば特に有効な抗酸化剤として言及されている（例えばＣ．Ａ．Ｒｉｃｅ−Ｅｖａｎｓ，Ｎ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｇ．Ｐａｇａｎｇａ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｌａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７年、２（４）、１５２〜１５９頁）。Ｋ．Ｌｅｍａｎｓｋａ，Ｈ．Ｓｚｙｍｕｓｉａｋ，Ｂ．Ｔｙｒａｋｏｗｓｋａ，Ｒ．Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ，Ａ．Ｅ．Ｍ．Ｆ．Ｓｏｆｆｅｒｓ，Ｉ．Ｍ．Ｃ．Ｍ．Ｒｉｅｔｊｅｎｓ；Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００１年、３１（７）、８６９〜８８１頁は、ヒドロキシフラボンの抗酸化作用のｐＨ依存性を検討している。ケルセチンは、全ｐＨ範囲にわたって検討された構造の中で最も大きな活性を示している。
【００５５】
適切な抗酸化剤はさらには、先のＤＥ１０２４４２８２．７に記載と同様の式IIの化合物である
【００５６】
【化３】
【００５７】
｛式中、Ｒ1〜Ｒ10は同一でも異なっていてもよく、
− Ｈ
− ＯＲ11
− 直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基、
− 直鎖または分枝のＣ3〜Ｃ20−アルケニル基、
− 直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−ヒドロキシアルキル基（ただし、ヒドロキシル基は鎖の第１級および第２級炭素原子に結合していてよく、さらにアルキル鎖は酸素によって中断されてもよい）、および／または
− Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル基および／またはＣ3〜Ｃ12−シクロアルケニル基（ただし、上記環はそれぞれ−（ＣＨ2）n−基（ｎ＝１〜３）で架橋されていてもよい）
から選択され、
− すべてのＯＲ11は互いに独立して、
− ＯＨ
− 直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルコキシ基、
− 直鎖または分枝のＣ3〜Ｃ20−アルケニルオキシ基、
− 直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−ヒドロキシアルコキシ基（ただし、ヒドロキシル基は上記鎖の第１級および第２級炭素原子に結合してもよく、さらにアルキル鎖は酸素によって中断されてもよい）、および／または
− Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルコキシ基および／またはＣ3〜Ｃ12−シクロアルケニルオキシ基（ただし、上記環はそれぞれ−（ＣＨ2）n−基（ｎ＝１〜３）で架橋されていてもよい）
− モノ−および／またはオリゴグリコシル基
であり、
ただし、Ｒ1〜Ｒ7の少なくとも４つの基はＯＨであり、上記分子は少なくとも２対の隣接する−ＯＨ基を含むか、あるいは、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6はＯＨであり、基Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7〜10はＨである｝。
【００５８】
上記の利点に加えて、少なくとも１種の抗酸化剤を含む本発明による組成物の利点は、特に抗酸化作用および良好な皮膚容認性である。さらに、ここで述べる化合物は、無色であるかまたは弱い着色しか有しておらず、したがって、組成物が僅かだけ変色するかまたは全く変色しない結果となることが好ましい。特別の利点は、ＤＰＰＨ分析での遊離基（ＥＣ50）を捕捉する高い能力、時間遅延された作用（ＴEC50＞１２０分）、したがって普通から高位に至る抗遊離基効率（ＡＥ）によって明らかである式Ｉａ〜ｍの化合物の特別の作用範囲である。さらに、式Ｉａ〜ｍの化合物は分子内での抗酸化特性と分子のＵＶ−Ａおよび／またはＵＶ−Ｂ領域でのＵＶ吸収とを結合させる。したがって、基Ｒ1〜Ｒ4のうちの少なくとも２つの隣接する基がＯＨであり、基Ｒ5〜Ｒ7のうちの少なくとも２つの隣接する基がＯＨであることを特徴とする少なくとも１つの式IIの化合物を含む組成物も好ましい。特に好ましい組成物は、基Ｒ1〜Ｒ4のうちの少なくとも３つの隣接する基がＯＨであり、好ましくは基Ｒ1〜Ｒ3がＯＨであることを特徴とする少なくとも１つの式IIの化合物を含む。
【００５９】
式Ｉａ〜ｍの化合物が、皮膚上での遊離基捕捉剤としてその積極的な作用を特によく発現できるようにするために、式Ｉａ〜ｍの化合物を皮膚層中により深く浸透させることが好ましい。この目的のために、幾つかの可能性が利用できる。第１に式Ｉａ〜ｍの化合物は、外皮層を通って表皮層の中に浸透するのに十分な親油性を有することができる。他の可能性として、外皮層を通して式Ｉａ〜ｍの化合物を輸送することができる相当する輸送剤、例えばリポソームも組成物に含めることができる。最後に、式Ｉａ〜ｍの化合物の全身への輸送も考えられる。こうして組成物は、例えば経口投与に適する形で設計される。
【００６０】
式IIの化合物を、カプセル化された形態、例えば、セルロースまたはキチンカプセルとして、ゼラチンまたはワックスマトリックス中に入れて、またはシクロデキストリンでカプセル化して投与することも有利である。
【００６１】
式Ｉａ〜ｍの好ましい化合物は、酵素阻害物質としても作用すると考えられる。これらはおそらくタンパク質キナーゼ、エラスターゼ、アルドースレダクターゼおよびヒアルロニダーゼを阻害し、それによって、血管外筒の基礎物質の健全性を維持させることができる。さらにこれらは多分、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼを非特異的に阻害し、利用可能なカテコールアミンの量を増大させ、したがって血管強度を高める。さらに、これらは、ＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害して、その基礎物質に血小板凝集の阻害性を与えると考えられる。
【００６２】
これらの特性により、本発明による組成物は一般に、免疫性保護と、ＤＮＡおよびＲＮＡの保護に適する。特に、この組成物は、酸化的攻撃、遊離基、および放射線特にＵＶ放射線起因の損傷に対するＤＮＡおよびＲＮＡの保護に適する。本発明による組成物の他の利点は、細胞保護、特に上記影響に起因する損傷に対するランゲルハンス細胞の保護である。すべてのこれらの使用、およびそれに応じて使用できる組成物の調製のための式Ｉａ〜ｍの化合物の使用も明らかに本発明の課題である。
【００６３】
特に、本発明による好ましい組成物は、分化および細胞増殖に影響を及ぼす角質化の欠陥に付随する皮膚病の治療、特に、尋常性座瘡、面皰、多形性座瘡、酒さ、結節状座瘡、集簇性座瘡、加齢誘発座瘡、副作用として現れる座瘡、例えば日光性座瘡、薬物誘発座瘡または職業性座瘡などの治療、角質化の他の欠陥、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角化症、白板症、白板症様状態、皮膚および粘膜（口腔）（苔癬）の疱疹の治療、角質化の欠陥に付随し、炎症性および／または免疫アレルギー性成分を有する他の皮膚病、特に皮膚、粘膜および指や足指の爪に影響を及ぼすすべての形態の乾癬、ならびに乾癬性リウマチおよび皮膚アトピー、例えば湿疹もしくは呼吸性アトピー、またはガム質の肥大の治療のためにも適しており、さらに、これらの化合物を、角質化の欠陥に付随しない幾つかの炎症のため、ウイルスに由来する可能性がある真皮もしくは表皮のすべての良性または悪性の増殖物、例えば尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅状表皮発育異常症、口腔乳頭腫症、フロリダ乳頭腫症、およびＵＶ放射線によって引き起こされる可能性がある、増殖物、特に基底細胞上皮腫および有棘細胞上皮腫の治療、水疱性皮膚炎およびコラーゲンに影響を及ぼす疾患などの他の皮膚病の治療、ある種の目の疾患、特に角膜疾患の治療、老化に伴う光誘発性の皮膚老化を克服またはそれと闘うため、色素沈着および光線性角化を低減させるため、正常な老化または光誘発の老化に伴うすべての疾患の治療、局部的にまたは全身的に施用されたコルチコステロイドによって引き起こされる表皮および／または真皮の萎縮ならびに他のすべてのタイプの皮膚萎縮の創傷／瘢痕を防止するかまたは治癒させるため、創傷治癒の欠陥を防止するかまたは治療するため、妊娠による皮膚線条の防止または除去のためかまたは創傷治癒の促進のため、座瘡中の高脂漏症、または脂漏症などの獣脂生成の欠陥と闘うため、癌様状態または前癌状態、特に前骨髄球性白血病と闘うかまたはそれを防止するため、関節炎などの炎症性疾患の治療、皮膚または身体の他の部位のすべてのウイルス性疾患の治療、脱毛症の防止または治療、免疫成分を有する身体の他の部位の皮膚病の治療、動脈硬化症または高血圧症など循環器疾患および非インスリン依存性糖尿病の治療、ならびに、ＵＶ放射線によって引き起こされる皮膚の問題の解決のために使用することが可能である。
【００６４】
本発明による特に好ましい組成物は、式Ｉａ〜ｍの化合物の他にＵＶフィルターも含む。
【００６５】
式Ｉａ〜ｍの化合物と一緒に、ＵＶ−Ａフィルターとして特に好ましいジベンゾイルメタン誘導体を使用すると、さらに別の利点がもたらされる。すなわち、式Ｉａ〜ｍの化合物の存在によってＵＶ−感受性ジベンゾイルメタン誘導体はさらに安定化する。したがって、本発明はまた、組成物中でのジベンゾイルメタン誘導体の安定化のための式Ｉａ〜ｍの化合物の使用にも関する。
【００６６】
原則として、全てのＵＶフィルターは、式Ｉａ〜ｍの化合物と組み合わせるのに適する。その生理的認容性がすでに確認されているＵＶフィルターが特に好ましい。ＵＶ−ＡフィルターとＵＶ−Ｂフィルターの両方として、専門文献で知られている多くの確認物質が存在する、例えば
ベンジリデンカンファー誘導体、例えば３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンファー（例えばユーソレックス（登録商標）６３００）、３−ベンジリデンカンファー（例えばメキソリル（登録商標）ＳＤ）、Ｎ−｛（２および４）−［（２−オキソボーン−３−イリデン）メチル］−ベンジル｝アクリルアミド（例えばメキソリル（登録商標）ＳＷ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−（２−オキソボーン−３−イリデンメチル）アニリニウムメチルサルフェート（例えばメキソリル（登録商標）ＳＫ）または（２−オキソボーン−３−イリデン）トルエン−４−スルホン酸（例えばメキソリル（登録商標）ＳＬ）のポリマー、
ベンゾイルもしくはジベンゾイルメタン、例えば１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン（例えばユーソレックス（登録商標）９０２０）または４−イソプロピルジベンゾイルメタン（例えばユーソレックス（登録商標）８０２０）、
ベンゾフェノン、例えば２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（例えばユーソレックス（登録商標）４３６０）または２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸およびそのナトリウム塩（例えばウビヌル（登録商標）ＭＳ−４０）、
メトキシ桂皮酸エステル、例えばオクチルメトキシシンナメート（例えばユーソレックス（登録商標）２２９２）またはイソペンチル４−メトキシシンナメート、例えば異性体の混合物として（例えばネオヘリパン（登録商標）Ｅ１０００）、
サリシレート誘導体、例えば２−エチルヘキシルサリシレート（例えばユーソレックス（登録商標）ＯＳ）、４−イソプロピルベンジルサリシレート（例えばＭｅｇａｓｏｌ（登録商標））または３，３，５−トリメチルシクロヘキシルサリシレート（例えばユーソレックス（登録商標）ＨＭＳ）、
４−アミノ安息香酸および誘導体、例えば４−アミノ安息香酸、２−エチルヘキシル４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート（例えばユーソレックス（登録商標）６００７）またはエトキシ化エチル４−アミノベンゾエート（例えばウビヌル（登録商標）Ｐ２５）、
フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、例えば２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸ならびにそのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩（例えばユーソレックス（登録商標）２３２）、２，２−（１，４−フェニレン）ビスベンズイミダゾール−４，６−ジスルホン酸およびその塩（例えばネオヘリパン（登録商標）ＡＰ）または２，２−（１，４−フェニレン）ビスベンズイミダゾール−６−スルホン酸；ならびに、
他の物質、例えば、
− ２−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート（例えばユーソレックス（登録商標）ＯＣＲ）、
− ３，３’−（１，４−フェニレンジメチレン）ビス（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−１−イルメタンスルホン酸およびその塩（例えばメキソリル（登録商標）ＳＸ）、
− ２，４，６−トリアニリノ−（ｐ−カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オキシ）−１，３，５−トリアジン（例えばウビヌル（登録商標）Ｔ１５０）、および
− ヘキシル２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾエート（例えばウビヌル（登録商標）ＵＶＡ Ｐｌｕｓ，ＢＡＳＦ）である。
【００６７】
上記目録で挙げた化合物は単なる例と見なすべきものである。他のＵＶフィルターを使用することも当然可能である。
【００６８】
これらの有機ＵＶフィルターは、一般に０．５重量％〜１０重量％、好ましくは１重量％〜８重量％の量で化粧品調合物に添加する。
【００６９】
別の適切な有機ＵＶフィルターは、例えば、
− ２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル３−（１，３，３，３−テトラメチル−１−（トリメチルシリルオキシ）ジシロキサニル）プロピル）フェノール（例えばＳｉｌａｔｒｉｚｏｌｅ（登録商標））、
− ２−エチルヘキシル４，４’−［（６−［４−（（１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル）フェニルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジイミノ］ビス（ベンゾエート）（例えばユバソーブ（登録商標）ＨＥＢ）、
− α−（トリメチルシリル）−ω−［トリメチルシリル］オキシ］ポリ［オキシ（ジメチル［および約６％のメチル［２−［ｐ−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）ビニル］フェノキシ］−１−メチレンエチル］および約１．５％のメチル［３−［ｐ−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）ビニル］−フェノキシ］プロペニル］および０．１％〜０．４％の（メチル水素）シリレン］］（ｎ≒６０）（ＣＡＳ Ｎｏ．２０７５７４−７４−１）
− ２，２’−メチレンビス（６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール）（ＣＡＳ Ｎｏ．１０３５９７−４５−１）
− ２，２’−（１，４−フェニレン）ビス（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４，６−ジスルホン酸モノ−ナトリウム塩）（ＣＡＳ Ｎｏ．１８０８９８−３７−７）、
− ２，４−ビス｛［４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ］フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１０３５９７−４５−，１８７３９３−００−６）、および
− ２−エチルヘキシル４，４’−［（６−［４−（（１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル）フェニルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジイミノ］ビス（ベンゾエート）（例えばユバソーブ（登録商標）ＨＥＢ）である。
【００７０】
他の適切なＵＶフィルターには、先のＤＥ１０２３２５９５．２に相当するメトキシフラボンもある。
【００７１】
有機ＵＶフィルターは一般に０．５重量％〜２０重量％、好ましくは１重量％〜１５重量％の量で化粧品調合物に添加する。
【００７２】
無機ＵＶフィルターは、二酸化チタン、例えばコーティングされた二酸化チタン（例えばユーソレックス（登録商標）Ｔ−２０００、ユーソレックス（登録商標）Ｔ−ＡＱＵＡ）、酸化亜鉛（例えばＳａｃｈｔｏｔｅｃ（登録商標））、酸化鉄および酸化セリウムも含むものからなる群のものである。これらの無機ＵＶフィルターは一般に０．５重量％〜２０重量％、好ましくは２重量％〜１０重量％の量で化粧品組成物に添加する。
【００７３】
ＵＶフィルター特性を有する好ましい化合物は、３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンファー、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルメトキシシンナメート、３，３，５−トリメチルシクロヘキシルサリシレート、２−エチルヘキシル４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート、２−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸ならびにそのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩である。
【００７４】
１以上の式Ｉａ〜ｍの化合物を別のＵＶフィルターと組み合わせることによって、ＵＶ放射線の有害な影響に対する保護作用を最適化することができる。
【００７５】
最適化された組成物には、例えば有機ＵＶフィルターの４’−メトキシ−６−ヒドロキシフラボンと、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオンおよび３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンファーの組合せが含まれる。この組合せは広範囲の保護作用の増大をもたらし、これを、二酸化チタン微粒子などの無機ＵＶフィルターを加えることによって補うことができる。
【００７６】
前記ＵＶフィルターはすべて、カプセル化の形態で使用することもできる。特に、有機ＵＶフィルターをカプセル化の形態で用いることが有利である。詳しくは、以下の利点をもたらす。
− ＵＶフィルターの溶解性とは関係なく、カプセル壁の親水性にできる。したがって、例えば、疎水性ＵＶフィルターを、純粋に水性の組成物中に組み込むことも可能である。さらに、疎水性ＵＶフィルターを含む組成物を使用した際の脂っぽい印象（これは不快と見なされることが多い）が抑えられる。
− ある種のＵＶフィルター、特にジベンゾイルメタン誘導体は、化粧品組成物中で光安定性が僅かしか減少しない。これらのフィルターのカプセル化または光安定性をこれらのフィルターに付与する化合物、例えば桂皮酸誘導体などのカプセル化によって、組成物全体の光安定性を増大させることができる。
− 有機ＵＶフィルターによる皮膚浸透およびヒトの皮膚への直接施用の際の付随する刺激作用の可能性が文献に繰り返し論じられている。本明細書で提案する相当物質のカプセル化によってこの影響が抑えられる。
− 一般に、個々のＵＶフィルターまたは他の構成成分のカプセル化によって、個々の組成構成要素の互いの相互作用によって引き起こされる組成物の問題、例えば結晶化プロセス、沈澱および凝集体生成などを回避することが可能である。その理由は相互作用が抑えられるからである。
【００７７】
したがって、本発明によれば、上記ＵＶフィルターの１種以上は複数はカプセル化された形態であることが好ましい。ここで、カプセルは肉眼で見ることができないほど非常に小さいことが有利である。上記効果を実現するためには、カプセルが十分に安定であり、カプセル化された活性な成分（ＵＶフィルター）が、僅かな量だけしか、または全く環境へ放出されないことがさらに必要である。
【００７８】
適切なカプセルは、無機ポリマーまたは有機ポリマーの壁を有することができる。例えば、米国特許第６，２４２，０９９Ｂ１号は、キチン、キチン誘導体またはポリヒドロキシル化ポリアミンの壁を有する適切なカプセルの製造を記載している。本発明で特に好ましく使用できるカプセルは、国際特許出願ＷＯ００／０９６５２、ＷＯ００／７２８０６およびＷＯ００／７１０８４に記載されているゾル−ゲルプロセスで得られる壁を有する。ここではやはり、その壁がシリカゲル（シリカ；未確定のシリコンオキシドヒドロキシドで構築されたカプセルが好ましい。相当するカプセルの製造は、例えば引用した特許出願から当業者に周知であり、その内容も明らかに本出願の課題に属する。
【００７９】
カプセルは、カプセル化ＵＶフィルターが上記量で組成物中に確実に存在する量で、本発明による組成物中に存在することが好ましい。
【００８０】
皮膚保護またはスキンケア活性のある構成成分は、原則として当業者に知られているいずれの活性な成分であってもよい。
【００８１】
本発明の実施形態では、特に好ましい活性構成成分はピリミジンカルボン酸および／またはアリールオキシムである。
【００８２】
ピリミジンカルボン酸は好塩性微生物中で生成し、これらの生物体の浸透度調節の役割を果たす（Ｅ．Ａ．Ｇａｌｉｎｓｋｉ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，１４９（１９８５年）１３５〜１３９頁）。ピリミジンカルボン酸の中で特にここで挙げるべきものは、エクトイン（（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）およびヒドロキシエクトイン（（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）ならびにその誘導体である。これらの化合物は、水溶液および有機溶媒中で酵素および他の生体分子を安定化させる。さらに、これらは塩、極端なｐＨ値、界面活性剤、尿素、塩化グアニジニウムおよび他の化合物などの変性状態に対して、特に酵素を安定化させる。
【００８３】
エクトインおよびヒドロキシエクトインなどのエクトイン誘導体は医薬品において有利に使用することができる。特に、ヒドロキシエクトインは、皮膚病の治療用の医薬品の製造のために使用することができる。ヒドロキシエクトインおよび他のエクトイン誘導体の他の応用分野は一般に、例えばトレハロースが添加物として使用される分野である。したがって、ヒドロキシエクトインなどのエクトイン誘導体は、乾燥酵母および細菌体中での保護剤として使用することができる。グリコシル化されていない薬剤として活性なペプチドおよびタンパク質などの薬剤製品、例えばｔ−ＰＡは、エクトインまたはその誘導体で保護することもできる。
【００８４】
化粧品用途のうち、特に挙げるべきものは、老化した、乾燥したまたは炎症を起こした皮膚のケアのためのエクトインおよびエクトイン誘導体の使用である。すなわち、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０６７１１６１は、特に、エクトインおよびヒドロキシエクトインを、パウダー、石鹸、界面活性剤含有クレンジング製品、口紅、ルージュ、メークアップ、ケアクリームおよび日焼け止め剤組成物などの化粧品組成物中で使用することを記載している。
【００８５】
本明細書では、以下の式IIのピリミジンカルボン酸の使用が好ましい。
【００８６】
【化４】
【００８７】
式中、Ｒ1は基ＨまたはＣ1〜8−アルキルであり、Ｒ2は基ＨまたはＣ1〜4−アルキルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣ1〜4−アルキルからなる群の基である。Ｒ2がメチルまたはエチル基であり、Ｒ1またはＲ5およびＲ6がＨであるピリミジンカルボン酸の使用が好ましい。ピリミジンカルボン酸であるエクトイン（（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）およびヒドロキシエクトイン（（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）の使用が特に好ましい。本発明による組成物はこの種のピリミジンカルボン酸を最大で１５重量％の量含むことが好ましい。このピリミジンカルボン酸は式Ｉａ〜ｍの化合物に対して１００：１〜１：１００の比で用いることが好ましく、１：１０〜１０：１の比で用いることが特に好ましい。
【００８８】
アリールオキシムの中では、ＨＭＬＯ、ＬＰＯまたはＦ５としても知られている２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムを使用することが好ましい。化粧品組成物での使用のその適切性が、例えばＤＥ−Ａ−４１１６１２３に記載されている。それによれば、２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムを含む組成物は、炎症を伴う皮膚病の治療に適する。この種の組成物は、例えば乾癬、様々な形態の湿疹、刺激性および中毒性皮膚炎、ＵＶ皮膚炎ならびに皮膚および外皮付属物の他のアレルギー性および／または炎症性疾患の治療に使用できることが知られている。式Ｉａ〜ｍの化合物に加えて、さらにアリールオキシム、好ましくは２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムを含む本発明による組成物は、驚くほどの適切な抗炎症性を示す。この組成物は０．０１重量％〜１０重量％のアリールオキシムを含むことが好ましく、０．０５重量％〜５重量％のアリールオキシムを含むことが特に好ましい。
【００８９】
組成物で使用できるすべての化合物または成分は、公知であるかまたは市販されているか、あるいは公知の方法で合成することができる。式Ｉａ〜ｍの新規な化合物の調製を以下で説明する。
【００９０】
式Ｉａ〜ｍの１種以上の化合物を、従来の方式で化粧品組成物または皮膚用組成物中に添加することができる。適切な組成物は、例えばクリーム、ローションまたはゲルの形態、あるいは皮膚に噴霧することができる溶液として外部使用するためのものである。内部使用に適したものは、カプセル、コーティングした錠剤、粉末、錠剤状液剤または液剤などの投与形態である。
【００９１】
挙げることができる本発明の組成物の使用形態は、例えば液剤、懸濁剤、エマルジョン、ＰＩＴエマルジョン、ペースト剤、軟膏、ゲル剤、クリーム、ローション、粉剤、石鹸、界面活性剤含有クレンジング調製物、油剤、エアロゾル剤および噴霧剤である。他の使用形態の例は、スティック、シャンプーおよびシャワー組成物である。所望する通常の任意の担体、補助剤、望むなら他の活性な成分を組成物に添加することができる。
【００９２】
好ましい補助剤は、保存剤、抗酸化剤、安定剤、可溶化剤、ビタミン、着色剤および臭気改良剤からなる群から選ばれる。
【００９３】
軟膏、ペースト剤、クリームおよびゲル剤は、通常の担体、例えば動物性および植物性油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含むことができる。
【００９４】
粉剤および噴霧剤は、通常の担体、例えばラクトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの混合物を含むことができる。噴霧剤はさらに、通常の噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルを含むことができる。
【００９５】
液剤およびエマルジョンは、溶媒、可溶化剤および乳化剤などの通常の担体、例えば水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコール、オイル、特に綿実油、ピーナッツ油、小麦胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールならびにソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの混合物を含むことができる。
【００９６】
懸濁剤は、通常の担体、例えば液体希釈剤、例えば水、エタノールまたはプロピレングリコール、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天ならびにトラガカント、またはこれらの混合物を含むことができる。
【００９７】
石鹸は、通常の担体、例えば脂肪酸のアルカリ金属塩、脂肪酸モノエステルの塩、脂肪酸タンパク質加水分解物、イセチオン酸塩、ラノリン、脂肪族アルコール、植物油、植物抽出物、グリセロール、糖類、またはこれらの混合物を含むことができる。
【００９８】
界面活性剤含有クレンジング製品は、通常の担体、例えば脂肪族アルコールサルフェートの塩、脂肪族アルコールエーテルサルフェート、スルホコハク酸モノエステル、脂肪酸タンパク質加水分解物、イセチオン酸塩、イミダゾリニウム誘導体、メチルタウレート、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルサルフェート、アルキルアミドベタイン、脂肪族アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物油および合成オイル、ラノリン誘導体、エトキシ化グリセロール脂肪酸エステル、またはこれらの混合物を含むことができる。
【００９９】
フェイスオイルおよびボディオイルは、通常の担体、例えば脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、シリコーンオイルなどの合成オイル、植物油およびオイル状植物抽出物などの天然オイル、パラフィンオイルまたはラノリンオイルあるいはこれらの混合物を含むことができる。
【０１００】
別の一般的な化粧品の使用形態には、また口紅、リップケアスティック、マスカラ、アイライナー、アイシャドー、ルージュ、パウダーメークアップ、乳液メークアップおよびワックスメークアップ、ならびに日焼け止め剤、日焼け前および日焼け後用の調合物もある。
【０１０１】
本発明による好ましい組成物の形態は特にエマルジョンを含む。
【０１０２】
本発明によるエマルジョンは有利であり、例えば前記油脂、オイル、ワックスおよび他の脂肪質物質、ならびに水およびこの種の組成物に通常使用される乳化剤を含む。
【０１０３】
脂質相は以下の物質群から有利に選択することができる。
− 鉱物油、鉱物性ワックス、
− カプリン酸またはカプリル酸のトリグリセリドなどのオイル、さらに例えばひまし油などの天然オイル、
− 油脂、ワックスならびに他の天然および合成脂肪質物質、好ましくは低炭素数を有するアルコール、例えばイソプロパノール、プロピレングリコールもしくはグリセロールとの脂肪酸のエステル、または低炭素数を有するアルカン酸もしくは脂肪酸との脂肪族アルコールのエステル、
− シリコーンオイル、例えばジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサンおよびその混合形態。
【０１０４】
本発明の目的のためには、エマルジョン、オレオゲルまたはハイドロディスパージョンもしくはリポディスパージョンのオイル相は、３〜３０個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルカンカルボン酸と、３〜３０個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルコールのエステルからなる群、あるいは、芳香族カルボン酸と、３〜３０個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルコールのエステルからなる群から有利に選択される。次いで、この種のエステルオイルは、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ラウリン酸ｎ−ヘキシル、オレイン酸ｎ−デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノニルイソノナノエート、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ラウリン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシルならびにこの種のエステルの合成品、半合成品および天然品（例えばホホバオイル）の混合物からなる群から有利に選択することができる。
【０１０５】
オイル相はさらに、分枝および非分枝炭化水素およびワックス、シリコーンオイル、ジアルキルエーテルからなる群、または飽和および不飽和、分枝および非分枝アルコールおよび脂肪酸トリグリセリド、特に８〜２４個、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルカンカルボン酸のトリグリセロールエステルからなる群から有利に選択することができる。脂肪酸トリグリセリドは、例えば合成オイル、半合成オイルおよび天然オイル、例えばオリーブ油、ひまわり油、大豆油、ピーナッツ油、菜種油、アーモンド油、パーム油、ココナッツ油、パーム核油等からなる群から有利に選択することができる。
【０１０６】
これらの種類のオイル成分とワックス成分との所望の任意の混合物も、本発明のために有利に使用することができる。オイル相の唯一の脂質成分として、ワックス、例えばパルミチン酸セチルを有利に使用することもできる。
【０１０７】
オイル相は、２−エチルヘキシルイソステアレート、オクチルドデカノール、イソトリデシルイソノナノエート、イソエイコサン、２−エチルヘキシルココエート、Ｃ12〜15−アルキルベンゾエート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドおよびジカプリルエーテルからなる群から有利に選択することができる。
【０１０８】
特に有利なものは、Ｃ12〜15−アルキルベンゾエートと２−エチルヘキシルイソステアレートの混合物、Ｃ12〜15−アルキルベンゾエートとイソトリデシルイソノナノエートの混合物、ならびにＣ12〜15−アルキルベンゾエート、２−エチルヘキシルイソステアレートおよびイソトリデシルイソノナノエートの混合物である。
【０１０９】
炭化水素のうち、パラフィンオイル、スクアランおよびスクアレンは、本発明の目的のために有利に使用することができる。
【０１１０】
さらに、オイル相は、ある含量の環状もしくは直鎖シリコーンオイルも有利に含むことができ、またすべてこの種のオイルからなることもできる。しかし、１種以上のシリコーンオイルに加えて、ある含量の他のオイル相成分を追加的に使用することが好ましい。
【０１１１】
本発明で使用するシリコーンオイルは、有利にはシクロメチコン（オクタメチルシクロテトラシロキサン）である。しかし、他のシリコーンオイル、例えばヘキサメチルシクロトリシロキサン、ポリジメチルシロキサンまたはポリ（メチルフェニルシロキサン）の使用も本発明の目的のために有利である。
【０１１２】
シクロメチコンとイソトリデシルイソノナノエートならびにシクロメチコンと２−エチルヘキシルイソステアレートの混合物も特に有利である。
【０１１３】
本発明による組成物の水相は、低炭素数を有するアルコール、ジオールまたはポリオールおよびそのエーテル、好ましくはエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルもしくはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、モノメチルもしくはモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルおよび類似産物、さらに低炭素数を有するアルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオールまたはグリセロール、および特に、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、多糖類およびその誘導体からなる群から有利に選択することができる１種以上の増粘剤、例えばヒアルロン酸、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に有利にはポリアクリレート、好ましくはいわゆるカルボポール、例えばカルボポールグレード９８０、９８１、１３８２、２９８４もしくは５９８４からなる群からのポリアクリレートを、それぞれのケースで独立して、または組み合わせて任意選択で有利に含む。
【０１１４】
特に、上記溶媒の混合物が使用される。アルコール系溶媒の場合、水を追加の構成成分としてもよい。
【０１１５】
本発明によるエマルジョンは有利であり、例えば前記油脂、オイル、ワックスおよび他の脂肪質物質、ならびに水およびこの種の調合物に通常使用される乳化剤を含む。
【０１１６】
好ましい実施形態では、本発明による組成物は親水性界面活性剤を含む。
【０１１７】
その親水性界面活性剤は好ましくはアルキルグルコシド、アシルラクチレート、ベタインおよびココナッツアンホアセテートからなる群から選択される。
【０１１８】
アルキルグルコシドはそれ自体、以下の構造式
【０１１９】
【化５】
【０１２０】
（式中、Ｒは４〜２４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基であり、
【０１２１】
【数１】
【０１２２】
は最大で２の平均グルコシル化度を表す）
で特徴づけられるアルキルグルコシドからなる群から有利に選択される。
【０１２３】
値
【０１２４】
【数２】
【０１２５】
は本発明で使用するアルキルグルコシドのグルコシド化の程度を表し、次式で定義される。
【０１２６】
【数３】
【０１２７】
式中、ｐ1、ｐ2、ｐ3．．．ｐiはモノ−、ジ−、トリ−．．．ｉ倍グルコシル化生成物の割合を重量％で表す。本発明で有利な生成物は、１〜２、特に有利には１．１〜１．５、非常に有利には１．２〜１．４、特に１．３のグルコシル化度を有するものである。
【０１２８】
値ＤＰについては、調製の結果として、アルキルグルコシドが一般にモノ−およびオリゴグルコシドの混合物の形態であるということを考慮に入れる。本発明によれば、比較的高いモノグルコシドの含量、一般に４０重量％〜７０重量％程度が有利である。
【０１２９】
本発明の目的のために特に有利に使用されるアルキルグリコシドは、オクチルグルコピラノシド、ノニルグルコピラノシド、デシルグルコピラノシド、ウンデシルグルコピラノシド、ドデシルグルコピラノシド、テトラデシルグルコピラノシドおよびヘキサデシルグルコピラノシドからなる群から選択される。
【０１３０】
有効含量の本発明で使用の活性成分によって特徴づけられる天然もしくは合成の原料および補助剤、または混合物、例えばプランタレン（登録商標）１２００（ヘンケルＫＧａＡ）、オラミックス（登録商標）ＮＳ１０（セピック）を使用することも同様に有利である。
【０１３１】
アシルラクチレートはそれ自体、下記構造式
【０１３２】
【化６】
【０１３３】
（式中、Ｒ1は１〜３０個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基であり、Ｍ+は、アルカリ金属イオンからなる群、および１種以上のアルキルおよび／または１種以上のヒドロキシアルキル基で置換されているアンモニウムイオンからなる群から選択されるか、あるいはアルカリ土類金属イオンの２分の１の当量に相当する）
で特徴づけられる物質の群から有利に選択される。
【０１３４】
例えば、ナトリウムイソステアリルラクチレート、例えばアメリカンイングレディエン社の製品のパシオニック（登録商標）ＩＳＬが有利である。
【０１３５】
ベタインは、構造式
【０１３６】
【化７】
【０１３７】
（式中、Ｒ2は１〜３０個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基である）
によって特徴づけられる物質からなる群から有利に選択される。
【０１３８】
Ｒ2は特に有利には６〜１２個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基である。
【０１３９】
例えば、カプラミドプロピルベタイン、例えばＴｈ．ゴールドシュミットＡＧの製品テゴ（登録商標）ベタイン８１０が有利である。
【０１４０】
本発明の目的のために有利なココナッツアンホアセテートは、例えば、ミラノールケミカル社からミラノール（登録商標）ウルトラＣ３２の製品名で市販されているナトリウムココナッツアンホアセテートである。
【０１４１】
本発明による組成物は有利には、親水性界面活性剤が、それぞれ組成物の全重量ベースで０．０１重量％〜２０重量％、好ましくは０．０５重量％〜１０重量％、特に好ましくは０．１重量％〜５重量％の濃度で存在することを特徴とする。
【０１４２】
使用に際しては、化粧品組成物および皮膚用組成物を、化粧品に一般的な方式により十分な量で皮膚および／または毛髪に施用する。
【０１４３】
本発明による化粧品組成物および皮膚用組成物は様々な形態で存在してよい。したがって、これらは、例えば液剤、水を含まない組成物、油中水（Ｗ／Ｏ）型もしくは水中油（Ｏ／Ｗ）型のエマルジョンまたはマイクロエマルジョン例えば水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型の多重エマルジョン、ゲル、固形スティック、軟膏またはエアロゾルであってよい。エクトインを、例えばコラーゲンマトリックスおよび他の通常のカプセル化材料中にカプセル化した形態、例えば、ゼラチン、ワックスマトリックス中のセルロースカプセル化物として、またはリポソームでカプセル化して投与することも有利である。特に、ＤＥ−Ａ４３０８２８２に記載のワックスマトリックスは好都合であることが証明されている。好ましいのはエマルジョンである。Ｏ／Ｗ型エマルジョンが特に好ましい。エマルジョン、Ｗ／Ｏ型エマルジョンおよびＯ／Ｗ型エマルジョンは従来の方法で得ることができる。
【０１４４】
使用できる乳化剤は、例えば公知のＷ／Ｏ型エマルジョンおよびＯ／Ｗ型乳化剤である。本発明による好ましいＯ／Ｗエマルジョンでは、他の通常の共乳化剤を使用することが有利である。
【０１４５】
本発明において有利である共乳化剤は、Ｏ／Ｗ型乳化剤が飽和基ＲおよびＲ’を有する限り、例えば、主に１１〜１６のＨＬＢ値、特に有利には１４．５〜１５．５のＨＬＢ値を有する物質からなる群からのＯ／Ｗ型乳化剤である。Ｏ／Ｗ型乳化剤が、不飽和基Ｒおよび／またはＲ’を有するか、またはイソアルキル誘導体である場合、そうした乳化剤の好ましいＨＬＢ値はより低いかまたはより高くてもよい。
【０１４６】
脂肪族アルコールエトキシレートを、エトキシ化ステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール（セテアリルアルコール）からなる群から選択することが有利である。特に好ましいのは以下のもの、すなわち、ポリエチレングリコール（１３）ステアリルエーテル（ステアレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）ステアリルエーテル（ステアレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）ステアリルエーテル（ステアレス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）ステアリルエーテル（ステアレス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）ステアリルエーテル（ステアレス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）ステアリルエーテル（ステアレス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）ステアリルエーテル（ステアレス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）ステアリルエーテル（ステアレス−２０）、ポリエチレングリコール（１２）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１２）、ポリエチレングリコール（１３）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）イソステアリルエーテル（イソステアレス−２０）、ポリエチレングリコール（１３）セチルエーテル（セテス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）セチルエーテル（セテス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）セチルエーテル（セテス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）セチルエーテル（セテス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）セチルエーテル（セテス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）セチルエーテル（セテス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）セチルエーテル（セテス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）セチルエーテル（セテス−２０）、ポリエチレングリコール（１３）イソセチルエーテル（イソセテス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）イソセチルエーテル（イソセテス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）イソセチルエーテル（イソセテス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）イソセチルエーテル（イソセテス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）イソセチルエーテル（イソセテス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）イソセチルエーテル（イソセテス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）イソセチルエーテル（イソセテス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）イソセチルエーテル（イソセテス−２０）、ポリエチレングリコール（１２）オレイルエーテル（オレス−１２）、ポリエチレングリコール（１３）オレイルエーテル（オレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）オレイルエーテル（オレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）オレイルエーテル（オレス−１５）、ポリエチレングリコール（１２）ラウリルエーテル（ラウレス−１２）、ポリエチレングリコール（１２）イソラウリルエーテル（イソラウレス−１２）、ポリエチレングリコール（１３）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）セチルステアリルエーテル（セテアレス−２０）である。
【０１４７】
脂肪酸エトキシレートを以下の群、すなわち、ポリエチレングリコール（２０）ステアレート、ポリエチレングリコール（２１）ステアレート、ポリ−エチレングリコール（２２）ステアレート、ポリエチレングリコール（２３）ステアレート、ポリエチレングリコール（２４）ステアレート、ポリエチレングリコール（２５）ステアレート、ポリエチレングリコール（１２）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１３）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１４）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１５）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１６）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１７）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１８）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１９）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２０）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２１）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２２）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２３）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２４）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２５）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１２）オレエート、ポリエチレングリコール（１３）オレエート、ポリエチレングリコール（１４）オレエート、ポリエチレングリコール（１５）オレエート、ポリエチレングリコール（１６）オレエート、ポリエチレングリコール（１７）オレエート、ポリエチレングリコール（１８）オレエート、ポリエチレングリコール（１９）オレエート、ポリエチレングリコール（２０）オレエートから選択することがさらに有利である。
【０１４８】
有利に使用できるエトキシ化アルキルエーテルカルボン酸またはその塩はナトリウムラウレス−１１カルボキシレートである。有利に使用できるアルキルエーテルサルフェートはナトリウムラウレス−１４サルフェートである。有利に使用できるエトキシ化コレステロール誘導体はポリ−エチレングリコール（３０）コレステリルエーテルである。ポリエチレングリコール（２５）ソヤステロールも好都合であることが示されている。有利に使用できるエトキシ化トリグリセリドはポリエチレングリコール（６０）月見草グリセリドである。
【０１４９】
ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルを、ポリエチレングリコール（２０）グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール（２１）グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール（２２）グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール（２３）グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール（６）グリセリルカプレート／カプリネート、ポリエチレングリコール（２０）グリセリルオレエート、ポリエチレングリコール（２０）グリセリルイソステアレート、ポリエチレングリコール（１８）グリセリルオレエート／ココエートからなる群から選択することがさらに有利である。
【０１５０】
ソルビタンエステルを、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノイソステアレート、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノオレエートからなる群から選択することも同様に好都合である。
【０１５１】
任意選択ではあるが、本発明の目的のために有利であるＷ／Ｏ型乳化剤は以下のものである。
【０１５２】
８〜３０個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルカンカルボン酸のモノグリセロールエステル、８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルカンカルボン酸のジグリセロールエステル、８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルコールのモノグリセロールエーテル、８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルコールのジグリセロールエーテル、８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルカンカルボン酸のプロピレングリコールエステル、ならびに８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝アルカンカルボン酸のソルビタンエステルである。
【０１５３】
特に有利なＷ／Ｏ型乳化剤は、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノイソステアレート、グリセリルモノミリステート、グリセリルモノオレエート、ジグリセリルモノステアレート、ジグリセリルモノイソステアレート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールモノイソステアレート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモノイソオレエート、スクロースジステアレート、セチルアルコール、ステアリルアルコ−ル、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコール、ポリエチレングリコール（２）ステアリルエーテル（ステアレス−２）、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノカプリネートおよびグリセリルモノカプリレートである。
【０１５４】
本発明の好ましい組成物は、老化プロセスに対して、また酸化的ストレスすなわち、例えば日光、熱または他の影響によって生じるような遊離基による損傷に対して、ヒトの皮膚を保護するのに特に適する。その関連では、これらの組成物は、こうした用途で通常用いられる様々な投与形態で存在する。例えば、これらは、特に、クリームもしくは乳液（Ｏ／Ｗ型、Ｗ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ／Ｏ型、Ｗ／Ｏ／Ｗ型）の形態などのローションまたはエマルジョンの形態、オイル状アルコール系、オイル状水性もしくは水性アルコール系のゲルまたは溶液の形態、固形スティックの形態で、あるいはエアロゾルとして調合されてよい。
【０１５５】
組成物は、例えば増粘剤、柔軟剤、保湿剤、界面活性剤、乳化剤、保存剤、消泡剤、香料、ワックス、ラノリン、噴射剤、組成物自体もしくは皮膚を着色する染料および／または顔料、ならびに化粧品で通常使用される他の成分などのこの種の組成物で通常使用される化粧品補助剤を含むことができる。
【０１５６】
使用する分散剤または可溶化剤は、オイル、ワックスもしくは他の脂肪質物質、低級モノアルコールもしくは低級ポリオールまたはその混合物であってよい。特に好ましいモノアルコールまたはポリオールには、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロールおよびソルビトールが含まれる。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態は、式Ｉａ〜ｍの化合物とは別に、水の存在下で、例えば脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、特に、脂肪酸のトリグリセリド、ラノリン、天然および合成オイルまたはワックスならびに乳化剤を含む保護クリームまたは乳液の形態のエマルジョンである。
【０１５８】
他の好ましい実施形態は、天然もしくは合成オイルおよびワックス、ラノリン、脂肪酸エステル、特に脂肪酸のトリグリセリドをベースとしたオイル状ローション、あるいは低級アルコール例えばエタノール、またはグリセロール例えばプロピレングリコール、および／またはポリオール、例えばグリセロール、ならびにオイル、ワックスおよび脂肪酸エステル例えば脂肪酸のトリグリセリドをベースとしたオイル状アルコール系ローションである。
【０１５９】
本発明による組成物は、エタノール、プロピレングリコールまたはグリセロールなどの１種もしくは複数の低級アルコールまたはポリオール、およびケイ質土壌などの増粘剤を含むアルコール系ゲルの形態であってもよい。オイル状アルコール系ゲルは天然もしくは合成オイルまたはワックスも含む。
【０１６０】
固形スティックは、天然または合成ワックスおよびオイル、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ラノリンならびに他の脂肪質物質からなる。
【０１６１】
組成物をエアロゾルとして調合する場合、一般にアルカン、フルオロアルカンおよびクロロフルオロアルカンなどの通常の噴射剤を使用する。
【０１６２】
化粧品組成物は、色合いの変化、脱色または機械的性質の傷みを防止すべく、光化学的損傷に対して毛髪を保護するためにも使用することができる。この場合、適切な調合物はリンスアウトシャンプー、ローション、ゲルまたはエマルジョンの形態であり、この組成物は、シャンプーの前後、着色もしくは脱色の前後、パーマネントウェーブをかける前後に施用する。毛髪をスタイリングもしくはトリートメントするためのローションまたはゲルの形態、ブラッシングまたはブローウェイビングするためのローションまたはゲル形態、ヘアーラッカー、パーマネントウェーブ用組成物、毛髪用の着色剤または漂白剤の形態の組成物を選択することも可能である。式Ｉａ〜ｍの化合物の他に、光保護特性を有する組成物は、この種の組成物で使用される様々な補助剤、例えば界面活性剤、増粘剤、ポリマー、柔軟剤、保存剤、泡安定剤、電解質、有機溶媒、シリコーン誘導体、オイル、ワックス、アンチグリース剤、組成物自体または毛髪を着色する染料および／または顔料、またはヘアーケアに通常使用される他の構成成分を含むことができる。
【０１６３】
さらに、本発明は、上記の基を含有する少なくとも１つの式Ｉａ〜ｍの化合物を、化粧品用または皮膚用に、あるいは食品として適する担体と混合することを特徴とする組成物の調製方法に関し、かつ、組成物調製のための式Ｉａ〜ｍの化合物の使用に関する。
【０１６４】
本発明による組成物は、当業者によく知られている技術の助けを得て調製することができる。
【０１６５】
混合によって、式Ｉａ〜ｍの化合物の担体中での溶解、乳化または分散をもたらすことができる。
【０１６６】
本発明で好ましい方法では、式Ｉａ〜ｍの化合物は、塩基性条件下で無水物または塩化アシルを用いて、相当する置換されたｏ−ヒドロキシアセトフェノンの環化によって調製する。続いてアシル保護基を取り外すことができる。この反応は、Ｋｅｌｌｙ，Ｔ；Ｋｉｍ Ｍ．Ｈ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２年、５７、１５９３〜９７頁と同様にして実施することができる。あるいは、フリーのヒドロキシル基をアシル化し、続いて塩基性条件下でＢａｋｅｒ−Ｖｅｎｋａｔａｍａｒａｎ転移を行い、続いて酸性条件下で閉環させる。相当する反応（所望する化合物にそれを適用しても当業者に全く問題とならない）がＷＯ２００２／０６０８８９に開示されている。
【０１６７】
環系または官能基の誘導についての通常の反応によって、式Ｉａ〜ｍの他の誘導体を得ることができる。この種の合成の当業者は、そうした反応、例えば、酸化、還元、エステル交換、エーテル化に必要な反応条件を、有機反応に関する一般的文献から容易に見出すことができよう。
【０１６８】
式Ｉａ〜ｍの化合物は、組成物への安定化効果を有することができることも指摘されている。相当する製品に使用した場合、後者はその製品もより長期に安定であり、その外観は変化しない。特に、構成成分、例えばビタミンの効力は、長期間にわたる施用の場合でも長期間の保存の場合でも保持される。これは、とりわけ、紫外線の影響に対する皮膚の保護のための組成物の場合、これらの化粧品がＵＶ放射線による特に強いストレスに曝されるので特に有利である。
【０１６９】
式Ｉａ〜ｍの化合物の好ましい効果によって、化粧品組成物または薬剤組成物での使用について特に適合性が大きくなる。
【０１７０】
式Ｉａ〜ｍの化合物の特性は、食品での使用、あるいは補助食品または機能食品として使用に同様に好ましいものと見なすべきである。食品のためのさらに行われる説明は、補助食品および機能食品にも同様に適用される。
【０１７１】
１以上の本発明による式ｌａ〜ｍの化合物で強化された食品には、動物による消費またはヒトによる消費に適したすべての材料、例えばビタミンおよびそのプロビタミン、油脂、ミネラルまたはアミノ酸が含まれる。（食品は固形物であっても、液体すなわち飲料品の形態であってもよい）。
【０１７２】
したがって、本発明はさらに、式Ｉａ〜ｍの化合物のヒトまたは動物の栄養物のための食品添加物としての使用と、食品または補助食品であり、かつ対応する担体を含む組成物に関する。
【０１７３】
１以上の本発明による式Ｉａ〜ｍの化合物で強化できる食品は、例えば糖、単一の植物種の無糖ジュース、スカッシュまたはピューレ、例えば無糖リンゴジュース（例えば異なる種類のリンゴジュースの混合物も）、グレープフルーツジュース、オレンジジュース、リンゴの甘煮、アプリコットスカッシュ、トマトジュース、トマトソース、トマトピューレ等の単一の天然資源から得られる食品でもある。１以上の本発明による式Ｉａ〜ｍの化合物で強化できる食品の他の例は、単一の植物種からのとうもろこしまたはシリアル、およびこの種の植物種から産出される材料、例えばシリアルシロップ、ライ麦粉、小麦粉またはオート麦ぬかである。この種の食品の混合物も、１以上の本発明による式Ｉａ〜ｍの化合物で強化するのに適する。例えば、複合ビタミン調製物、ミネラル混合物または甘味ジュースである。１以上の本発明による式Ｉａ〜ｍの化合物で強化できる食品の別の例として、食品組成物、例えば加工シリアル、ビスケット、混合飲料物、ヨーグルトなどの特に子供用の加工食品、ダイエット食品、低カロリー食品または動物用飼料を挙げることができる。
【０１７４】
したがって、１以上の本発明による式Ｉａ〜ｍの化合物で強化できる食品には、炭水化物、脂質、タンパク質、無機元素、微量元素、ビタミン、水、または植物および動物の活性代謝産物の食用に適したすべての組合せが含まれる。
【０１７５】
１以上の本発明による式Ｉａ〜ｍの化合物で強化できる食品は、好ましくは経口で、例えば食事、丸剤、錠剤、カプセル剤、粉末剤、シロップ剤、液剤または懸濁剤の形態で投与する。
【０１７６】
１以上の式Ｉａ〜ｍの化合物で強化できる本発明による食品は、当業者によく知られている技術により調製することができる。
【０１７７】
その作用のため、式Ｉａ〜ｍの化合物は医薬品構成成分としても適する。式Ｉａ〜ｍの化合物は、例えば、皮膚の炎症およびアレルギーの予防的治療、ある場合は、ある種の癌を防止するために使用することができる。式Ｉａ〜ｍの化合物は、特に皮膚の炎症、アレルギーおよび刺激作用の治療用の医薬品の調製のために特に適する。さらに、静脈強壮剤、キュパローズ阻害剤、化学的、物理的または光線性紅斑の阻害剤、過敏性皮膚の治療薬剤、充血除去剤、乾燥剤、やせ薬、しわ取り剤、細胞外マトリックスの成分の合成刺激剤、皮膚弾性を改善するための強化剤、および老化防止剤として作用する医薬品を調製することができる。さらに、この関連で好ましい式Ｉａ〜ｍの化合物は、抗アレルギー性、抗炎症性および抗刺激性作用を示す。したがって、これらは、炎症またはアレルギー反応の治療用の医薬品の調製に適する。
【０１７８】
本発明を実施例でさらに詳細に説明する。本発明は、特許請求の範囲のすべてにわたって実施することができ、ここに示す実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【０１７９】
実施例１：２−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシクロモンの調製
【０１８０】
【化８】
【０１８１】
最初に、ナトリウム（７．６ｇ、３３０ミリモル）をＡｒ雰囲気下で導入し、エタノール（５００ｍｌ）を徐々に滴下する。混合物をさらに約１時間撹拌してナトリウムを完全に溶解させ、続いて氷浴で室温まで冷却する。６０ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解した２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（１０ｇ、６６ミリモル）およびシュウ酸ジエチル（３６ｍｌ、２６６ミリモル）（褐色〜橙色の透明溶液）を滴下する。溶液を７０℃で２時間撹拌する。透明溶液を氷／水浴で０℃に冷却し、約５０ｍｌのＨＣｌ（ｃ＝３２％）でｐＨ１３からｐＨ４へ調節する。次いで、エタノールの一部を減圧下で懸濁液から除去する。残留した懸濁液を３００ｍｌの氷水に加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で２回、振とうさせて抽出し、有機相を一緒にしてこれを脱イオン水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発乾燥させる。収率：２９．１ｇの赤褐色のスラリー状固形物。
【０１８２】
１００ｍｌの酢酸と１ｍｌの濃硫酸を粗生成物に加え、混合物を撹拌しながら２時間還流させ、冷却させ、その過程で沈澱した固形物を吸引ろ過器でろ別し、少量のＣＨ3ＣＯＯＨで洗浄し、続いて中性になるまで脱塩水で洗浄し、真空乾燥器中で４０℃、２００ミリバールで終夜乾燥する。
【０１８３】
収率：１０．１ｇ＝理論量の６５．６％の淡いピンク色の粉末固形物。
トルエンとメタノールの混合物からの再結晶化を実施。
【０１８４】
収率：６．６ｇ＝理論量の４２．９％のベージュ色の微細結晶（ＨＰＬＣ＝１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ中δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｔ，３Ｈ）、４．３７（ｑ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、１１．０（ｂｓ，１ＯＨ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４（Ｍ+）
実施例２：７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロモン−２−カルボン酸の調製
【０１８５】
【化９】
【０１８６】
最初に、２−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシクロモン（１４．５ｇ、６２ミリモル）を５０℃でエタノール（４００ｍｌ）中に導入して溶解させ、脱塩水（２００ｍｌ）中に溶解した炭酸ナトリウム（２０ｇ、１９０ミリモル）を滴下する。混合物を撹拌しながら８０℃で３時間還流させる。冷却後、混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化する。沈澱した白色固形物を吸引してろ別し、中性になるまで洗浄し乾燥する。
【０１８７】
収率Ｋ１：６．５ｇ＝理論量の５０．９％のほぼ白色の粉末
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ中δ（ｐｐｍ）：６．８（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、１１．０（ｂｓ，１ＯＨ）、１４．５（ｂｓ，１ＣＯＯＨ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０６（Ｍ+）
実施例２ａ：１−エチルヘキシル７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロモン−２−カルボキシレートの調製
１−エチルヘキシルアルコールを用いて、実施例２からの酸をエステル交換してエステルを得る。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＣＤＣｌ3中δ（ｐｐｍ）：０．７９〜０．８８（ｍ，６Ｈ）、１．１８〜１．３７（ｍ，８Ｈ）、１．６５（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．０２〜７．０６（ｍ，１Ｈ＋２Ｈ 芳香族）、８．０２（ｄ，１Ｈ 芳香族）
実施例３：５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の調製
ステップ１：
【０１８８】
【化１０】
【０１８９】
最初に、ピリジン中に溶解した２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノンをアルゴン雰囲気下で導入し、少量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（触媒量）を導入する。次いでエチルクロロホルミルホーメートを徐々に滴下する。すべてを添加し終わったら、油浴を用いて装置を８０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。
【０１９０】
装置を室温まで冷却し、暗褐色の懸濁液を約２００ｍｌの氷水に加え、２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を加え、混合物を抽出する。水相を５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2でさらに２回、振とうさせて抽出し、黒色の有機相を一緒にし、５０ｍｌの脱塩水で２回、２モルのＨＣｌ（ピリジンフリー）で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄して透明な黒褐色の有機相が得られ、これをＮａ2ＳＯ4で乾燥する。有機相を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥＥＥ（５：１）中にスラリー化させた少量のシリカゲル＃７７３４を有するガラスろ過器（ｇｌａｓｓ ｆｒｉｔ）に通し、ろ過ケーキを約２５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2／ＥＥＥ（５：１）ですすぎ、溶液をロータリーエバポレータで蒸発させる。収率：８．５ｇの黄色固形物。この固形物をそのまま次のステップで使用する。
ステップ２：
【０１９１】
【化１１】
【０１９２】
最初に、エタノール中に溶解したステップ１からの２−エトキシカルボニル−７−エトキシオキサリルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イルエチルオキサレートを室温で導入し、脱塩水に溶解したＮａ2ＣＯ3を滴下する。続いて、混合物を７０℃に加熱し、この温度でさらに４時間撹拌する。冷却後、１００ｍｌの酢酸エチルを反応混合物に加え、これを１Ｎ ＨＣｌで若干酸性化させる。水相を分離して抽出する。有機相を一緒にして脱塩水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過してロータリーエバポレータで蒸発させる。再結晶化によって０．４ｇの黄色微細結晶を得る（ＨＰＬＣ＝９８．４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ中δ（ｐｐｍ）：６．２（ｄ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、１１．１（ｂｓ，１ＯＨ）、１２．５（ｂｓ，１ＯＨ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２（Ｍ+）
実施例４：１−エチルヘキシル５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシレートの調製
１−エチルヘキシルアルコールを用いて、実施例３からの酸をエステル交換してエステルを得る。
実施例５：５，７−ジアセトキシ−３−アセチル−２−メチルクロメン−４−オンの調製
【０１９３】
【化１２】
【０１９４】
最初に、無水酢酸中に溶解した２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノンを導入し、酢酸ナトリウムを加える。懸濁液を撹拌しながら１０時間還流させる。続いて反応混合物を約３００ｍｌの氷水中に注ぎ、酢酸エチル（ＥＡ）で２回抽出し、有機相を一緒にして脱塩水で３回洗浄する。残留する溶液をＮａ2ＨＣＯ3溶液でさらに洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過してロータリーエバポレータで蒸発させる。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ中δ（ｐｐｍ）：７．１（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８（Ｍ+）
実施例６：３−アセチル−５，７−ジヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの調製
【０１９５】
【化１３】
【０１９６】
最初に、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した２．５ｇの２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノンをアルゴン雰囲気下、室温で導入し（黄色溶液）、５０℃に昇温した７．５ｇの炭酸カリウムを加え、混合物をこの温度で１時間撹拌放置した。次いで２ｍｌの塩化アセチルを５０℃で徐々に滴下した。その間に懸濁液は淡黄色になった。すべてを滴下し終わったら、混合物を加熱して還流させ、４時間還流下で沸騰させた。その４時間の間で、懸濁液は黄色から橙色に変色した。加熱浴と撹拌の電源を切り、橙色の懸濁液を冷却させた。撹拌しながら脱塩水を加え、次いで混合物を２５％ＨＣｌで注意深く酸性化させた（発泡はほとんどないか、または全くない）。次いで透明な黄味の溶液を分離ロート中に移し、ＥＥＥで抽出した。続いて水相をＥＥＥで１回抽出し、有機相を一緒にして脱塩水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回すすぎ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過してロータリーエバポレータで蒸発させた。
収率：３ｇの淡橙色の固形物＝理論量の９５％。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ中δ（ｐｐｍ）：２．４（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、６．２５（ｄ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、１２．５（ｓ，１ＯＨ）、１２．８（ｓ，ＯＨ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４（Ｍ+）
実施例７：５，７−ジヒドロキシ−２−エチルペンチルクロメン−４−オンの調製
【０１９７】
【化１４】
【０１９８】
第１ステップ：
２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノン（５ｇ、２６．３ミリモル）を９０ｍｌのトルエンに加え、７０ｍｌの脱塩水中に溶解した１４ｇの炭酸カリウムと１ｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水素サルフェートをその溶液に加える。２−エチルヘキサノイルクロリド（２０．５ｍｌ、１１９．７ミリモル）を、強力に撹拌しながら２相の混合物に１０分間にわたって滴下する。続いて２相の混合物を撹拌しながら７０℃で５時間加熱する。
【０１９９】
続いて上部の暗赤色の有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２回、振とうさせて抽出し、有機相を一緒にして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してロータリーエバポレータで蒸発させて乾燥する（浴温度：５０℃）。
Ｍ（Ｒ）：１９．３ｇ
第２ステップ：
１９．３ｇの第１ステップからの生成物を６００ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、水酸化リチウム（４．４ｇ、１８３．７ミリモル）を加える。続いて混合物を５．５時間還流させる。赤褐色の反応溶液を約８００ｇの氷＋１００ｍｌの濃ＨＣｌに注加し、ジクロロメタンで数回抽出し、一緒にした橙色の有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータで蒸発させて乾燥する（浴温度：５０℃）。
Ｍ（Ｒ）：１７．２ｇ
第３ステップ：
１７．２ｇの第２ステップからの生成物を２００ｍｌの酢酸中に溶解し、２ｍｌの濃硫酸を加える。続いて、混合物を撹拌しながら７時間還流させる。赤褐色の濁った溶液を約５００ｇの氷上に注加し、沈澱した赤褐色の固形物を吸引ろ過器でろ別してジクロロメタンにとり、水性のろ液と一緒にジクロロメタンで数回、振とうさせて抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータで蒸発させて乾燥する（浴温度：５０℃）。
ｍ（Ｒ）：１８．４ｇの残留物、ＴＬＣ：１スポット
その残留物を少量のメタノール中に溶解し、脱塩水を加える。その際、ベージュ色の固形物が沈澱し、これを小さな吸引ろ過器でろ別する。
ｍ（Ｋ）：１．６５ｇのベージュ色固形物
ろ液を再度蒸発させ、１００ｍｌのヘプタンを蒸留残留物に加え、その際沈澱した固形物を吸引ろ過器でろ別する。
ｍ（Ｋ２）：２．２７ｇの淡褐色の固形物
ｍ（Ｋ ｔｏｔ．）：３．９２ｇは、使用した２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノンの量に対して理論収率の５２．３％である。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ中δ（ｐｐｍ）：０．９（ｍ，６Ｈ）、１．１５〜１．３（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｑ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、６．２（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、１０．７５（ｂｓ，ＯＨ）、１２．８５（ｓ，ＯＨ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６（Ｍ+）
実施例８：５，７−ジヒドロキシ−３−（２−メトキシアセチル）−２−メトキシメチルクロメン−４−オンの工程
【０２００】
【化１５】
【０２０１】
ステップ１：
１０ｇの２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノン（５２．６ミリモル）をアルゴン雰囲気下で装置に導入し、５００ｍｌのジクロロメタン中に溶解し（淡黄色溶液）、５０ｍｌのピリジンを加える。次いで３０ｍｌのメトキシ塩化アセチル（３２７．６ミリモル）を徐々に滴下する。その間、温度は２３℃から３０℃へ上昇する。続いて淡黄色の溶液を還流下で４時間さらに撹拌する。
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９／１）：ＡＭなし、ＡＭの前後に１スポットずつ
溶液を、約５００ｇの氷と約２０ｍｌの３２％ＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝３）上に移し、続いてジクロロメタンで数回抽出する。黄色の有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータで蒸発させて乾燥する（浴温度：５０℃）。
ｍ（Ｒ）：２７．０８ｇの橙色オイル状残留物
残留物をジクロロメタン／メタノール（９／１）中に溶解し、最小限の精製を行うため、１０ｃｍシリカゲル層（＃７７３４）を通してろ過し、ろ液をロータリーエバポレータで蒸発させる。
ｍ（Ｒ２）：２５ｇの黄色オイル状残留物
ステップ２：
Ｒ２を１００ｍｌのピリジン中に溶解し、５０℃に加熱し、次いで８ｇの水酸化カリウム（１４２．５ミリモル）を加え、橙色の懸濁液を５０℃でさらに１．５時間加熱する。
【０２０２】
続いて橙色〜褐色の粘性混合物を酢酸溶液でｐＨ＝３に調節し、酢酸エチルで数回抽出し、橙色の有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータで蒸発させて乾燥する（浴温度：５０℃）。
ｍ（Ｒ）：１９ｇの橙色オイル状残留物
ステップ３：
Ｒを１００ｍｌの氷酢酸中に溶解し、３．６ｍｌの濃硫酸を加える。続いて混合物を還流下で２時間沸騰させる。
【０２０３】
冷却された赤味を帯びた懸濁液を約３００ｇの氷上に注加する。その間、赤褐色の濁った溶液が形成される。
【０２０４】
溶液を酢酸エチルで数回抽出し、赤色の有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータで蒸発させて乾燥する（浴温度：５０℃）。
ｍ（Ｒ）：９．４ｇの赤褐色のオイル状残留物
残留物には酢酸臭が残っているので、これをジクロロメタンと酢酸エチルの中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。その際、黄土色の固形物が形成され、それを吸引してろ別し、真空乾燥器中で４５℃で乾燥する。
ｍ（Ｋ）：１．６ｇの淡褐色の固形物、２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノンベースで理論量の１０．１％。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ中δ（ｐｐｍ）：３．３（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、１２．２３（ｂｓ，１ＯＨ）、１２．６７（ｓ，１ＯＨ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４（Ｍ+）
実施例９：７−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロモン−３−カルバルデヒドの調製
【０２０５】
【化１６】
【０２０６】
７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロモン−３−カルバルデヒド（２ｇ、１０．５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中にＮ2雰囲気下で溶解し、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３ミリモル）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで２−ブロモプロパン（２ｍｌ、２１ミリモル）を徐々に滴下し、混合物を５５℃で２時間加熱する。さらに２ｍｌの２−ブロモプロパンを加え、混合物を５５℃でさらに２．５時間撹拌する。室温で１２時間撹拌後、反応混合物を６０ｍｌの脱塩水中に導入し、希薄ＨＣｌで酸性化し、１５０ｍｌのＥＡで抽出する。水相をＥＡでさらに２回抽出する。一緒にした有機相を１５０ｍｌの脱塩水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回、振とうさせて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、溶媒をストリッピングする。精製のため、粗生成物を１０ｍｌの溶出液（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９．５／０．５）中に溶解し、２５０ｇのシリカゲル＃１０９３８５でろ過する。収率：２８１ｍｇ＝理論量の１１．５２％。（ＨＰＬＣ含量）：８９．３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ中δ（ｐｐｍ）：１．３（ｄ，６Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０：Ｌ−アスコルビル６−［５，７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロモン−２−カルボキシレート］の調製
【０２０７】
【化１７】
【０２０８】
最初に、９５〜９７％硫酸（１０ｍｌ）中に溶解した、５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロモン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．８ミリモル）をアルゴン雰囲気下で導入し、５５℃に加温する。各１００ｍｇに１０分割されたＬ−（＋）−アスコルビン酸を徐々に導入する。その間、温度は最大で７５℃に保持する。続いて混合物をその温度で１２時間撹拌する。
【０２０９】
反応混合物を氷浴で冷却し、５０ｍｌの氷水中に導入し、ＥＡを加え、混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、水相を分離して少量のＥＡで再度抽出し、有機相を一緒にして、中性になるまで約２０ｍｌの脱塩水で４回洗浄（各回ごとに飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄）し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過してロータリーエバポレータで蒸発させる。
収率：２５０ｍｇ
ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳは［Ｍ＋Ｈ］+＝３６５．１を示す。
実施例１１：組成物
実施例１〜３による化合物を含む化粧品組成物のための調合物を以下の例で示す。市販の化合物のＩＮＣＩ名称も示す。
【０２１０】
ＵＶ−パール、ＯＭＣはＩＮＣＩ名称を有する組成物を表す：水（ＥＵについて：Ａｑｕａ）、エチルヘキシルメトキシシンナメート、シリカ、ＰＶＰ、クロルフェネシン、ＢＨＴ；この組成物はメルクＫＧａＡ，ダルムシュタットからユーソレックス（登録商標）ＵＶ パール（商標）ＯＭＣの名称で市販されている。
【０２１１】
表で示す他のＵＶ パール製品はそれぞれ、示したＵＶフィルターでＯＭＣを置き換えた類似組成物である。
【０２１２】
【表１】
【０２１３】
【表２】
【０２１４】
【表３】
【０２１５】
【表４】
【０２１６】
【表５】
【０２１７】
【表６】
【０２１８】
【表７】
【０２１９】
【表８】
【０２２０】
【表９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ〜Ｉｃの化合物から選択される化合物
【化１】
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なっていてもよく、
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ7、
直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基、
直鎖または分枝のＣ3〜Ｃ20−アルケニル基、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−ヒドロキシアルキル基であって、ヒドロキシル基が鎖の第１級および第２級炭素原子に結合していてよく、またアルキル鎖が酸素で中断されてもよい基、および／または
Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル基および／またはＣ3〜Ｃ12−シクロアルケニル基であって、その環がそれぞれ−（ＣＨ2）n−基（ｎ＝１〜３）で架橋されていてもよい基
から選択され、
Ｒ3はＨまたは直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、
Ｒ4はＨまたはＯＲ8を表し、
Ｒ5およびＲ6は、同一でも異なっていてもよく、
−Ｈおよび−ＯＨ、
直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基、
直鎖または分枝のＣ3〜Ｃ20−アルケニル基、
直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−ヒドロキシアルキル基であって、前記ヒドロキシル基が鎖の第１級および第２級炭素原子に結合していてよく、さらに前記アルキル鎖が酸素で中断されてもよい基
から選択され、
Ｒ7はＨ、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基、ポリヒドロキシル化合物、例えば好ましくはアスコルビン酸基またはグリコシド基を表し、
Ｒ8はＨまたは直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、
基Ｒ1およびＲ2の一方はＨまたは直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、他方の基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ7または直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、Ｒ7がＨである場合、基Ｒ3およびＲ4の少なくとも一方はＨではない）。
【請求項２】
式Ｉａの化合物が式Ｉｄ〜Ｉｍの化合物
【化２】
から選択される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4〜Ｒ6のうちの少なくとも２つがＨとは異なることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2の一方の置換基が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ7を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がＨを表し、Ｒ4がＯＨを表し、さらに基Ｒ5およびＲ6の少なくとも一方が好ましくはＯＨを表すことを特徴とする前記請求項の少なくとも一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5およびＲ6がＨを表すことを特徴とする請求項１から４の少なくとも一項に記載の化合物。
【請求項７】
皮膚または毛髪の一般的状態のケア、保護または改善のための、式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物、または請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物を含む組成物の使用。
【請求項８】
ヒトの皮膚またはヒトの毛髪の時間および／または光誘発の老化プロセスに対する予防、特に乾燥した皮膚、しわの形成および／または色素欠陥の予防、および／または紫外線の皮膚に対する悪影響の低減または防止のための、式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物、または請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物を含む組成物の使用。
【請求項９】
しわ、小じわ、粗い皮膚または大きな毛穴の皮膚などの皮膚むらに対する予防またはその低減のための、式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物、または請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物を含む組成物の使用。
【請求項１０】
早期皮膚老化の予防および／または防止、特に、皮膚の光誘発または老化誘発によるしわの予防および／または防止、色素沈着および光線性角化の低減、ならびに正常な皮膚老化または皮膚の光誘発の老化に伴うすべての疾患の予防および／または治療に適する組成物の調製のための請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項１１】
分化および細胞増殖に関係する欠陥のある角質化を伴う皮膚病の予防および／または治療、特に、尋常性座瘡、面皰、多形性座瘡、酒さ、結節状座瘡、集簇性座瘡、加齢性座瘡、副作用として現れる座瘡、例えば日光性座瘡、薬物関連座瘡または職業性座瘡の治療、角質化の他の欠陥、特に、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角化症、白板症、白板症様状態、皮膚および粘膜（口腔）湿疹（苔癬）の治療、欠陥のある角質化に付随し、かつ炎症性および／または免疫アレルギー性成分を有する他の皮膚病、特に皮膚、粘膜および指や足指の爪に関係するすべての形態の乾癬、ならびに乾癬性リウマチおよび皮膚アトピー、例えば湿疹もしくは呼吸性アトピーの治療、またガム質の肥大の治療にも適する組成物の調製のための請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項１２】
ウイルス由来であってよい真皮もしくは表皮のすべての良性または悪性の増殖物、例えば尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅状表皮発育異常症、口腔乳頭腫症、乳頭腫症およびＵＶ放射線によって引き起こされる可能性がある増殖物、特に基底細胞上皮腫および有棘細胞上皮腫の予防および／または治療に適する組成物の調製のための請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの他のスキンケア成分と、局所施用に適する少なくとも１種の担体とを含む組成物。
【請求項１４】
式ＩａからＩｍの１種以上の化合物を、０．０１重量％〜２０重量％の量、好ましくは０．１重量％〜１０重量％の量で含むことを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも１つの他のスキンケア成分が、好ましくはビタミンＣおよびその誘導体、ＤＬ−α−トコフェロール、トコフェロールＥ酢酸塩、ニコチン酸、パントテン酸およびビオチンから選択される１種以上の抗酸化剤および／またはビタミンである組成物であって、該組成物が好ましくはレチノール誘導体を含まないことを特徴とする前記請求項の少なくとも一項に記載の組成物。
【請求項１６】
好ましくは、３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンファー、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルメトキシシンナメート、３，３，５−トリメチルシクロヘキシルサリシレート、２−エチルヘキシル４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート、２−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸、ならびにそのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩からなる群から選択される１種以上のＵＶフィルターを含む前記請求項の少なくとも一項に記載の組成物。
【請求項１７】
少なくとも１つの他のスキンケア成分がピリミジンカルボン酸および／またはアリールオキシム、好ましくはエクトインであることを特徴とする前記請求項の少なくとも一項に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの化合物を、化粧品または皮膚用に、あるいは食品として適する担体と混合することを特徴とする組成物の調製方法。
【請求項１９】
請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの化合物の製造方法であって、該製造は、適切な無水物または適切な塩化アシルを用いて、対応して置換されたｏ−ヒドロキシアセトフェノンを環化させて実施することを特徴とする方法。
【請求項１】
式Ｉａ〜Ｉｃの化合物から選択される化合物
【化１】
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なっていてもよく、
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ7、
直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基、
直鎖または分枝のＣ3〜Ｃ20−アルケニル基、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−ヒドロキシアルキル基であって、ヒドロキシル基が鎖の第１級および第２級炭素原子に結合していてよく、またアルキル鎖が酸素で中断されてもよい基、および／または
Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル基および／またはＣ3〜Ｃ12−シクロアルケニル基であって、その環がそれぞれ−（ＣＨ2）n−基（ｎ＝１〜３）で架橋されていてもよい基
から選択され、
Ｒ3はＨまたは直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、
Ｒ4はＨまたはＯＲ8を表し、
Ｒ5およびＲ6は、同一でも異なっていてもよく、
−Ｈおよび−ＯＨ、
直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基、
直鎖または分枝のＣ3〜Ｃ20−アルケニル基、
直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−ヒドロキシアルキル基であって、前記ヒドロキシル基が鎖の第１級および第２級炭素原子に結合していてよく、さらに前記アルキル鎖が酸素で中断されてもよい基
から選択され、
Ｒ7はＨ、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基、ポリヒドロキシル化合物、例えば好ましくはアスコルビン酸基またはグリコシド基を表し、
Ｒ8はＨまたは直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、
基Ｒ1およびＲ2の一方はＨまたは直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、他方の基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ7または直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、Ｒ7がＨである場合、基Ｒ3およびＲ4の少なくとも一方はＨではない）。
【請求項２】
式Ｉａの化合物が式Ｉｄ〜Ｉｍの化合物
【化２】
から選択される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4〜Ｒ6のうちの少なくとも２つがＨとは異なることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2の一方の置換基が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ7を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がＨを表し、Ｒ4がＯＨを表し、さらに基Ｒ5およびＲ6の少なくとも一方が好ましくはＯＨを表すことを特徴とする前記請求項の少なくとも一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5およびＲ6がＨを表すことを特徴とする請求項１から４の少なくとも一項に記載の化合物。
【請求項７】
皮膚または毛髪の一般的状態のケア、保護または改善のための、式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物、または請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物を含む組成物の使用。
【請求項８】
ヒトの皮膚またはヒトの毛髪の時間および／または光誘発の老化プロセスに対する予防、特に乾燥した皮膚、しわの形成および／または色素欠陥の予防、および／または紫外線の皮膚に対する悪影響の低減または防止のための、式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物、または請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物を含む組成物の使用。
【請求項９】
しわ、小じわ、粗い皮膚または大きな毛穴の皮膚などの皮膚むらに対する予防またはその低減のための、式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物、または請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物を含む組成物の使用。
【請求項１０】
早期皮膚老化の予防および／または防止、特に、皮膚の光誘発または老化誘発によるしわの予防および／または防止、色素沈着および光線性角化の低減、ならびに正常な皮膚老化または皮膚の光誘発の老化に伴うすべての疾患の予防および／または治療に適する組成物の調製のための請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項１１】
分化および細胞増殖に関係する欠陥のある角質化を伴う皮膚病の予防および／または治療、特に、尋常性座瘡、面皰、多形性座瘡、酒さ、結節状座瘡、集簇性座瘡、加齢性座瘡、副作用として現れる座瘡、例えば日光性座瘡、薬物関連座瘡または職業性座瘡の治療、角質化の他の欠陥、特に、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角化症、白板症、白板症様状態、皮膚および粘膜（口腔）湿疹（苔癬）の治療、欠陥のある角質化に付随し、かつ炎症性および／または免疫アレルギー性成分を有する他の皮膚病、特に皮膚、粘膜および指や足指の爪に関係するすべての形態の乾癬、ならびに乾癬性リウマチおよび皮膚アトピー、例えば湿疹もしくは呼吸性アトピーの治療、またガム質の肥大の治療にも適する組成物の調製のための請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項１２】
ウイルス由来であってよい真皮もしくは表皮のすべての良性または悪性の増殖物、例えば尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅状表皮発育異常症、口腔乳頭腫症、乳頭腫症およびＵＶ放射線によって引き起こされる可能性がある増殖物、特に基底細胞上皮腫および有棘細胞上皮腫の予防および／または治療に適する組成物の調製のための請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの他のスキンケア成分と、局所施用に適する少なくとも１種の担体とを含む組成物。
【請求項１４】
式ＩａからＩｍの１種以上の化合物を、０．０１重量％〜２０重量％の量、好ましくは０．１重量％〜１０重量％の量で含むことを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも１つの他のスキンケア成分が、好ましくはビタミンＣおよびその誘導体、ＤＬ−α−トコフェロール、トコフェロールＥ酢酸塩、ニコチン酸、パントテン酸およびビオチンから選択される１種以上の抗酸化剤および／またはビタミンである組成物であって、該組成物が好ましくはレチノール誘導体を含まないことを特徴とする前記請求項の少なくとも一項に記載の組成物。
【請求項１６】
好ましくは、３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンファー、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルメトキシシンナメート、３，３，５−トリメチルシクロヘキシルサリシレート、２−エチルヘキシル４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート、２−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸、ならびにそのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩からなる群から選択される１種以上のＵＶフィルターを含む前記請求項の少なくとも一項に記載の組成物。
【請求項１７】
少なくとも１つの他のスキンケア成分がピリミジンカルボン酸および／またはアリールオキシム、好ましくはエクトインであることを特徴とする前記請求項の少なくとも一項に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの化合物を、化粧品または皮膚用に、あるいは食品として適する担体と混合することを特徴とする組成物の調製方法。
【請求項１９】
請求項１から６の少なくとも一項に記載の基を含む式ＩａからＩｍの化合物の製造方法であって、該製造は、適切な無水物または適切な塩化アシルを用いて、対応して置換されたｏ−ヒドロキシアセトフェノンを環化させて実施することを特徴とする方法。
【公表番号】特表２００７−５０２７８７（Ｐ２００７−５０２７８７Ａ）
【公表日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２３５４７（Ｐ２００６−５２３５４７）
【出願日】平成１６年７月１９日（２００４．７．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８０４３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１９１９７
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１９日（２００４．７．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８０４３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１９１９７
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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